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INTRODUCCIÓN

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Los antibióticos β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas y carbapenems) comparten una estructura y mecanismo de acción comunes, inhibición de la síntesis de la pared de peptidoglucano de la célula bacteriana. La resistencia bacteriana contra los antibióticos β-lactámicos sigue aumentando con una velocidad espectacular. Los inhibidores de la β-lactamasa como el clavulanato pueden prolongar la utilidad de estos fármacos contra los microorganismos que producen β-lactamasa. Lamentablemente, la resistencia comprende no sólo la producción de β-lactamasas sino también alteraciones o adquisición de nuevas proteínas de unión a penicilina (penicillin-binding proteins, PBP) y una disminución de la entrada o la salida activa de los antibióticos. En un grado peligroso, estamos entrando en la era previa a los antibióticos y muchas infecciones hospitalarias por bacterias gramnegativas están adquiriendo resistencia a todos los antibióticos disponibles.

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MECANISMO DE ACCIÓN: INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PEPTIDOGLUCANO.

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El peptidoglucano es un componente heteropolimérico de la pared celular que proporciona una estabilidad mecánica rígida. Los antibióticos β-lactámicos inhiben el último paso de la síntesis de peptidoglucano (figura 53-1).

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Figura 53-1

Acción de antibióticos β-lactámicos en Staphylococcus aureus. La pared de la célula bacteriana consta de polímeros de glucopéptido (un esqueleto de amino-hexosa NAM-NAG) unido a través de puentes entre cadenas laterales de aminoácidos. En S. aureus, el puente es (Gli)5-D-Ala entre lisinas. El enlace cruzado es catalizado por una transpeptidasa, la enzima que inhibe las penicilinas y las cefalosporinas.

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En los microorganismos grampositivos, la pared celular tiene un espesor de 50 a 100 moléculas; en las bacterias gramnegativas, tiene un espesor de sólo una o dos moléculas (figura 53-2A). El peptidoglucano consta de cadenas de glucano, que son tiras lineales de dos aminoglúcidos alternantes (N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico) entrecruzados a través de cadenas de péptidos. La formación del precursor de peptidoglucano ocurre en el citoplasma. La síntesis de UDP-acetilmuramil-pentapéptido se completa con la adición de un dipéptido, la D-alanil-D-alanina (formado por la racemización y condensación de la L-alanina). El UDP-acetilmuramil-pentapéptido y la UDP-acetilglucosamina se enlazan (con la liberación de nucleótidos de uridina) para formar un polímero largo. El enlace cruzado se concluye por la reacción de transpeptidación que ocurre fuera de la membrana celular (figura 53-2B). Los antibióticos β-lactámicos inhiben este último paso en la síntesis de peptidoglucano (figura 53-1), supuestamente al acetilar la transpeptidasa a través del desdoblamiento del enlace –CO–N– del anillo β-lactámico. Hay otros blancos adicionales relacionados, para las acciones de las penicilinas y las cefalosporinas; en conjunto a éstos se les denomina proteínas de unión a penicilina. La transpeptidasa que interviene en la síntesis de peptidoglucano es una de tales proteínas. La letalidad de la penicilina para las bacterias al parecer conlleva mecanismos tanto líticos como no líticos.

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