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La experiencia práctica ha demostrado que las personas requieren un amplio abanico de dosis de warfarina para conseguir niveles terapéuticos de anticoagulación, medida ésta por la prolongación del tiempo de protrombina. En el nivel de dosis eficaz pueden influir los cambios en el peso del paciente, la edad, los tratamientos concomitantes que pueden alterar el metabolismo del fármaco, la dieta y las enfermedades concomitantes. Además, hay factores genéticos que afectan a la dosis de warfarina; los alelos 2* y 3* de la enzima la enzima 2C9 del citocromo P450 (CYP2C9) producen unas formas menos activas de la enzima y los portadores de estos alelos requieren dosis mucho menores de fármaco para alcanzar la anticoagulación (Higashi et al., 2002). Esta enzima participa en el metabolismo del fármaco, y una actividad deficiente da lugar a un aumento de la vida media. Varios estudios han permitido calcular que los polimorfismos del CYP2C9 son responsables de casi el 12% de la variabilidad de la dosis de warfarina.

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Además de los cambios genéticos que enlentecen el metabolismo del fármaco, alteraciones en otros genes pueden conferir resistencia a la warfarina. El complejo 1 de la reductasa de la vitamina K epóxido (VKORC1) es un gen diana de la acción de la warfarina que mantiene un suministro disponible de vitamina K reducida para las reacciones postraducción de carboxilación gamma de los factores II (protrombina), VII, IX y X. Sin esta carboxilación gamma dependiente de la vitamina K, estos factores permanecen inactivos.

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Al menos dos grupos de investigadores han estudiado el papel de los polimorfismos del VKORC1 en la resistencia a la warfarina. Wadelius et al. analizaron el genotipo de 201 pacientes en tratamiento con warfarina en el locus del cromosoma 16 del gen VKORC1 utilizando polimorfismos de nucleótido único (SNP, del inglés single nucleotide polymorphisms) que incluían 5 kb en sentido 3’ y 5’ de las regiones flanqueantes. Los autores encontraron 4 SNP distribuidos en el gen que originaba tres haplotipos frecuentes, estos haplotipos se asociaban con diferentes dosis de mantenimiento de la warfarina. Rieder et al. (2005) analizaron el genotipo de 186 personas en el locus del VKORC1. Al igual que Wadelius et al. (2005), todos los SNP implicaban a regiones no codificadoras del gen. En base a análisis del genotipo, este grupo identificó 5 haplotipos, cada uno de los cuales aparecía en al menos un 5% de los pacientes; se agrupó a estos 5 haplotipos en dos alelos principales, designados A y B. Los pacientes que fueron tipificados como A/A tenían la dosis de mantenimiento de la warfarina más baja (˜2.5 mg/d); los que tenían el haplotipo A/B tenían una dosis de mantenimiento de la warfarina intermedia (˜5 mg/d); y aquéllos con el haplotipo B/B tenían una resistencia relativa la warfarina y necesitaban 6.2 mg/d para alcanzar tiempos de protrombina estables dentro del rango terapéutico. Los grupos de haplotipos del VKORC1 eran responsables de aproximadamente un 25% de la variación en ...

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