Capítulo 16: Trastornos de hígado, vías biliares y páncreas

ICTERICIA Y VALORACIÓN DE PRUEBAS BIOQUÍMICAS HEPÁTICAS ANORMALES

Generalidades

La ictericia es consecuencia de la acumulación de la bilirrubina, producto del metabolismo de heme en los tejidos corporales. La hiperbilirrubinemia puede provenir de anomalías en la formación, el transporte, el metabolismo o la excreción de bilirrubina. En circunstancias normales, la bilirrubina sérica total es de 0.2 a 1.2 mg/100 ml (3.42 a 20.52 μmol/L) (las concentraciones medias son mayores en varones que en mujeres y en sujetos caucásicos y de origen hispánico, que en personas de raza negra, y guardan relación con un mayor riesgo de colelitiasis sintomática, y una situación inversa con el riesgo de apoplejías, neumopatías, enfermedades cardiovasculares y mortalidad, posiblemente por un efecto antioxidante. A veces la ictericia no se detecta hasta que la concentración de bilirrubina sérica se aproxima a 3 mg/100 ml (51.3 μmol/L).

La ictericia es consecutiva de manera predominante a bilirrubina no conjugada o conjugada en suero (cuadro 16-1). La hiperbilirrubinemia no conjugada puede ser resultado de producción excesiva de bilirrubina por hemólisis, deterioro de la captación hepática de bilirrubina a causa de ciertos fármacos o por alteración en la conjugación de la bilirrubina por glucurónido, como ocurre en los síndromes de Gilbert (disminuciones leves de la glucuronil transferasa) o Crigler-Najjar (reducciones moderadas o ausencia de glucuronil transferasa). Por sí sola, la hemólisis rara vez incrementa el valor sérico de la bilirrubina a más de 7 mg/100 ml (119.7 μmol/L). La hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada puede deberse a deterioro de la excreción de bilirrubina por el hígado, a consecuencia de una enfermedad hepatocelular, fármacos, septicemia, trastornos hereditarios del transporte hepatocanalicular (como síndrome de Dubin-Johnson, síndromes de colestasis intrahepática familiar progresiva y algunos casos de colestasis intrahepática durante el embarazo) u obstrucción biliar extrahepática. En el cuadro 16-2 se resumen las características de algunos síndromes hiperbilirrubinémicos. El término “colestasis” se refiere a la retención de bilis en el hígado, aunque con frecuencia se emplea el término “ictericia colestásica” cuando la hiperbilirrubinemia conjugada es consecuencia de alteraciones en el flujo biliar.

Manifestaciones clínicas

A. Hiperbilirrubinemia no conjugada

El color de las heces y la orina es normal y se observan ictericia leve e hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) sin bilirrubinuria. Con excepción de la anemia drepanocítica, en los trastornos hemolíticos ocurre esplenomegalia.

B. Hiperbilirrubinemia conjugada

1. Síndromes colestásicos hereditarios o colestasis intrahepática—Algunos pacientes están asintomáticos; la colestasis suele acompañarse de prurito, heces de color claro e ictericia.

2. Enfermedad hepatocelular—Es frecuente observar malestar general, anorexia, febrícula y molestia en el cuadrante superior derecho. Hay orina oscura, ictericia y, en mujeres, amenorrea. Es posible apreciar hepatomegalia con hígado sensible, telangiectasias, eritema palmar, ascitis, ginecomastia, escasez de vello corporal, hedor hepático y asterixis, según la causa, gravedad y cronicidad de la disfunción hepática.

C. Obstrucción biliar

Puede haber dolor en el cuadrante superior derecho, pérdida de peso (que sugiere carcinoma), ictericia, orina oscura y heces de color claro. Los signos y síntomas pueden ser intermitentes si se deben a cálculos, carcinoma de la ampolla o colangiocarcinoma. Es posible que al inicio no haya dolor en el cáncer pancreático. La sangre oculta en heces sugiere cáncer de la ampolla. En tumores de la cabeza del páncreas son característicos (pero no específicos ni sensibles) hepatomegalia y vesícula biliar palpable (signo de Courvoisier). En la obstrucción benigna con colangitis relacionada son mucho más frecuentes la fiebre y el escalofrío.

Estudios diagnósticos (cuadros 16-3 y 16-4)

A. Datos de laboratorio

Las concentraciones séricas de alanina y de aspartato aminotransferasa (ALT y AST, alanine and aspartate aminotransferase) disminuyen conforme envejece la persona y guardan relación directa con el índice de masa corporal y la mortalidad por hepatopatía, y relación inversa con el consumo de cafeína y tal vez con las concentraciones séricas de vitamina D. Subsiste la controversia en cuanto a si el incremento del nivel de ALT se vincula con la mortalidad por arteriopatía coronaria, cáncer, diabetes mellitus y todas las demás causas. Las cifras de referencia normales de las dos enzimas son menores que las señaladas, en términos generales, cuando se descartan factores de riesgo de esteatosis hepática. La obesidad paterna de comienzo temprano y la grasa troncal son factores de riesgo del aumento de las concentraciones de ALT. Dichos niveles muestran incremento leve en > 25% de personas con enfermedad celiaca no tratada y en pacientes con diabetes tipo 1 con la llamada hepatopatía glucógena, y a menudo aumentan transitoriamente en sujetos sanos que comienzan a ingerir 4 g de paracetamol al día o muestran un incremento ponderal rápido con dietas a base de alimentos preparados. Las concentraciones pueden aumentar en forma notable pero transitoria en individuos con obstrucción aguda de vías biliares por coledocolitiasis. La esteatosis hepática no alcohólica es, con mucho, la causa más común de incremento leve o moderado de los niveles de aminotransferasas. Las concentraciones altas de las dos enzimas, a menudo > 1 000 unidades/L (> 20 μkat/L) son el signo definitorio de la necrosis o la inflamación hepatocelular. El incremento de las concentraciones de fosfatasa alcalina se identifica en la colestasis o la hepatopatía infiltrante (como la causada por neoplasias, granulomas o amiloidosis). Los aumentos aislados de fosfatasa alcalina de origen hepático y no de origen óseo, intestinal o placentario, son confirmados por el aumento concomitante de los niveles de gamma-glutamiltranspeptidasa o 5′-nucleotidasa. Al parecer, las concentraciones séricas de gamma-glutamiltranspeptidasa guardan relación con el riesgo de mortalidad y discapacidad, en la población general. El diagnóstico diferencial de cualquier incremento de las pruebas de función hepática incluye toxicidad por fármacos remedios herbolarios y toxinas.

B. Estudios de imagen

La demostración de dilatación de los conductos biliares por técnicas como ecografía o tomografía computarizada (CT, computed tomography) denota obstrucción de los mismos (sensibilidad de 90 a 95%). Por medio de ecografía, CT y MRI se puede demostrar hepatomegalia, tumores intrahepáticos e hipertensión portal. El uso de ecografía Doppler de color o agentes de contraste que ocasionen microburbujas incrementa la sensibilidad de la ecografía transcutánea para identificar neoplasias pequeñas. La MRI es la técnica más precisa para detectar lesiones hepáticas aisladas, como hemangiomas, hiperplasia nodular focal o infiltración grasa focal, y para detectar sobrecarga de hierro por el hígado. Las técnicas más sensibles para detectar pequeñas metástasis individuales en dicha víscera en personas elegibles para extirpación, son las imágenes obtenidas por CT multifásica helicoidal o politomográfica; portografía arterial por CT, en la cual la detección de imágenes se hace después de goteo intravenoso de medio de contraste a través de un catéter en la arteria mesentérica superior; MRI con uso de gadolinio o ferumóxidos como medio de contraste, y la ecografía transoperatoria. La MRI dinámica con gadolinio y la administración de óxido de hierro superparamagnético son métodos prometedores para la visualización de fibrosis hepática. Debido a su costo mucho más bajo, es preferible la ecografía a la CT (~ 6 veces más costosa) o la MRI (~ 6 veces más costosa) como método de detección. La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) puede usarse para detectar pequeños tumores pancreáticos y metástasis. La ecografía permite detectar cálculos con sensibilidad de 95%.

La colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography) es un método sensible que no implica penetración corporal para detectar cálculos, estenosis y dilatación de conductos biliares; no obstante, es menos segura que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP, endoscopic retrograde cholangiopancreatography) para distinguir entre estenosis malignas y benignas. La ERCP exige la intervención de un endoscopista hábil y puede servir para demostrar causas pancreáticas o ampollosas de ictericia, llevar a cabo una papilotomía y extracción de cálculos o insertar una prótesis a través de una lesión obstructiva, o facilitar la colangiopancreatoscopia directa. Las complicaciones de la ERCP son pancreatitis (≤ 5%) y, con menor frecuencia, colangitis, hemorragia o perforación duodenal después de papilotomía. Los factores de riesgo de la pancreatitis posterior a ERCP incluyen el género femenino, un cuadro previo de pancreatitis posterior a dicho estudio, sospecha de disfunción del esfínter de Oddi y dificultad o fracaso de la canulación. La colangiografía transhepática percutánea (PTC, percutaneous transhepatic cholangiography) es otro método para valorar la anatomía del árbol biliar. En 3% de los casos surgen complicaciones graves con la PTC, entre las que se incluyen fiebre, bacteriemia, peritonitis biliar y hemorragia intraperitoneal. La ecografía endoscópica es el estudio más sensible para detectar lesiones pequeñas de la ampolla o la cabeza pancreática y descubrir invasión de la vena porta por cáncer pancreático. También es exacta para reconocer o excluir cálculos en conductos biliares.

C. Biopsia hepática

La biopsia hepática percutánea es el estudio definitivo para establecer la causa y gravedad histológicas de las disfunciones hepatocelulares o hepatopatías infiltrativas. En pacientes con posible enfermedad metastásica o una tumoración en el hígado, se efectúa con guía ecográfica o de CT. En enfermos con coagulopatía o ascitis puede utilizarse la vía transyugular. El riesgo de hemorragia después de una biopsia hepática percutánea se aproxima a 0.5% y se incrementa en personas con recuento plaquetario ≤ 60 000/μl (60 × 10⁹/μl). Estudios de sangre (como Fibrosure) y la elastografía ecográfica o por resonancia magnética son técnicas de aparición reciente para calcular la etapa de la fibrosis hepática y el grado de hipertensión portal sin necesidad de obtener material de biopsia del hígado.

Cuándo referir

Es necesario referir a todo paciente con ictericia, para procedimientos diagnósticos.

Cuándo hospitalizar

Debe hospitalizarse a toda persona con insuficiencia hepática.

Véase el capítulo 39, para carcinomas hepatocelulares.

HEPATITIS A AGUDA

Generalidades

Las hepatitis pueden ser causadas por virus, en los cuales destacan los cinco hepatotrópicos (A, B, C, D y E), y por muchos fármacos y productos tóxicos; sus manifestaciones clínicas pueden ser similares, sea cual sea su causa. El virus de hepatitis A (HAV, hepatitis A virus) es un RNA hepatovirus de 27nm (de la familia de los picornavirus) que causa epidemias o casos esporádicos de la enfermedad. La partícula es transmitida por vía fecal-oral y su propagación es facilitada por el apiñamiento e insalubridad. Desde que en 1995 se introdujo en Estados Unidos la vacuna contra HAV, la incidencia de la infección por el virus disminuyó de 14 a 1.3 por 100 000 personas, con una declinación correspondiente de 32% en la cifra de mortalidad, y los viajes internacionales surgieron como el principal factor de riesgo, que ocasionó más de 40% de los casos, y otro 18% atribuible al contacto con un viajero de otros países. Los brotes de origen común aún provienen de agua o alimentos contaminados, que incluyen mariscos mal cocidos. Se han notificado brotes en personas que se inyectan drogas y algunos casos de personas adoptadas provenientes de otras naciones, y sus contactos.

El periodo de incubación es de 30 días, en promedio. El virus es excretado por las heces incluso durante dos semanas antes de que se manifieste la enfermedad clínica, pero en contadas ocasiones lo hace después de la primera semana de la enfermedad. El índice de mortalidad de hepatitis A es bajo y es poco común la forma fulminante del trastorno, salvo en casos raros en que aparece en una persona que también tiene hepatitis C crónica. No se conoce un estado de portador crónico. En Estados Unidos, casi 30% de la población muestra datos serológicos de haber tenido una infección por HAV.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La figura 16-1 muestra la evolución típica de la hepatitis A. El cuadro clínico es más grave en adultos que en niños y en estos últimos, por lo general la infección es asintomática. La hepatitis puede comenzar de manera repentina o gradual, con malestar general, mialgias, artralgias, fatiga fácil, síntomas de vías respiratorias altas y anorexia. Desde el comienzo el sujeto puede sentir aversión por el cigarrillo, y también coexiste con anorexia. La náusea y el vómito son frecuentes y a veces surgen diarrea o estreñimiento. Por lo común hay fiebre, pero es de poca intensidad, salvo en casos esporádicos en que hay efectos tóxicos sistémicos. La desaparición de la fiebre y la disminución en la frecuencia del pulso suelen coincidir con el comienzo de la ictericia.

El dolor abdominal suele ser leve y constante en el cuadrante superior derecho o la zona epigástrica, agravado con frecuencia por las sacudidas o el ejercicio y en raras ocasiones tiene intensidad suficiente para remedar la colecistitis.

La ictericia aparece después de cinco a 10 días, pero puede hacerlo al mismo tiempo que los primeros síntomas. En muchos enfermos nunca aparece. Con el inicio de la ictericia empeoran los síntomas prodrómicos, y a ellos les sigue un lapso de mejoría clínica progresiva. En esa fase las heces pueden ser acólicas.

El cuadro agudo suele ceder en un lapso de dos a tres semanas y a las nueve semanas hay restablecimiento completo de las manifestaciones clínica y de laboratorio. En algunos enfermos después de la recuperación clínica, bioquímica y serológica el cuadro reaparece una o dos veces, pero la norma es la recuperación. Según informes, la evolución prolongada guarda relación con HLA DRB1*1301. Algunas ocasiones la evolución de la hepatitis A aguda se complica por colecistitis aguda.

En más de la mitad de los enfermos surge hepatomegalia que rara vez es muy marcada. Por lo común hay dolor del hígado a la palpación. La esplenomegalia ocurre en 15% de los enfermos y se observan ganglios linfáticos blandos y agrandados, sobre todo en las zonas cervical o epitroclear.

B. Datos de laboratorio

El recuento de leucocitos es normal o disminuye, en particular en la fase preictérica. En ocasiones se detectan grandes linfocitos atípicos. Es frecuente que surja proteinuria leve y la bilirrubinuria antecede a la ictericia. Al inicio se advierte incremento notable de las concentraciones de AST o ALT, seguido de aumentos de bilirrubina y de fosfatasa alcalina; en pocos enfermos el aumento de esta última persiste después de que se normalizan las concentraciones de aminotransferasa. A veces es muy notable la colestasis. Los anticuerpos contra el virus de hepatitis A (anti-HAV) aparecen temprano, al inicio de la enfermedad (fig. 16-1). Se detectan anticuerpos IgM e IgG contra HAV en el suero poco después de comenzar la enfermedad. Se han observado concentraciones máximas de IgM contra HAV durante la primera semana de la enfermedad clínica, que desaparece en término de tres a seis meses. La detección de IgM contra HAV es un recurso excelente para establecer el diagnóstico de hepatitis A aguda, pero no se recomienda para valorar sujetos asintomáticos que de manera persistente muestran incremento de las concentraciones séricas de aminotransferasa, porque pueden surgir resultados falsos positivos. Se han descrito resultados falsos negativos en un paciente que recibió rituximab como tratamiento de artritis reumatoide. Los títulos de IgG contra HAV aumentan después de un mes de haber iniciado la enfermedad y pueden persistir por años. La presencia de dicho anticuerpo denota exposición previa al virus, falta de infectividad, e inmunidad.

Diagnóstico diferencial

Entre las entidades por incluir en el diagnóstico diferencial están los demás virus que causan hepatitis, en particular los tipos B y C y enfermedades como mononucleosis infecciosa, infección por citomegalovirus y por virus del herpes simple; espiroquetosis como la leptospirosis y la sífilis secundaria; brucelosis; rickettsiosis, como la fiebre Q; hepatopatías farmacoinducidas y hepatitis isquémica (o isquemia hepática). En ocasiones surge la hepatitis autoinmunitaria (véase adelante) con inicio agudo que remeda la hepatitis viral aguda. En raras ocasiones, las metástasis cancerosas del hígado, el linfoma o la leucemia se manifiestan con un cuadro parecido al de hepatitis.

La fase prodrómica de la hepatitis viral debe diferenciarse de otras enfermedades infecciosas como gripe (influenza), infecciones de vías respiratorias altas y las etapas prodrómicas de enfermedades exantemáticas. La colestasis puede imitar a la ictericia obstructiva.

Prevención

No es necesario el aislamiento estricto de los pacientes, pero sí se necesita el lavado cuidadoso de manos después de defecar u orinar. Se recomienda a toda persona no vacunada que esté expuesta al contagio con HAV, recibir profilaxis después de la exposición con una sola dosis de vacuna contra HAV o concentrado de inmunoglobulinas (0.02 ml/kg), a la brevedad posible. Es preferible la vacuna en personas sanas de uno a 40 años de edad, en tanto que se prefiere el concentrado de inmunoglobulinas en > 40 años, < 1 año de vida, o en inmunodeprimidos o con hepatopatía crónica.

En Estados Unidos se cuenta con dos vacunas eficaces elaboradas con el virus inactivado de hepatitis A y se recomienda su uso para personas que viven en áreas endémicas o que viajan a ellas (incluido personal militar); personas con hepatopatías crónicas en la fecha del diagnóstico después de hacer pruebas de detección previas para conocer la inmunidad (a pesar de que se ha cuestionado la rentabilidad de vacunar a todas las personas que tienen en forma concomitante hepatitis C crónica); individuos con trastornos de factores de coagulación y que reciben concentrados; homosexuales, cuidadores de animales, usuarios de drogas ilícitas, personal de alcantarillado, manejadores de alimentos, contactos personales íntimos de sujetos adoptados de otras naciones, y niños y cuidadores en centros e instituciones diurnas. En el caso de viajeros sanos, se obtiene protección suficiente con una sola vacuna en cualquier fecha antes del viaje. Se recomienda la vacunación sistemática en todos los niños en zonas en que la incidencia de hepatitis A es, por lo menos, el doble del promedio nacional, tal como lo estipula el Advisory Committee on Immunization Practices de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en todos los niños de uno a dos años en Estados Unidos. La vacuna contra HAV también es eficaz para evitar el contagio secundario de contactos en el hogar de casos primarios. La dosis recomendada para adultos es 1 ml (1 440 unidades ELISA) de la vacuna de antígeno viral inactivado, o 1 ml (50 unidades) de la vacuna purificada de virus completo inactivado por vía intramuscular, y después una dosis de refuerzo aplicada a los seis a 18 meses. Se dispone de una vacuna combinada contra hepatitis A y B. La infección por VIH altera la respuesta a la vacuna contra HAV, en particular en sujetos con un recuento de linfocitos CD4 < 200 cél/μl.

Tratamiento

Se recomienda reposo absoluto sólo si los síntomas son marcados. Cuando la náusea y el vómito son excesivos o disminuye en forma importante el consumo oral, está indicada la administración intravenosa de solución glucosada al 10%.

La dieta debe incluir alimentos apetecibles según los tolere el enfermo, sin excesos; el desayuno es el mejor tolerado. Es importante no realizar ejercicio físico agotador ni consumir alcohol o fármacos hepatotóxicos. Dosis pequeñas de oxazepam son inocuas porque no se metaboliza en el hígado; debe evitarse el sulfato de morfina.

Los corticoesteroides no ofrecen ningún beneficio a personas con hepatitis viral, ni las que tienen la forma fulminante de la enfermedad.

Pronóstico

En casi todos los enfermos la recuperación clínica suele ser completa en un lapso de tres meses. Los datos de laboratorio que indican disfunción hepática pueden persistir más tiempo, pero casi todos los pacientes terminan por recuperarse del todo. El virus de hepatitis A no ocasiona hepatopatía crónica, pero puede persistir incluso durante un año, y a veces surgen recaídas clínicas y bioquímicas antes de la recuperación total. La tasa de mortalidad es <0.6%.

Cuándo hospitalizar

• Cuando surge encefalopatía.

• INR > 1.6.

• Es imposible conservar la hidratación del enfermo.

HEPATITIS B AGUDA

Generalidades

El virus de la hepatitis B (HBV, hepatitis B virus) es un hepadnavirus de 42 nm con un genoma de DNA bicatenario parcial, proteína central interna (antígeno central de hepatitis B, HBcAg) y cubierta superficial externa (antígeno de superficie de hepatitis B, HBsAg). Hay ocho genotipos diferentes (A a H) que pueden influir en el curso de la infección y la respuesta al tratamiento antiviral. Por lo regular, el HBV se transmite por inoculación de sangre, hemoderivados infectados o contacto sexual; se encuentra en saliva, semen y secreciones vaginales. Las madres positivas a HBsAg pueden transmitir el HBV durante el parto; el riesgo de infección crónica en el lactante es incluso de 90%.

Desde 1990, la incidencia de infección por HBV en Estados Unidos ha disminuido de 8.5 a 1.5 casos por 100 000 habitantes. La prevalencia es de 0.27% en personas de seis años de edad o más. Gracias a la vacunación universal desde 1992, ahora la exposición a HBV es muy baja entre las personas de 18 años de edad o menos. El HBV es frecuente en varones que tienen relaciones sexuales con varones y en quienes consumen drogas inyectables (alrededor del 7% de los individuos infectados con VIH tiene infección concurrente con HBV), pero la cifra más alta de infecciones se debe a la transmisión heterosexual. Otros grupos de riesgo son pacientes y personal de centros de hemodiálisis, médicos, dentistas y enfermeras, así como personal de laboratorios clínicos, de anatomopatología y bancos de sangre. La mitad de los pacientes con hepatitis B aguda en Estados Unidos estuvo encarcelada o recibió tratamiento previo para alguna infección de transmisión sexual. El riesgo de infección por HBV por transfusiones de sangre en Estados Unidos es de casi un caso por 350 000 unidades transfundidas, o menos.

El periodo de incubación de la hepatitis B va de seis semanas a seis meses (promedio, 12 a 14 semanas). El comienzo de la enfermedad es más insidioso y las concentraciones de aminotransferasa son mayores, en promedio, que en el caso de la infección por HAV. En < 1% de los pacientes surge hepatitis fulminante, con una tasa de mortalidad que llega a 60%. Después de hepatitis B aguda persiste la infección por dicho virus en 1 a 2% de adultos con buena función inmunitaria, pero el porcentaje es mayor en niños y adultos inmunodeficientes. En Estados Unidos se sabe que tienen hepatitis B crónica 2.2 millones de personas (se incluye un estimado de 1.32 millones de personas extranjeras que vienen de áreas endémicas). Los individuos con hepatitis B crónica, en particular cuando la infección por este virus se adquiere tempranamente en la vida y persiste la réplica viral, están expuestos a un riesgo sustancial de presentar cirrosis y carcinoma hepatocelular (incluso de 25 a 40%); los varones están expuestos a un mayor riesgo que las mujeres.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

El cuadro clínico de la hepatitis viral es muy variable y va desde la infección asintomática sin ictericia hasta la enfermedad fulminante y la muerte en unos cuantos días. En la figura 16-2 se muestra la evolución típica de la infección por HBV. El comienzo puede ser repentino o insidioso y el cuadro clínico, similar al de la hepatitis A aguda (consúltense los apartados anteriores). La enfermedad del suero puede aparecer en fase temprana de la hepatitis B aguda. Por lo regular hay fiebre y es de poca intensidad. La defervescencia y una lentificación de la frecuencia del pulso suelen coincidir con el comienzo de la ictericia. La infección causada por HBV puede vincularse con glomerulonefritis y arteritis nudosa.

El cuadro agudo suele ceder en un plazo de dos a tres semanas, con recuperación clínica y de datos de laboratorio completa a las 16 semanas. En 5 a 10% de los casos la evolución puede ser más duradera, pero < 1% seguirá un curso fulminante. La hepatitis B puede tornarse crónica (véase más adelante).

B. Datos de estudios de laboratorio

Los datos de estudios de laboratorio son similares a los que se observan en la hepatitis A aguda (véanse apartados anteriores), aunque las concentraciones séricas de aminotransferasas son mayores, en promedio, que las de hepatitis B aguda, y no constituye un signo particular la colestasis intensa. La prolongación extraordinaria del tiempo de protrombina en la hepatitis grave guarda relación con la mayor mortalidad.

Se identifican algunos antígenos y anticuerpos, así como DNA de HBV que guardan relación con la infección por HBV y que son útiles en el diagnóstico. En el cuadro 16-5 se incluye una interpretación de los perfiles serológicos comunes.

1. HBsAg—La aparición del antígeno de superficie de HB en el suero es el primer signo de la infección, inclusive antes de que surjan manifestaciones bioquímicas de hepatopatía, y dicho signo persiste durante toda la enfermedad clínica. La persistencia de dicho antígeno por más de seis meses después de la enfermedad aguda denota que surgió la forma crónica de la hepatitis.

2. Anticuerpo anti-HBs—En muchas personas, después de que desaparece el antígeno HBsAg y después de la vacunación satisfactoria contra la hepatitis B, se identifican anticuerpos específicos contra dicho antígeno (anti-HBs). La desaparición del antígeno y la aparición del anticuerpo denotan la recuperación del sujeto de la infección por HBV, ausencia de infecciosidad, e inmunidad.

3. Anticuerpo contra HBc—Los anticuerpos IgM contra HBc (antígeno central) aparecen poco después de que se detecta HBsAg. (En el suero no aparece HBsAg solo.) En el marco de la hepatitis aguda, IgM contra HBc denota la existencia de hepatitis B aguda y llena el “vacío” serológico en pacientes ocasionales en los que desaparece el HBsAg, pero que no tienen anticuerpo contra HBs detectable. IgM contra HBc persiste tres a seis meses y a veces más tiempo. Durante la hepatitis B aguda también aparece IgG anti-HBc, pero persiste de manera indefinida, ya sea que se recupere el paciente (con la aparición de anti-HBs en suero) o desarrolle hepatitis B crónica (con persistencia de HBsAg). En donadores de sangre asintomáticos, un anti-HBc aislado sin otros resultados serológicos positivos para HBV puede representar un resultado falso positivo o infección latente en la cual el DNA de HBV sólo es detectable mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa.

4. HBeAg—Es la forma secretora de HBcAg que aparece en suero durante la incubación poco después de la detección de HBsAg. El antígeno de HBe indica replicación viral e infectividad. La persistencia de HBeAg en suero después de tres meses representa una probabilidad mayor de hepatitis B crónica. Su desaparición va seguida con frecuencia de la aparición de anti-HBe, lo que indica disminución de la replicación viral y menor infectividad.

5. DNA de HBV—La presencia de DNA de HBV en suero casi siempre es paralela a la presencia de HBeAg, aunque el DNA del HBV es un marcador más sensible y preciso de replicación viral e infectividad. Mucho tiempo después de que un paciente se recupera de hepatitis B aguda pueden persistir en suero e hígado valores muy bajos de DNA de HBV, detectables sólo mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa, pero el DNA del HBV en suero está unido a IgG y rara vez es infeccioso. En algunos pacientes con hepatitis B crónica se observan concentraciones séricas altas de DNA de HBV sin HBeAg por el desarrollo de una mutación en el promotor central o la región precentral del gen que codifica HBcAg; estas mutaciones evitan la síntesis de HBeAg en hepatocitos infectados. Cuando hay otras mutaciones en el gen central, el mutante precentral acentúa la gravedad de la infección por HBV e incrementa el riesgo de cirrosis (véase más adelante).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye hepatitis A y los mismos trastornos listados en el diagnóstico diferencial de la hepatitis A aguda (véase antes). Además, debe considerarse la infección concomitante con HDV (véase más adelante).

Prevención

No es necesario el aislamiento estricto. Es esencial que se laven las manos en forma escrupulosa los miembros del personal médico en contacto con utensilios, ropas de cama o ropas personales contaminadas. Dicho personal debe eliminar con gran cuidado las agujas desechables y no colocarles de nuevo su capuchón. Las pruebas de detección realizadas en sangre donada en busca de HBsAg anti-HBc y anti-HCV han disminuido de manera notable el riesgo de hepatitis postransfusional. En toda embarazada hay que realizar pruebas para identificar el HBsAg; las personas infectadas por HBV deben utilizar medios para practicar sexo seguro. La utilización de cesárea combinada con inmunoprofilaxis del recién nacido (véase adelante), disminuye el riesgo de transmisión perinatal de la infección por HBV cuando las concentraciones séricas de DNA de HBV de la madre son ≥ 200 000 unidades internacionales/ml, aunque una alternativa es iniciar el tratamiento antiviral de la madre en el tercer trimestre del embarazo (consúltense Hepatitis crónicas B y D). Los miembros del personal asistencial infectados por HBV pueden seguir sus labores médicas u odontológicas si cumplen con las guías de los Centers for Disease Control and Prevention.

