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INTRODUCCIÓN

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La absorción, distribución, metabolismo (biotransformación) y eliminación (ADME) de los fármacos son los procesos de la farmacocinética (figura 2-1). La comprensión y el uso de los principios farmacocinéticos incrementan la probabilidad de éxito terapéutico y reducen la incidencia de efectos farmacológicos secundarios en el cuerpo.

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Figura 2-1

Interrelación de la absorción, distribución, unión, metabolismo y excreción de un fármaco y su concentración en los sitios de acción. No se muestran la posible distribución y unión de metabolitos en relación con sus acciones potenciales en los receptores.

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FACTORES FISICOQUÍMICOS EN LA TRANSFERENCIA DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS

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La absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco incluyen su paso a través de las membranas celulares. Los mecanismos por los que los fármacos cruzan las membranas y las propiedades fisicoquímicas de las moléculas y membranas que influyen en esta transferencia son cruciales para comprender la disposición de los fármacos en el cuerpo humano. Las características de un compuesto que predicen su desplazamiento y disponibilidad en los sitios de acción son su peso molecular; características estructurales; el grado de ionización; la solubilidad relativa en lípidos de sus formas ionizada y no ionizada, y su unión con proteínas séricas e hísticas. Aunque las barreras al movimiento de los fármacos pueden ser una capa sencilla de células (p. ej., epitelio intestinal) o varias capas de células y la proteína extracelular relacionada (p. ej., piel), la membrana plasmática es la barrera frecuente a la distribución del fármaco.

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La membrana plasmática está formada por una doble capa de lípidos anfipáticos, con sus cadenas hidrocarbonadas orientadas hacia el centro de la doble capa para formar una fase hidrófoba continua, con sus cabezas hidrófilas dirigidas al exterior. Las moléculas de lípidos individuales en la doble capa varían con la membrana en particular y pueden moverse hacia los lados y organizarse con colesterol (p. ej., esfingolípidos) y conferir así a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas polares. Las proteínas de la membrana incrustadas en la bicapa sirven como anclas estructurales, receptores, conductos iónicos o transportadores para comunicarse con las vías de señalización eléctrica o química y proporcionar blancos selectivos para las acciones farmacológicas. Las membranas son estructuras muy ordenadas y divididas en compartimientos. En ocasiones, las proteínas de la membrana se vinculan con caveolina y quedan atrapadas en caveolas, se excluyen de las caveolas o se organizan en dominios de señalización ricos en colesterol y esfingolípido que no contienen caveolina ni otras proteínas del andamiaje (o sea, balsas lipídicas). Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, ya sea por difusión o por el flujo impulsado por diferencias hidrostáticas u osmóticas a ambos lados de la membrana; el flujo neto del agua puede llevar consigo fármacos de molécula pequeña (< 200 Da). El paso paracelular por los espacios intercelulares es lo bastante grande como para que la transferencia a través del endotelio capilar esté limitada por el flujo sanguíneo (figura 2-2...

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