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Metabolismo de fármacos

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Una capacidad metabólica singular que los animales superiores y el ser humano han adquirido en el transcurso de la evolución, es la de metabolizar compuestos extraños para el organismo, sin relevancia para su metabolismo energético, para facilitar su eliminación del organismo. Estos compuestos, denominados xenobióticos, se encuentran presentes en los alimentos y el medio ambiente, de modo que es inevitable entrar en contacto con ellos. Suelen ser de naturaleza lipofílica, por lo que tienen una tendencia natural a acumularse en los entornos lipídicos del organismo.

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A diferencia de los compuestos volátiles (cuya eliminación se facilita mediante intercambio gaseoso en los pulmones) o los hidrosolubles (filtración renal), la eliminación de los compuestos lipófilos es mucho más problemática, por lo que su acumulación en el organismo puede llegar a desencadenar fenómenos de toxicidad. El hígado contribuye de forma mayoritaria a la función de facilitar la eliminación de los xenobióticos lipófilos mediante un conjunto de reacciones —en conjunto denominadas de biotransformación— en las que se modifica de manera más o menos compleja la estructura química de los xenobióticos para aumentar su hidrosolubilidad y así facilitar su eliminación (figura 8-1).1

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Figura 8-1.

Proceso general de biotransformación de fármacos. Intestino, pulmones, piel y riñón siguen en importancia al hígado en cuanto a su capacidad para metabolizar xenobióticos. También contribuyen a estos procesos de biotransformación los microorganismos que colonizan el tracto intestinal.1

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Sistema monooxigenasa del citrocromo P450

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Las enzimas del citocromo P450 (CYP450) son una superfamilia de proteínas hemtiolato distribuidas ampliamente en todos los reinos de organismos vivientes. Participan en el metabolismo de diversos compuestos químicos endógenos y exógenos que incluyen fármacos, sustancias del entorno y otros xenobióticos.1

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Los genes para los CYP están clasificados en familias (designadas por números arábigos) y subfamilias (designados por una letra) de acuerdo con la identidad de aminoácidos de las proteínas codificadas (figura 8-2 y 8-3). Los 50 genes para CYP conocidos en humanos se clasifican en familias 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24 y 27, de las cuales sólo las 18 formas comprendidas en las familias 1-3 parecen contribuir de manera sustancial al metabolismo de fármacos y xenobióticos y son responsables de más de 90% del metabolismo fase 1 de muchos fármacos utilizados clínicamente.2 El resto de los CYP son importantes en el metabolismo y/o biosíntesis de compuestos endógenos, como ácidos biliares, aminas biógenas, eicosanoides, ácidos grasos, fitoalexinas, retinoides y esteroides.3

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Figura 8-2.

En el ser humano existen 13 familias y 27 subfamilias. En concreto, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1 y CYP3A4 son responsables del metabolismo de la gran mayoría de los fármacos actualmente en uso clínico.

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