La inmunoglobulina de hepatitis B (HBIG, hepatitis B immune globulin) puede proteger de la enfermedad o disminuir su gravedad, si se administran dosis altas en los siete días posteriores a la exposición (la dosis del adulto es de 0.06 ml/kg de peso corporal), seguidas del inicio de una serie de vacunas contra HBV (véase adelante). Se recomienda tal estrategia para personas expuestas a material contaminado por HBsAg, a través de las mucosas o de grietas de la piel, o personas que han tenido contacto sexual con otras infectadas por HBV (independientemente de la presencia o ausencia del HBeAg en la fuente). La HBIG también está indicada para recién nacidos cuya madre tiene HBsAg, seguida del inicio de la serie de vacunas (véase adelante).

En Estados Unidos los CDC recomiendan vacunar a todos los lactantes, niños y adultos que están en peligro de padecer hepatitis B (incluidas las personas > 60 años con diabetes mellitus). Más de 90% de quienes reciben la vacuna genera anticuerpos protectores contra la hepatitis B; la respuesta es muy inadecuada en personas con inmunodepresión (cuadro 30-7). La menor respuesta a la vacuna pudiera tener, en algunos casos, origen genético, y se ha vinculado con factores como tener más de 40 años y celiaquía. El régimen estándar para los adultos es de 10 a 20 μg (según la presentación del producto), que se repetirá al mes y a los seis meses, aunque se han aprobado otros esquemas que incluyen el acelerado, que comprende la aplicación a los 0, 1, 2 y 12 meses y a los 0, 7 y 21 días y además a los 12 meses. Para que la absorción sea más certera, el sitio preferido de aplicación es el músculo deltoides. En los lactantes que tienen < 6 meses de edad se aplican fórmulas de vacunas que no tienen timerosal, conservador que contiene mercurio. Si se considera conveniente corroborar la seroconversión, se pueden medir los títulos de anticuerpo anti-HBs después de la vacunación. La protección al parecer es excelente incluso si los títulos del anticuerpo casi desaparecen (20 años como mínimo) y, por tal razón, no se recomienda la revacunación sistemática con refuerzos, pero sí se recomienda tal práctica en el caso de personas con inmunodepresión en quienes los títulos de anticuerpos anti-HBs disminuyen a < 10 miliunidades internacionales/ml. Para personas que no reaccionan con la vacuna, tres dosis adicionales pueden generar cifras de anticuerpos anti-HBs seroprotectoras en 30 a 50% de los sujetos. La vacunación universal de recién nacidos en países en donde el HBV es endémico ha disminuido la incidencia de carcinoma hepatocelular.

Tratamiento

El tratamiento de la hepatitis B aguda es el mismo que para la hepatitis A aguda (véase antes). La encefalopatía o la coagulopatía intensa denota que la insuficiencia hepática aguda es inminente y es indispensable hospitalizar a la persona en un centro de trasplante de hígado (véase adelante). Por lo regular no se necesita el tratamiento antiviral en individuos con hepatitis B aguda, pero casi siempre se prescribe en casos de hepatitis B fulminante, así como en la reactivación espontánea de la hepatitis B crónica que se manifiesta como insuficiencia hepática crónica agudizada.

Pronóstico

En muchos pacientes la recuperación clínica se completa en tres a seis meses. Los signos de disfunción hepática que se manifiestan en las pruebas de laboratorio pueden persistir más tiempo, pero los pacientes en su mayoría se recuperan del todo. El índice de mortalidad de la hepatitis B aguda es de 0.1 a 1%, pero es mayor si se agrega la hepatitis D (véase más adelante).

En 1 a 2% de adultos con buena respuesta inmunitaria con hepatitis B aguda surge la forma crónica, que se caracteriza por mayores concentraciones de aminotransferasa > 6 meses, pero se observa hasta en 90% de recién nacidos y lactantes infectados y en una proporción sustancial de adultos con inmunodepresión. Al final aparece cirrosis hasta en 40% de los que tienen hepatitis crónica B, y el riesgo de dicha complicación es aún mayor en individuos infectados al mismo tiempo por hepatitis B y C o en los infectados por VIH. Los cirróticos están expuestos al riesgo de padecer carcinoma hepatocelular con una frecuencia de 3 a 5% por año. Incluso en ausencia de cirrosis, están expuestos a un mayor riesgo los individuos con hepatitis B crónica, en particular los que tienen replicación viral activa.

Cuándo referir

Es necesario referir a los pacientes con hepatitis aguda que necesitan biopsia del hígado para establecer el diagnóstico.

Cuándo hospitalizar

• Cuando hay encefalopatía.

• INR > 1.6.

• Si el paciente no puede conservar la hidratación.

HEPATITIS C AGUDA Y OTRAS CAUSAS DE HEPATITIS VIRAL AGUDA

Además de HAV y HBV, otros virus que causan hepatitis son el C (HCV); el D (HDV) (agente delta) y el E (HEV) (hepatitis de transmisión entérica que aparece en epidemias en Asia, el medio oeste de Estados Unidos y el norte de África. El virus de hepatitis G (HGV, hepatitis G virus) pocas veces produce hepatitis franca (si es que la produce). En 7.5% de los donadores de sangre se ha identificado un DNA virus que ha sido clasificado como virus TT (TTV) y que puede ser transmitido con gran facilidad en transfusiones de sangre, pero no se ha confirmado su vínculo con la hepatopatía. En 2% de los donadores estadounidenses de sangre se identificó un virus similar conocido como SEN-V, que se transmite por transfusión y puede explicar algunos de los casos de hepatitis por transfusiones que no corresponden a los virus ABCDE. En personas con inmunodepresión y en algunas con buena respuesta inmunitaria, habrá que incluir en el diagnóstico diferencial de hepatitis los cuadros causados por los virus de Epstein-Barr y de herpes simple. El síndrome respiratorio agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome) y la gripe a veces se acompañan de incrementos importantes de la concentración sérica de aminotransferasas. Un pequeño porcentaje de casos de hepatitis viral aguda es causado por patógenos no identificados.

1. Hepatitis C

El virus de hepatitis C es un RNA virus monocatenario (hepacivirus) con propiedades similares a las de los flavivirus. Se han identificado al menos seis genotipos importantes del virus. En épocas pasadas, dicho virus causó más de 90% de los casos de hepatitis postransfusional, aunque sólo 4% de los casos de hepatitis C era atribuible a las transfusiones de sangre. Más de la mitad de los casos son transmitidos por el consumo de drogas inyectables y son frecuentes la reinfección y la infección sobreañadida de HCV entre quienes consumen drogas inyectables en forma activa. Otros factores de riesgo son las perforaciones corporales, los tatuajes y la hemodiálisis. Es poco el riesgo de transmisión sexual de la madre al recién nacido, y puede aumentar en un subgrupo de sujetos con cifras altas de RNA de HCV circulante. Tener múltiples parejas sexuales puede agravar el riesgo de infección por este virus, y la infección por VIH, el coito anal receptivo sin protección con eyaculación, así como las relaciones sexuales cuando las concentraciones de metanfetaminas son altas aumentan el riesgo de transmisión del HCV en varones que tienen relaciones sexuales con varones. No se ha corroborado la transmisión por la leche materna. En algunas personas que recibieron globulina inmunitaria intravenosa surgió un brote de hepatitis C en quienes tenían deficiencias inmunitarias. Ha ocurrido transmisión hospitalaria y fuera de hospitales por el uso de ampolletas de solución salina (con múltiples dosis) utilizadas para el lavado de catéteres centrales con reservorio; por el uso repetitivo de jeringas desechables (que incluyen el uso de drogas con fines “recreativos” por parte de un miembro infectado del personal); por contaminación de solución salina “compartida”, por radiofármacos y por frascos-ámpula de sustancias esclerosantes; por equipo de endoscopia mal desinfectado y entre pacientes hospitalizados en la unidad de hepatología. En países en desarrollo, prácticas médicas inseguras culminan en la aparición de un número sustancial de casos de infección por HCV. Se ha señalado la transmisión inadvertida con el uso de “esposas” con sangre, y en Estados Unidos el encarcelamiento en prisión constituye un factor de riesgo con una frecuencia de 25%. En muchos enfermos se desconoce el origen de la infección. Cuando menos en 30% de las personas infectadas por VIH hay infección simultánea con HCV. La infección por VIH incrementa el riesgo de insuficiencia hepática aguda y una evolución más rápida de la hepatitis C crónica hasta culminar en cirrosis; además, el HCV intensifica la hepatotoxicidad de fármacos antirretrovirales altamente activos. Se sabe que en Estados Unidos existen unos 3.2 millones de portadores de HCV (184 millones a nivel mundial) y 1.3 millones adicionales de personas ya expuestas, de las que desapareció el virus. La incidencia de casos nuevos de hepatitis C aguda sintomática disminuyó de 1992 a 2005, pero se observaron incrementos en personas de 15 a 24 años entre 2002 y 2006 como resultado de inyección de drogas adictivas.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La figura 16-3 señala la evolución típica de la infección por HCV. El periodo de incubación de la enfermedad es de seis a siete semanas, en promedio, y el cuadro clínico suele ser poco intenso, a veces asintomático y se caracteriza por incrementos “oscilatorios” de las concentraciones de aminotransferasas y una tasa grande (> 80%) de hepatitis crónica. La desaparición espontánea de HCV después de la infección aguda es más frecuente (64%) en personas con el genotipo CC del gen IL28B (que codifica el interferón lambda-3 en el cromosoma 19), que en personas con el genotipo CT o TT (24% y 5%, respectivamente). En individuos con el genotipo CC hay mayor posibilidad de que surja ictericia en el curso de la hepatitis aguda C. Los pacientes con el genotipo CC y hepatitis crónica C tienen mayor propensión a responder a la administración de interferón pegilado (consúltese Hepatitis viral crónica, más adelante). Los polimorfismo de genes que codifican los receptores similares a inmunoglobulinas citolíticas (KIR, killer cell immunoglobulin-like receptors) y los ligandos de clase I de HLA (HLA-C1, HLA class I ligands) y genes cercanos de la clase II de HLA se vinculan con la resolución espontánea de la viremia después de la exposición a HCV. En las embarazadas con hepatitis C crónica, la concentración sérica de aminotransferasa a menudo se normaliza a pesar de la persistencia de la viremia, sólo para aumentar de nuevo después del parto.

B. Datos de laboratorio

El diagnóstico de la hepatitis C se basa en el enzimoinmunoanálisis (EIA) que detecta anticuerpos contra HCV. Estos anticuerpos no son protectores y en individuos con hepatitis aguda o crónica, su presencia en el suero suele denotar que su aparición provino de la presencia del virus de hepatitis C. Entre los factores limitantes del EIA están su sensibilidad moderada (resultados falsos negativos) para el diagnóstico de la hepatitis C aguda temprana, y poca especificidad (resultados falsos positivos) en algunas personas con concentraciones altas de globulina γ. En tales situaciones se confirma el diagnóstico de hepatitis C por medio de alguna técnica que mida el RNA de HCV. Se identifican a veces personas que tienen anticuerpos anti-HCV en el suero, sin HCV RNA sérico, lo cual sugiere que la persona se recuperó de una infección pasada por HCV.

Complicaciones

La hepatitis C constituye un factor patógeno en casos de crioglobulinemia mixta y glomerulonefritis membranoproliferativa y pudiera guardar alguna relación con el liquen plano, la tiroiditis autoinmunitaria, la sialoadenitis linfocítica, la fibrosis pulmonar idiopática, la porfiria cutánea tardía esporádica y las gammapatías monoclonales. La infección por el virus C incrementa en 20 a 30% el riesgo de linfoma no Hodgkin. La hepatitis C puede inducir resistencia a la insulina (que a su vez agrava el riesgo de fibrosis hepática) y también incrementa el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 en individuos con hepatitis C crónica. La esteatosis hepática constituye un signo particular de infección con el genotipo 3 de HCV, y también puede aparecer en personas con factores de peligro de que surja hígado graso (véase adelante). Por otra parte, la infección crónica con HCV se acompaña de disminución de las concentraciones séricas de colesterol y de lipoproteínas de baja densidad.

Prevención

Las pruebas en busca de HCV en sangre donada ayudaron a disminuir el riesgo de hepatitis C postransfusional de 10% en 1990 a 1 caso por 2 millones de unidades en 2011. En Estados Unidos los CDC y el US Preventive Services Task Force han recomendado la detección sistemática de una cohorte (natal) de personas que nacieron entre 1945 y 1965 (“personas que nacieron en el lapso de auge de la natalidad después de la Segunda Guerra Mundial”) para la infección por HCV. Las personas infectadas por dicho virus deben practicar sexo seguro, pero hay poca evidencia de que el HCV se disemina fácilmente por contacto sexual o en la etapa perinatal, y no se recomienda como medida preventiva específica alguna para personas dentro de una relación monógama o para embarazadas. Se recomienda la vacunación contra HAV (después de la utilización previa de métodos de detección sistemática para identificar inmunidad anterior) y se recomienda detectar HBV en sujetos con hepatitis C crónica y también se destaca la necesidad de vacunar contra HAV a personas con hepatitis B crónica, aunque se ha cuestionado la “rentabilidad” de dicha forma de vacunación.

Tratamiento

En sujetos con hepatitis C aguda, el tratamiento con peginterferón (véase adelante) por seis a 24 semanas disminuye de manera importante el riesgo de hepatitis crónica. En términos generales, los sujetos infectados por el genotipo 1 del HCV necesitan un ciclo de 24 semanas de tratamiento, pero es suficiente un ciclo de 12 semanas si a las cuatro semanas deja de detectarse el RNA virus en suero. Las personas infectadas con los genotipos 2, 3 o 4 por lo común necesitan ocho a 12 semanas de tratamiento. Se sabe que 20% de los individuos con hepatitis C aguda y en particular los que presentan síntomas, eliminan el virus sin dicho tratamiento, por lo que sería recomendable reservarlo para personas en quienes las concentraciones séricas de RNA de HCV no desaparecen luego de tres meses. Puede agregarse ribavirina si el RNA de HCV no desaparece después de tres meses con peginterferón, aunque algunas autoridades recomiendan administrar peginterferón desde el principio del tratamiento.

Pronóstico

En muchos enfermos la recuperación clínica es total en un lapso de tres a seis meses. Los signos de disfunción hepática en las pruebas de laboratorio pueden persistir más tiempo. La tasa total de mortalidad es < 1%, pero ésta es mucho mayor en ancianos. La hepatitis C fulminante es rara en Estados Unidos.

Hasta en 85% de todas las personas con hepatitis C aguda surge hepatitis crónica que evoluciona en forma muy lenta en muchos casos. Al final aparece cirrosis en 30% de las personas con hepatitis C crónica; el riesgo de cirrosis es mayor en individuos infectados simultáneamente con los virus de hepatitis C y B o con VIH. Los cirróticos están en peligro de padecer carcinoma hepatocelular con una tasa de 3 a 5% al año.

2. Hepatitis D (agente delta)

El HDV es un RNA virus defectuoso que provoca hepatitis sólo en asociación con una infección por hepatitis B y, de manera específica, sólo cuando existe HBsAg; se elimina cuando desaparece este último. Se han identificado 8 genotipos principales (I-VIII).

El HDV puede infectar de manera concurrente con el HBV o sobreinfectar a una persona con hepatitis B crónica, por lo general por exposición percutánea. Cuando coincide la hepatitis D aguda con la infección por HBV aguda, la infección casi siempre tiene gravedad similar a la de la hepatitis B aguda sola. Al parecer, en la hepatitis B crónica la sobreinfección por HDV conlleva un peor pronóstico a corto plazo y con frecuencia tiene como resultado hepatitis fulminante o hepatitis crónica grave que progresa con rapidez a cirrosis.

En la década de 1970 y el inicio de la de 1980, el HDV era endémico en algunas áreas, como los países mediterráneos (y después en Europa central y oriental), donde hasta 80% de los portadores de HBV sufría sobreinfección con HDV. En Estados Unidos, el HDV apareció en especial en quienes consumían drogas inyectables. Sin embargo, en la actualidad son poco frecuentes los casos nuevos de hepatitis D en este país, principalmente por el control de la infección por HBV, y los casos que se presentan en la actualidad casi siempre son de cohortes infectadas años atrás que sobrevivieron a la infección inicial de hepatitis D y que presentan ahora cirrosis. Estos pacientes tienen peligro de descompensación y un riesgo tres veces más alto de carcinoma hepatocelular. Los casos nuevos se observan sobre todo entre inmigrantes de regiones endémicas, como África, el centro de Asia, Europa oriental y la región amazónica de Brasil. Hay más de 15 millones de personas infectadas en todo el mundo. El diagnóstico de hepatitis D se establece cuando se detecta el anticuerpo contra el antígeno de tal virus (anti-HDV), o en casos en que es posible, el antígeno de la hepatitis D (HDAg) o el RNA del HDV en el suero.

3. Hepatitis E

El HEV es un herpevirus de RNA (de la familia Herpesviridae) de 29 a 32 nm que constituye una causa importante de hepatitis en Asia central, el sureste asiático, Medio Oriente y el norte de África, donde causa brotes de hepatitis transmitida por el agua. Dicha forma de la enfermedad no es frecuente en Estados Unidos, pero se sospecha en sujetos con hepatitis aguda después de un viaje a un área endémica. En casos raros a veces se toma erróneamente a la hepatitis E por una hepatopatía farmacoinducida. En países industrializados puede ser propagada por los cerdos, y entre los factores de riesgo se encuentra convivir con una mascota dentro del hogar y consumir órganos y vísceras. En términos generales, la enfermedad cede por sí sola (no existe un estado de portador), pero se han notificado casos de hepatitis crónica con evolución rápida hasta llegar a la cirrosis, atribuibles a HEV, en receptores de trasplante de órganos (en particular cuando se utilizó el tacrolimús y no la ciclosporina como el principal fármaco inmunodepresor), y en contadas ocasiones en personas con infección por VIH, con hepatopatía preexistente o que reciben quimioterapéuticos antineoplásicos. Las observaciones similares sugieren que la administración de ribavirina ingerida puede inducir la desaparición persistente del RNA de HEV del suero de tales pacientes. El diagnóstico de hepatitis E aguda se hace con mayor facilidad al identificar IgM contra HEV en el suero, aunque los métodos disponibles tal vez no sean fiables. Entre las manifestaciones extrahepáticas publicadas están artritis, pancreatitis y diversas complicaciones neurológicas. En regiones endémicas, la tasa de mortalidad es alta (10 a 20%) en embarazadas, y se relaciona con concentraciones altas de RNA de HEV en el suero y con mutaciones génicas que reducen la expresión de receptores para progesterona; el riesgo de descompensación hepática se incrementa en pacientes con hepatopatía crónica subyacente. La mejoría de la higiene pública disminuye el riesgo de infección por HEV en áreas endémicas. Hay una vacuna obtenida por bioingeniería contra HEV que está en fase de estudios clínicos y parece promisoria.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA

Generalidades

La insuficiencia hepática aguda puede ser fulminante o subfulminante. La primera se caracteriza por desarrollo de encefalopatía hepática en el transcurso de ocho semanas a partir del inicio de una hepatopatía aguda. De manera invariable hay coagulopatía (índice internacional normalizado [INR, international normalized ratio] ≥ 1.5). La insuficiencia hepática subfulminante ocurre cuando se presentan estas alteraciones entre ocho semanas y seis meses después del inicio de una hepatopatía aguda y también conlleva mal pronóstico.

En Estados Unidos cada año surgen alrededor de 1 600 casos de insuficiencia hepática aguda. La toxicidad por paracetamol es la causa más frecuente y representa al menos 45% de los casos. Los intentos de suicidio componen 44% de los casos de insuficiencia hepática por paracetamol, y las sobredosis accidentales (“errores terapéuticos”), que a menudo son consecuencia de una disminución en el umbral de intoxicación a causa de alcoholismo crónico o ayuno, causan cuando menos 48%. Otras causas son reacciones farmacológicas idiosincrásicas (ahora se han colocado en el segundo lugar y con mayor frecuencia se relacionan con antituberculosos, antiepilépticos y antibióticos), hepatitis viral o por hongos venenosos (Amanita phylloides), estado de choque, hipertermia o hipotermia, síndrome de Budd-Chiari, cáncer (más a menudo linfomas), enfermedad de Wilson, síndrome de Reye, hígado graso del embarazo y otros trastornos de la oxidación de ácidos grasos, hepatitis autoinmunitaria, infección por parvovirus B19 y en contadas ocasiones convulsiones tonicoclónicas generalizadas. El riesgo de insuficiencia hepática aguda es mayor en diabéticos y el pronóstico empeora con la obesidad. Se piensa que los complementos herbolarios y alimenticios contribuyen a la insuficiencia hepática aguda en una porción considerable de los casos, sin importar la causa.

En la actualidad, la hepatitis viral compone cerca del 12% de todos los casos de insuficiencia hepática aguda. La disminución de la hepatitis viral como causa principal de insuficiencia hepática aguda es consecuencia de la vacunación universal de lactantes y niños contra la hepatitis B y la disponibilidad de vacuna contra la hepatitis A. En áreas endémicas, la hepatitis E es una causa importante de insuficiencia hepática aguda. Al parecer, en Estados Unidos la hepatitis C rara vez provoca insuficiencia hepática aguda, pero las hepatitis A o B aguda sobrepuestas a hepatitis C crónica se acompañan de riesgo alto de hepatitis fulminante.

Manifestaciones clínicas

Son frecuentes los síntomas gastrointestinales, la respuesta inflamatoria sistémica, disfunción renal y los fenómenos hemorrágicos. La insuficiencia suprarrenal y la lesión miocárdica subclínica que se manifiesta como aumento del nivel de troponina I a menudo complican la insuficiencia hepática aguda. Es posible que al principio no se observe ictericia o que ésta sea mínima, pero las pruebas de laboratorio muestran daño hepatocelular grave. En el cuadro tóxico por paracetamol a menudo alcanzan su máximo las concentraciones séricas de aminotransferasa (> 5 000 U/L) y están en estudio los biomarcadores de detección temprana que incluyen la detección de aductos de paracetamol/proteína en suero. En la insuficiencia hepática aguda por esteatosis microvesicular (como el hígado graso del embarazo) pueden ser menores los incrementos séricos de aminotransferasa (< 300 unidades/L). Más de 10% de los pacientes muestra aumento de las concentraciones séricas de amilasa, al menos tres veces del límite superior de lo normal, a menudo como resultado de disfunción renal. En forma típica aumenta la amonemia y guarda relación (junto con la calificación del modelo de hepatopatía terminal [MELD, Model for End-Stage Liver Disease), con el desarrollo de encefalopatía e hipertensión intracraneal. Esta última rara vez surge si la amonemia es < 75 μmol/L y es invariable cuando la concentración es > 200 µmol/L. La gravedad de la disfunción de órganos extrahepáticos de acuerdo con el Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), también guarda relación con la probabilidad de hipertensión intracraneal.

Tratamiento

El tratamiento de la insuficiencia hepática aguda está encaminado a corregir las anomalías metabólicas. Éstas comprenden defectos de la coagulación, así como alteraciones electrolíticas y del equilibrio acidobásico, nefropatía crónica avanzada, hipoglucemia y encefalopatía. Las causas principales de muerte son edema cerebral y septicemia. La antibioticoterapia profiláctica reduce el riesgo de infección, que se observa hasta en 90% de los casos, pero carece de efectos sobre la supervivencia y no se recomienda en forma sistemática. Ante la sospecha de septicemia, está indicada una protección amplia. No obstante la tasa alta de insuficiencia suprarrenal, la utilidad de los corticoesteroides es incierta. Se recomienda administrar profilaxia contra la gastropatía por estrés con algún antagonista de los receptores de H₂ o un inhibidor de la bomba de protones. Se recomienda administrar acetilcisteína (140 mg/kg por vía oral, seguidos de 70 mg/kg por vía oral c/4 h por 17 dosis adicionales o 150 mg/kg en dextrosa al 5% por vía intravenosa en el transcurso de 15 min seguidos de 50 mg/kg a lo largo de 4 h y luego 100 mg/kg en el transcurso de 16 h) en la intoxicación por paracetamol hasta 72 h después de su ingestión. En el caso de sobredosis masivas de paracetamol puede ser necesario ampliar la duración del tratamiento intravenoso con acetilcisteína hasta que disminuyan las concentraciones séricas de aminotransferasa y no se detecten las del paracetamol en el suero. La administración de acetilcisteína mejora el flujo y la oxigenación de la sangre cerebral y también la supervivencia sin trasplante en individuos con encefalopatía de etapa 1 o 2 causada por insuficiencia hepática fulminante de cualquier causa. (El tratamiento con acetilcisteína prolonga el tiempo de protrombina y hace que se plantee la suposición errónea de que empeora la insuficiencia hepática; también causa náusea, vómito y una reacción anafilactoide [en particular en sujetos con el antecedente de asma]. Puede ser un factor nocivo en niños con insuficiencia hepática aguda no causada por paracetamol). En pacientes con intoxicación por hongos se administra penicilina G (300 000 a 1 millón de U/kg/día) o silibinina (cardo mariano o leche de cardo), no aprobada en Estados Unidos. Los análogos de nucleósidos se recomiendan para pacientes con hepatitis B fulminante (véase Hepatitis viral crónica), y el aciclovir intravenoso produce beneficio en aquellos con hepatitis por el virus de herpes simple. En ocasiones se ha usado plasmaféresis combinada con D-penicilamina en la enfermedad de Wilson fulminante. Las personas con insuficiencia hepática aguda a menudo cursan con actividad convulsiva subclínica, pero es incierto el valor del difenilhidantoinato profiláctico.

Es esencial transferir con oportunidad al paciente a un centro para trasplante hepático. Es necesario elevar 30° la cabecera de la cama e intubar a individuos con encefalopatía en fase 3 o 4. Pueden colocarse sensores extradurales a fin de vigilar la presión intracraneal por edema cerebral inminente con la finalidad de mantener la presión intracraneal por < 20 mmHg y la presión de perfusión cerebral > 70 mmHg. Puede administrarse factor VII activado recombinante para reducir el riesgo de hemorragia asociada a la vigilancia de la presión intracraneal. Para la encefalopatía se administra lactulosa (véase la sección Cirrosis). El manitol, 0.5 g/kg, o 100 a 200 ml de solución al 20% por venoclisis durante 10 min, puede disminuir el edema cerebral, pero debe suministrarse con cautela en pacientes con nefropatía crónica avanzada. La administración intravenosa de solución salina hipertónica para inducir hipernatremia (concentración sérica de sodio de 145 a 155 meq/L [145 a 155 mmol/L]) también puede reducir la hipertensión intracraneal. La hipotermia a una temperatura de 32 a 34°C puede disminuir la presión intracraneal cuando fracasan otras medidas y mejorar la supervivencia el tiempo suficiente para permitir un trasplante de hígado. Es incierto el valor de la hiperventilación y la prostaglandina E₁ intravenosa. En el caso de hipertensión intracraneal resistente, se considera la posibilidad de administrar un barbitúrico de acción corta o propofol, o bolos intravenosos de 25 mg de indometacina. El apoyo hepático no biológico (p. ej., sistema molecular adsorbente recirculante [MARS, molecular adsorbent recirculating system], un sistema de diálisis con albúmina) y los dispositivos de asistencia hepática que emplean hepatocitos vivos, perfusión hepática extracorpórea, trasplante de hepatocitos y xenoinjertos hepáticos, han mostrado resultados experimentales promisorios y pueden reducir la mortalidad en pacientes con insuficiencia hepática aguda. También son útiles como tratamiento temporal en espera del trasplante hepático.

Pronóstico

Con la identificación más temprana de la insuficiencia hepática aguda ha disminuido la frecuencia de edema cerebral, y la supervivencia global ha mejorado gradualmente desde el decenio de 1970, y en la actualidad la tasa es de 75%. La tasa de mortalidad de la insuficiencia hepática fulminante con encefalopatía grave es de 80%, excepto en el caso de la hepatotoxicidad por paracetamol, en que la supervivencia sin trasplante de hígado es de 65% y no excede de 8% en pacientes a quienes se injerta hígado. En pacientes con insuficiencia hepática fulminante de otras causas el pronóstico es insatisfactorio en aquellos < 10 años y > 40 años de edad, y en los que tienen una reacción farmacológica idiosincrásica, pero al parecer mejora cuando se administra acetilcisteína a individuos con encefalopatía en etapa 1 o 2. Es menos probable la recuperación espontánea de la hepatitis B que en el caso de la hepatitis A. Al parecer los puntos finales son modificados por los polimorfismos génicos que codifican las queratinas 8 y 18. Otros factores de mal pronóstico son las concentraciones séricas de bilirrubina > 18 mg/100 ml (307.8 µmol/L); el INR > 6.5; el hecho de que la encefalopatía haya aparecido por un lapso mayor de siete días después de comenzar la ictericia, y la disminución de la concentración del factor V (< 20% de lo normal). Cuando la insuficiencia hepática fulminante es inducida por paracetamol, entre los indicadores de mal pronóstico se encuentran acidosis (pH < 7.3); INR > 6.5 e hiperazoemia (creatinina sérica ≥ 3.4 mg/100 ml [283.22 μmol/L]), en tanto que el incremento en las concentraciones de alfa-fetoproteína en suero anticipa un pronóstico favorable. La supervivencia también es menor cuando aumentan las concentraciones sanguíneas de lactato (> 3.5 meq/L o > 3.5 mmol/L); de amoniaco (> 211 μg/100 ml o > 124 µmol/L) y posible hiperfosfatemia (> 3.7 mg/100 ml o 1.2 mmol/L). En un estudio se demostró que los pacientes con incremento persistente de las concentraciones de amoniaco en sangre arterial (≥ 211 μg/100 ml o ≥ 122 μmol/L) durante tres días, tenían mayor número de complicaciones y de muerte que los sujetos en quienes disminuían las concentraciones de amoniaco. Se han planteado diversos índices pronósticos: la calificación “BiLE” basada en bilirrubina y lactato séricos y la causa; el modelo Acute Liver Failure Early Dynamic (ALFED) basado en las concentraciones de amoniaco arterial, bilirrubina sérica, INR y encefalopatía hepática, y el índice del Acute Liver Failure Study Group (ALFSG), el grado del coma, INR, concentraciones séricas de bilirrubina y fosfatasa y de M30, producto de desdoblamiento de la citoqueratina-18 caspasa. Se piensa en el trasplante hepático como medida de urgencia en personas con encefalopatía en etapa 2 o 3 (véase Cirrosis) que conlleva una tasa de supervivencia de 70% a cinco años. En la intoxicación por setas, se considera el trasplante de hígado si el intervalo entre la ingestión y el inicio de la diarrea es < 8 h o el INR es ≥ 6.0 incluso si no hay encefalopatía. La insuficiencia hepática aguda sobreañadida a la hepatopatía crónica (insuficiencia aguda/crónica) conlleva un mal pronóstico y se acompaña de disfunción renal.

