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OBJETIVOS

OBJETIVOS

Después de estudiar este capítulo, usted deberá ser capaz de:

  • Describir las dos fases del metabolismo xenobiótico: la primera que involucra principalmente reacciones de hidroxilación catalizadas por los citocromos P450; y la segunda utiliza las reacciones de conjugación.

  • Describir la importancia metabólica del glutatión.

  • Describir cómo los xenobióticos pueden tener efectos tóxicos, inmunológicos y carcinogénicos.

IMPORTANCIA BIOMÉDICA

Estamos expuestos a una amplia variedad de compuestos que son extraños para el cuerpo (los xenobióticos, del griego xenos, extraño); compuestos naturales en alimentos vegetales, y compuestos sintéticos en medicamentos, aditivos alimentarios y contaminantes ambientales. El conocimiento del metabolismo de los xenobióticos es esencial para comprender la farmacología, la terapéutica, y la toxicología. Muchos de los xenobióticos en alimentos vegetales tienen efectos potencialmente beneficiosos (por ejemplo, actuando como antioxidantes, véase capítulo 45).

La comprensión de los mecanismos implicados en el metabolismo de los xenobióticos permitirá el desarrollo de microorganismos transgénicos y plantas que contengan genes que codifiquen enzimas que puedan usarse para hacer inofensivos los contaminantes potencialmente peligrosos. De manera similar, los organismos transgénicos pueden usarse para la biosíntesis de medicamentos y otros productos químicos.

SE HAN DETECTADO MUCHOS XENOBIÓTICOS QUE DEBEN SER METABOLIZADOS ANTES DE EXCRETARSE

Los principales xenobióticos de relevancia médica son los medicamentos, los carcinógenos químicos, los compuestos naturales en los alimentos vegetales, y una amplia variedad de compuestos que se han introducido en nuestro medio ambiente como los bifenilos policlorados (PCB, polychlorinated biphenyles) e insecticidas y otros pesticidas. La mayoría de estos compuestos se metabolizan, principalmente en el hígado. Si bien, el metabolismo de los xenobióticos con frecuencia se considera un proceso de desintoxicación, a veces los metabolitos de los compuestos que son inertes o inofensivos son biológicamente activos. Esto puede ser deseable como en la activación de un profármaco para el compuesto activo, o puede ser indeseable, como en la formación de un carcinógeno o mutágeno a partir de un precursor inerte.

El metabolismo de los xenobióticos ocurre en dos fases. En la fase 1, la principal reacción involucrada es la hidroxilación, catalizada por enzimas que son monooxigenasas o citocromos P450. Además de la hidroxilación, estas enzimas catalizan una amplia gama de otras reacciones que incluyen desaminación, deshalogenación, desulfuración, epoxidación, peroxigenación y reducción. Las reacciones que involucran hidrólisis (por ejemplo, las catalizadas por las esterasas) y otras reacciones no catalizadas por el P450, también se producen en la fase 1.

El metabolismo de fase 1 hace que los compuestos sean más reactivos introduciendo grupos que pueden conjugarse con ácido glucurónico, sulfato, acetato, glutatión o aminoácidos en el metabolismo de la fase 2. Esto produce compuestos polares que son solubles en agua y, por tanto, pueden excretarse en la orina o la bilis.

En algunos casos, las reacciones metabólicas de la fase 1 convierten a ...

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