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INTRODUCCIÓN

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Los progresos en bioquímica y genética molecular han permitido descubrir un número tan extraordinario de metabolopatías del sistema nervioso, que sólo traerlas a la memoria requiere un esfuerzo mental grande. Las causas y los mecanismos de las enfermedades incluidas en este capítulo se han expresado cada vez más en términos de genética molecular; por esa razón podría convenir, como una medida introductoria, plantear algunos hechos básicos sobre los aspectos genéticos de las enfermedades neurológicas. Se refiere al lector a la base de datos con actualización continua Online Mendelian Inheritance in Man (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim), al texto de cuatro volúmenes de Scriver et al., que aún es una fuente excelente, y a las revisiones generales recientes de Feero et al., así como a la de genética mitocondrial de Koopman et al.

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El cerebro experimenta los efectos de alguna anormalidad genética con mayor frecuencia que cualquier otro órgano, quizá por el gran número de genes implicados en su desarrollo (se calcula que la tercera parte del genoma humano). Cerca de un tercio de todas las enfermedades hereditarias tienen algún aspecto neurológico; si se agregan las enfermedades hereditarias que afectan la musculatura, esqueleto, ojos y oídos, el número se eleva a 80 a 90%. Se calcula que cerca de 7% de las enfermedades de niños hospitalizados es atribuible a defectos en un solo gen y 0.4 a 2.5% a una anomalía cromosómica. Otro 22 a 31% tiene una enfermedad que se cree consecuencia de polimorfismos, la mayoría de los cuales aún no se especifica. La herencia mitocondrial de las mutaciones es mucho menos frecuente, pero causa varias enfermedades distintivas.

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Sólo un pequeño número de enfermedades hereditarias se identifican como enzimopatías, pero representan la traducción más directa de trastornos mendelianos a defectos primarios de proteínas; constituyen sólo la tercera parte de los trastornos recesivos conocidos (autosómicos y ligados al X). La mayor parte de las enzimopatías se manifiesta durante la lactancia y la infancia; sólo unas cuantas aparecen en la adolescencia o en la edad adulta. Muchas dañan el sistema nervioso central con tal gravedad que la semivida hasta los años de la edad adulta y la reproducción se vuelve imposible, y algunas causan la muerte intrauterina. Como grupo, estas enfermedades (junto con las anomalías congénitas [cap. 38], las lesiones del nacimiento, la epilepsia, las anomalías del desarrollo y las incapacidades del aprendizaje [cap. 28]) constituyen la parte principal de los problemas clínicos que el neuropediatra debe enfrentar.

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PATRONES DE ALTERACIONES GENÉTICAS Y HERENCIA

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Las enfermedades agrupadas en este capítulo, y muchas de las del siguiente, representan cuatro categorías particulares de anormalidades genéticas: 1) trastornos monogénicos causados por una sola mutación que sigue una herencia de tipo mendeliano. Estas mutaciones pueden ocurrir en un solo par de bases (mutaciones puntuales); una inserción o eliminación (deleción) de nucleótidos; o reacomodos estructurales de una secuencia de DNA, como ...

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