Cuándo hospitalizar

Se debe hospitalizar a todos los pacientes con insuficiencia hepática aguda.

HEPATITIS VIRAL CRÓNICA

Generalidades

La hepatitis crónica se define como necroinflamación crónica del hígado con duración mayor de tres a seis meses, demostrada por concentraciones séricas anormales persistentes de aminotransferasas y alteraciones histológicas características. En muchos casos puede establecerse el diagnóstico de hepatitis crónica en la presentación inicial. Las causas de hepatitis crónica incluyen HBV, HCV y HDV, así como hepatitis autoinmunitaria; esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica; ciertos fármacos, como isoniazida y nitrofurantoína; la enfermedad de Wilson; deficiencia de antiproteasa α₁ y, raras veces, celiaquía. En Estados Unidos ha aumentado la mortalidad por infección crónica de HBV y HCV, y esta última ha sobrepasado al VIH como causa de muerte. Se define a la hepatitis crónica de acuerdo a su origen; el grado de inflamación portal, periportal y lobulillar (mínima, leve, moderada o intensa) y la fase de la fibrosis (ninguna, leve, moderada, intensa, cirrosis). En caso de no haber cirrosis avanzada, las personas por lo común están asintomáticas o presentan síntomas inespecíficos leves.

1. Hepatitis B y D crónicas

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

La hepatitis B crónica afecta a 400 millones de personas a nivel mundial (2 000 millones en forma global han sido infectadas; las áreas endémicas incluyen Asia y países subsaharianos), e incluso existen 2.2 millones (en particular varones) en Estados Unidos. Puede percibirse como un continuo de hepatitis B aguda o diagnosticada por la detección repetida de HBsAg en suero, a menudo con mayores concentraciones de aminotransferasa.

Se han identificado cuatro fases de la infección por virus de hepatitis B: fase de tolerancia inmunitaria, fase de eliminación inmunitaria, estado de portador inactivo del HBsAg y reactivación de la fase de hepatitis B crónica. En la fase de tolerancia inmunitaria, el HBeAg y el DNA del HBV están presentes en el suero, lo que indica replicación viral activa, y la concentración sérica de aminotransferasa es normal, con poca necroinflamación del hígado. Esta fase es frecuente en lactantes y niños pequeños, cuyo sistema inmunitario inmaduro no establece una respuesta inmunitaria contra el HBV. Tales individuos, al igual que los que adquieren la infección por el HBV en etapas ulteriores de la vida, entran a la fase de eliminación inmunitaria, fase en la que las aminotransferasas se incrementan y aparece necroinflamación del hígado, con el riesgo de que degenere en cirrosis (a una velocidad de 2 a 5.5% anual) y carcinoma hepatocelular (a una velocidad > 2% anual en aquellos con cirrosis); en cerca de 70% existe una concentración baja de IgM anti-HBc.

Los pacientes inician el estado de portador inactivo del HBsAg en el momento en que la mejoría bioquímica surge después de la remisión inmunitaria. Dicha mejoría coincide con la desaparición de HBeAg y con la disminución de las concentraciones de DNA del HBV (< 10⁵ copias/ml o < 20 000 UI/ml) en suero, aparición de anticuerpos anti-HBe y la integración del genoma de HBV en el genoma del hospedador en los hepatocitos infectados. Los pacientes en esta fase están expuestos a un riesgo pequeño de cirrosis (en caso de que no haya aparecido ya) y carcinoma hepatocelular, y los que tienen concentraciones normales persistentes de aminotransferasas séricas pocas veces tienen hepatopatía importante en cuanto a su cuadro histológico, en particular si la concentración de HBsAg es baja.

La hepatitis B crónica en fase reactivada puede ser consecuencia de infección por un mutante “precentral” de HBV o la mutación espontánea de una región promotora precentral o central del genoma de HBV durante la evolución de la hepatitis crónica causada por el HBV de tipo natural. La llamada hepatitis B crónica con negatividad de HBeAg explica < 10% de los casos de hepatitis B crónica en Estados Unidos, tasa que llega a la mitad en zonas como el sudeste de Asia e incluso a 90% en países mediterráneos, lo cual refleja en parte las diferencias en la frecuencia con que surgen los genotipos de HBV. En la hepatitis B crónica reactivada aumentan las concentraciones séricas de DNA de HBV y hay una posible evolución hasta la cirrosis (con una tasa de 8 a 10% por año), en particular cuando existen mutaciones adicionales en el gen “central” de HBV. Entre los factores de riesgo de reactivación se incluyen ser del género masculino y genotipo C de HBV. En personas con hepatitis B crónica con positividad o negatividad del antígeno HBe, el riesgo de cirrosis y de carcinoma hepatocelular guarda relación con el nivel sérico de DNA de HBV. Otros factores de riesgo comprenden edad avanzada, ser del género masculino, consumo de alcohol, tabaquismo, genotipo C de HBV e infección coexistente con HCV o HDV. La infección concurrente con VIH también conlleva una mayor frecuencia de cirrosis cuando el recuento de linfocitos CD4 es bajo.

La infección aguda por hepatitis D sobreañadida a la infección crónica por HBV puede culminar en hepatitis crónica grave que evoluciona con rapidez hasta llegar a la cirrosis y puede ser letal. Los individuos con hepatitis crónicas D y B de vieja fecha a menudo tienen cirrosis inactiva y están en peligro de descompensación y de presentar carcinoma hepatocelular. El diagnóstico se confirma por la detección de anticuerpos contra HDV o HDAg (o el RNA de HDV) en suero.

Tratamiento

Los pacientes con una réplica viral activa (HBeAg y DNA de HBV [≥ 10⁵ copias/ml o ≥ 20 000 UI/ml] en suero y mayores concentraciones de aminotransferasas) pueden tratarse con análogos de nucleósido o nucleótido, o con interferón pegilado. Se prefieren dichos análogos porque se toleran mejor y pueden ser ingeridos. En individuos sin el antígeno HBe, las tasas “límite” para tratamiento son la concentración sérica de DNA de HBV ≥ 10⁴ copias/ml o ≥ 2 000 UI/ml. Si se alcanza el nivel límite de DNA de HBV pero es normal la concentración sérica de ALT, cabe considerar aún el tratamiento en personas mayores de 35 a 40 años, si en la biopsia de hígado se advierte una etapa de fibrosis de 2 de 4 (moderada) o mayor. Con el tratamiento se busca disminuir y conservar a su mínimo posible las concentraciones séricas de DNA de HBV y permitir así la normalización del nivel de ALT y la mejoría en el cuadro histológico. Un objetivo adicional en los pacientes con el antígeno HBe es la seroconversión, para que el cuadro sea anti-HBe y algunas personas que reaccionan finalmente eliminan el antígeno HBs. En términos generales, se ha interrumpido el uso de análogos de nucleósido y nucleótido seis a 12 meses después de la seroconversión de HBeAg en anti-HBe, pero algunos pacientes muestran serorreversión a HBeAg después de la interrupción de tal tratamiento y tienen mayores concentraciones de DNA de HBV y reaparición de la actividad de hepatitis, por lo que es necesario el tratamiento a largo plazo, situación requerida cuando no se efectúa la seroconversión. Todos los individuos sin el antígeno HBe con la hepatitis B crónica también necesitan tratamiento por largo tiempo (véase adelante).

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos disponibles, como son entecavir, tenofovir, lamivudina, adefovir y telbivudina, tienen eficacia e índices de resistencia diferentes; sin embargo, en personas HBeAg-positivas, logran el índice de seroconversión de HBeAg en anti-HBe en una tasa de 20% al año, con cifras mayores después de tratamiento duradero. Los fármacos orales preferidos de primera línea son el entecavir y el tenofovir. El primero rara vez causa resistencia, salvo que el paciente la muestre desde antes a la lamivudina. La dosis diaria es de 0.5 mg VO en caso de pacientes que no son resistentes a la lamivudina y de 1 mg para aquellos que son resistentes desde antes a ese fármaco. En 70% de los pacientes tratados se observó mejoría histológica y prácticamente en todos los enfermos hubo supresión del DNA de HBV en el suero. Según informes, el entecavir causa acidosis láctica cuando se usa en pacientes en cirrosis descompensada. El tenofovir tiene igual eficacia y se utiliza como fármaco de primera línea o cuando ha surgido resistencia a un análogo de nucleósidos. A semejanza del entecavir, la tasa de resistencia del tenofovir es baja cuando se utiliza como primer fármaco. El uso por tiempo prolongado puede hacer que aumenten las concetraciones séricas de creatinina y disminuyan las de fosfato (síndrome similar al de Fanconi) que es reversible una vez que se interrumpe el uso del fármaco.

El primer análogo de nucleósidos disponible fue la lamivudina a razón de 100 mg VO, diariamente. No obstante, al finalizar el primer año de tratamiento con dicho fármaco 15 a 30% de las personas que habían reaccionado con él presentaron recaída (y en ocasiones descompensación franca) como consecuencia de la mutación del gen de la polimerasa (motivo YMDD) del DNA de HBV que confiere resistencia a la lamivudina. El índice de resistencia alcanzó 70% con cinco años de tratamiento, y por esa razón, en Estados Unidos no se le considera parte del tratamiento de primera línea, pero se puede utilizar en países en que el costo constituye un factor decisivo. El adefovir dipivoxilo muestra actividad contra el tipo natural de HBV y es resistente a la lamivudina, pero es el menos potente de los antivirales orales, contra HBV.

La dosis estándar es de 10 mg por vía oral una vez al día por al menos un año. Como ocurre con la lamivudina, sólo un pequeño número de pacientes logra la supresión sostenida de la replicación de HBV con adefovir y a menudo se necesita tratamiento supresor prolongado. La resistencia a adefovir es menos frecuente que a lamivudina, pero se observa hasta en 29% de los pacientes tratados por cinco años. Los enfermos con disfunción renal subyacente tienen riesgo de nefrotoxicidad por adefovir. La telbivudina, en una dosis diaria oral de 600 mg, es más potente que la lamivudina o el adefovir. Sin embargo, es posible que se desarrolle resistencia a este fármaco, sobre todo en pacientes resistentes a lamivudina; es frecuente que se incremente la concentración de creatina cinasa en pacientes tratados con telbivudina. Se encuentran en estudio otros antivirales y se investigan estrategias con múltiples fármacos.

Los análogos nucleósidos y nucleótidos se toleran bien incluso por pacientes con cirrosis descompensada (en quienes el umbral terapéutico puede ser un valor de DNA de HBV < 10⁴ copias/ml) y pueden ser eficaces en sujetos con hepatitis B que progresa con rapidez (“hepatitis colestásica fibrosante”) después del trasplante de órganos. Aunque el tratamiento con estos fármacos aporta mejoría bioquímica, virológica e histológica en individuos con hepatitis B crónica negativa a HBeAg y valores basales de DNA de HBV ≥ 10⁴ copias/ml (≥ 2 000 UI/ml), es frecuente la recaída cuando se interrumpe y a menudo son necesarios regímenes terapéuticos prolongados. Es más probable que surja resistencia a la lamivudina, y también puede desarrollarse al adefovir y la telbivudina, pero estos fármacos ya no se usan como tratamiento de primera línea en Estados Unidos. La aparición de resistencia puede causar descompensación hepática. Por lo general es eficaz la adición secuencial de un segundo antiviral una vez que se presenta resistencia al primero. Aún no se demuestra de manera convincente que el uso combinado de peginterferón o interferón y un análogo nucleósido o nucleótido aporte alguna ventaja importante sobre el uso de cualquier tipo de fármaco solo.

También se recomienda usar análogos nucleósidos para portadores inactivos de HBV antes de comenzar a administrar inmunodepresores (incluido un tratamiento de anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral) o quimioterapia antineoplásica para evitar la reactivación. En pacientes infectados con HBV y VIH, se recomienda tratamiento antirretroviral que incluya dos fármacos activos contra ambos virus (p. ej., tenofovir más lamivudina o emtricitabina) cuando está indicado el tratamiento contra el VIH. Tanto la telbivudina como el tenofovir se clasifican como fármacos de categoría B para el embarazo, y la lamivudina, fármaco de categoría C, ha demostrado inocuidad en embarazadas con infección por VIH. Se ha recomendado la administración de un antiviral que comience en el tercer trimestre si la concentración sérica de DNA de HBV de la gestante es ≥ 200 000 UI/ml, a fin de dicha cifra al momento del parto.

El peginterferón alfa-2a sigue siendo una alternativa a los fármacos VO en casos escogidos. Una dosis subcutánea de 180 µg una vez por semana por 48 semanas permitió la normalización sostenida de las concentraciones de aminotransferasa, la desaparición del DNA del HBeAg y de HBV en suero, la aparición del anticuerpo contra HBe y la mayor supervivencia incluso en 40% de los pacientes tratados. La respuesta tiene mayor posibilidad de surgir en individuos que desde el inicio tienen un nivel basal pequeño de DNA de HBV y concentraciones elevadas de aminotransferasa, y es más probable todavía en quienes están infectados por el genotipo A de HBV que con otros genotipos (en particular el genotipo D) y que tienen algunos polimorfismos favorables del gen IL28B. Aún más, muchos de quienes reaccionan en forma completa (mejoran) al final presentan desaparición del HBsAg y muestran anti-HBs en suero y con ello se les considera curados. Las recidivas son poco comunes en los pacientes que responden en forma completa, quienes muestran seroconversión de HBeAg a anti-HBe. Puede considerarse el uso de peginterferón para evitar el tratamiento a largo plazo con un fármaco VO, porque hay mujeres jóvenes que desean embarazarse en el futuro. Las personas con hepatitis crónica B sin el antígeno HBe tienen un índice de respuesta de 60% después de 48 semanas de tratamiento con peginterferón, pero una vez que se interrumpe el uso de este último la respuesta posiblemente no sea duradera. La disminución rápida de los títulos séricos de HBsAg anticipa una respuesta sostenida y la desaparición final de HBsAg. La respuesta al peginterferón es baja e inadecuada en personas que también están infectadas por VIH.

El peginterferón alfa-2b (1.5 μg/kg/semana, por 48 semanas) puede normalizar las concentraciones de aminotransferasa sérica, lograr mejoría histológica y eliminar el RNA de HDV del suero en 20 a 50% de sujetos con hepatitis D crónica, pero puede haber recidivas y es poca la tolerancia. Los análogos de nucleósidos y nucleótidos no son eficaces para tratar la hepatitis D crónica.

Pronóstico

La evolución de la hepatitis B crónica es variable y las secuelas son cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. La tasa de mortalidad a cinco años es de 0 a 2% en sujetos sin cirrosis, de 14 a 20% con cirrosis compensada y de 70 a 86% después de la descompensación. El riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular guarda relación con las concentraciones de DNA de HBV en suero y el tratamiento se orienta a suprimir dichos niveles a < 300 copias/ml (60 UI/ml). El genotipo C de HBV conlleva un mayor riesgo de que surja cirrosis y carcinoma hepatocelular, que otros genotipos. El tratamiento antiviral mejora el pronóstico entre quienes responden, evita la cirrosis (o logra su regresión) y disminuye la frecuencia de complicaciones relacionadas con el hígado.

2. Hepatitis C crónica

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

Hasta 85% de los individuos con hepatitis C aguda desarrolla hepatitis C crónica, que no es posible diferenciar en términos clínicos de la hepatitis crónica causada por otras causas y puede ser la más común. En todo el mundo hay 170 millones de personas infectadas con HCV y 1.8% corresponde a población estadounidense. La mayor prevalencia en Estados Unidos (cercana a 4%) se observa en personas nacidas entre 1945 y 1964. Las concentraciones séricas de aminotransferasa son normales en casi el 40% de los casos. El diagnóstico se confirma por la detección de anti-HCV con enzimoinmunoanálisis (EIA). En casos excepcionales de sospecha de hepatitis C crónica, pero con EIA negativo, se detecta RNA de HCV mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa. En 20% de los casos progresa a cirrosis después de 20 años, con riesgo mayor en varones, personas que consumen más de 50 g diarios de alcohol y tal vez en quienes adquieren la infección por HCV después de los 40 años de edad. La velocidad con que avanza la fibrosis se acelera después de los 50 años. Los estadounidenses de raza negra tienen tasas más altas de hepatitis C crónica, pero tasas más bajas de progresión a fibrosis y respuesta al tratamiento en comparación con los caucásicos (véase más adelante). Las personas con inmunodepresión (incluidas aquellas con hipogammaglobulinemia, infección por VIH con recuento bajo de CD4 o trasplante de hígado que reciben inmunodepresores) al parecer progresan con mayor rapidez a cirrosis que los individuos con buena respuesta inmunitaria que sufren hepatitis C crónica. Al parecer, consumir tabaco y fumar marihuana, así como tener esteatosis hepática, también estimulan la progresión a fibrosis, pero el consumo de café parece reducir la progresión. Las personas con hepatitis C crónica y concentraciones séricas normales de aminotransferasas persistentes suelen tener hepatitis crónica leve sin progresión a cirrosis, o muy lenta; pero, 10% de estos enfermos padece cirrosis.

Tratamiento

En términos generales, se considera útil el tratamiento de la hepatitis C crónica en personas menores de 70 años si hay fibrosis moderada o intensa en la biopsia de hígado. Es posible no realizar este método en personas infectadas con el genotipo 1 de HCV si los resultados de una prueba FibroSure en suero sugieren que no hay fibrosis o como otra posibilidad, está presente la cirrosis. La biopsia de hígado por lo común se difiere en personas infectadas con los genotipos 2 o 3 de HCV, en quienes las tasas de curación invariablemente son grandes. La introducción de antivirales de acción directa y dirigidos a blancos del hospedador ha ampliado rápidamente el armamentario terapéutico contra HCV.

Desde finales del decenio de 1990 el tratamiento corriente contra la infección por HCV ha sido la combinación de peginterferón más ribavirina. Las tasas de respuesta virológica sostenida (ausencia de RNA de HCV en suero a las 24 semanas después de terminar el tratamiento) con peginterferón más ribavirina, son de 45% en pacientes con infección de genotipo 1 de HCV, y de 70 a 80% en quienes tienen infección por genotipo 2 o 3. Las tasas son menores en personas con fibrosis avanzada, niveles altos de viremia, consumo de alcohol, infección concurrente con VIH, obesidad, resistencia a la insulina, esteatosis intensa e hipovitaminosis A o D. Las cifras de respuesta también son menores en mujeres que comenzaron en forma temprana la menopausia y en personas de origen latino o de raza negra, en comparación con caucásicos, en parte porque entre los pacientes de raza negra hay una cifra mayor de infección por el genotipo 1 y HCV y en parte por la resistencia intrínseca al tratamiento. La respuesta de la infección por el genotipo 1 al peginterferón más ribavirina se vincula en gran medida con el genotipo CC del gen IL28B, con cifras de respuesta sostenida que llegan a 80%, en comparación con 40% con el genotipo CT y 30% para el genotipo TT. Según informes, el consumo diario de tres tazas de café con cafeína mejora la respuesta virológica a la combinación de peginterferón más ribavirina.

En épocas pasadas, las personas infectadas con el fenotipo 1 de HCV se trataban, en términos generales, durante 48 h con la combinación de peginterferón y ribavirina. Si la concentración de RNA de HCV en suero disminuía a ≤ 50 UI/ml a las cuatro semanas (respuesta virológica rápida), el tratamiento de 24 semanas, como mínimo, originaba una respuesta virológica sostenida de 90%. En el caso de personas que no mostraban respuesta virológica rápida pero cuya concentración de RNA de HCV en suero era ≤ 50 UI /ml a las 12 semanas (respuesta virológica temprana completa), el tratamiento continuaba durante las 48 semanas completas. Si a las 12 semanas disminuían cuando menos 2 logaritmos las concentraciones de RNA de HCV en suero (respuesta virológica temprana parcial) y si no se detectaba dicho ácido nucleico a las 24 semanas (respuesta lenta) había que ampliar el tratamiento a 72 semanas. Si no se alcanzaba ninguno de puntos finales mencionados, en particular un mínimo de respuesta virológica temprana parcial se interrumpía el tratamiento.

Se alcanzan tasas mayores de respuesta en personas infectadas con el genotipo 1 de HCV cuando se agrega al peginterferón y la ribavirina, uno de los dos antivirales de acción directa de la primera generación (telaprevir y boceprevir, que son inhibidores de proteasa serínica NS3/4A, aprobada por la FDA en 2011). Con el régimen estándar de tres fármacos se logran tasas de respuesta sostenida que llegan incluso a 75% en el caso del genotipo 1 de HCV. Con la adición de uno de estos dos inhibidores de proteasa, es posible acortar la duración del tratamiento en caso de infección por genotipo 1 de HCV que llega incluso a 24 semanas, según la rapidez con que desaparece del suero RNA de HCV (el llamado tratamiento guiado por respuestas). La definición de eliminación de RNA de HCV obliga a utilizar una técnica de transcriptasa inversa-PCR sensible y de tiempo real para la cuantificación seriada de RNA de HCV durante el tratamiento (el límite inferior de la cuantificación debe ser ≤ 25 UI/ml y el límite de detección, debe ser de 10 a 15 UI/ml). Se han elaborado normas detalladas de interrupción de los dos tratamientos. En el hígado, en los linfocitos y macrófagos de pacientes tratados de forma satisfactoria (“curados”) pueden persistir niveles bajos de RNA de HCV, pero no hay certidumbre de la importancia de este hallazgo.

Los pacientes infectados por los genotipos 2 o 3 de HCV (sin cirrosis y con concentraciones bajas de viremia) pueden ser tratados durante 24 semanas con la combinación de peginterferón más ribavirina y necesitan una dosis total diaria de esta última de sólo 800 mg. En el caso de los pacientes en quienes se elimina el virus del suero en término de cuatro semanas (respuesta virológica rápida) puede bastar que el tratamiento total dure sólo seis semanas y la concentración basal de RNA de HCV sea ≤ 400 000 UI/ml; sin embargo, no se recomienda de forma sistemática un ciclo breve. En el caso de pacientes con cirrosis o una concentración alta viral grande (> 400 000 UI/ml) son preferibles 48 semanas de tratamiento, y la dosis de ribavirina se basará en el peso de la persona (al igual que se hace con el genotipo 1 de HCV).

El tratamiento basado en el peginterferón puede ser beneficioso para combatir la crioglobulinemia vinculada con la hepatitis C crónica; para la exacerbación aguda de la crioglobulinemia puede ser necesario, en primer lugar la administración de rituximab, ciclofosfamida y además metilprednisolona o plasmaféresis. Los “portadores de HCV crónica” con concentraciones séricas normales de aminotransferasa responden de la misma forma adecuada al tratamiento que aquellos con mayores niveles de la enzima. Las personas con infecciones por HCV y VIH se pueden beneficiar del tratamiento del cuadro por HCV. Aún más, en personas en quienes existe de manera concurrente infección por HCV y VIH, la mortalidad por hepatopatías a largo plazo aumenta conforme disminuye la mortalidad por infección por VIH por la administración de antirretrovirales altamente activos.

El tratamiento basado en peginterferón es costoso (hasta 86 000 dólares, por las 48 semanas de administrar los tres fármacos), y las reacciones adversas son frecuentes y a veces muy perturbadoras. Las tasas de interrupción llegan a 15 a 30% y son mayores en personas que tienen más de 60 años de vida, que en personas de menor edad. Los índices de respuesta sostenida disminuyen si el paciente recibe < 60% de la dosis acumulativa. En la primera o la segunda semana y en la cuarta semana una después de comenzar el tratamiento, se recomienda practicar biometría hemática completa y en lo sucesivo cada mes. El peginterferón alfa está contraindicado en mujeres embarazadas o en lactancia y en aquellas con cirrosis descompensada, citopenias profundas, trastornos psiquiátricos graves, enfermedades autoinmunitarias o con incapacidad de autoadministrarse y cumplir las órdenes terapéuticas. El tratamiento de HCV puede ser exitoso en personas escogidas cuidadosamente que continúan inyectándose drogas ilícitas, si son tratadas por un grupo multidisciplinario.

Los varones y las mujeres que reciben ribavirina deben seguir prácticas anticonceptivas estrictas hasta seis meses después de terminar el tratamiento, por los efectos teratógenos de dicho fármaco en animales. La ribavirina se utiliza con cautela en personas mayores de 65 años y en otras en quienes la hemólisis podría conllevar el riesgo de angina o apoplejía.

En pacientes con nefropatía crónica grave se deben disminuir las dosis de peginterferón y ribavirina. La dosis de esta última se disminuye si ocurre anemia intensa inducida por el tratamiento y la reducción de las dosis al parecer no altera la eficacia del esquema de tres fármacos que incluya un inhibidor de proteasa. Si es necesario se pueden utilizar eritropoyetina (epoetina alfa) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (filgrastim), para tratar la anemia inducida por el tratamiento y la leucopenia, respectivamente. Se considera el uso de eltrombopag en individuos cuyo recuento plaquetario es < 90 000 cél/μl (< 90 × 10⁹/L) antes del tratamiento. Los pacientes tratados presentan poca resistencia genética a la primera generación de inhibidores de proteasa como son boceprevir y telaprevir; sin embargo, los dos fármacos son inhibidores del citocromo P450 3A y del transportador de fármacos glucoproteína P, situación por la cual interactúan con otros fármacos diversos.

Se encuentran en estudio otros antivirales con nuevos mecanismos de acción que se están incorporando al mercado. Entre los fármacos que han surgido en fecha reciente están otros inhibidores de proteasa NS3/4A (como asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, simeprevir, vaniprevir); inhibidores de NS5A (daclatasvir, ledipasvir); inhibidores de la polimerasa (como mericitabina, sofosbuvir); inhibidores de la penetración, el ensamblado y la secreción de virus; oligonucleótidos con acción en la hebra no codificante (como miravirsen); inhibidores de la ciclofilina A (como alisporivir); interferón lambda-3 y vacunas terapéuticas. Algunos regímenes nuevos no necesitan del peginterferón; por ejemplo, en pacientes infectados con el genotipo 2 o 3 de HCV, con un régimen de ribavirina combinada con el inhibidor de la polimerasa NS5B, sofosbuvir y sin interferón (aprobado por FDA en 2013) ha generado tasas altas de respuesta virológica sostenida (redefinida como el hecho de no detectar RNA de HCV en el suero 12 semanas después de terminar el tratamiento). Estas tasas fueron de al menos 93%, en personas con el genotipo 2 después de 12 semanas de tratamiento y cercanas al 80% en cuanto al genotipo 3 después de 24 semanas de tratamiento. Aún más, en pacientes infectados por el genotipo 1 de HCV pero que no habían recibido antes tratamiento, la combinación de peginterferón, ribavirina y sofosbuvir produjo una tasa de respuesta virológica sostenida de 89% cuando el régimen se hizo sólo por 12 semanas.

La combinación de sofosbuvir y ledipasvir es en particular promisoria. Además, otros dos inhibidores de proteasa NS3/4A como son el simeprevir (aprobado por la FDA en 2013) y el faldaprevir, causaron cada uno tasas de respuesta virológica sostenida incluso de 85%, cuando se utilizaron una vez al día en combinación con peginterferón y ribavirina contra la infección por el genotipo 1 de HCV incluso sólo por 12 semanas. Sin embargo, el simeprevir es menos eficaz y no es recomendable en personas infectadas por el genotipo 1 de HCV con el polimorfismo Q80K de NS3/4A. Es previsible que las combinaciones de antivirales orales directos terminen por volver obsoleta la necesidad de peginterferón, acortar la duración del tratamiento, u ocasionar mayores cifras de curación y causar menos reacciones adversas. Los grupos de pacientes más difíciles de tratar con todos los regímenes orales incluyen los infectados con el genotipo 3 de HCV, los que no han mostrado respuesta a tratamientos anteriores y los que tienen cirrosis.

