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INTRODUCCIÓN

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Muchos fármacos nuevos se encuentran disponibles para bloquear mutaciones fundamentales que causan cánceres específicos: receptores aberrantes de factores de crecimiento, alteración de las vías de señalización intracelular, reparación defectuosa de DNA y apoptosis y angiogénesis tumoral. La herramienta primaria para inhibir todos estos objetivos farmacológicos son los anticuerpos monoclonales que atacan a los receptores y antígenos de superficie celular, además de moléculas sintéticas pequeñas, que penetran a las células y participan en reacciones enzimáticas críticas. Estas dos clases de fármacos tienen propiedades farmacológicas muy diferentes.

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Los anticuerpos monoclonales destruyen las células tumorales al antagonizar la función de receptores de superficie celular y al reclutar células inmunitarias y complemento para la formación de complejos antígeno-anticuerpo. Dichos anticuerpos pueden ser equipados para aportar toxinas o radionúclidos a las células de interés, con lo que se incrementan sus efectos citotóxicos. En general son específicos para un solo receptor, tienen una semivida plasmática larga y requieren sólo de administración intermitente. Las moléculas pequeñas pueden atacar los mismos objetivos y vías, al igual que los anticuerpos monoclonales, pero pueden también ejercer sus efectos al penetrar a las células e inhibir funciones enzimáticas (por lo general reacciones de tirosina cinasa). Las moléculas pequeñas a menudo inhiben múltiples sitios enzimáticos, tienen un amplio espectro de cinasas en las que actúan y tienden a ser sustratos de los CYP hepáticos con semivida de 12 a 24 h y por tanto, requieren de administración oral diaria.

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Estas dos clases de fármacos, cuando se dirigen contra la misma vía, pueden tener espectros muy diferentes de actividad antitumoral. Así, los anticuerpos monoclonales contra el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) son eficaces en el tratamiento de los cánceres de colon y de cabeza y cuello, mientras que las moléculas pequeñas como erlotinib y gefitinib atacan la función de tirosina cinasa intracelular del mismo receptor y tienen un aspecto diferente de actividad antitumoral (cáncer pulmonar no microcítico). El objetivo farmacológico específico es de importancia central en la quimioterapia del cáncer y forman la base organizacional para la revisión que se presenta continuación.

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INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA TIROSINA CINASA

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Existen tres tipos básicos de proteína cinasa (capítulo 3):

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  • Las cinasas que de manera específica causan fosforilación de los residuos de tirosina.

  • Las cinasas que causan fosforilación de residuos de serina y treonina.

  • La cinasas con actividad en los tres residuos.

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Las tirosina cinasas pueden subdividirse en aquellas con un dominio extracelular de unión del ligando (receptores de tirosina cinasas, receptores asociados con factor de crecimiento, figura 62-1) y enzimas intracelulares (tirosina cinasas no relacionados con receptores, p. ej., src, abl, jak, fak, srm). En varios cánceres de seres humanos, las mutaciones que de forma constitutiva activan la proteína tirosina cinasa participan en la transformación maligna.

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Figura 62-1

Señalización del factor ...

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