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La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, causa de discapacidad. En los últimos años, han aparecido nuevas modalidades agresivas de inmunoterapia que han revolucionado su tratamiento y pueden reducir la carga mundial de la enfermedad. Se sabe desde hace tiempo que su prevalencia aumenta con la latitud geográfica en la que se cría un niño, lo cual indica una relación ambiental con la exposición solar. Un adelanto más reciente ha sido la demostración de que la deficiencia de vitamina D es sorprendentemente común en estos pacientes, proporcionando tal vez un nexo entre la observación ambiental de los gradientes de exposición solar y la aparición de la enfermedad o su progresión. Hace unos meses, un estudio de asociación de genoma completo reveló que variantes cercanas a los genes responsables de las enzimas implicadas en las síntesis (CYP27B1) y la degradación (CYP24A1) de la vitamina D estaban implicadas en la susceptibilidad subyacente a la esclerosis múltiple; sin embargo, fueron pequeños los tamaños asociados al efecto de estas variantes sobre el riesgo de la enfermedad, como ocurre en la mayoría de los datos genéticos disponibles sobre enfermedades complejas (International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, 2011). Un nuevo estudio profundiza en estas observaciones con la identificación de una rara mutación en CYP27B1 como causa más penetrante de esclerosis múltiple en un número muy pequeño de individuos (Ramagopalan et al., 2011).

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Se estudió a 43 familias, cada una de ellas con cuatro o más individuos afectados en más de una generación, con la esperanza de enriquecer una cohorte con variantes genéticas raras. Se seleccionó a un individuo afectado de cada una de las 43 familias con la forma clínica recidivante-remitente para obtener una secuencia completa del exoma (secuencia de todas las regiones del genoma codificadoras de proteínas). Usando una estrategia de búsqueda de variantes nuevas o previstas por estudios previos, se identificaron tres posibles variantes, presente cada una de ellas en una familia diferente.

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De las tres variantes identificadas, una era una variante rara del gen CYP27B1. La homocigosis para esta mutación produce un raro trastorno de raquitismo 1 dependiente de vitamina D (vitamin D–dependent rickets 1 [VDDR1]); y la heterocigosis, niveles bajos de calcitriol. Tras la identificación de esta variante, los autores secuenciaron el mismo gen en 3046 tríos formados por sendos progenitores y un hijo afectado y encontraron una asociación heterocigótica significativa (p = .00001). La genotipificación adicional en una cohorte mayor de pacientes (n >12 500) mostró que otras raras variantes de pérdida de función del gen CYP27B1 aumentaban significativamente el riesgo de la enfermedad (odds ratio, 4.7; intervalo de confianza al 95%, 2.3–9.4; p = .0000005). Cabe destacar que, cuando estaban presentes en el genoma de familias predispuestas a esclerosis múltiple, estas raras variantes de CYP27B1 fueron siempre transmitidas de progenitores (no afectados) a hijos afectados. Este hallazgo indica que, en algunos contextos ambientales, las variantes raras se vuelven muy penetrantes para producir la enfermedad.

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Este estudio ...

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