Pronóstico

La hepatitis C crónica es una enfermedad indolente a menudo subclínica que puede ocasionar cirrosis y carcinoma hepatocelular después de decenios de existencia. La tasa global de mortalidad en pacientes de hepatitis C postransfusional posiblemente no sea diferente de la que priva en la población testigo de igual edad. Sin embargo, las tasas de mortalidad o de trasplante aumentan netamente a 5% por año una vez que se desarrolla cirrosis, así como la mortalidad por ésta y por carcinoma hepatocelular causado por hepatitis C. Hay ciertos indicios de que el genotipo 1b de HCV se relaciona con mayor riesgo de carcinoma hepatocelular que otros genotipos. El tratamiento con peginterferón reduce la mortalidad y mejora la calidad de vida, es rentable, parece retrasar e incluso revertir la fibrosis y reduce el riesgo de cirrosis descompensada y carcinoma hepatocelular en los individuos que responden al tratamiento. Incluso en los pacientes que alcanzan una respuesta virológica sostenida persiste el riesgo de mortalidad más alto que en la población general. El riesgo de muerte por drogadicción es mayor que por la hepatopatía en sujetos con hepatitis C crónica.

Cuándo referir

• Para biopsia hepática.

• Para tratamiento antiviral.

Cuándo hospitalizar

• En complicaciones de la cirrosis descompensada.

HEPATITIS AUTOINMUNITARIA

Generalidades

Aunque la hepatitis autoinmunitaria suele observarse en mujeres jóvenes, puede ocurrir en cualquier género y en todas las edades. Se ha calculado que la incidencia y la prevalencia son de 8.5 y de 107 casos por millón de personas, respectivamente. Por lo regular, las personas más jóvenes afectadas son positivas a HLA-B8 y HLA-DR3, y los pacientes ancianos, a HLA-DR4. El principal alelo de sensibilidad en estadounidenses caucásicos y europeos del norte es HLA DRB1*0301; el HLA DRB1*0401 es un factor de riesgo secundario, pero independiente.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

El inicio suele ser insidioso, pero incluso 40% de los pacientes acuden por primera vez al médico, con hepatitis aguda (a veces fulminante), y en algunas situaciones después de enfermedades virales (como hepatitis A, infección por virus de Epstein-Barr o sarampión) o contacto con un fármaco o toxina (como una nitrofurantoína, minociclina o infliximab). Puede haber exacerbaciones después del parto. Un signo inicial puede ser la amenorrea. Se sabe que 34% de los pacientes no tienen síntomas. De manera típica, en la exploración se advierte que se trata de una mujer joven de aspecto sano con muchos angiomas aracniformes, estrías cutáneas, acné, hirsutismo y hepatomegalia. Entre los signos extrahepáticos están artritis, síndrome de Sjögren, tiroiditis, nefritis, colitis ulcerosa y anemia hemolítica Coombs-positiva. Los individuos con hepatitis autoinmunitaria están expuestos a un mayor riesgo de cirrosis, la cual, a su vez, agrava el riesgo de carcinoma hepatocelular (con un índice aproximado de 1% al año).

B. Datos de laboratorio

Las concentraciones séricas de aminotransferasa pueden registrar > 1 000 UI/L y por lo común aumenta la bilirrubina total. En la hepatitis autoinmunitaria de tipo I (clásica) por lo común se detectan en el suero anticuerpos contra ANA o músculo liso (uno u otro o ambos). En forma típica, la concentración de gammaglobulina sérica es mayor (incluso 5 a 6 g/100 ml [0.05-0.06 g/L]); en dichos pacientes puede haber resultados positivos falsos de anticuerpos contra HCV en el estudio de EIA. Pueden identificarse otros anticuerpos que incluyen los anticuerpos citoplásmicos contra neutrófilos perinucleares (pANCA, perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) atípicos y anticuerpos contra histonas y actina F. Los anticuerpos al antígeno hepático soluble (anti-SLA) caracterizan a una variante de tipo 1 que tiene como signo peculiar enfermedad grave, una tasa alta de recidivas después del tratamiento y ausencia de los anticuerpos usuales (anticuerpos contra ANA y músculo liso). El anticuerpo contra SLA se orienta contra un complejo de RNA de transferencia que se encarga de incorporar selenocisteína en las cadenas de péptidos (tRNA de Sep (O-fosfoserina): tRNA sintasa de Sec (selenocisteína) o SEPSECS de tipo II que se identifica más a menudo en niñas menores de 14 años en Europa y se caracteriza por anticuerpos circulantes contra el microsoma hepatorrenal tipo 1 (anti-LKM1) –dirigido contra el citocromo P450 2D6– sin anticuerpos ANA o contra músculo liso. En algunos casos se detecta citosol de tipo 1 antihepático dirigido contra la formiminotransferasa ciclodesaminasa; este tipo de hepatitis autoinmunitaria se identifica en personas con el síndrome tipo 1 poliglandular autoinmunitario. También se ha identificado cirrosis primaria biliar concurrente o colangitis primaria esclerosante (“síndrome de traslape”) en 7 a 13% y 6 a 11% de pacientes con hepatitis autoinmunitaria, respectivamente. Está indicada la biopsia de hígado para corroborar el diagnóstico (el signo definitorio es la hepatitis interfase), valorar la intensidad de la enfermedad y precisar la necesidad de tratamiento.

Los criterios diagnósticos simplificados basados en la detección de autoanticuerpos (le corresponden 1 o 2 puntos según títulos, ≥ 1:40 o ≥ 1:80); mayores concentraciones de IgG (1 o 2 puntos según las concentraciones, ≥ límite superior de lo normal o ≥ 1.1 de límite superior de lo normal) y signos histológicos característicos (se le conceden 1 o 2 puntos según el carácter típico de los datos y características) y puede ser útil la exclusión de la hepatitis viral (2 puntos); la cuantificación de 6 puntos indica probable hepatitis autoinmunitaria y la de 7 puntos denota dicho trastorno pero definida con un alto grado de especificidad, pero sensibilidad moderada. Se han planteado criterios diagnósticos para la superposición de hepatitis autoinmunitaria y cirrosis primarias de vías biliares (“criterios de París”).

Tratamiento

La prednisona con azatioprina o sin ésta mejora los síntomas; disminuye las concentraciones séricas de bilirrubina, aminotransferasa y gammaglobulina y reduce la inflamación del hígado. Los individuos sintomáticos con concentraciones de aminotransferasa 10 veces mayores (o cinco veces si el nivel de globulinas séricas aumenta como mínimo dos veces), son elegibles en forma óptima para tratamiento, y los sujetos asintomáticos con elevaciones mínimas del nivel de enzimas, pueden ser sometidos al tratamiento, según las circunstancias clínicas y la gravedad histológica; no obstante, los pacientes asintomáticos por lo común continúan sin síntomas, tengan hepatitis leve o cirrosis inactiva en las muestras de biopsia de hígado, y en ellos el pronóstico a largo plazo sin tratamiento es satisfactorio.

La prednisona se administra inicialmente en una dosis de 30 mg por VO al día y 50 mg de azatioprina VO todos los días, que por lo regular se tolera de forma satisfactoria y permite utilizar dosis menores de corticoesteroides, en comparación con un régimen que comience con 60 mg de prednisona VO solos al día. Los 60 mg de prednisona VO al día se recomiendan para personas con hepatitis autoinmunitaria aguda y grave. El budesónido, a razón de 6 a 9 mg VO cada 24 h, puede tener prácticamente la misma eficacia que la prednisona en la hepatitis autoinmunitaria no cirrótica y se acompaña de menos efectos secundarios. No hay certeza de si es necesario someter a estudios de genotipo o la medición de las concentraciones de tiopurina metiltransferasa antes de la administración de azatioprina, para anticipar la posibilidad de efectos tóxicos. Se debe realizar biometría hemática cada semana durante los primeros dos meses de tratamiento y después cada mes, ante el pequeño riesgo de supresión de médula ósea. La dosis de prednisona se disminuye de 30 mg/día después de una semana, a 20 mg/día y de nuevo a 15 mg/día después de dos a tres semanas. Al final se llega a la dosis de sostén de 10 mg/día. La mejoría sintomática suele ser muy rápida, pero la mejoría en los parámetros bioquímicos es más gradual, y en muchos casos sólo después de varios meses se normalizan los niveles séricos de aminotransferasas. Entre la resolución histológica de la inflamación y la remisión bioquímica hay un lapso de tres a ocho meses, y se recomienda repetir la biopsia de hígado después de 18 meses de tratamiento. Si no se normalizan las concentraciones de aminotransferasa, es un dato irrefutable de que no hubo resolución histológica.

La tasa de respuesta a la administración de prednisona y azatioprina es de 80%. Las personas de mayor edad y ancianos y los que tienen el genotipo DRB1*04 de HLA tienen mayor posibilidad de responder, que los pacientes de menor edad y los que tienen hiperbilirrubinemia con DRB1*03 de HLA o una alta calificación de MELD (≥ 12; véase Cirrosis). La fibrosis puede mostrar reversión con el tratamiento y rara vez evoluciona después de remisión bioquímica e histológica manifiesta. Una vez lograda la remisión completa puede interrumpirse el tratamiento, pero la tasa de recurrencia ulterior es de 50 a 80%. Las recurrencias se pueden tratar de nuevo en la misma forma que el episodio inicial con la misma tasa de remisión. Después de obtener buenos resultados con una recurrencia, el paciente puede seguir recibiendo azatioprina (incluso 2 mg/kg) o la dosis mínima de prednisona necesaria para conservar las concentraciones de aminotransferasa lo más cercanas de lo normal; en pacientes que permanecen en un lapso de remisión lo suficientemente largo (≥ 4 años) cabe considerar la interrupción del tratamiento. La prednisona se utiliza para tratar las exacerbaciones ocasionales durante el embarazo y no es necesario descontinuar el uso de azatioprina de sostén.

En personas que no responden a los corticoesteroides y la azatioprina (las concentraciones séricas de aminotransferasa no disminuyen 50% después de seis meses), pueden ser sometidos a un ciclo de prueba con ciclosporina, tacrolimús, sirolimús, everolimús, metotrexato, rituximab o infliximab. Una alternativa eficaz en vez de la azatioprina en pacientes que no la toleran es el micofenolato de mofetilo a razón de 1 g dos veces al día, pero es menos eficaz en quienes no responden a la azatioprina. También se vigila en forma seriada la densidad ósea, en particular en pacientes que reciben corticoesteroides durante lapsos de sostén, y se emprenderán medidas para evitar o combatir la osteoporosis (cap. 26). Puede ser necesario el trasplante de hígado en casos de ineficacia terapéutica y en pacientes con un cuadro inicial fulminante, pero los resultados pueden ser peores que los de la cirrosis primaria de vías biliares, por una tasa mayor de complicaciones infecciosas, y se ha identificado la recurrencia de la enfermedad incluso en 40% de hígados trasplantados (y rara vez surge de novo) conforme disminuye la inmunodepresión; en tales casos es eficaz el sirolimús. La mortalidad global a largo plazo de personas con hepatitis autoinmunitaria al parecer es mayor que la que priva en la población general, a pesar de la respuesta al tratamiento inmunodepresor. Entre los factores que anticipan la necesidad de trasplante de hígado o de muerte vinculada con dicho órgano están: 1) tener ≤ 20 años de edad o > 60 años en el cuadro inicial; 2) concentración sérica baja de albúmina en la fecha del diagnóstico, y 3) normalización incompleta del nivel de ALT sérica después de seis meses de tratamiento. La gravedad, según el cuadro histológico, no constituye un elemento de predicción.

Cuándo referir

• Para biopsia hepática.

• Para tratamiento inmunodepresor.

Cuándo hospitalizar

• Encefalopatía hepática.

• INR > 1.6.

HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA

Generalidades

El consumo excesivo de alcohol puede causar hígado graso, hepatitis y cirrosis. La hepatitis alcohólica se caracteriza por inflamación aguda o crónica y necrosis del parénquima hepático inducidas por alcohol. La hepatitis alcohólica suele ser una enfermedad reversible; sin embargo, en Estados Unidos es el precursor más frecuente de cirrosis y se acompaña de cuatro a cinco veces el número de hospitalizaciones y muertes que la hepatitis C, que es la segunda causa más frecuente de cirrosis.

Se calcula que la frecuencia de cirrosis alcohólica es de 10 a 15% en personas que consumen más de 50 g de alcohol (120 ml de whisky [50° GL], 450 ml de vino o cuatro latas de 360 ml de cerveza) al día por más de 10 años (aunque el riesgo de cirrosis puede ser más bajo con el vino que con un consumo semejante de cerveza o licores). El riesgo de cirrosis es menor (5%) cuando no hay otros factores concurrentes como hepatitis viral crónica u obesidad. Los factores genéticos que incluyen polimorfismo de los genes que codifican la fosfolipasa palatiniforme con dominio que contiene la proteína 3 (PNPLA3, palatin-like phospholipase domain-containing protein 3); factor de necrosis tumoral; citocromo P450 2E1 y glutatión S-transferasa también pueden explicar diferencias de susceptibilidad a la hepatopatía e intensidad de la misma. Las mujeres parecen ser más susceptibles que los varones, en parte por las menores concentraciones de alcohol deshidrogenasa en la mucosa gástrica.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La presentación clínica de la hepatopatía alcohólica puede variar desde una hepatomegalia asintomática hasta una enfermedad aguda que lleva con rapidez a la muerte o cirrosis en etapa terminal. Un periodo reciente de consumo excesivo de alcohol, anorexia y náusea, y la demostración de hepatomegalia y de ictericia, sugieren con firmeza el diagnóstico. Es posible observar dolor e hipersensibilidad abdominal, esplenomegalia, ascitis, fiebre y encefalopatía. La infección es frecuente en individuos con hepatitis alcohólica grave.

B. Datos de laboratorio

En individuos con esteatosis quizá la única anomalía en los resultados de laboratorio sea un incremento leve de las enzimas hepáticas. Es posible que haya anemia (casi siempre macrocítica). En enfermos con hepatitis alcohólica grave es común la leucocitosis con desviación a la izquierda. En ocasiones se observa leucopenia, que desaparece después de suprimir el consumo. Alrededor del 10% de las personas padece trombocitopenia relacionada con un efecto tóxico directo del alcohol en la producción de megacariocitos o por hiperesplenismo.

Casi siempre se encuentra AST alta, pero rara vez más de 300 unidades/L (6 μkat/L). La AST es mayor que la ALT, las más de las veces por un factor de dos o más. A menudo está incrementada la fosfatasa alcalina sérica, pero sólo de modo ocasional más de tres veces respecto del valor normal. En 60 a 90% de los pacientes con hepatitis alcohólica está aumentada la bilirrubina sérica.

Las concentraciones > 10 mg/100 ml y la prolongación marcada del tiempo de protrombina (≥6 s por arriba del testigo) indican hepatitis alcohólica grave con tasa de mortalidad hasta de 50%. En 50 a 75% de las personas está reducida la albúmina sérica y elevada la gammaglobulina, incluso en ausencia de cirrosis. En muchos alcohólicos se observa incremento de la saturación de transferrina, reservas hepáticas de hierro y anemia sideroblástica. También puede coexistir la deficiencia de ácido fólico.

C. Estudios de imagen

Por medio de los estudios de imagen se detecta de manera fiable la esteatosis hepática moderada a grave, pero no la inflamación ni la fibrosis. La ecografía permite descartar obstrucción de vías biliares e identificar ascitis subclínica. En casos escogidos puede convenir la CT con medio de contraste intravenoso o la MRI para valorar a pacientes en busca de circulación colateral, lesiones expansivas del hígado o enfermedad concomitante del páncreas.

D. Biopsia hepática

Cuando se realiza, la biopsia hepática muestra grasa macrovesicular y en individuos con hepatitis alcohólica se reconoce infiltración polimorfonuclear con necrosis hepática, cuerpos de Mallory (o Mallory-Denk) (inclusiones hialinas alcohólicas) y fibrosis perivenular y perisinusoidal. También es posible la cirrosis micronodular. Las alteraciones son idénticas a las de la esteatohepatitis no alcohólica.

Diagnóstico diferencial

La hepatitis alcohólica puede parecerse mucho a la colecistitis, la colelitiasis y la toxicidad farmacológica. Es posible excluir otras causas de hepatitis o hepatopatía crónica mediante pruebas serológicas o bioquímicas, estudios de imagen o biopsia de hígado. Se ha informado que una fórmula basada en la relación de AST con ALT, el índice de masa corporal, el volumen corpuscular medio y el género permite distinguir de manera confiable entre hepatopatía alcohólica y esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease).

Tratamiento

A. Medidas generales

Es esencial suprimir el alcohol. Se puede tener en cuenta el uso de naltrexona, acamprosato o baclofeno, en combinación con la orientación para disminuir la posibilidad de recidivas. El hígado graso se revierte con rapidez cuando se interrumpe el consumo. En pacientes anoréxicos debe hacerse todo lo posible por administrar cantidades suficientes de carbohidratos y calorías a fin de reducir el catabolismo endógeno de proteínas, facilitar la gluconeogénesis y evitar la hipoglucemia. El apoyo nutricional (40 kcal/kg con 1.5 a 2 g/kg de proteínas) mejora la hepatopatía, pero no necesariamente la supervivencia en pacientes con desnutrición. El uso de preparaciones líquidas ricas en aminoácidos de cadena ramificada no mejora la supervivencia más de lo que se logra con complementos calóricos menos costosos. Está indicado administrar micronutrientes, en particular ácido fólico, tiamina, y cinc, sobre sobre todo cuando se observan deficiencias; la administración de glucosa aumenta las necesidades de vitamina B₁ y puede precipitar síndrome de Wernicke-Korsakoff si no se administra tiamina en forma simultánea.

B. Tratamiento farmacológico

La metilprednisolona, 32 mg/día por vía oral o dosis equivalentes por un mes, puede reducir la mortalidad a corto plazo en personas con hepatitis alcohólica, ya sea con encefalopatía o índice de función de discriminación de Maddrey (definida por el resultado del tiempo de protrombina del paciente menos el tiempo de protrombina testigo multiplicado por 4.6 más la bilirrubina sérica total en mg/día con resultados ≥ 32). No se han demostrado beneficios en pacientes con hemorragia de tubo digestivo concomitante, pero la infección no debe limitar el tratamiento con corticoesteroides si están indicados.

La pentoxifilina, 400 mg por vía oral tres veces al día por cuatro semanas, puede reducir las tasas de mortalidad a un mes en individuos con hepatitis alcohólica grave, en especial porque reduce el riesgo de síndrome hepatorrenal. A menudo se usa cuando están contraindicados los corticoesteroides. Sin embargo, en un estudio se demostró que la adición de pentoxifilina a la prednisolona no mejoraba la supervivencia ni disminuía la frecuencia del síndrome hepatorrenal, en comparación con la prednisolona sola. Hay informes de que la combinación de corticoesteroides y N-acetilcisteína mejoran la supervivencia a un mes, pero no a seis meses, y que reducen el riesgo de síndrome hepatorrenal e infecciones.

Pronóstico

A. Corto plazo

La tasa general de mortalidad es 34% (20% en un mes) sin tratamiento con corticoesteroides. En quienes dicho parámetro impide la biopsia hepática, la tasa de mortalidad es de 42% a un año. Otros factores pronósticos desfavorables son bilirrubina sérica > 10 mg/100 ml, encefalopatía hepática, hiperazoemia, leucocitosis, septicemia y otras infecciones, falta de respuesta a la corticoterapia, y tal vez esteatosis reducida en una muestra de biopsia hepática y reversión del flujo sanguíneo portal en la ecografía Doppler. La imposibilidad de que las concentraciones de bilirrubina sérica disminuyan después de siete días de tratamiento con corticoesteroides predice la falta de respuesta y supervivencia baja a largo plazo, como lo hace el modelo Lille (que comprende edad, creatinina sérica, albúmina sérica, tiempo de protrombina ([o INR], bilirrubina sérica al momento del ingreso y bilirrubina sérica el día siete). La calificación MELD utilizada en casos de cirrosis (véase más adelante) y la calificación de Glasgow de hepatitis alcohólica (que se basa en edad, recuento de leucocitos, nitrógeno ureico sanguíneo, tiempo de protrombina y concentraciones de bilirrubina) se correlacionan con mortalidad por hepatitis alcohólica y tienen mayor especificidad que la función de discriminación y la calificación Lille. Se ha propuesto un sistema de calificación basado en la edad, la bilirrubina sérica, el INR y la creatinina sérica (ABIC), y un estudio mostró que el desarrollo de lesión renal aguda es el factor de predicción más exacto de mortalidad a 90 días.

B. Largo plazo

La mortalidad general por hepatopatía alcohólica ha disminuido un poco en Estados Unidos desde 1980. No obstante, la mortalidad a tres años entre las personas que se recuperan de hepatitis alcohólica aguda es 10 veces mayor que en un grupo testigo de edad similar; la tasa de mortalidad a cinco años es de hasta 85%. La enfermedad que es grave en términos histológicos se acompaña de tasas de mortalidad excesiva continuas después de tres años, en tanto que la tasa de mortalidad no es mayor después del mismo periodo en individuos cuya biopsia hepática sólo muestra hepatitis alcohólica leve. Las complicaciones de la hipertensión portal (ascitis, várices sangrantes, síndrome hepatorrenal), coagulopatía e ictericia grave después de la recuperación de la hepatitis alcohólica aguda sugieren también mal pronóstico a largo plazo. La cirrosis alcohólica es un factor de riesgo para carcinoma hepatocelular; dicho riesgo es más alto en portadores de la mutación C282Y para hemocromatosis o con aumento de hierro hepático.

La consideración pronóstica más importante es la continuación del consumo de alcohol. Por lo general se necesita un periodo de abstinencia de seis meses antes de considerar el trasplante de hígado, aunque se ha puesto en duda este requerimiento y se ha realizado el trasplante hepático temprano en algunos pacientes con hepatitis alcohólica, con buenos resultados. Los candidatos óptimos son los que cuentan con apoyo social adecuado, no fuman, no padecen de psicosis o trastornos de la personalidad, cumplen con los tratamientos y establecen citas regulares con un psiquiatra o psicólogo especializado en adicciones. Los pacientes con hepatopatía alcohólica tienen mayor riesgo de neoplasias malignas posteriores al trasplante que las personas con otros tipos de enfermedad hepática debido al consumo de alcohol y tabaco.

Cuándo referir

Se debe referir a pacientes con hepatitis alcohólica que necesitan biopsia hepática para el diagnóstico.

Cuándo hospitalizar

• Encefalopatía hepática.

• INR > 1.6.

• Bilirrubina total ≥ 10 mg/100 ml.

• Incapacidad para mantener la hidratación.

HEPATOPATÍA POR FÁRMACOS Y TOXINAS

Generalidades

Muchos productos terapéuticos pueden ocasionar daño hepático farmacoinducido. Los fármacos implicados con mayor frecuencia en tal situación son los antiinflamatorios no esteroideos y los antibióticos, por su uso muy difundido. En cualquier sujeto con hepatopatía el médico debe interrogar con gran cuidado lo referente al uso de fármacos que pueden ser hepatotóxicos o la exposición a este tipo de productos, que incluyen los que se expenden sin receta y son “naturales” y herbolarios. En algunos casos, la administración concurrente de otro fármaco puede agravar la toxicidad del primero (como el caso de la isoniazida y la rifampicina, el paracetamol y el alcohol). En estudios clínicos premarketing y posmarketing se ha identificado una relación entre las mayores concentraciones séricas de ALT y hepatotoxicidad. Excepto por los fármacos antituberculosos y los que se usan contra la infección por VIH, el riesgo de hepatotoxicidad no aumenta en personas que desde antes tienen cirrosis. Los efectos tóxicos de medicamentos se subdividen con base en la patogenia o la imagen histológica predominante. La lesión farmacoinducida del hígado puede remedar la hepatitis viral, la obstrucción de vías biliares y otros tipos de afecciones de dicha glándula. Un recurso útil es la visita al sitio www.livertox.nih.gov/

Clasificación con base en la patogenia

A. Hepatotoxicidad directa

Los efectos tóxicos en el hígado, causados por este grupo de fármacos se caracterizan por: 1) intensidad vinculada con la dosis; 2) un periodo de latencia después del contacto, y 3) susceptibilidad en todas las personas. Entre los ejemplos están el del paracetamol (sus efectos tóxicos son intensificados por el ayuno y por el consumo de alcohol por largo tiempo, a causa de la depleción del glutatión y la inducción del citocromo P450 2E1 y posiblemente por disminución originada por estatínicos, fibratos y antiinflamatorios no esteroideos), alcohol, tetracloruro de carbono, cloroformo, metales pesados, mercaptopurina, niacina, alcaloides vegetales, fósforo, pirazinamida, tetraciclinas, tipranavir, ácido valproico y vitamina A. Los estatínicos, a semejanza de todos los productos hipocolesterolemiantes, pueden hacer que aumenten las concetraciones séricas de aminotransferasa, pero rara vez causan hepatitis verdadera, y sería todavía menos común la aparición de insuficiencia hepática aguda, razón por la cual ya no se les considera como contraindicación para usar en individuos con hepatopatías.

B. Reacciones idiosincrásicas

Salvo el caso del paracetamol, casi todas las situaciones de hepatotoxicidad grave son idiosincrásicas. Las reacciones de esta índole son: 1) esporádicas; 2) sin relación con las dosis por arriba de un límite general de 100 mg/día, y 3) por lo común se acompañan de manifestaciones que sugieren una reacción alérgica, como fiebre y eosinofilia, que pueden vincularse con resultados favorables. En muchos casos el fármaco es lipófilo y el efecto tóxico es consecuencia directa de un metabolito producido sólo en algunas personas, sobre bases genéticas. La lesión farmacoinducida del hígado se puede observar sólo durante la vigilancia después del mercadeo y no durante los estudios preclínicos; entre los ejemplos están el abacavir, la amiodarona, el ácido acetilsalicílico, la carbamazepina, el cloranfenicol, el diclofenaco, el disulfiram, la duloxetina, el exetimibe, el flavocoxid (“alimento médico”), las fluoroquinolonas (moxifloxacino y levofloxacino en particular), flutamida, halotano, isoniazida, ketoconazol, lamotrigina, metildopa, natalizumab, mevirapina, oxacilina, difenilhidantoinato, pirazinamida, quinidina, estreptomicina, tiazolidinedionas, tolvaptan y posiblemente tacrina.

Clasificación con base en la histopatología

A. Colestasis

1. No inflamatoria—La colestasis farmacoinducida es consecuencia de la inhibición o la deficiencia genética de diversos sistemas de transportadores hepatobiliares. La causan los fármacos siguientes: esteroides anabólicos que contienen un grupo alquilo o etinilo en el carbono 17; azatioprina, cetirizina, ciclosporina, diclofenaco, estrógenos, indinavir (mayor riesgo de hiperbilirrubinemia indirecta en personas con síndrome de Gilbert), mercaptopurina, metiltestosterona, tamoxifeno, temozolomida y ticlopidina.

2. Inflamatoria—Los siguientes fármacos causan inflamación de las áreas porta con lesión de conductos biliares (colangitis), a menudo con características alérgicas como eosinofilia: la combinación de amoxicilina-ácido clavulánico (entre las causas más frecuentes de lesión hepática farmacoinducida); azatioprina, azitromicina, captopril, celecoxib, cefalosporinas, clorotiazida, cloropromazina, cloropropamida, eritromicina, mercaptopurina, penicilamina, proclorperazina, penicilinas semisintéticas (como la cloxacilina) y sulfadiazina. El abuso de ketamina puede ocasionar cirrosis biliar secundaria. Existe mayor posibilidad de toxicidad colestática y hepatocelular colestática mixta, que la toxicidad hepatocelular pura, que culmine en hepatopatía crónica.

B. Hepatitis aguda o crónica

Los fármacos que pueden ocasionar hepatitis aguda o crónica histológicamente que en algunos casos es clínicamente similar a la hepatitis inmunitaria, incluyen minociclina y nitrofurantoína, más a menudo, así como ácido acetilsalicílico, isoniazida (mayor riesgo en portadores de HBV y HCV), metildopa, antiinflamatorios no esteroideos, propiltiouracilo, terbinafina e inhibidores del factor de necrosis tumoral. Las características histológicas que favorecen una causa medicamentosa incluyen neutrófilos en el sistema portal y colestasis hepatocelular. La hepatitis también puede observarse en aquellas personas que consumen cocaína, diclofenaco, metilendioximetanfetamina (MDMA, methylenedioxymethamphetamine, Éxtasis); efavirenz, mesilato de imatinib, ipilimumab, nafazodona (tiene un señalamiento importante de que puede causar insuficiencia hepática), nevirapina (a semejanza de otros inhibidores de proteasa, hay un mayor riesgo en portadores de HBV y HCV), pioglitazona, ritonavir (cifra mayor que con otros inhibidores de proteasa), rosiglitazona, saquinavir, sulfonamidas, telitromicina y zafirlukast, así como diversos “remedios” alternativos (como extractos de chaparro, camedrio, té verde, productos Herbalife, hidroxicut, jin bu huan, kawa, escutelaria y probablemente espantachinches), y también complementos dietéticos (como OxyELITE Pro). En sujetos ictéricos por hepatitis farmacoinducida, la tasa de mortalidad sin trasplante de hígado es de 10%, como mínimo.

