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La distrofia muscular de Duchenne (DMD), probablemente la mejor conocida de las distrofias musculares congénitas, es un trastorno ligado al cromosoma X invariablemente progresivo y mortal que afecta a 1 de cada 3500 recién nacidos varones. La causa  molecular de la DMD lleva parejas mutaciones del gen de la distrofina, que codifica una proteína encargada de mantener la integridad estructural del músculo. En su ausencia, los músculos degeneran, son sustituidos por grasa y experimentan una rápida respuesta inflamatoria. En la actualidad, no existe un tratamiento claramente eficaz para este trastorno que, durante años, se ha propuesto como candidato ideal para la terapia génica, estrategia que ha sido objeto de un reciente estudio (Cirak et al., 2011).

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Los autores realizaron un estudio abierto, de fase 2 con dosis escaladas, de un oligómero que permite salto de exón, lo que restaura el marco de lectura abierto del gen de la DMD y permite la producción de una proteína distrofina funcional. Esta estrategia se había usado previamente para restaurar la expresión de la distrofina in vitro y en modelos animales de DMD. Se incluyó a varones de entre 5 y 15 años con un diagnóstico de DMD confirmado genéticamente que eran portadores de una deleción fuera del marco de lectura que pudiera ser corregida mediante salto del exón. Todos los pacientes fueron sometidos a biopsias musculares antes y después del tratamiento a base de administración IV semanal, durante 12 semanas, de un oligómero morfolino fosforodiamidato, AVI-4658, en dosis de entre 0.5 mg/kg y 20 mg/kg.

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En el estudio participaron 19 pacientes, la mayoría de los cuales permanecieron clínicamente estables durante el mismo, y la administración IV fue bien tolerada. En total, respondieron al tratamiento 7 pacientes; la intensidad media de la fluorescencia de la distrofina aumentó en las biopsias musculares de 8.9% a 16.4% (p = .0287). Todos los pacientes presentaron <5% fibras con positividad a la distrofina antes del tratamiento, y los  tres mayores respondedores presentaron valores postratamiento de 15%, 21% y 55%, resultados confirmados mediante Western blot, que demostró un aumento de los niveles de proteínas en el músculo normal. Se observó un aumento de la expresión de la distrofina dependiente de la dosis: las dosis mayores de 10 mg/kg inducían la expresión de la distrofina de manera constante.

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Además de esos hallazgos moleculares, también se observaron propiedades funcionales de la distrofina restaurada, con restauración de proteínas asociadas a la distrofina, como α-sarcoglicano y óxido nítrico neuronal en el sarcolema. La inflamación asociada con la DMD también mejoró con el tratamiento, como demostró una reducción de las células T citotóxicas en las biopsias postratamiento de los que recibieron dosis más elevadas del fármaco.

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Este estudio está claramente limitado por su pequeño tamaño y la ausencia de criterios de valoración clínicos. Sin embargo, puede constituir un importante adelanto, no solo en la DMD sino como parte de una búsqueda más amplia de terapias génicas eficaces. El compuesto utilizado restaura la función génica y produce un efecto positivo sobre la degeneración y la inflamación musculares; será necesario realizar nuevos estudios para analizar su eficacia clínica. Es probable que se elaboren más compuestos como este que sirvan para tratar a los pacientes mediante una selección racional de las anomalías genéticas; solo queda esperar que esas empresas se vean coronadas por el éxito y que aporten ventajas reales a los pacientes con enfermedades que no se puedan ...

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