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Los inhibidores de la topoisomerasa II, como la mitoxantrona, el etopósido y la doxorrubicina, puede asociarse a una leucemia aguda secundaria que muestra translocaciones cromosómicas características. Existe un minucioso análisis reciente sobre las translocaciones cromosómicas ocurridas en cuatro casos de leucemia promielocítica aguda inducida por la mitoxantrona que arroja luces sobre el mecanismo de la leucemogénesis en estos pacientes.

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La mayoría de las leucemias secundarias son leucemias mieloides agudas. Pero con la difusión alcanzada por la mitoxantrona para tratar a las mujeres con cáncer de mama en Europa especialmente, la incidencia de la leucemia promielocítica aguda secundaria parece estar aumentando al menos en un pequeño número del total de casos, que puede llegar al 20 %. Estos casos de leucemia promielocítica aguda se asocian a una translocación cromosómica t(15;17) parecida a la que se observa en los casos esporádicos, donde se observa una yuxtaposición entre el gen PML y el gen alfa de los receptores del retinoide (RARA). Mistry et al. (2005) han visto que los puntos de rotura del cromosoma 15 estaban sumamente concentrados en una región 8-bp del exón 6 del PML (bases 1482 – 1489). Del mismo modo, las roturas del gen RARA solamente se encontraban en los sitios escindidos por la topoisomerasa II.

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Así pues, parece que la leucemia promielocítica aguda secundaria aparece como consecuencia de las roturas del DNA provocadas por la topoisomerasa II y que no se reparan normalmente. Por alguna razón, el complejo formado por el fármaco y la topoisomerasa II encauza a la enzima para que actúe cortando en unos sitios específicos del genoma. En lugar de la habitual reparación de esas roturas, los extremos no homólogos de los cromosomas 15 y 17 están unidos, generando una translocación cromosómica que da lugar a un gen quimérico de transformación maligna.

Mistry AR et al: DNA topoisomerase II in therapy-related acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 352:1529, 2005  [PubMed: 15829534]

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