C. Otras reacciones

1. Hígado graso

A. MACROVESICULAR—este tipo de lesión hepática puede ser secundaria al consumo de alcohol, amiodarona, corticoesteroides, metotrexato, irinotecán, tamoxifeno, cloruro de vinilo (en empleados que están en contacto con él), zalcitabina y tal vez oxaliplatino.

B. MICROVESICULAR—a menudo es resultado de lesión mitocondrial; este padecimiento se relaciona con didanosina, estavudina, tetraciclinas, ácido valproico, zidovudina.

2. Granulomas—Alopurinol, quinidina, quinina, fenilbutazona, difenilhidantoinato y pirazinamida pueden provocar granulomas.

3. Fibrosis y cirrosis—Metotrexato y vitamina A se relacionan con fibrosis y cirrosis.

4. Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad veno-oclusiva)—Este trastorno es resultado del tratamiento con antineoplásicos (p. ej., previo al trasplante de médula ósea, oxaliplatino), alcaloides de la pirrolizidina (p. ej., consuelda).

5. Peliosis hepática (cavidades llenas de sangre)—La peliosis hepática puede deberse a esteroides anabólicos y anticonceptivos orales, así como azatioprina y mercaptopurina, que también pueden causar hiperplasia con regeneración nodular.

6. Neoplasias—Las neoplasias pueden ser resultado del tratamiento con esteroides anticonceptivos orales, incluidos estrógenos (adenoma hepático, pero no hiperplasia nodular focal) y cloruro de vinilo (angiosarcoma).

Cuándo referir

Se debe referir a pacientes con hepatitis inducida por fármacos y toxinas que necesiten biopsia hepática para el diagnóstico.

Cuándo hospitalizar

Los pacientes con insuficiencia hepática deben hospitalizarse.

HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

Generalidades

Se calcula que 20 a 45% de la población norteamericana está afectada de la esteatosis grasa no alcohólica (NAFLD, non alcoholic faty liver disease). Las causas principales de NAFLD son obesidad (presente en ≥ 40% de los obesos), diabetes mellitus (en ≥ 20%) e hipertrigliceridemia (en ≥ 20), con vinculación con la resistencia a la insulina como parte del síndrome metabólico. El riesgo de que aparezca NAFLD en personas con dicho síndrome es cuatro a 11 veces mayor que el que surge en personas sin resistencia a la insulina. Otras causas de esteatosis hepática incluyen consumo de corticoesteroides, amiodarona, diltiazem, tamoxifeno, irinotecan, oxaliplatino, antirretrovirales altamente activos, toxinas (cloruro de vinilo, tetracloruro de carbono, fósforo amarillo), endocrinopatías como el síndrome de Cushing e hipopituitarismo, síndrome de ovario poliquístico, hipotiroidismo, hipobetalipoproteinemia y otras metabolicopatías, apnea hípnica obstructiva (con hipoxia crónica intermitente), exceso de consumo de fructosa con los alimentos, inanición y síndrome de reanudación de la alimentación, y nutrición parenteral total. Es posible que intervengan factores genéticos y los polimorfismos del dominio de la fosfolipasa similar a patatina que contiene el gen 3 (PNPLA3) modifica la evolución natural de NAFLD y puede explicar parte del mayor riesgo en personas de descendencia hispánica. El riesgo de NAFLD aumenta en sujetos con soriasis y al parecer guarda relación con la actividad de la enfermedad. Según informes, se vinculan con NAFLD el consumo de bebidas carbonatadas y la práctica de colecistectomía. La actividad física protege de la aparición de NAFLD. Además de la esteatosis macrovesicular, entre los signos histológicos pueden estar la infiltración focal por polimorfonucleares y hialina de Mallory, cuadro idéntico al de la hepatitis alcohólica y calificado de esteatohepatitis no alcohólica (NASH, nonalcoholic steatohepatitis), que afecta 3 a 5% de la población estadounidense. En personas con NAFLD, la ancianidad, la obesidad y la diabetes mellitus son factores de riesgo de que surja fibrosis hepática y cirrosis avanzadas, en tanto que el consumo de café al parecer disminuye el peligro. La cirrosis causada por NASH parece ser poco común en estadounidenses de raza negra.

La esteatosis microvesicular se observa con el síndrome de Reye, la toxicidad por didanosina o estavudina, la causada por ácido valproico, altas dosis de tetraciclina o la esteatosis aguda del embarazo y puede originar insuficiencia hepática fulminante. Las mujeres en quienes aparece la esteatosis gravídica a menudo tienen un defecto en la oxidación de ácidos grasos por actividad en la cadena larga de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Muchos pacientes de NAFLD son asintomáticos o tienen molestias leves en el cuadrante superior derecho. Aparece hepatomegalia incluso en 75% de los enfermos, pero pocas veces hay estigmas de hepatopatía crónica. Se han descrito casos raros de insuficiencia hepática subaguda causada por NAFLD que no se había reconocido. En términos generales, los signos de hipertensión portal denotan la presencia de fibrosis o cirrosis hepática avanzada, pero en ocasiones se advierten en individuos con fibrosis leve o sin ella y esteatosis intensa.

B. Datos de laboratorio

Los estudios de laboratorio pueden mostrar concentraciones un poco altas de aminotransferasas y fosfatasa alcalina; sin embargo, los valores pueden ser normales hasta en 80% de las personas con esteatosis hepática. A diferencia de la hepatopatía alcohólica, en la NAFLD la relación de ALT con AST casi siempre es > 1, pero disminuye a < 1 a medida que surge fibrosis avanzada y cirrosis. En una cuarta parte de los individuos con esteatohepatitis no alcohólica es posible detectar anticuerpos antinucleares o contra músculo liso. Una concentración alta de ferritina sérica podría apuntar al llamado síndrome dismetabólico con sobrecarga de hierro y un aumento leve de las reservas corporales de hierro, lo cual podría tener una función causal en la resistencia a la insulina y la tensión oxidativa de los hepatocitos, y guardar relación con fibrosis avanzada. La frecuencia de mutaciones en el gen HFE para hemocromatosis no es mayor en pacientes con NAFLD.

C. Estudios de imagen

La esteatosis macrovascular se puede identificar por ecografía, CT o MRI. Sin embargo, por estudios de imagen es imposible diferenciarla de la esteatohepatitis o para detectar fibrosis.

D. Biopsia de hígado

Con la biopsia percutánea de tejido hepático se confirma el diagnóstico y es la estrategia corriente para valorar la magnitud de la inflamación y la fibrosis. Es importante comparar los riesgos de esta técnica con la trascendencia de la información adicional, en las decisiones terapéuticas y la valoración del pronóstico. En términos generales, no se recomienda la biopsia hepática en personas asintomáticas en quienes no se sospecha esteatosis hepática detectada por estudios de imagen, pero con resultados normales de las pruebas de bioquímica de función hepática. El espectro histológico de NAFLD incluye esteatosis (hígado graso); fibrosis portal aislada; esteatohepatitis y cirrosis. La calificación de riesgo para anticipar la fibrosis avanzada se conoce como BARD, y se basa en el índice de masa corporal > 28; la proporción AST/ALT ≥ 0.8 y la diabetes mellitus; tiene un valor predictivo negativo de 95% (es decir, la fiabilidad de las puntuaciones bajas descarta la fibrosis avanzada). Otra calificación de riesgo de fibrosis avanzada, la puntuación de fibrosis NAFLD (http://nafldscore.com) se basa en la edad, la hiperglucemia, el índice de masa corporal, el recuento plaquetario, las concentraciones de albúmina y la proporción AST/ALT y tiene un valor predictivo positivo > 80%, y con ella se identifica a pacientes expuestos a un mayor riesgo de complicaciones de origen hepático y muerte. Un sistema de calificación clínica para anticipar la posibilidad de NASH en sujetos con obesidad mórbida incluye seis factores de predicción: hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, apnea hípnica, AST > 27 unidades/L (0.54 μkat/L), ALT > 27 unidades/L (0.54 μkat/L), y no ser de raza negra.

Tratamiento

El tratamiento comprende modificaciones del modo de vida, para eliminar o modificar los factores lesivos. La pérdida de peso, la restricción de grasas en los alimentos y el ejercicio (por medio de la disminución de la obesidad abdominal) pueden mejorar los resultados de los estudios bioquímicos del hígado y la esteatosis en obesos con NAFLD. Para mejorar dicho problema al parecer es necesaria la pérdida ponderal de 3 a 5%, pero a veces se necesita pérdida incluso de 10% para la mejoría de la necroinflamación. Con el ejercicio se puede disminuir la grasa en el hígado con pérdida mínima de peso o sin ésta y sin disminución de los niveles de ALT. El entrenamiento por resistencia y los ejercicios aeróbicos tienen igual eficacia para disminuir el contenido de grasa del hígado en personas con NAFLD y diabetes mellitus de tipo 2. Están en estudio algunos fármacos. Las tiazolidinedionas revierten la resistencia a la insulina y en los estudios de mayor importancia han mejorado las concentraciones séricas de aminotransferasa y el cuadro histológico de la esteatohepatitis, pero ha permitido el incremento ponderal. Al parecer es beneficiosa la administración de 800 unidades internacionales de vitamina E/día (para disminuir la tensión oxidativa). La metformina, que disminuye la resistencia a la insulina, mejora los datos anormales de estudios de función hepática, pero no mejora de manera cierta el cuadro histológico del hígado. La pentoxifilina mejora las concetraciones de los estudios de función hepática, pero se acompaña de una cifra grande de efectos secundarios, en particular la náusea. El consumo de 12 a 15 mg de ácido ursodesoxicólico/kg de peso/día no siempre ha mejorado las pruebas bioquímicas e histológicas en personas con NASH, pero puede ser eficaz en combinación con la vitamina E. La esteatosis hepática causada por la nutrición parenteral total puede mejorar, y se puede evitar con complementos de colina. Las estatinas no están contraindicadas en personas con NAFLD. Se considera la posibilidad de efectuar una “derivación” gástrica en pacientes cuyo índice de masa corporal es > 35 y con ello mejorara la esteatosis hepática. El trasplante de hígado está indicado en personas elegibles, con cirrosis avanzada causada por NASH, que en la actualidad en Estados Unidos constituye la tercera indicación en orden de frecuencia, para el trasplante de hígado.

Pronóstico

La esteatosis suele seguir una evolución benigna y se puede revertir fácilmente cuando la persona deja de ingerir bebidas alcohólicas (o si consume no más de una copa de vino al día, que en realidad aminora la frecuencia de NASH en personas con NAFLD) o el tratamiento de otros cuadros primarios; sin tratamiento surge cirrosis en 1 a 3% de los pacientes. En individuos con NAFLD aumenta la posibilidad de NASH por intervención de los factores siguientes: obesidad, ancianidad, norteamericanos de raza negra, género femenino, diabetes mellitus, hipertensión, mayores niveles de ALT o AST, mayor proporción AST/ALT, plaquetopenia, mayor nivel del péptido C en el ayuno, y cuantificación de esteatosis por ecografía. La NASH puede relacionarse con fibrosis hepática en 40% de los casos; en 9 a 25% se desarrolla cirrosis y en 30 a 50% de los pacientes cirróticos se presenta cirrosis descompensada después de 10 años. La evolución puede ser más grave en personas diabéticas que en el resto de la población. La mortalidad es mayor en individuos con NAFLD, y es más probable que se deba a neoplasia maligna y cardiopatía isquémica que a hepatopatía. Los factores de riesgo de mortalidad son edad mayor, género masculino, raza caucásica, índice de masa corporal alto, hipertensión, diabetes mellitus y cirrosis. La esteatosis es un cofactor para la progresión de fibrosis en pacientes con otras causas de hepatopatía crónica, como hepatitis C. El carcinoma hepatocelular es una complicación de la cirrosis ocasionada por NASH al igual que para otras causas de cirrosis. La NASH comprende un porcentaje considerable de casos denominados como cirrosis criptógena y puede recurrir después de un trasplante hepático. La obesidad central es un factor de riesgo independiente de muerte por cirrosis debida a cualquier causa.

Cuándo referir

Se debe referir a pacientes con hígado graso no alcohólico que necesiten biopsia hepática para el diagnóstico.

CIRROSIS

Generalidades

La cirrosis ocupa el duodécimo lugar como causa de muerte en Estados Unidos y es el efecto final de la lesión hepatocelular que conduce a fibrosis y regeneración nodular en todo el hígado. En Estados Unidos van en aumento las tasas de hospitalización por cirrosis e hipertensión portal. Las causas incluyen hepatitis viral crónica; alcohol; toxicidad farmacológica; hepatopatías autoinmunitarias y metabólicas; así como trastornos diversos. Muchos pacientes tienen más de un factor de riesgo (p. ej., hepatitis crónica y consumo de alcohol). Los estadounidenses de origen mexicano y de raza negra tienen una frecuencia más alta de cirrosis que los caucásicos debido a una tasa más alta de factores de riesgo. En pacientes con riesgo alto de lesión hepática (p. ej., consumo intenso de alcohol, obesidad, sobrecarga de hierro) se ha referido que el consumo de cantidades altas de café y té reduce el riesgo de cirrosis. El riesgo de hospitalización o muerte por dicha causa, según informes, guarda relación directa con el consumo de proteínas y colesterol y en forma inversa con el de carbohidratos.

En la clínica, se considera que la cirrosis evoluciona por tres etapas: compensada, compensada con várices y descompensada (ascitis, hemorragia por várices, encefalopatía o ictericia), que guardan relación con el grosor de los tabiques fibrosos.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Las características clínicas de cirrosis son consecuencia de disunción hepatocelular, cortocircuito portosistémico e hipertensión portal. Es posible que los pacientes no tengan síntomas por periodos prolongados. Los síntomas pueden iniciar de manera gradual o, con menor frecuencia, en forma súbita. En ocasiones hay debilidad, fatiga, alteración del sueño, calambres musculares y pérdida de peso. En la cirrosis avanzada por lo común aparece anorexia y puede ser extrema; con ésta surgen náuseas y a veces vómitos, y también aminora la potencia muscular y la capacidad ergométrica. Puede haber dolor abdominal que proviene de la hepatomegalia y la distensión de la cápsula de Glisson o de la presencia de ascitis. Puede haber anomalías menstruales (por lo común amenorrea); disfunción eréctil, pérdida de la libido, esterilidad y ginecomastia en varones. La hematemesis es el síntoma inicial en 15 a 25% de los casos.

Las manifestaciones cutáneas consisten en angiomas aracniformes (invariablemente en la mitad superior del cuerpo); eritema palmar (rubor en manchas en las eminencias tenar e hipotenar) y contracturas de Dupuytren. Son frecuentes los signos de hipovitaminosis (glositis y queilitis). Por lo regular hay pérdida de peso, consunción (por sarcopenia) y la apariencia de enfermedad crónica. La ictericia (por lo común no constituye un signo inicial) es poco intensa al inicio y su gravedad aumenta en las etapas ulteriores de la enfermedad. En 70% de los casos el hígado es palpable y está agrandado y firme pero no duro, y tiene un borde perfectamente definido o nodular; puede predominar en el lóbulo izquierdo. En 35 a 50% de los casos hay esplenomegalia y con esto aumenta el riesgo de complicaciones de la hipertensión portal. Se observa dilatación de las venas superficiales del abdomen y del tórax, lo que refleja la obstrucción intrahepática al flujo sanguíneo portal, al igual que las várices rectales. Las venas de la pared abdominal se llenan desde abajo cuando se comprimen. Datos tardíos son ascitis, derrames pleurales, edema periférico y equimosis. También aparecen en fecha tardía encefalopatía que se caracteriza por inversión de los ritmos de sueño y vigilia, asterixis, temblor, disartria, delirio, somnolencia y al final coma, excepto cuando son desencadenados por daño hepatocelular agudo o un episodio de hemorragia de tubo digestivo o infección del mismo. Es posible que hasta en 35% de los casos el síntoma de presentación sea fiebre, que por lo regular indica hepatitis alcohólica concurrente, peritonitis bacteriana espontánea o infección intercurrente.

B. Datos de laboratorio

En la cirrosis compensada puede haber anomalías de laboratorio mínimas o ausentes. La anemia, un dato común, suele ser macrocítica; las causas incluyen supresión de la eritropoyesis por alcohol, así como deficiencia de folato, hemólisis, hiperesplenismo y hemorragia de tubo digestivo oculta o franca. Puede haber leucopenia que indica hiperesplenismo, o leucocitosis que sugiere infección; la trombocitopenia, la citopenia más frecuente en los pacientes cirróticos, es secundaria a supresión medular alcohólica, septicemia, deficiencia de folato o secuestro esplénico. Puede observarse prolongación del tiempo de protrombina debido a la reducción de las concentraciones de factores de la coagulación (con excepción del factor VIII). Sin embargo, el riesgo hemorrágico no guarda relación con los resultados de los parámetros convencionales de la coagulación por las anomalías concomitantes asociadas a la fibrinólisis, y entre los pacientes hospitalizados menores de 45 años, la cirrosis se acompaña de un incremento del riesgo de tromboembolia venosa.

Las químicas sanguíneas reflejan lesión y disfunción hepatocelulares que se manifiestan por aumentos moderados de AST y fosfatasa alcalina e incremento progresivo de la bilirrubina. La albúmina sérica disminuye a medida que progresa la enfermedad; se incrementa la gammaglobulina, que puede alcanzar los mismos valores que en la hepatitis autoinmunitaria. En individuos con cirrosis es mayor el riesgo de diabetes mellitus, en particular cuando la primera se relaciona con infección por HCV, alcoholismo, hemocromatosis o NAFLD. Hay informes de deficiencia de vitamina D hasta en 91% de los pacientes con cirrosis. Los enfermos con cirrosis alcohólica pueden tener concentraciones séricas altas de troponina I cardiaca y péptido natriurético cerebral. En la cirrosis de cualquier causa a menudo se observan respuestas inotrópicas y cronotrópicas cardiacas amortiguadas al ejercicio, el estrés y los fármacos, así como disfunción ventricular sistólica y diastólica (“miocardiopatía cirrótica”), y prolongación del intervalo QT ante una circulación hipercinética, pero es rara la insuficiencia cardiaca manifiesta en ausencia de alcoholismo. La insuficiencia suprarrenal relativa, al parecer es frecuente en pacientes de cirrosis avanzada incluso en ausencia de septicemia y puede depender en parte de la disminución de la síntesis de colesterol y las mayores concentraciones de citocinas proinflamatorias.

C. Estudios de imagen

La ecografía permite valorar el tamaño del hígado y detectar ascitis o nódulos hepáticos, incluidos los carcinomas hepatocelulares pequeños. Junto con un estudio Doppler, se puede establecer la permeabilidad de las venas esplénica, portal y hepática. Los nódulos hepáticos se distinguen mejor con una CT o MRI con contraste. En nódulos que sugieren cáncer pueden tomarse biopsias guiadas mediante ecografía o CT.

D. Biopsia hepática

La biopsia hepática puede mostrar cirrosis inactiva (fibrosis con regeneración nodular) sin características específicas que sugieran la causa subyacente. De manera alternativa, es posible que existan otros datos de hepatopatía alcohólica, hepatitis crónica, NASH u otras causas específicas de cirrosis. Puede efectuarse una biopsia hepática mediante laparoscopia o, en pacientes con coagulopatía y ascitis, por acceso transyugular. Se estudian combinaciones de pruebas sanguíneas comunes (p. ej., AST, recuento de plaquetas), incluida una presentación comercial de cinco pruebas llamada FibroSure, y marcadores séricos de fibrosis hepática (ácido hialurónico, propéptido amino terminal de colágena tipo III, inhibidor hístico de matriz de metaloproteinasa 1) como alternativas de la biopsia hepática para el diagnóstico o exclusión de cirrosis. En personas con hepatitis C crónica, una calificación baja en las pruebas FibroSure descarta de manera confiable la fibrosis avanzada, en tanto que la calificación alta es un factor predictivo confiable de fibrosis avanzada; las calificaciones intermedias no son concluyentes.

E. Otros estudios

La esofagogastroduodenoscopia confirma la presencia de várices y reconoce causas específicas de hemorragia en esófago, estómago y porción proximal del duodeno. En casos especiales, la medición de la presión en cuña de la vena hepática establece la presencia y causa de la hipertensión portal. Se cuenta en un número escaso de centros, con las técnicas de la elastografía ecográfica y elastografía por resonancia magnética, para medir la rigidez del hígado como método sin penetración en caso de cirrosis e hipertensión portal.

Diagnóstico diferencial

Las causas más frecuentes de cirrosis son el consumo de bebidas alcohólicas, la infección crónica por hepatitis C, NAFLD y la hepatitis B; la prevalencia de NAFLD ha aumentado de manera constante por el incremento cada vez mayor en el número de obesos en Estados Unidos. La hemocromatosis es el trastorno genético identificado más a menudo, que origina cirrosis. Otras metabolicopatías que pueden culminar en cirrosis son la enfermedad de Wilson y la deficiencia de alfa-1-antitripsina (alfa-1-antiproteasa) y la enfermedad celiaca se ha vinculado con la cirrosis. La cirrosis primaria de las vías biliares aparece más a menudo en mujeres que en varones, en tanto que la forma secundaria puede ser consecuencia de obstrucción crónica de las vías biliares por un cálculo, estenosis o una neoplasia. La insuficiencia cardiaca y la pericarditis constrictiva pueden culminar en fibrosis hepática (“cirrosis cardiaca”) complicada por ascitis y puede ser tomada en forma errónea por otras causas de cirrosis. La telangiectasia hemorrágica hereditaria puede originar hipertensión portal, por el cortocircuito portosistémico y la transformación nodular del hígado, así como por la insuficiencia cardiaca de gasto alto. Muchos casos de cirrosis son “criptógenos”, en los cuales puede intervenir NAFLD no identificada.

Complicaciones

La hemorragia de tubo digestivo superior puede surgir por várices, gastropatía hipertensiva portal o úlcera gastroduodenal (cap. 15). Las várices también pueden ser consecuencia de trombosis de vena portal que puede complicar la cirrosis. La insuficiencia hepática puede ser desencadenada por alcoholismo, cirugía e infección. La disfunción de células de Küpffer de hígado (reticuloendotelial), y la menor capacidad opsónica pueden agravar el riesgo de infección sistémica (que puede aumentar todavía más con el uso de inhibidores de bomba de protones) y que puede incrementar cuatro tantos la cifra de mortalidad. Estas infecciones incluyen las hospitalarias que pueden ser clasificadas como espontáneas de origen hemático, de vías urinarias, de pulmones, la peritonitis bacteriana espontánea, la infección por Clostridium difficile e infecciones vinculadas con intervenciones. Las infecciones nosocomiales son causadas con mayor frecuencia por bacterias resistentes a múltiples fármacos. En 12 a 55% de los cirróticos se observa osteoporosis. El riesgo de carcinoma hepatocelular aumenta de forma extraordinaria en los cirróticos (cap. 39).

Tratamiento

A. Medidas generales

El principio más importante del tratamiento es la abstinencia de alcohol. La dieta debe ser apetitosa, con calorías adecuadas (25 a 35 kcal/kg de peso corporal al día en casos de cirrosis compensada y 35 a 45 kcal/kg/día en personas desnutridas) y proteínas (1 a 1.15 g/kg/día en personas con cirrosis compensada y 1.5 g/kg/día en las que tienen desnutrición), y en caso de haber retención de líquidos, restricción de sodio. En presencia de encefalopatía hepática hay que disminuir el consumo de proteínas a no menos de 60 a 80 g/día. En términos generales, no son necesarios los complementos especializados que contienen aminoácidos de cadena ramificada para evitar o combatir la encefalopatía de origen hepático o retrasar la insuficiencia hepática progresiva. Son convenientes los complementos vitamínicos. En los cirróticos se necesita la aplicación de vacunas contra HAV, HBV y antineumocócicas, y cada año la vacuna contra la influenza. El trasplante de hígado en personas elegibles tiene índole curativa y están en fase de refinamiento tratamientos farmacológicos para frenar la evolución de la cirrosis o incluso revertirla.

B. Tratamiento de las complicaciones

1. Ascitis y edema—La paracentesis con fin diagnóstico está indicada en individuos con ascitis de aparición reciente o que se han hospitalizado por alguna complicación de la cirrosis. En 1.6% de las paracentesis hay complicaciones graves que incluyen hemorragia, infección o perforación intestinal y se vinculan con la paracentesis terapéutica (en comparación con la diagnóstica) y posiblemente con la clase C de Child-Turcotte-Pugh, recuento plaquetario < 50 000 células/μl (< 50 × 10⁹/L) y cirrosis alcohólica. Sin embargo, en enfermos con coagulopatías al parecer no son necesarias las transfusiones profilácticas antes de la paracentesis. Además del recuento celular y cultivo, es necesario determinar la concentración de albúmina en el líquido de ascitis; un gradiente de albúmina entre el suero y el líquido de ascitis (albúmina sérica menos albúmina del líquido de ascitis) ≥ 1.1 sugiere hipertensión portal. Un valor alto de adenosina desaminasa en el líquido ascítico indica peritonitis tuberculosa, pero la sensibilidad de la prueba es menor en pacientes con hipertensión portal. En ocasiones, la ascitis cirrótica es quilosa (rica en triglicéridos); otras causas de esta última son neoplasia maligna, tuberculosis y cirugía o traumatismo reciente del abdomen.

En individuos con cirrosis, la ascitis proviene de hipertensión portal (incremento de la presión hidrostática); hipoalbuminemia (disminución de la presión oncótica); vasodilatación periférica, tal vez mediada por liberación de óxido nítrico de la vasculatura esplácnica y general inducida por endotoxina, con los consiguientes incrementos en las concentraciones de renina y angiotensina y retención renal de sodio; deterioro de la inactivación hepática de aldosterona, y aumento de la secreción de aldosterona por mayor producción de renina. En los individuos con ascitis, la excreción urinaria de sodio suele ser < 10 meq/L (10 mmol/L). En la cirrosis también se deteriora la excreción de agua libre y puede presentarse hiponatremia.

En todos los pacientes con ascitis cirrótica puede restringirse al inicio el consumo de sodio alimenticio a 2 000 mg/día; una vez que se presenta la diuresis es posible liberar un poco el consumo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos están contraindicados y deben evitarse los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, así como los antagonistas de la angiotensina II. En algunos pacientes, la ascitis disminuye pronto con reposo en cama y restricción de sodio alimentario. A menudo se restringe el consumo de líquido (800 a 1 000 ml/día) en pacientes con hiponatremia. Debe considerarse el tratamiento de la hiponatremia intensa (concentraciones de sodio < 125 meq/L [125 mmol/L]) con antagonistas del receptor de vasopresina (como conivaptan intravenoso, en dosis de 20 mg al día), pero el tratamiento es costoso, causa sed y no prolonga la supervivencia; el tolvaptan ingerido está contraindicado en personas con hepatopatía, porque es un producto que puede ser hepatotóxico.

A. DIURÉTICOS—En individuos que no responden a la restricción de sal debe administrarse espironolactona, por lo general combinada con furosemida. Un curso inicial de furosemida, 80 mg por vía IV, que muestra incremento del sodio urinario a 750 mmol en 8 h, puede predecir una respuesta positiva al tratamiento diurético. La primera dosis de espironolactona es de 100 mg por vía oral al día, que puede aumentarse en fracciones de 100 mg cada tres a cinco días (hasta llegar a la dosis diaria máxima convencional de 400 mg/día, aunque se han utilizado dosis mayores), hasta lograr la diuresis, casi siempre antecedida por un aumento en la concentración de sodio en la orina. Una concentración de sodio en orina que rebase la concentración de potasio guarda relación con una excreción de sodio en 24 h > 78 mmol/día, que anticipa la posibilidad de diuresis en individuos que cumplen en forma estricta una dieta con restricción de sal. Es importante vigilar la aparición de hiperpotasemia. En pacientes que no toleran la espironolactona por efectos secundarios, como ginecomastia dolorosa, puede administrarse amilorida (otro diurético ahorrador de potasio) en dosis de 5 a 10 mg orales diarios. La diuresis aumenta con la adición de un diurético de asa, como la furosemida. Sin embargo, este diurético potente conserva su efecto incluso con una tasa de filtración glomerular decreciente, con la consiguiente hiperazoemia prerrenal. La dosis oral de furosemida varía de 40 a 160 mg/día y el fármaco debe administrarse con vigilancia de la presión arterial, la diuresis, el estado mental y los electrólitos séricos, en especial el potasio. El objetivo de la pérdida de peso en ascíticos sin edema periférico relacionado no debe ser > 0.5 a 0.7 kg/día.

B. PARACENTESIS DE GRAN VOLUMEN—En individuos con ascitis masiva y alteración respiratoria, ascitis resistente a diuréticos o efectos secundarios intolerables de los diuréticos, es eficaz la paracentesis de gran volumen (> 5 L). La administración simultánea de albúmina intravenosa en dosis de 6 a 8 g/L de líquido de ascitis extraído protege el volumen intravascular y evita la disfunción circulatoria posterior a la paracentesis, aunque su utilidad es motivo de controversia. Además, el uso de albúmina añade un gasto considerable. La paracentesis de gran volumen puede repetirse todos los días hasta que se resuelva en gran parte la ascitis y puede disminuir la necesidad de hospitalización. Si es posible, deben continuarse los diuréticos con la esperanza de evitar que recurra la ascitis.

C. DERIVACIÓN PORTOSISTÉMICA INTRAHEPÁTICA TRANSYUGULAR (TIPS)—La TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) es un tratamiento eficaz de la hemorragia de várices resistente al tratamiento estándar (p. ej., ligadura endoscópica con banda de caucho o escleroterapia), y se ha demostrado que es favorable para el tratamiento de la ascitis grave resistente. La técnica comprende la inserción de una endoprótesis metálica expansible entre una rama de las venas hepática y porta sobre un catéter que se inserta a través de la vena yugular interna. En casi 75% de los casos seleccionados es posible incrementar la excreción renal de sodio y controlar la ascitis resistente a diuréticos. La tasa de éxito es menor en individuos con insuficiencia renal subyacente. Al parecer, la TIPS es el tratamiento de elección del hidrotórax hepático resistente (traslocación de ascitis al espacio pleural a través del diafragma). Cuando está contraindicada la TIPS puede ser eficaz la toracoscopia videoasistida con pleurodesis usando talco. Las complicaciones de la TIPS comprenden encefalopatía hepática en 20 a 30% de los casos, infección, estenosis de la derivación hasta en 60% y obstrucción de la derivación hasta en 30% cuando se utilizan endoprótesis desnudas. Sin embargo, las endoprótesis cubiertas con politetrafluoroetileno se acompañan de tasas de permanencia prolongada de 80 a 90%. Para mantener la permeabilidad de largo plazo a menudo se necesitan revisiones periódicas de la derivación. En casi todos los casos es posible conservar la derivación mediante dilatación con globo, trombólisis local o colocación de una endoprótesis adicional. La TIPS es muy útil en pacientes que necesitan control a corto plazo de la hemorragia por várices o ascitis hasta que pueda realizarse el trasplante hepático. En pacientes con ascitis resistente, la TIPS causa tasas más bajas de recurrencia de ascitis y síndrome hepatorrenal, pero tasas más altas de encefalopatía hepática que las observadas con la repetición de la paracentesis de gran volumen. En un estudio y en un metaanálisis se demostró un beneficio en la supervivencia. Después de la TIPS, la insuficiencia renal crónica, la encefalopatía resistente, disfunción diastólica cardiaca y la hiperbilirrubinemia (> 5 mg/100 ml [85.5 μmol/L]) se acompañan de mortalidad.

2. Peritonitis bacteriana espontánea—Este trastorno es anticipado por la aparición de dolor abdominal, ascitis cada vez más intensa, fiebre y encefalopatía progresiva en una persona con ascitis de origen cirrótico; de manera típica los síntomas son poco intensos. (Por analogía, el empiema bacteriano espontáneo puede complicar el hidrotórax de origen hepático y su tratamiento es similar.) Los factores de riesgo en los cirróticos con ascitis incluyen hemorragia de várices gastroesofágicas y posiblemente el uso de un inhibidor de la bomba de protones. La paracentesis, de forma más común, muestra el líquido ascítico con recuento total de leucocitos de hasta 500 células/μl con un elevado porcentaje de polimorfonucleares (PMN, polymorphonuclear cells) (≥ 250 células/μl) y concentración de proteínas de 1 g/100 ml (10 g/L) o menos, que corresponden a la disminución de la actividad opsónica de origen ascítico. El diagnóstico rápido de peritonitis bacteriana se hace con gran especificidad por medio de tiras reactivas rápidas y detectan la esterasa leucocítica en el líquido de ascitis, pero es poca su sensibilidad para su uso corriente. Con los cultivos de líquido de ascitis se obtiene la mayor probabilidad diagnóstica (positividad de 80 a 90%) y para ello se utilizan recipientes de cultivo especializados que se inoculan directamente a la cabecera del enfermo. Los microorganismos aislados más a menudo son Escherichia coli y neumococos. Los cocos grampositivos son los microorganismos aislados más a menudo en pacientes a quienes se practicó una técnica penetrante como la colocación de un catéter en vena central, y aumenta la frecuencia de enterococos aislados. Son poco comunes los anaerobios. Mientras llegan los resultados del cultivo, si hay 250 PMN/μl o más, o síntomas o signos de infección, se inicia antibioticoterapia intravenosa con 2 g de cefotaxima cada 8 a 12 h por cinco días, como mínimo. Otros fármacos por emplear son la ceftriaxona y la amoxicilina-ácido clavulánico. Otros regímenes eficaces en paciente escogidos incluyen ofloxacino VO, a razón de 400 mg dos veces al día por siete días, o en la persona que no había recibido una fluoroquinolona para profilaxia contra peritonitis bacteriana, un ciclo de ciprofloxacino intravenoso por dos días a razón de 200 mg dos veces al día, seguido de ciprofloxacino VO, en dosis de 500 mg dos veces al día por cinco días. Se ha recomendado un carbapenémico en sujetos con peritonitis bacteriana espontánea de origen nosocomial. La administración complementaria de albúmina intravenosa evita el mayor deterioro renal y disminuye la mortalidad, en particular en sujetos con creatinina sérica > 1 mg/100 ml (> 83.3 μmol/L); nitrógeno ureico sanguíneo > 30 mg/100 ml (> 10.8 mmol/L) o bilirrubina total > 4 mg/100 ml (> 68.4 μmol/L). Si es necesario, puede corroborarse la respuesta al tratamiento, y para ello se detecta una disminución en el número de PMN de 50%, como mínimo, en las paracentesis repetidas 48 h después de iniciar el tratamiento. La tasa global de mortalidad es alta (incluso 30% durante la hospitalización, y llega a 70% al año). La mortalidad se puede predecir por el modelo 22/11: calificación MELD > 22 y recuento leucocítico en sangre periférica > 11 000 células/μl (> 11 × 10⁹/L). Las personas con cirrosis y choque séptico tienen una frecuencia grande de insuficiencia suprarrenal relativa que obliga a la administración de hidrocortisona. Entre quienes sobreviven a la peritonitis bacteriana se puede disminuir el riesgo de recurrencia por medio del uso de norfloxacino por largo tiempo, en dosis de 400 mg VO diariamente; o de ciprofloxacino (p. ej., 500 mg VO una o dos veces al día), aunque en la recurrencia, el microorganismo causal suele ser resistente a las fluoroquinolonas; o trimetoprim-sulfametoxazol (p. ej., un comprimido con dosis doble cinco veces por semana). En pacientes cirróticos de alto riesgo sin peritonitis previa (p. ej., los que tienen concentraciones de proteínas < 1.5 g/100 ml en líquido ascítico y bilirrubina sérica > 3 mg/100 ml (> 51.3 μmol/L), creatinina sérica > 1.2 mg/100 ml (> 99.96 μmol/L), nitrógeno ureico sanguíneo ≥ 25 mg/100 ml (≥ 9 mmol/L), o sodio ≤ 130 meq/L [≤ 1.30 mmol/L), el riesgo de peritonitis, síndrome hepatorrenal y mortalidad por al menos un año puede reducirse por norfloxacino profiláctico en dosis de 400 mg VO una vez al día. El norfloxacino VO (400 mg dos veces al día) o la ceftriaxona intravenosa (1 g al día), que puede ser preferible, por siete días, reduce el riesgo de peritonitis bacteriana en pacientes hospitalizados por hemorragia aguda de várices.

3. Síndrome hepatorrenal—Este síndrome aparece incluso en 10% de personas con cirrosis y ascitis avanzada y se caracteriza por hiperazoemia (creatinina sérica > 1.5 mg/100 ml [124.95 μmol/L]) en ausencia de enfermedad del parénquima renal o choque, y por ineficacia de la función de riñones para mejorar después de dos días de haber interrumpido el uso de diuréticos y de usar la expansión volumétrica con albúmina, en dosis de 1 g/kg de peso hasta un máximo de 100 g/día. Entre sus signos típicos están oliguria, hiponatremia y disminución en la concentración de sodio en orina. El síndrome hepatorrenal se diagnostica sólo después de descartar otras causas de daño agudo de riñones (incluidos hiperazoemia prerrenal y necrosis tubular aguda). Las concetraciones de lipocalina en la gelatinasa de neutrófilos en orina (normal, 20 ng/ml) pueden ser útiles para diferenciar entre el síndrome hepatorrenal (105 ng/ml), nefropatías crónicas (50 ng/ml), y lesión renal aguda (325 ng/ml). El síndrome hepatorrenal de tipo I se caracteriza por duplicación de la concentración sérica de creatinina hasta una concentración > 2.5 mg/100 ml (208.25 μmol/L), o bien al disminuir a la mitad la depuración de creatinina a cifras < 20 ml/min (0.34 ml/s/1.73 m² de área de superficie corporal) en < 2 semanas. El síndrome hepatorrenal de tipo II muestra evolución más lenta y es de tipo crónico. El hecho desencadenante suele ser la disminución repentina del gasto cardiaco. Además de la interrupción de los diuréticos, pueden surgir la mejoría clínica y una prolongación en la supervivencia a corto plazo después de la venoclisis con albúmina, en combinación con alguno de los siguientes regímenes con vasoconstrictores, por siete a quince días: midodrina VO, a la que se agrega octreótido, por vía subcutánea o intravenosa; telipresina intravenosa (no se distribuye en Estados Unidos, pero pudiera ser el fármaco preferido en caso de contar con ella); o norepinefrina intravenosa. Según informes, la ingestión de 7.5 mg de midodrina tres veces al día, con los diuréticos, incrementa la presión arterial para transformar la ascitis resistente en un cuadro sensible a dichos fármacos. Se ha relacionado la prolongación de la supervivencia con el uso del sistema molecular adsorbente recirculante (MARS, molecular adsorbent recirculating system), un método de diálisis modificado que elimina de manera selectiva sustancias unidas a la albúmina. También es posible observar mejoría, y en ocasiones normalización de la función renal, después de la TIPS; se tienen informes de que puede predecirse la supervivencia mayor de un año con la combinación de una concentración de bilirrubina sérica < 3 mg/100 ml (< 50 μmol/L) y recuento plaquetario > 75 000/μl (> 75 × 10⁹/L). En el síndrome hepatorrenal tienen utilidad incierta la hemofiltración venovenosa continua y la hemodiálisis. El trasplante hepático es el tratamiento de elección, pero muchos pacientes mueren antes de obtener un donador de hígado. La mortalidad guarda relación con la calificación MELD y la presencia de respuesta inflamatoria sistémica. La probabilidad de supervivencia a tres meses entre los pacientes con síndrome hepatorrenal (15%) es menor que en caso de insuficiencia renal acompañada de infecciones (31%), hipovolemia (46%) y enfermedad parenquimatosa renal (73%) en pacientes con cirrosis.

4. Encefalopatía hepática—La encefalopatía hepática es un estado de alteración de la función del sistema nervioso central que se debe a falta de desintoxicación hepática de sustancias nocivas de origen intestinal por disfunción hepatocelular y por cortocircuito portosistémica. El espectro clínico varía desde reversión diurna-nocturna y deterioro intelectual leve hasta coma. Los pacientes con encefalopatía hepática oculta (antes mínima) no tienen síntomas clínicos, pero muestran déficit cognitivos y psicomotores menores, déficit de atención y mayor frecuencia de accidentes de tránsito. Las etapas de la encefalopatía franca son: 1) confusión leve; 2) somnolencia; 3) estupor, y 4) coma. Un sistema de estadificación revisado conocido como SONIC (espectro de daño neurocognitivo en la cirrosis [spectrum of neurocognitive impairment in cirrhosis]) comprende encefalopatía ausente, oculta y en etapas dos a cuatro. La toxina que se identifica y mide con mayor facilidad es amoniaco, pero no es la única que origina alteración del estado mental. La hemorragia de tubo digestivo aumenta de manera notable la cantidad de proteínas en el intestino y precipita el desarrollo rápido de encefalopatía. Otros factores precipitantes incluyen estreñimiento, alcalosis y deficiencia de potasio inducida por diuréticos, opioides, hipnóticos y sedantes; fármacos que contienen amonio o compuestos amino; paracentesis con la subsiguiente hipovolemia; infección hepática o generalizada, y derivación portosistémica (incluida la TIPS). El diagnóstico se basa sobre todo en la detección de signos y síntomas característicos, entre ellos asterixis. Se ha incrementado la importancia de los estudios de neuroimágenes (p. ej., la PET cerebral, espectroscopia de resonancia magnética) en el diagnóstico de encefalopatía hepática.

Durante los episodios agudos deben suspenderse las proteínas alimenticias si el paciente no puede comer. Cuando el sujeto reanuda la ingestión, el consumo de proteínas debe ser de 60 a 80 g/día según se tolere; se toleran mejor las proteínas vegetales que las animales. Es necesario controlar la hemorragia de tubo digestivo y eliminar la sangre, lo cual se logra con 120 ml de citrato de magnesio por vía oral o sonda nasogástrica cada 3 a 4 h hasta que se elimina a simple vista la sangre de las heces, o mediante la administración de lactulosa. Es incierto el valor del tratamiento de pacientes con encefalopatía hepática oculta (antes mínima). Los probióticos tienen algún beneficio.

La lactulosa, un disacárido sintético no absorbible disponible en forma de jarabe, se digiere por acción bacteriana en ácidos grasos de cadena corta en el colon y produce acidificación de su contenido, lo cual favorece la formación de ion amonio en la ecuación NH₄⁺ ↔ NH₃ + H⁺; el NH₄⁺ no es absorbible, en tanto que el NH₃ se absorbe y se considera neurotóxico. La lactulosa también propicia un cambio en la flora intestinal, de tal modo que se encuentran menos microorganismos que formen amoniaco. Cuando se administra lactulosa por vía oral, la dosis inicial en la encefalopatía hepática aguda es de 30 ml tres o cuatro veces al día; a continuación se ajusta de manera tal que ocurran dos o tres defecaciones blandas al día. Cuando está indicado el uso rectal, por incapacidad del paciente para tomar medicamentos por vía oral, la dosis es de 300 ml de lactulosa en 700 ml de solución salina o sorbitol como enema de retención durante 30 a 60 min, que puede repetirse cada 4 a 6 h. El uso continuo de lactulosa después de un episodio de encefalopatía aguda reduce la frecuencia de recurrencias. El lactilol es un disacárido alternativo menos dulce disponible en polvo en algunos países.

La flora intestinal productora de amoniaco también puede controlarse con un antibiótico oral. Es preferible la rifaximina, un fármaco no absorbible que se administra en dosis de 550 mg VO cada 12 h; está demostrado que también mantiene la remisión y reduce el riesgo de una nueva hospitalización por encefalopatía hepática durante seis meses en pacientes que además toman lactulosa. También es beneficioso el metronidazol, 250 mg VO cada 8 h. Antes se usaba sulfato de neomicina, 0.5 a 1 g VO cada 6 a 12 h durante siete días, pero eran frecuentes los efectos secundarios (diarrea, malabsorción, infección agregada, ototoxicidad y nefrotoxicidad), sobre todo después del uso prolongado. Los pacientes que no responden a la lactulosa sola mejoran con un régimen de antibióticos además de la lactulosa.

Es importante evitar los opioides y sedantes que son metabolizados o excretados por el hígado. Cuando la agitación es pronunciada, se puede administrar oxazepam en dosis de 10 a 30 mg, que no es metabolizado en el hígado y se administra por vía oral o sonda nasogástrica. Se debe corregir la deficiencia de cinc, si la hay, con sulfato de cinc oral, 600 mg por día divididos en varias dosis. El benzoato de sodio, 5 g por vía oral cada 12 h, el aspartato de ornitina, 9 g por vía oral cada 8 h y la L-acilcarnitina (un factor esencial en el transporte mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga), 4 g por vía oral al día, reducen la concentración sanguínea del amoniaco, pero la experiencia con estos fármacos es menor que con la lactulosa. El flumazenilo es eficaz en casi 30% de pacientes con encefalopatía grave de origen hepático, pero su efecto es breve y se necesita su administración intravenosa. Por lo común no es necesario usar un complemento alimenticio especial enriquecido con aminoácidos de cadena ramificada, excepto en pacientes ocasionales que no toleran los complementos proteínicos corrientes.

5. Coagulopatía—La hipoprotrombinemia causada por desnutrición e hipovitaminosis K puede ser tratada con vitamina K (p. ej., 5 mg de fitonadiona VO o IV, diariamente); sin embargo, dicho tratamiento es ineficaz si hay síntesis deficiente de los factores de la coagulación a causa de alguna hepatopatía. En tales casos, para corregir el tiempo de protrombina prolongado se necesitan grandes volúmenes de plasma fresco congelado (cap. 14). El plasma en venoclisis, por su efecto transitorio, no está indicado, salvo cuando hay hemorragia activa o antes de algún procedimiento con penetración corporal, e incluso en tales circunstancias, se ha cuestionado su utilidad por las alteraciones concomitantes en los factores antihemostáticos y porque el riesgo de hemorragia no guarda relación con el INR. Una alternativa pudiera ser el uso del factor VIIa, obtenido por bioingeniería, pero es un producto costoso y conlleva un riesgo de 1 a 2% de complicaciones trombóticas. El eltrombopag disminuye la necesidad de transfusiones plaquetarias en personas cirróticas y con un recuento plaquetario < 50 000 células/μl (< 50 × 10⁹/L) a quienes se practicarán técnicas penetrantes, pero dicho fármaco se acompaña de un mayor riesgo de trombosis de la vena porta.

6. Hemorragia por várices esofágicas—Véase capítulo 15.

7. Síndrome hepatopulmonar e hipertensión portopulmonar—La dificultad para respirar en individuos con cirrosis puede deberse a restricción pulmonar y atelectasia por ascitis masiva. El síndrome hepatopulmonar, que ocurre en 5 a 32% de los pacientes con cirrosis, es la tríada de hepatopatía crónica, incremento del gradiente alveoloarterial cuando el paciente respira aire del ambiente, y dilataciones vasculares o comunicaciones arteriovenosas intrapulmonares que dan lugar a un cortocircuito intrapulmonar de derecha a izquierda. Muchas veces, los pacientes se presentan en posición erguida, más que en decúbito dorsal, disnea notable (platipnea) y desoxigenación arterial (ortodesoxia). El diagnóstico se sospecha en individuos cirróticos con valor en oximetría de pulso ≤ 96%.

La ecocardiografía con realce de contraste es una prueba de detección sensible para identificar dilataciones vasculares pulmonares, en tanto que es más específica la gammagrafía pulmonar de riego con albúmina macroagregada, que sirve para confirmar el diagnóstico. Se puede utilizar una CT de alta resolución para detectar los vasos pulmonares dilatados que se pueden corregir por medio de embolización en los pacientes con hipoxemia grave (PO₂ < 60 mmHg [7.8 kPa]) que no responden al oxígeno complementario.

Las medidas médicas han sido desalentadoras; en algunos experimentos, elementos como el azul de metileno intravenoso, el polvo de ajo ingerible, el norfloxacino por vía oral y el micofenolato de mofetilo pueden mejorar la oxigenación al inhibir la vasodilatación inducida por óxido nítrico y la angiogénesis; con la pentoxifilina se puede evitar el síndrome hepatopulmonar al anular la producción del factor de necrosis tumoral. En los individuos con hipoxemia pronunciada se recomienda administrar oxígeno durante un periodo prolongado. El síndrome puede revertirse con trasplante hepático, aunque la mortalidad posoperatoria es mayor en individuos con tensión de oxígeno arterial preoperatoria < 50 mmHg (6.5 kPa) o derivación intrapulmonar considerable. La TIPS puede ofrecer paliación en pacientes con síndrome hepatopulmonar que esperan un trasplante.

Ocurre hipertensión portopulmonar en 0.7% de los sujetos con cirrosis. Se ha publicado que el género femenino y la hepatitis autoinmunitaria son factores de riesgo, y existen grandes cortocircuitos portosistémicos espontáneos en muchos pacientes afectados, lo cual se relaciona con falta de respuesta terapéutica. En casos confirmados por el cateterismo de las cavidades derechas del corazón, la administración de la prostaglandina epoprostenol; de los antagonistas del receptor de endotelina, bosentán o ambrisentán, o de inhibidores de la fosfodiesterasa-5 sildenafilo o tadalafilo puede reducir la hipertensión pulmonar y, por tanto, facilitar el trasplante hepático. Los bloqueadores β disminuyen la capacidad para el ejercicio y están contraindicados; los antagonistas de los conductos del calcio deben administrarse con cautela porque pueden agravar la hipertensión portal. El trasplante hepático está contraindicado en los individuos con hipertensión pulmonar moderada o grave (presión pulmonar media > 35 mmHg).

C. Trasplante de hígado

Está indicado el trasplante hepático en casos especiales de hepatopatía crónica progresiva irreversible, en insuficiencia hepática aguda y en ciertas enfermedades metabólicas en las cuales el defecto metabólico se encuentra en el órgano. Las contraindicaciones absolutas incluyen neoplasia maligna (excepto los carcinomas hepatocelulares pequeños en hígado cirrótico), enfermedad cardiopulmonar avanzada (excepto síndrome hepatopulmonar) y septicemia. Las contraindicaciones relativas comprenden edad mayor de 70 años, obesidad patológica, trombosis venosa portal y mesentérica, abuso activo de alcohol o drogas, desnutrición acentuada y falta de comprensión del paciente. Con el surgimiento del tratamiento antirretroviral eficaz para la enfermedad por VIH, una causa importante de mortalidad en estos pacientes es la hepatopatía por infección con HCV y HBV; la experiencia preliminar sugiere que el resultado final del trasplante de hígado es semejante al de los receptores de este último no infectados con VIH. Los alcohólicos deben suspender el alcohol por seis meses. Debe considerarse el trasplante de hígado en enfermos con declinación del estado funcional, incremento de la bilirrubina, disminución de la albúmina, empeoramiento de la coagulopatía, ascitis resistente, hemorragia por várices recurrente o deterioro de la encefalopatía. El trasplante combinado de hígado y riñón conviene en personas que tienen insuficiencia renal coexistente que se considera irreversible. El principal impedimento para el uso más generalizado del trasplante de hígado es la escasez de órganos donados. En algunos casos, una opción cada vez mayor es el trasplante de hígado de donador vivo adulto, y se están usando donadores que cumplen criterios más amplios. En la actualidad, las tasas de supervivencia a cinco años publicadas alcanzan 80%. Es posible que en el hígado trasplantado recurran carcinoma hepatocelular, hepatitis B y C, y algunos casos de síndrome de Budd-Chiari y hepatopatía autoinmunitaria. Es posible reducir la incidencia de hepatitis B mediante el tratamiento preoperatorio y posoperatorio con un análogo de nucleósido y administración perioperatoria de HBIG. La inmunodepresión se lleva a cabo con una combinación de ciclosporina o tacrolimús o sirolimús, corticoesteroides, azatioprina y micofenolato mofetilo; puede complicarse por infecciones, insuficiencia renal, trastornos neurológicos y toxicidad farmacológica, así como rechazo del injerto, oclusión vascular o fugas biliares. Los pacientes tienen riesgo de obesidad, diabetes mellitus e hiperlipidemia.

Pronóstico

Los sistemas de calificación pronóstica de la cirrosis incluyen el de Child-Turcotte-Pugh (cuadro 16-6) y el MELD. Este último, que incorpora las concentraciones séricas de bilirrubina y creatinina y el índice internacional normalizado (INR), también cuantifican el riesgo de muerte en personas con hepatopatía terminal y es en particular útil para anticipar la supervivencia a corto y mediano plazos y complicaciones de la cirrosis (como peritonitis bacteriana) y al mismo tiempo conceder las prioridades de asignación del hígado donado. Los puntos adicionales (excepción de MELD) se conceden a los pacientes con situaciones como el síndrome hepatopulmonar y el carcinoma hepatocelular que pudieran beneficiarse del trasplante de hígado. La congruencia de la calificación MELD en hospitales diferentes puede mejorar cuando se calibra el INR con muestras comparativas (testigos) de tiempo de protrombina que incluyen a pacientes con hepatopatía y no a aquellos que reciben anticoagulantes orales, pero este enfoque no se practica fácilmente. Se necesita una calificación MELD > 14 para estar dentro de la lista de elegibles para trasplante de hígado. En personas con una calificación MELD relativamente baja (< 21) y una prioridad pequeña en cuanto a trasplante de hígado, elementos adicionales e independientes de anticipación de la muerte son concentraciones séricas bajas de sodio (< 130 meq/L), incremento del gradiente de tensión venosa hepática, ascitis persistente y una baja calidad de vida proveniente de deficiencia de la salud, y están en consideración otros elementos adicionales independientes predictores de mortalidad y modificaciones de la calificación MELD, incluida una que incorpora las concentraciones de sodio sérico (MELDNa). Sólo la mitad de las personas con disfunción hepática grave (albúmina sérica < 3 g/100 ml [< 30 g/L]); bilirrubina > 3 mg/100 ml [> 51.3 μmol/L]); ascitis, encefalopatía, caquexia y hemorragia de tubo digestivo alto) viven seis meses sin trasplante. El riesgo de muerte en este subgrupo de pacientes con cirrosis avanzada proviene de la consunción muscular, tener 65 años o más; presión arterial media ≤ 82 mmHg; insuficiencia renal, disfunción de la esfera cognitiva, insuficiencia ventilatoria y tiempo de protrombina ≥ 16 s, así como tratamiento tardío y subóptimo de las infecciones (septicemia) e infecciones secundarias. La insuficiencia renal incrementa incluso siete veces la mortalidad en cirróticos. La obesidad y la diabetes mellitus al parecer son factores de riesgo de deterioro clínico y la mortalidad por cirrosis, al igual que la persistencia en el consumo de bebidas alcohólicas en personas con cirrosis alcohólica. El uso de antagonistas beta para la hipertensión portal es beneficioso al inicio de la evolución, pero se le vincula con acortamiento de la supervivencia en personas con ascitis resistente al tratamiento, por su efecto negativo en la reserva compensadora del corazón. Estos enfermos corren el riesgo de sufrir carcinoma hepatocelular, con tasas de 3 a 5% por año en el caso de cirrosis alcohólica y la relacionada con hepatitis viral. El trasplante de hígado ha mejorado de manera notable la perspectiva en individuos elegibles con cirrosis que se refieren para valoración oportuna. Los pacientes con cirrosis compensada tienen mayor prioridad para el trasplante hepático si se descubre que su lesión es > 2 cm de diámetro consistente con carcinoma hepatocelular. La mortalidad hospitalaria causada por hemorragia de várices en enfermos con cirrosis disminuyó de más de 40% en 1980 a 15% en 2000. Se investigan tratamientos médicos para revertir la fibrosis hepática.

Cuándo referir

• Para biopsia hepática.

• Antes de que la calificación MELD sea ≥ 14.

• Para endoscopia del tubo digestivo alto a fin de detectar várices gastroesofágicas.

Cuándo hospitalizar

• Hemorragia de tubo digestivo.

• Encefalopatía hepática en etapas tres a cuatro.

• Deterioro de la función renal.

• Hiponatremia grave.

• Infección grave

• Hipoxia profunda.

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

Generalidades

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad crónica del hígado que se caracteriza por destrucción autoinmunitaria de conductos biliares intrahepáticos pequeños y colestasis. Se inicia de manera gradual, casi siempre en mujeres de 40 a 60 años de edad, y con frecuencia se detecta por el dato casual de concentraciones altas de fosfatasa alcalina. Se calcula que en Estados Unidos las tasas de incidencia y prevalencia para mujeres fluctúan entre 4.5 y 65.4 por 100 000, de manera respectiva, y para varones de 0.7 y 12.1 por 100 000, respectivamente. La frecuencia de la enfermedad en familiares de primer grado de personas afectadas es de 1.3 a 6% y la tasa de concordancia en gemelos idénticos es alta. La cirrosis biliar primaria está vinculada con HLA DRB1*08 y DQB1. La enfermedad puede vincularse con síndrome de Sjögren, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, síndrome de Raynaud, esclerodermia, hipotiroidismo y celiaquía. La infección con Novosphingobium aromaticivorans o Chlamydophila pneumoniae puede ser un factor desencadenante o causal de cirrosis biliar primaria. Entre los factores de riesgo están el antecedente de infecciones del aparato urinario (causadas por E. coli o Lactobacillus delbrueckii), el tabaquismo, así como el tratamiento de sustitución hormonal y el tinte de pelo, y el agrupamiento de casos en tiempo y espacio es un elemento a favor de la intervención causal de agentes ambientales.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Muchos individuos no tienen síntomas durante años. La enfermedad se inicia de manera gradual y la preceden fatiga (somnolencia excesiva durante el día) y prurito. Con la progresión, la exploración física revela hepatoesplenomegalia. Pueden ocurrir lesiones xantomatosas en la piel y los tendones, así como alrededor de los párpados. Signos tardíos son ictericia, esteatorrea y manifestaciones de hipertensión portal, aunque algunos pacientes ocasionales tienen várices esofágicas a pesar de la etapa histológica temprana en que están (véase más adelante). Al parecer es común la disfunción autónoma, incluida hipertensión ortostática y disfunción cognitiva. En sujetos con cirrosis biliar primaria (las más de las veces mujeres ancianas) el riesgo de osteopenia, osteoporosis y fracturas es más alto, tal vez en parte por polimorfismos del receptor de vitamina D.

B. Datos de laboratorio

Al inicio de la enfermedad, las biometrías hemáticas son normales. Las pruebas bioquímicas hepáticas indican colestasis con aumento de fosfatasa alcalina, colesterol (en especial de lipoproteínas de alta densidad) y, en etapas posteriores, bilirrubina. En 95% de los casos se observan anticuerpos antimitocondriales y las concetraciones séricas de IgM están incrementadas.

Diagnóstico

El diagnóstico de cirrosis biliar primaria se basa en la detección de alteraciones químicas hepáticas colestásicas (con frecuencia aumento aislado inicial de fosfatasa alcalina) y anticuerpos antimitocondriales en suero. No es esencial la biopsia hepática para el diagnóstico, pero permite la asignación histológica de la etapa: I, inflamación portal con granulomas; II, proliferación de conductos biliares, inflamación periportal; III, tabiques fibrosos interlobulillares, y IV, cirrosis. La estimación de la etapa histológica por medio de un “análisis mejorado de fibrosis hepática” que incorpora la concentración sérica de ácido hialurónico, inhibidor hístico de metaloproteasa 1 y aminopéptido procolágena III es bastante prometedora.

Diagnóstico diferencial

Esta enfermedad se debe distinguir de la obstrucción biliar crónica (por cálculos o estenosis), carcinoma de los conductos biliares, colangitis esclerosante primaria, sarcoidosis, efectos secundarios del tratamiento colestásico (p. ej., clorpromazina) y, en algunos casos, hepatitis crónica. Se dice que los individuos con manifestaciones clínicas e histológicas de cirrosis biliar primaria, pero sin anticuerpos antimitocondriales, padecen de una cirrosis biliar primaria sin anticuerpos antimitocondriales (“colangitis autoinmunitaria”), que se ha asociado a una concentración sérica reducida de IgM y una mayor frecuencia de anticuerpos contra músculo liso y ANA. En muchos de estos sujetos se observan anticuerpos antimitocondriales contra proteínas recombinantes (en lugar de la inmunofluorescencia estándar) en la prueba de inmunotransferencia. Algunos pacientes presentan características superpuestas de cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmunitaria.

Tratamiento

La colestiramina (4 g) en agua o jugo tres veces al día puede ser beneficiosa en caso de prurito; el colestipol y el colesevalam pueden tolerarse mejor, pero hasta la fecha no se ha demostrado que reduzcan el prurito. No siempre es beneficiosa la rifampicina en dosis de 150 a 300 mg orales dos veces al día. En el tratamiento del prurito son promisorios los antagonistas de opioides (como naloxona, a razón de 0.2 μg/kg/min por infusión intravenosa o la naltrexona, con una dosis inicial de 12.5 mg/día, por vía oral), pero puede ocasionar síntomas de abstinencia de opioides. El ondansetrón, antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT₃) en dosis de 4 mg por vía oral tres veces al día según sea necesario, y la sertralina, un inhibidor selectivo de la captación de serotonina en dosis orales de 75 a 100 mg/día también pueden producir algún beneficio. En algunos casos de prurito resistente se necesitan plasmaféresis o diálisis extracorporal con albúmina. El modafinilo a dosis de 100 a 200 mg/día por vía oral puede mejorar la somnolencia diurna, pero se tolera mal. Surgen deficiencias de vitaminas A, K y D en caso de haber esteatorrea, y se agravan cuando se administran colestiramina o colestipol. En el capítulo 26 se aborda la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, y en el capítulo 20, una exposición del tratamiento del síndrome de Sjögren.

Debido a su ausencia de toxicidad, el ácido ursodesoxicólico, 13 a 15 mg/kg/día en una o dos dosis, es el tratamiento médico de elección (y el único tratamiento aprobado por la FDA) para la cirrosis biliar primaria; se ha demostrado que retrasa la progresión de la enfermedad (en particular en la etapa inicial), estabiliza las características histológicas, mejora la supervivencia a largo plazo, disminuye el riesgo de desarrollo de várices esofágicas y retrasa (y posiblemente evita) la necesidad de trasplante hepático; no obstante, se ha cuestionado el beneficio del fármaco. En 20% de los pacientes tratados se normalizan por completo las pruebas hepáticas en dos años, y en 40% se normalizan en cinco años; la supervivencia es similar a la de testigos sanos cuando se administra el fármaco a pacientes con cirrosis biliar primaria en etapa 1 o 2. Se han señalado tasas de respuesta menores en varones que en mujeres (72% en comparación con 80%) y mayores en mujeres diagnosticadas después de los 70 años de vida, que antes de los 30 años (90% en comparación con 50%). Diversas publicaciones indican que el tratamiento con ácido ursodesoxicólico disminuye el riesgo de adenomas colorrectales recurrentes en enfermos con cirrosis biliar primaria. Entre los efectos secundarios se incluyen aumento de peso y rara vez deposiciones acuosas. Se ha notificado cierto beneficio en la mejoría de los síntomas y las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina y bilirrubina con la colquicina (0.6 mg dos veces al día por vía oral) y el metotrexato (15 mg orales por semana). Este último también mejora las características histológicas hepáticas en algunos casos, pero las tasas totales de respuesta han sido desalentadoras. Se ha comprobado que la penicilamina, prednisona y azatioprina no ofrecen ningún beneficio. La budesonida puede mejorar los datos histológicos hepáticos, pero empeora la densidad ósea. En pacientes con enfermedad avanzada, el tratamiento de elección es el trasplante de hígado.

Pronóstico

Sin trasplante hepático, la supervivencia es de siete a 10 años una vez que aparecen los síntomas, pero ha mejorado para las mujeres jóvenes desde la introducción del ácido ursodesoxicólico. El tabaquismo puede acelerar la evolución hasta llegar a la insuficiencia hepática y la hipertensión portal. Las personas con enfermedad en etapa inicial en quienes las concentraciones de fosfatasa alcalina y AST son < 1.5 veces la cifra normal y la bilirrubina es ≤ 1 mg/100 ml (17.1 μmol/L) después de un año de administrar ácido ursodesoxicólico (criterio II de París), están expuestas a un pequeño riesgo a largo plazo de presentar cirrosis, y su esperanza de vida es similar a la de la población sana. En la enfermedad avanzada, la calificación alta de Mayo denota un pronóstico adverso, e incluye senectud, hiperbilirrubinemia, edema, hipoalbuminemia y prolongación del tiempo de protrombina, así como la presencia de hemorragia de várices. Se ha propuesto un instrumento predictivo de las várices, basado en los niveles séricos de albúmina y fosfatasa alcalina, el recuento plaquetario y la presencia de esplenomegalia. La fatiga se acompaña de un mayor riesgo de muerte de origen cardiaco y posiblemente no se revierta por el trasplante de hígado. En personas asintomáticas, al menos 33% termina por mostrar síntomas en término de 15 años. El riesgo de carcinoma hepatocelular al parecer aumenta en sujetos con cirrosis primaria de vías biliares; entre los factores de riesgo están vejez, género masculino, antecedente de transfusiones sanguíneas, etapa histológica avanzada y signos de cirrosis o hipertensión portal. El trasplante de hígado por cirrosis biliar primaria avanzada se acompaña de una tasa de supervivencia a un año de 85 a 90%. En 20% de los casos la enfermedad recurre en el injerto unos tres años después, pero al parecer no afecta la supervivencia.

Cuándo referir

• Para biopsia hepática.

• Para valoración de trasplante hepático.

Cuándo hospitalizar

• Hemorragia de tubo digestivo.

• Encefalopatía hepática en etapas 3 a 4.

• Agravamiento de la función renal.

• Hiponatremia grave.

• Hipoxia profunda.

HEMOCROMATOSIS

Generalidades

La hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva secundaria en muchos casos a mutación del gen HFE en el cromosoma 6. Se cree que la proteína HFE desempeña una función importante en el proceso por el cual las células de las criptas duodenales perciben las reservas corporales de hierro, lo que favorece el incremento de la absorción de hierro en el duodeno. También se piensa que el descenso en la síntesis o expresión de hepcidina, la principal hormona reguladora del hierro, es un factor patógeno primordial en todas las formas de hemocromatosis. Cerca de 85% de los sujetos con hemocromatosis bien establecida es homocigoto para la mutación C282Y. La frecuencia de la mutación génica es de 7% en la población caucásica del norte de Europa y el norte de América, lo que genera una frecuencia de 0.5% de homocigotos (de quienes 38 a 50% mostrará datos bioquímicos de sobrecarga de hierro, pero sólo 28% de varones y 1% de mujeres manifestará síntomas clínicos). En cambio, la mutación del gen y la hemocromatosis son poco comunes en poblaciones de raza negra y estadounidenses de origen asiático. Una segunda mutación genética (H63D) puede contribuir a que surja sobrecarga de hierro en un pequeño porcentaje de personas (1.5%) que son heterocigotas compuestas para C282Y y H63D; en unos cuantos pacientes aparecen enfermedades vinculadas con la sobrecarga de hierro (en particular sujetos que también tienen otro trastorno como diabetes mellitus e hígado graso). Casos raros de hemocromatosis se deben a mutaciones en los genes que codifican el receptor 2 para transferrina (TFR2) y ferroproteína (FPN1). Una variante de inicio juvenil, caracterizada por sobrecarga grave de hierro, disfunción cardiaca, hipogonadismo hipogonadotrópico y una tasa alta de mortalidad, casi siempre se vincula con una mutación del gen designado HJV del cromosoma 1q, que produce una proteína llamada hemojuvelina; raras veces se relaciona con mutación en el gen HAMP del cromosoma 19 que codifica la hepcidina, pero no con la mutación C282Y.

La hemocromatosis se caracteriza por incremento de la acumulación de hierro como hemosiderina en hígado, páncreas, corazón, suprarrenales, testículos, hipófisis y riñones. El desarrollo de cirrosis ocurre con mayor probabilidad en las personas afectadas que consumen alcohol en exceso o padecen esteatosis hepática relacionada con la obesidad que en quienes no existen estos factores. A la larga pueden aparecer insuficiencias hepática, pancreática e insuficiencia cardiaca e hipogonadismo; la mortalidad global se incrementa un poco. Los heterocigotos no padecen cirrosis en caso de no haber otros trastornos como hepatitis viral o NAFLD.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La enfermedad clínica casi siempre inicia después de los 50 años de edad (antes en varones); no obstante, por la generalización de estudios bioquímicos de hígado y pruebas de detección de hierro, el diagnóstico puede establecerse mucho tiempo antes de que aparezcan los síntomas. Los síntomas iniciales son inespecíficos (p. ej., fatiga, artralgias). Entre las manifestaciones clínicas ulteriores están la artropatía (y al final la necesidad de remplazo articular en algunos casos); hepatomegalia y manifestaciones de disfunción hepática, hiperpigmentación cutánea (combinación de un color gris pizarra por hierro y pardo por la melanina, de lo cual surge a veces un color bronceado); cardiomegalia con insuficiencia cardiaca o defectos de conducción o sin ellos; diabetes mellitus con sus complicaciones y disfunción eréctil en varones. Como dato interesante, algunos estudios de población han indicado una mayor prevalencia de hepatopatía pero no de diabetes mellitus, artritis o cardiopatías en homocigotos C282Y. Es posible que ocurran hemorragias por várices esofágicas, y en quienes tienen cirrosis se observa incidencia de 15 a 20% de carcinoma hepatocelular. Las personas afectadas tienen un riesgo mayor de infección con Vibrio vulnificus, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica y otros microorganismos siderofílicos. El riesgo de porfiria cutánea tardía es mayor en individuos con las mutaciones C282Y o H63D; los homocigotos C282Y tienen un riesgo dos veces mayor de cáncer colorrectal y de mama que las personas sin la variante C282Y.

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio incluyen alteraciones leves en las pruebas hepáticas (AST, fosfatasa alcalina), incremento de hierro en plasma con saturación de transferrina > 45% y ferritina sérica alta (aunque las saturaciones de hierro y ferritina normales no excluyen el diagnóstico). Es más probable que los varones afectados, no las mujeres, tengan concentraciones altas de ferritina. La prueba para mutaciones HFE está indicada en cualquier persona con datos de sobrecarga de hierro. Como aspecto interesante, en personas con hiperferritinemia, disminuye la posibilidad de detectar homozigocidad C282Y e incremento de las concentraciones de ALT y AST, lo cual posiblemente refleje inflamación hepática y sobrecarga férrica secundaria.

C. Estudios de imagen

La MRI y la CT pueden señalar cambios congruentes con la sobrecarga de hierro en el hígado y la MRI permite cuantificar las reservas hepáticas de dicho mineral y también la valoración del grado de fibrosis hepática.

D. Biopsia de hígado

En pacientes homocigotos de C282Y suele estar indicada la biopsia de hígado para saber si existe cirrosis. Sin embargo, puede diferirse la obtención de material para biopsia en pacientes en quienes el nivel de ferritina sérica es < 1 000 μg/L; la concentración sérica de AST es normal y no hay hepatomegalia; en tales personas es bajo el riesgo de cirrosis. Según informes, la combinación de ferritinemia ≥ 1 000 μg/L y un nivel sérico de ácido hialurónico ≥ 46.5 μg/L permite identificar a todos los cirróticos con gran especificidad. Entre los factores de riesgo de que exista fibrosis avanzada están ser del género masculino, consumo excesivo de alcohol y diabetes mellitus. Está indicada también una biopsia hepática cuando se sospecha sobrecarga de hierro, aunque el sujeto no sea homocigoto para C282Y o un heterocigoto compuesto para C282Y/H63D. En enfermos con hemocromatosis, la biopsia de hígado muestra de manera característica un depósito extenso de hierro en hepatocitos y conductos biliares, y el índice hepático de hierro (contenido hepático de hierro por gramo de hígado convertido en micromoles y dividido entre la edad del paciente) suele ser > 1.9. Sólo 5% de los enfermos con hemocromatosis hereditaria identificada mediante pruebas de detección en el contexto de cuidados primarios padece cirrosis.

Pruebas de detección

Se recomiendan estudios del hierro y HFE en todos los familiares de primer grado del caso índice; los hijos de una persona afectada (homocigoto C282Y) deben someterse a pruebas de detección sólo si la pareja del paciente lleva la mutación C282Y o H63D. No se recomienda la detección de hemocromatosis en la población con riesgo promedio, ya que la penetrancia clínica de la homocigosidad de C282Y, así como la morbilidad y mortalidad por hemocromatosis son bajas. En los pacientes con hepatopatía crónica sin otra explicación, condrocalcinosis, disfunción eréctil y diabetes mellitus tipo 1 (en especial de inicio tardío) se debe descartar la sobrecarga de hierro.

Tratamiento

Las personas afectadas deben evitar alimentos con hierro abundante (como carne roja), alcohol, vitamina C, mariscos crudos y complementos de hierro. Están indicadas flebotomías semanales de una o dos unidades (250 a 500 ml) de sangre (cada una contiene alrededor de 250 mg de hierro) en todos los pacientes sintomáticos, en quienes tienen un valor sérico de ferritina cuando menos de 1 000 μg/L y en individuos con aumento de la saturación de hierro en ayunas; estos procedimientos deben continuarse hasta dos a tres años para agotar los depósitos de hierro. Se vigilan el hematócrito y el hierro sérico. Cuando se logra el agotamiento del hierro (saturación de hierro < 50% y nivel de ferritina sérica de entre 50 a 100 μg/L), se continúan las flebotomías (cada dos a cuatro meses) para mantener concentraciones séricas de ferritina entre 50 y 100 μg/L, aunque hay informes de que el cumplimiento disminuye con el tiempo. Parece que la administración de un inhibidor de la bomba de protones, que reduce la absorción intestinal de hierro, disminuye el volumen sanguíneo necesario en las flebotomías de mantenimiento. En mujeres homocigotas de C282Y, contar con un índice de masa corporal > 28 kg/m², conlleva una menor necesidad de flebotomía, tal vez porque con el sobrepeso aumentan los niveles de hepcidina. También necesitan tratamiento las complicaciones de la hemocromatosis, como artropatías, diabetes mellitus, cardiopatías, hipertensión portal e hipopituitarismo.

La deferoxamina, un agente quelante, está indicada en personas con hemocromatosis y anemia o en aquellas con una sobrecarga secundaria de hierro causada por talasemia, que no toleran la flebotomía. El fármaco se administra por vía endovenosa o subcutánea en dosis de 20 a 40 mg/kg/día en goteo en un plazo de 24 h, y moviliza 30 mg de hierro al día; sin embargo, dicho tratamiento es doloroso y lento. En Estados Unidos se ha aprobado para tratar la sobrecarga de hierro por transfusiones de sangre el uso de dos quelantes orales, el deferasirox, a razón de 20 mg/kg una vez al día, y la deferiprona, en dosis de 25 mg/kg tres veces al día, y pudieran ser adecuados en personas con hemocromatosis que no toleran la flebotomía; sin embargo, los dos fármacos tienen diversas acciones adversas e interacciones farmacológicas.

La evolución de la hemocromatosis puede ser modificada en forma favorable con la flebotomía terapéutica. La fibrosis hepática puede mostrar regresión y en pacientes precirróticos se puede evitar la cirrosis. Los defectos de conducción del corazón y las necesidades de insulina mejoran con el tratamiento. En cirróticos pueden mostrar reversión las várices y disminución del riesgo de hemorragia de las mismas, aunque persiste el riesgo de carcinoma hepatocelular; en aquellas personas con concentraciones séricas iniciales de ferritina > 1 000 μg/L (> 2 247 pmol/L), el riesgo de muerte es cinco veces mayor que en aquellas con ferritina sérica ≤ 1 000 μg/L (< 2 247 pmol/L). En el pasado se informó que el trasplante hepático para cirrosis avanzada acompañada de sobrecarga grave de hierro (incluida hemocromatosis) conducía a tasas de supervivencia menores a las de trasplantes por otros tipos de hepatopatía, debido a complicaciones cardiacas y mayor riesgo de infecciones; sin embargo, a partir de 1997, las tasas de supervivencia posteriores al trasplante han sido excelentes.

Cuándo referir

• Para biopsia hepática.

• Para iniciar el tratamiento.

ENFERMEDAD DE WILSON

Generalidades

La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente que casi siempre ocurre en personas menores de 40 años. La prevalencia mundial se acerca a 30 por millón en población abierta. El padecimiento se caracteriza por depósito excesivo de cobre en el hígado y el encéfalo. Se ha demostrado que el defecto genético, que se localiza en el cromosoma 13, afecta al trifosfato de adenosina transportador de cobre (ATP7B) en el hígado y conduce a la acumulación hepática de cobre y daño oxidativo de las mitocondrias hepáticas. La mayoría de los pacientes son dobles heterocigotos (es decir, portadores de dos mutaciones diferentes). Se conocen más de 500 mutaciones distintas del gen de la enfermedad de Wilson. La mutación H1069Q produce 37 a 63% de los alelos de la enfermedad en poblaciones originarias del norte de Europa. La principal anomalía fisiológica en la enfermedad de Wilson es la absorción excesiva de cobre en el intestino delgado y la disminución de su excreción hepática, lo que propicia un mayor depósito hístico, sobre todo en hígado, encéfalo, córnea y riñones.

Manifestaciones clínicas

La enfermedad de Wilson tiende a manifestarse como hepatopatía en adolescentes y como enfermedad neuropsiquiátrica en adultos jóvenes, pero es muy variable y el inicio de los síntomas después de los 40 años de edad es más frecuente de lo que se creía antes. Siempre debe considerarse el diagnóstico en cualquier niño o adulto joven con hepatitis, esplenomegalia con hiperesplenismo, anemia hemolítica negativa a Coombs, hipertensión portal y anomalías neurológicas o psiquiátricas. También debe pensarse en enfermedad de Wilson en individuos menores de 40 años de edad con hepatitis crónica o fulminante.

La afectación hepática varía desde aumento en los resultados de pruebas hepáticas (aunque la fosfatasa alcalina puede ser baja) hasta cirrosis e hipertensión portal. En un paciente con insuficiencia hepática aguda, el diagnóstico de enfermedad de Wilson se sospecha al observar una relación entre fosfatasa alcalina (en unidades/L) y bilirrubina total (en mg/100 ml) < 4 y una relación entre AST y ALT > 2.2. Las manifestaciones neurológicas se relacionan con disfunción de los ganglios basales e incluyen un síndrome de rigidez acinética similar al parkinsonismo, seudoesclerosis con temblor, ataxia y síndrome distónico. Son frecuentes la disartria, la disfagia, la falta de coordinación y la espasticidad. Hay informes de migrañas, insomnio y convulsiones. Las manifestaciones psiquiátricas incluyen cambios de comportamiento y personalidad, así como inestabilidad emocional, y pueden anteceder a las manifestaciones neurológicas distintivas. El signo patognomónico de la enfermedad es el anillo pardusco o verde grisáceo de Kayser-Fleischer, que evidencia depósitos granulares pigmentados en la membrana corneal de Descemet (fig. 16-4). El anillo suele estar más marcado en los polos superior e inferior de la córnea. A veces se observa a simple vista y es fácil de identificar en el examen con lámpara de hendidura. Puede estar ausente en pacientes que sólo tienen manifestaciones hepáticas, pero casi siempre se observa en aquellos con una alteración neuropsiquiátrica. Los pacientes con enfermedad de Wilson pueden presentar litiasis renal, aminoaciduria, acidosis tubular renal, hipoparatiroidismo, esterilidad y anemia hemolítica.

Diagnóstico

El diagnóstico puede ser muy difícil, incluso con el uso de sistemas cuantitativos, y en términos generales, se basa en la demostración de una mayor excreción de cobre en la orina (> 40 μg/24 h y por lo común > 100 μg/24 h); o concentraciones séricas bajas de ceruloplasmina (< 20 mg/100 ml [< 200 mg/L]; < 5 mg/100 ml [< 50 mg/L] es una cifra diagnóstica) y mayor concentración de cobre en el hígado (> 250 μg/g de tejido hepático seco), así como la presencia de anillos de Kayser-Fleischer, síntomas neurológicos y anemia hemolítica Coombs-negativa. Sin embargo, no son totalmente sensibles ni específicos de la enfermedad de Wilson signos como la mayor cantidad de cobre en orina y disminución de la concentración sérica de ceruloplasmina (por técnicas inmunológicas corrientes), aunque al parecer es más precisa la cuantificación enzimática de la ceruloplasmina. Según informes, la precisión diagnóstica mejora con la proporción de cobre intercambiable/cobre total en el suero. En casos equívocos (si el nivel de ceruloplasmina sérica es normal), para el diagnóstico se puede necesitar la demostración de aumento en el cobre de orina después de una dosis provocativa de penicilamina, aunque dicha prueba ha sido validada sólo en niños. En la biopsia de hígado se puede detectar hepatitis o cirrosis aguda o crónica. En la MRI del encéfalo se pueden obtener pruebas del incremento de la cantidad de cobre en ganglios basales, tronco encefálico y cerebelo, incluso al inicio de la enfermedad. Si es posible practicar el análisis molecular de las mutaciones ATP7B, se puede confirmar el diagnóstico.

Tratamiento

Es esencial el tratamiento oportuno para eliminar el exceso de cobre antes de que ocasione daño del hígado o sistema nervioso. Al inicio del tratamiento puede ser útil restringir el cobre en alimentos (mariscos, vísceras, nueces, setas y chocolate). El fármaco más indicado es la penicilina por VO (0.75 a 2 g/día en fracciones ingeridas 1 h antes o 2 h después de consumir alimento), e intensifica la excreción del cobre quelado, por la orina. Se agregan 50 mg de piridoxina por VO, por semana, porque la penicilamina es un antimetabolito de dicha vitamina. Si el sujeto no tolera la administración de penicilamina por tener manifestaciones del tubo digestivo, hipersensibilidad, reacciones autoinmunitarias, nefrotoxicidad o toxicidad de médula ósea, se podrá considerar el uso de trientina a razón de 250 a 500 mg tres veces al día, fármaco quelante con una eficacia similar a la de la penicilamina, pero con menores efectos secundarios. El acetato de cinc oral o gluconato de cinc, 50 mg tres veces al día, interfiere en la absorción intestinal de cobre, facilita su excreción fecal y se ha utilizado como tratamiento de primera línea en individuos presintomáticos o embarazadas y quizá en aquellos que presentan enfermedad neurológica, y como tratamiento de mantenimiento después de la eliminación del cobre con un compuesto quelante, pero los efectos secundarios gastrointestinales a menudo obligan a interrumpir el régimen; además, se han cuestionado su eficacia y seguridad de largo plazo (incluido el riesgo de hepatotoxicidad). El tetratiomolibdato de amonio, que forma un complejo con el cobre en el tubo intestinal, ofrece posibilidades como tratamiento inicial para la enfermedad de Wilson neurológica.

El tratamiento debe continuarse por tiempo indefinido. Las dosis de penicilamina y trientina se deben reducir durante el embarazo. Se han recomendado, aunque no se han estudiado en forma rigurosa, complementos de vitamina E, un antioxidante. Una vez que el valor sérico de cobre no ceruloplasmínico se encuentra dentro de los límites normales (50 a 150 μg/L), puede reducirse la dosis del fármaco quelante a la mínima necesaria para conservar ese valor. El pronóstico es bueno en individuos que reciben tratamiento eficaz antes de que sobrevenga el daño hepático o cerebral. Está indicado el trasplante de hígado en la hepatitis fulminante (con frecuencia después del intercambio de plasma o diálisis con MARS como medida estabilizadora), cirrosis en etapa terminal y, en casos especiales, enfermedad neurológica resistente, aunque la supervivencia es más baja cuando se lleva a cabo el trasplante de hígado por enfermedad neurológica que por hepatopatía. Los familiares, en especial los hermanos, necesitan detección con ceruloplasmina sérica, pruebas de función hepática y revisión con lámpara de hendidura o, si se conoce la mutación causal, con análisis de ésta.

Cuándo referir

Todos los pacientes con enfermedad de Wilson deben referirse para diagnóstico y tratamiento.

Cuándo hospitalizar

• Insuficiencia hepática aguda.

• Hemorragia de tubo digestivo.

• Encefalopatía hepática en etapas 3 a 4.

• Agravamiento de la función renal.

• Hiponatremia grave.

• Hipoxia profunda.

OBSTRUCCIÓN DE LA VENA HEPÁTICA (SÍNDROME DE BUDD-CHIARI)

Generalidades

En 75% de los pacientes se identifican factores que predisponen a la obstrucción de la vena hepática o síndrome de Budd-Chiari, incluidos los estados hipercoagulables hereditarios y adquiridos; hasta en 45% se observan múltiples trastornos. Alrededor de 50% de los casos se acompaña de policitemia verdadera o alguna otra enfermedad mieloproliferativa (con un riesgo de 1% de padecer síndrome de Budd-Chiari). Estos casos (37% de pacientes con síndrome de Budd-Chiari) con frecuencia se asocian a una mutación específica (V617F) en el gen que codifica la tirosina cinasa JAK2 y puede ser subclínica. En otros casos, se identifica predisposición subyacente a la trombosis (p. ej., resistencia a la proteína C activada [mutación del factor V de Leiden] [25% de los casos], deficiencia de proteína C o S o de antitrombina, hiperprotrombinemia [mutación del factor II G20210A], mutación de la metilentetrahidrofolato reductasa TT677 y anticuerpos antifosfolípidos). La obstrucción de la vena hepática puede relacionarse con membranas en las cavas, insuficiencia hepática derecha o pericarditis constrictiva, neoplasias que ocluyen la vena hepática, hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome de Behçet, traumatismo contuso del abdomen, uso de anticonceptivos orales y embarazo. Algunos fármacos citotóxicos y alcaloides de la pirrolizidina (“té rojo de Sudáfrica”) pueden causar síndrome de obstrucción sinusoidal (conocido con anterioridad como enfermedad venooclusiva porque están ocluidas las vénulas terminales), que se asemeja en términos clínicos al síndrome de Budd-Chiari. El síndrome de obstrucción sinusoidal es frecuente en personas sometidas a trasplante de células madre hematopoyéticas, en particular entre quienes tenían antes del trasplante incrementos de aminotransferasa sérica o fiebre durante el tratamiento citorreductor con ciclofosfamida, azatioprina, carmustina, busulfan o etopósido o quienes recibían grandes dosis de fármacos citorreductores o radiación corporal total en grandes dosis. En India, China y sur de África, el síndrome de Budd-Chiari se vincula con mala calidad de vida, y a menudo es consecuencia de oclusión del segmento hepático de la vena cava inferior, tal vez por trombosis previa. El cuadro clínico inicial es leve, pero la evolución suele complicarse por el carcinoma hepatocelular.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

El cuadro inicial puede ser fulminante, agudo, subagudo o crónico. El más común es el de inicio insidioso o subagudo. Entre las manifestaciones clínicas por lo común están hepatomegalia con dolor al tacto o espontánea, ictericia, esplenomegalia y ascitis. En el caso del cuadro crónico pueden manifestarse várices sangrantes y encefalopatía hepática; puede aparecer el síndrome hepatopulmonar.

B. Estudios de imagen

Los estudios de imagen del hígado pueden mostrar el lóbulo caudado muy prominente, porque su drenaje venoso tal vez no esté ocluido. El método de detección sistemática más indicado es la ecografía Doppler en pulsos, con medio de contraste o de color, que tiene una sensibilidad de 85% para detectar signos de trombosis de vena hepática o vena cava inferior. La MRI con ponderación T1 y T2 y las secuencias de gradiente de eco, así como la inyección de gadolinio intravenoso permiten visualizar obstrucción venosa y de vasos colaterales. Por venografía directa es posible delinear “redes” de cava y venas hepáticas ocluidas (distribución en “tela de araña”) con mayor precisión.

C. Biopsia de hígado

Debe considerarse la biopsia hepática percutánea o transyugular en el síndrome de Budd-Chiari cuando no son concluyentes los resultados de métodos de imagen sin penetración, y a menudo muestran de manera característica, la congestión y la fibrosis centrilobulillar y con frecuencia múltiples grandes nódulos en fase de regeneración. La obtención de material de biopsia de hígado suele estar contraindicada en el síndrome de obstrucción sinusoidal, por la trombocitopenia, y el diagnóstico se basa en el cuadro clínico.

Tratamiento

La ascitis debe tratarse con restricción de líquidos y de sodio, y uso de diuréticos. Hay que buscar las causas tratables del síndrome de Budd-Chiari. La identificación y el tratamiento inmediatos de alguna hemopatía primaria pueden evitar la necesidad de cirugía; sin embargo, no hay certeza de un régimen óptimo a base de anticoagulantes, y el uso de estos últimos se acompaña de un alto riesgo de hemorragia, en particular en personas con hipertensión portal y aquellas sometidas a métodos penetrantes. Se prefiere a las heparinas de bajo peso molecular, en comparación con la heparina no fraccionada, por la elevada tasa de trombocitopenia inducida por heparina no fraccionada. Se ha intentado con buenos resultados la infusión de un producto trombolítico en venas recién ocluidas. Ha sido promisorio el defibrotide, un agonista del receptor de adenosina que incrementa las concentraciones endógenas del activador hístico de plasminógeno, para evitar y tratar el síndrome de obstrucción sinusoidal. Se considera la colocación de TIPS en personas con síndrome de Budd-Chiari y congestión hepática persistente o ineficacia de los trombolíticos, y posiblemente en personas con el síndrome de obstrucción sinusoidal. La disfunción tardía por TIPS es menos frecuente con el uso de endoprótesis cubiertas de politetrafluoroetileno y no con las “lisas”. En la actualidad se prefiere la TIPS en vez de la descompresión quirúrgica (derivaciones portocava, mesocava o mesoauricular laterolaterales) las cuales, a diferencia de la TIPS, por lo común no han prolongado la supervivencia a largo plazo. Factores tales como la vejez, hiperbilirrubinemia y aumento del INR permiten anticipar una culminación inadecuada con el uso de TIPS. La angioplastia con globo, en algunos casos con colocación de una endoprótesis metálica intravascular, es preferible en personas con redes de la vena cava inferior y se practica con frecuencia cada vez mayor en individuos con un segmento corto de trombosis en la vena hepática. Se analiza y toma en consideración el trasplante de hígado en personas con insuficiencia hepática fulminante, cirrosis con disfunción hepatocelular e ineficacia de la derivación portosistémica, y los puntos finales han mejorado con la selección de pacientes basada en la cuantificación MELD. Las personas con el síndrome de Budd-Chiari suelen necesitar anticoagulantes de forma permanente y tratamiento de la enfermedad mieloproliferativa primaria; en individuos con un trastorno mieloproliferativo se ha sugerido la administración de antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico e hidroxiurea, en vez de la warfarina. La tasa total de supervivencia a cinco años es de 50 a 90% con tratamiento (pero < 10% sin éste). Factores pronósticos adversos en personas con el síndrome de Budd-Chiari son edad avanzada, calificación alta de la escala de Child-Turcotte-Pugh, ascitis, encefalopatía, incremento del nivel de bilirrubina total, prolongación del tiempo de protrombina, mayor nivel de creatinina sérica, trombosis concomitante de vena porta y signos histológicos de hepatopatía aguda sobreañadidos a los de lesión crónica; es posible calcular la mortalidad trimestral por medio de la calificación de Rotterdam que se basa en un conjunto que incluye encefalopatía, ascitis, tiempo de protrombina y bilirrubina. La concentración sérica de ALT de al menos cinco veces mayor que el límite superior de lo normal al inicio de la enfermedad, denota isquemia hepática y también conlleva un mal pronóstico, en particular si disminuye en forma lenta la concentración de ALT.

Cuándo hospitalizar

Todo paciente con obstrucción de la vena hepática.

EL HÍGADO EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA

La hepatitis isquémica, llamada también hepatopatía isquémica, hepatitis por hipoxia, hígado de choque o daño hepático cardiógeno agudo puede afectar incluso 10% de los pacientes en unidades de cuidados intensivos y es consecuencia de la disminución aguda del gasto cardiaco por infarto agudo del miocardio, arritmias o estado de choque séptico o hemorrágico por lo común en una persona con congestión pasiva del hígado. Puede no haber hipotensión clínica (o no se le presencia). En algunos casos, el hecho desencadenante es la hipoxemia arterial por insuficiencia respiratoria, apnea hípnica, anemia grave, siriasis, intoxicación por monóxido de carbono, consumo de cocaína o endocarditis bacteriana. Es frecuente que intervengan varios factores desencadenantes. El signo característico es el aumento rápido y notable de las concentraciones séricas de aminotransferasa (a menudo > 5 000 unidades/L); incremento temprano y rápido en las concentraciones de lactato deshidrogenasa sérica (LD, lactate dehydrogenase) (con una proporción ALT/LD < 1.5). Por lo regular los incrementos de las concentraciones de fosfatasa alcalina y bilirrubina séricas son bajos, pero la ictericia conlleva pronósticos peores. El tiempo de protrombina puede ser duradero y a veces surge encefalopatía o síndrome hepatopulmonar. La tasa de mortalidad por el cuadro primario es alta (en particular en pacientes que reciben vasopresores o están en estado de choque séptico, con nefropatía aguda o coagulopatía), pero en personas que recuperan las concentraciones de dicha enzima se normalizan rápidamente, por lo común en término de una semana, a diferencia de lo observado en la hepatitis viral.

En individuos con congestión pasiva del hígado (“hígado en nuez moscada”) por insuficiencia de las cavidades derechas del corazón, puede haber incremento de la bilirrubinemia y llegar incluso a 40 mg/100 ml (684 μmol/L), causado en parte por hipoxia de hepatocitos perivenulares y su nivel es un predictor de mortalidad y morbilidad. Las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina son normales o un poco altas, y las de aminotransferasa sólo se incrementan un poco en ausencia de isquemia agregada. Se observa reflujo hepatoyugular y en la insuficiencia tricuspídea el hígado puede ser pulsátil. Es posible que la ascitis sea desproporcionada para el edema periférico, con gradiente de albúmina entre el suero y líquido de ascitis alto (> 1.1), y contenido de proteínas > 2.5 g/100 ml (25 g/L). Hay informes de que un aumento marcado en la concentración sérica de pro-BNP N-terminal distingue la ascitis por insuficiencia cardiaca de la causada por cirrosis. En casos graves pueden aparecer signos de encefalopatía.

HIPERTENSIÓN PORTAL NO CIRRÓTICA

Generalidades

La hipertensión portal no cirrótica puede provenir de obstrucción de la porción extrahepática de la vena porta (a menudo, trombosis de dicha vena con transformación cavernosa [cavernoma portal]), obstrucción de la vena esplénica (con un cuadro inicial de várices gástricas sin várices esofágicas), esquistosomosis, hiperplasia regenerativa nodular o fístula de arteria-vena porta. La hipertensión portal idiopática no cirrótica es frecuente en India, pero se observa muy pocas veces en países occidentales, y se ha atribuido a infecciones crónicas, exposición a fármacos o toxinas, trastornos protrombóticos, trastornos inmunitarios y alteraciones genéticas que causan lesiones vasculares obstructivas en el hígado. Dicha situación es poco común en países desarrollados en los que el incremento de la mortalidad es atribuible a trastornos concurrentes y vejez. La trombosis de vena porta puede aparecer en 10 a 25% de personas con cirrosis y estar vinculada con carcinoma hepatocelular. Otros factores de riesgo son el consumo de anticonceptivos, el embarazo, las enfermedades inflamatorias crónicas (que incluye la pancreatitis), la lesión del sistema venoso portal (incluida cirugía), otros cánceres, y tratamiento de la trombocitopenia con eltrombopag. La trombosis de la vena esplénica puede complicar la pancreatitis o el cáncer de páncreas. La pileflebitis (tromboflebitis séptica de la vena porta) puede complicar los trastornos inflamatorios intraabdominales como la apendicitis o la diverticulitis, en particular con el ataque de microorganismos anaeróbicos (en particular especies de Bacteroides). La hiperplasia degenerativa nodular es consecuencia de la disminución del riego del hígado y puede acompañar a conjuntivopatías; trastornos mieloproliferativos y fármacos como azatioprina, 5-fluorouracilo y oxaliplatino. En pacientes infectados por VIH, según informes, el uso a largo plazo de didanosina y de una combinación de dicho fármaco y estavudina, sería la causa de algunos casos de hipertensión portal no cirrótica, causada a menudo por hiperplasia regenerativa nodular y pueden intervenir factores genéticos. El término venopatía portal obstructiva se usa para describir la oclusión primaria de las venas portales intrahepáticas en ausencia de cirrosis, inflamación o neoplasia hepática.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La trombosis aguda de vena porta por lo común causa dolor abdominal. Además de esplenomegalia, no son muy manifiestos los signos físicos, aunque puede surgir descompensación hepática después de hemorragia profusa de tubo digestivo o un cuadro hepático concomitante y puede aparecer infarto intestinal si la trombosis de vena porta acompaña a la trombosis de vena mesentérica. En 25% de los pacientes con hipertensión portal no cirrótica surge ascitis. Se ha señalado que es frecuente la encefalopatía hepática mínima en personas con trombosis no cirrótica de vena porta.

B. Datos de laboratorio

Los datos de estudios bioquímicos de hígado suelen ser normales, pero a veces hay signos de hiperesplenismo. En muchos enfermos de trombosis de vena porta se identifica un estado primario de hipercoagulabilidad; incluye trastornos mieloproliferativos (vinculados a menudo con una mutación específica [V617F] en el gen que codifica la JAK2 de tirosina cinasa), que se observa en 24% de los casos con trombosis de la vena porta; mutación G20210A de protrombina, mutación del factor V de Leiden, deficiencia de proteínas C y S, síndrome antifosfolípidos, mutación TT677 de la metilentetrahidrofolato reductasa; incremento de las concentraciones del factor VIII, hiperhomocisteinemia y mutación del gen que codifica el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina. Sin embargo, es posible que en muchos casos, los datos de hipercoagulabilidad constituyan un fenómeno secundario por derivación portosistémica y disminución del flujo sanguíneo hacia el hígado.

C. Estudios de imagen

Las primeras pruebas diagnósticas en el caso de trombosis de vena porta son la ecografía Doppler de color y la CT con material de contraste. En general, los datos se confirman por medio de la angiografía por resonancia magnética (MRA, magnetic resonance angiography) del sistema porta. La ecografía endoscópica puede ser útil en algunos casos. En individuos con ictericia, la colangiografía por MRI puede mostrar compresión de conductos biliares por un gran cavernoma portal (biliopatía portal), un hallazgo que es más frecuente en pacientes con un estado de hipercoagulabilidad subyacente. En personas con pieloflebitis, la CT puede mostrar una fuente intraabdominal de infección, trombosis o gas en el sistema venoso portal y un absceso hepático.

D. Otros estudios

En la endoscopia se detectan várices esofágicas o gástricas. Puede estar indicada una biopsia hepática por aguja para diagnosticar esquistosomosis, hiperplasia regenerativa nodular y fibrosis portal no cirrótica y demostrar la dilatación de sinusoides.

Tratamiento

Si la hemorragia de várices es ocasionada por trombosis de la vena esplénica, la esplenectomía tiene capacidad curativa. En lo que se refiere a otras causas de hipertensión portal no cirrótica, en el caso de hemorragia de várices se emprende la ligadura con banda o la escleroterapia, seguida de bloquedores β para disminuir la presión portal y se reserva la derivación portosistémica (incluida la TIPS) para casos en que ha sido ineficaz el tratamiento endoscópico; en raras ocasiones, la disfunción progresiva de hígado obliga al trasplante. Los anticoagulantes y en particular la heparina de bajo peso molecular o la administración de trombolíticos pueden estar indicados en la trombosis aguda aislada de vena porta (lo cual culmina cuando menos en recanalización parcial en 75% de los casos), y posiblemente en la trombosis aguda de vena esplénica; se continúa por largo tiempo en caso de identificar un trastorno de hipercoagulabilidad o si la trombosis aguda de vena porta se extiende y abarca las venas mesentéricas. Es promisorio el uso de enoxaparina para evitar la trombosis de vena porta y la descompensación hepática en cirróticos.

Cuándo referir

Se debe referir a todos los pacientes con hipertensión portal no cirrótica.

ABSCESO HEPÁTICO PIÓGENO

Generalidades

La incidencia del absceso hepático es de 3.6 por 100 000 habitantes en Estados Unidos y ha aumentado desde la década de 1990. Las bacterias pueden invadir el hígado a través de: 1) el colédoco (colangitis ascendente); 2) la vena porta (pileflebitis); 3) la arteria hepática, secundaria a bacteriemia; 4) la extensión directa de un proceso infeccioso, y 5) un implante traumático de bacterias a través de la pared abdominal. Los factores de riesgo de absceso hepático son edad avanzada y género masculino. Los trastornos predisponentes comprenden neoplasia maligna, diabetes mellitus, enfermedad intestinal inflamatoria, cirrosis y trasplante hepático.

En Estados Unidos, la causa identificable más frecuente de absceso hepático es la colangitis ascendente por obstrucción biliar debida a cálculo, estenosis o neoplasia. En 10% de los casos, el absceso hepático es secundario a apendicitis o diverticulitis. Cuando menos en 40% de los abscesos no es posible demostrar la causa y se clasifican como criptógenos. En algunos casos se reconoce un origen dental. Los microorganismos que se observan con mayor frecuencia son E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Enterobacter aerogenes y múltiples especies microaerófilas y anaerobias (p. ej., Streptococcus milleri). El absceso hepático causado por cepas virulentas de K. pneumoniae se relaciona con tromboflebitis de las venas porta o hepática y complicaciones sépticas oculares y del sistema nervioso central diseminadas por vía hematógena. Por lo regular, Staphylococcus aureus es el patógeno causal en individuos con enfermedad granulomatosa crónica. Los microorganismos causales poco frecuentes son Salmonella, Haemophilus, Yersinia y Listeria. Se observan candidosis, tuberculosis y actinomicosis hepáticas en sujetos con inmunodepresión e individuos con neoplasias malignas hematológicas. En raras ocasiones, el carcinoma hepatocelular puede presentarse en forma de absceso piógeno debido a necrosis tumoral, obstrucción biliar e infección bacteriana superpuesta (cap. 39). Siempre debe considerarse la posibilidad de un absceso hepático amebiano (cap. 35).

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

A menudo la presentación es gradual. Casi siempre hay fiebre, que puede preceder a otros signos o síntomas. Una molestia notoria puede ser el dolor, que se localiza en el cuadrante superior derecho o el área epigástrica. Los principales datos físicos son ictericia, hipersensibilidad en el cuadrante superior derecho del abdomen y fiebre constante o variable.

B. Datos de laboratorio

Los estudios de laboratorio muestran leucocitosis con desviación a la izquierda. Las pruebas de la función hepática son anormales de manera inespecífica. Los hemocultivos son positivos en 50 a 100% de los casos.

C. Estudios de imagen

En las radiografías de tórax por lo común se capta elevación del diafragma si el absceso está en el lóbulo derecho del hígado. La ecografía, la CT o la MRI pueden revelar la presencia de defectos intrahepáticos. En la MRI, los datos característicos incluyen una intensidad alta de señal en imágenes ponderadas con T₂ y realce del borde. El aspecto característico de la candidosis hepática en la CT, que suele observarse en casos de candidosis sistémica, es el de imágenes múltiples “en escarapela”, pero los estudios de imagen pueden ser normales en pacientes neutropénicos.

Tratamiento

El régimen farmacológico debe consistir en antibióticos (en general una cefalosporina de tercera generación como cefoperazona, 1 a 2 g IV cada 12 h, y metronidazol, 500 mg por vía IV cada 6 h) eficaces contra microorganismos coliformes y anaerobios. Los antibióticos se administran por dos a tres semanas y algunas veces hasta seis. Si el absceso tiene cuando menos 5 cm de diámetro o no responde con rapidez a los antibióticos, debe realizarse aspiración intermitente con aguja, drenaje percutáneo o endoscópico mediante catéter guiado por ecografía o bien drenaje con catéter o quirúrgico (p. ej., laparoscópico). Otras indicaciones para drenar el absceso son la edad del paciente de al menos 55 años, los síntomas con duración mayor de siete días y la afectación de dos lóbulos del hígado. Debe identificarse y tratarse la causa subyacente (p. ej., enfermedad biliar, infección dental). La tasa de mortalidad aún es considerable (≥ 5% en casi todos los estudios) y es superior en sujetos con neoplasia maligna biliar o disfunción grave de múltiples órganos subyacentes. Otros factores de riesgo para mortalidad incluyen edad avanzada, cirrosis, nefropatía crónica y cáncer. La candidosis hepática responde a menudo a la anfotericina B intravenosa (dosis total de 2 a 9 g). Los abscesos micóticos se acompañan de tasas de mortalidad hasta de 50% y se tratan con anfotericina B intravenosa y drenaje.

Cuándo hospitalizar

Se hospitaliza a casi todos los pacientes con absceso hepático piógeno.

NEOPLASIAS BENIGNAS DEL HÍGADO

Es necesario diferenciar las neoplasias benignas del hígado, de cuadros como el carcinoma hepatocelular, el colangiocarcinoma intrahepático y metástasis (cap. 39). El tumor de hígado más frecuente es el hemangioma cavernoso, que a menudo constituye un hallazgo incidental en la ecografía o la CT. Esta lesión puede crecer en mujeres que se someten a tratamiento hormonal y debe diferenciarse de otras lesiones intrahepáticas, casi siempre por MRI con contraste, CT o ecografía. En casos raros, para distinguir estas lesiones es necesaria la biopsia con aguja fina, que al parecer no implica riesgo alto de hemorragia. Por otro lado, son pocas las veces en que es indispensable la resección quirúrgica de los hemangiomas cavernosos, pero puede ser necesaria debido al dolor abdominal o crecimiento rápido, para excluir neoplasia maligna o para tratar el síndrome de Kasabach-Merritt (coagulación intravascular diseminada que complica un hemangioma).

Además de los casos excepcionales de dilatación sinusoidal y peliosis hepática, se han descrito dos lesiones benignas con características clínicas, radiográficas e histopatológicas distintivas en mujeres que consumen anticonceptivos orales: hiperplasia nodular focal y adenoma hepático. La primera ocurre en todas las edades, pero es probable que no se deba a los anticonceptivos orales. Muchas veces es asintomática y se presenta como tumoración hipervascular, a menudo con cicatriz “estelar” hipodensa central en el estudio de CT o MRI. En el estudio microscópico, la hiperplasia nodular focal consiste en unidades hiperplásicas de hepatocitos que captan el colorante para identificar glutamina sintetasa, con una cicatriz estrellada central que contiene conductillos biliares en proliferación. No es una neoplasia verdadera sino una proliferación de hepatocitos en reacción a alteraciones del flujo sanguíneo. La hiperplasia nodular focal se acompaña de una proporción elevada del mRNA de angiopoyetina 1/angiopoyetina 2 que según expertos induce la angiogénesis y también puede aparecer en cirróticos, con el contacto con algunos fármacos como la azatioprina y en el síndrome antifosfolípidos. La prevalencia de hemangiomas hepáticos aumenta en las personas con hiperplasia nodular focal.

El adenoma hepatocelular aparece más a menudo en mujeres en el tercer y cuarto decenios de la vida y por lo común proviene del consumo de anticonceptivos; puede surgir dolor abdominal agudo si el tumor presenta necrosis o hemorragia. La neoplasia puede provenir de mutaciones en: 1) el gen que codifica el factor 1 alfa nuclear de hepatocitos (HNF1alfa) en 30 a 40% de los casos (situación caracterizada por esteatosis y un pequeño riesgo de transformación cancerosa, aunque en los varones el síndrome metabólico concomitante al parecer agrava el riesgo de cancerización); 2) el gen que codifica la beta-catenina (que se caracteriza por una gran frecuencia de transformación maligna) en 10 a 15% de los casos, y 3) ninguno de los genes con la designación de adenoma inflamatorio (calificado anteriormente como “hiperplasia nodular focal telangiectásica”) que se acompaña de un índice grande de masa corporal y biomarcadores séricos de inflamación (como la proteína C reactiva) en 40 a 50% de los casos. Se sabe que 10% de los tumores consiste en adenomas no clasificados. En familias con la mutación de la línea germinativa de HNF1alfa han surgido casos raros de adenomas hepatocelulares múltiples que acompañaron a la diabetes de la vida adulta en jóvenes. Los adenomas hepatocelulares también aparecen en sujetos con enfermedad por depósito de glucógeno (adenomas inflamatorios o no clasificados) y poliposis adenomatosa familiar. El tumor es hipovascular. A simple vista, la superficie de corte parece no tener una estructura. En el estudio microscópico, el adenoma hepatocelular consta de hojas de hepatocitos sin vías portales ni venas centrales.

Las neoplasias quísticas del hígado, como el cistadenoma y el cistadenocarcinoma, deben distinguirse de los quistes simples y equinocócicos, de complejos de von Meyenburg (hamartomas) y hepatopatía poliquística.

Manifestaciones clínicas

El único dato físico en la hiperplasia nodular focal o en el adenoma hepático es una tumoración palpable en el abdomen en una minoría de casos. La función hepática suele ser normal. La CT helicoidal de fase arterial y la MRI con medio de contraste permiten distinguir entre un adenoma y una hiperplasia nodular focal en 80 a 90% de los casos, y en ocasiones indica el subtipo específico de adenoma (p. ej., patrón adiposo homogéneo en los adenomas con mutación HNF1α y aumento arterial persistente en los adenomas inflamatorios).

Tratamiento

El tratamiento de la hiperplasia nodular focal es la extirpación sólo en el sujeto sintomático. El pronóstico es excelente. El adenoma hepatocelular puede presentar hemorragia, necrosis y rotura, a menudo después de hormonoterapia, en el tercer trimestre del embarazo o en varones en quienes es alta la tasa de transformación maligna. Es recomendable la ablación en todos los varones y mujeres afectados en quienes el tumor causa síntomas o es > 5 cm de diámetro, incluso si no hay síntomas. Si el diámetro del adenoma es < 5 cm, también se recomienda la ablación si aparece en una muestra de biopsia la mutación del gen de beta-catenina. En casos escogidos es factible la ablación laparoscópica o la que se hace por radiofrecuencia por vía percutánea. Una vez que se interrumpe el consumo de anticonceptivos, los tumores benignos del hígado muestran regresión.

Cuándo referir

• Incertidumbre diagnóstica.

• Para intervención quirúrgica.

Cuándo hospitalizar

• Dolor intenso.

• Rotura.

Véase Carcinoma de vías biliares en el capítulo 39.

COLELITIASIS (Cálculos biliares)

Generalidades

Los cálculos biliares son más frecuentes en mujeres y su incidencia es mayor con el envejecimiento en ambos sexos y en todas las razas. En Estados Unidos, la prevalencia de cálculos biliares es de 5.5% en varones y 8.6% en mujeres, con las tasas más altas en personas mayores de 60 años y tasas mayores en descendientes de mexicanos que en blancos que no son de origen hispano e individuos de raza negra; los cálculos biliares se relacionan con un aumento de la mortalidad general, cardiovascular y por cáncer. Aunque los cálculos biliares de colesterol son menos frecuentes en personas de raza negra, en más de una tercera parte de los individuos con drepanocitosis hay colelitiasis atribuible a hemólisis. Los indios estadounidenses de los hemisferios norte y sur tienen tasas más altas de colelitiasis de colesterol, tal vez por una predisposición derivada de genes “cambiantes” (LITH) que estimula el aprovechamiento eficaz de calorías y el depósito de grasas. Hasta 75% de las mujeres pima y otras indias estadounidenses mayores de 25 años de edad tienen colelitiasis. Se han identificado otras mutaciones genéticas que predisponen a las personas a cálculos biliares. La obesidad es un factor de riesgo para cálculos biliares, en especial en mujeres. La pérdida rápida de peso, como se observa después de intervención bariátrica, también incrementa el riesgo de formación de cálculos biliares sintomáticos. La diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina son factores de riesgo para cálculos biliares, y un consumo alto de carbohidratos, así como una carga glucémica alimentaria alta incrementan el riesgo de colecistectomía en las mujeres. Es probable que la hipertrigliceridemia favorezca la formación de cálculos biliares porque altera la motilidad vesicular. La prevalencia de enfermedad de la vesícula biliar se incrementa en varones (pero no en mujeres) con cirrosis e infección por el virus de hepatitis C. Además, según informes, la colecistectomía se acompaña de un mayor riesgo de NAFLD y de cirrosis, tal vez porque los cálculos vesiculares y la hepatopatía tienen algunos factores de riesgo en común. Una dieta con pocos carbohidratos, así como la actividad física y el acondicionamiento cardiorrespiratorio, pueden ayudar a evitar los cálculos biliares. Al parecer, el café protege contra los cálculos biliares en mujeres y el consumo abundante de magnesio y de grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas disminuye el riesgo de cálculos biliares en varones. Una dieta con alto contenido de fibra, junto con frutas y verduras, y el uso de estatinas, disminuye el riesgo de colecistectomía en mujeres. La incidencia de cálculos biliares es alta en personas con enfermedad de Crohn; alrededor de un tercio de quienes tienen enfermedad inflamatoria del íleon terminal forma cálculos biliares cuando se altera la resorción de sales biliares, lo que ocasiona disminución de la solubilidad de la bilis. Los fármacos como clofibrato, octreótido y ceftriaxona pueden inducir la formación de cálculos biliares; por el contrario, el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos pueden proteger contra dicho proceso. El ayuno prolongado (más de cinco a 10 días) puede dar lugar a la formación de “lodo” biliar (microlitiasis), que por lo regular se resuelve cuando se reanuda la alimentación, pero puede originar cálculos o síntomas biliares. El embarazo, en particular en mujeres obesas, se acompaña de riesgo mayor de cálculos biliares y enfermedad sintomática de la vesícula biliar. En apariencia, el tratamiento de sustitución hormonal incrementa el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar y la necesidad de colecistectomía; el riesgo es más bajo con el tratamiento transdérmico que con el oral.

Los cálculos biliares se clasifican conforme a su composición química predominante en cálculos de colesterol o de bilirrubinato de calcio. Estos últimos constituyen < 20% de los cálculos que se encuentran en las poblaciones de Europa o Estados Unidos, pero 30 a 40% de los que se observan en Japón.

Manifestaciones clínicas

En el cuadro 16-7 se incluyen las características clínicas y de laboratorio de varias enfermedades de las vías biliares, así como su tratamiento. Con frecuencia, la colelitiasis no produce síntomas y se descubre en el curso de un estudio radiográfico sistemático, cirugía o necropsia. Aparecen síntomas (dolor biliar) en 10 a 25% de los pacientes (1 a 4% al año), y con el transcurso del tiempo surge colecistitis aguda en 20% de estos individuos sintomáticos. En ocasiones, la obstrucción del intestino delgado a consecuencia de “íleo por cálculos biliares” (conocido como síndrome de Bouveret cuando el cálculo obstructor se ubica en el píloro o el duodeno) es la manifestación inicial de colelitiasis.

Tratamiento

Los antiinflamatorios no esteroideos (como diclofenaco, 50 a 75 mg vía intramuscular) pueden ser útiles para alivio de cólico vesicular. El tratamiento más indicado para vesiculopatía sintomática es la colecistectomía laparoscópica. El alivio del dolor después de dicho procedimiento se produce con mayor probabilidad en sujetos con dolor episódico (por lo común una vez al mes o menos); el dolor que dura 30 minutos a 24 h; el que aparece en la tarde o en la noche, y los síntomas que comenzaron un año o antes del cuadro inicial. La persona puede regresar a su hogar en término de 24 h de haber realizado tal técnica, y reanudar sus labores en término de días (en vez de semanas, como ocurre después de colecistectomía abierta). Dicho procedimiento por lo común se realiza en forma ambulatoria y es adecuado para casi todos los pacientes, incluidos los que tienen colecistitis aguda. En 2 a 8% de los casos a veces se necesita la conversión a colecistectomía abierta corriente (mayor frecuencia en el caso de la colecistitis aguda que en el de la colelitiasis no complicada). La tasa de lesiones de conductos biliares con cirujanos expertos, es de 0.1%. En términos generales, no hay necesidad de realizar colecistectomía profiláctica en una persona asintomática, salvo que tenga la vesícula calcificada, los cálculos sean > 3 cm de diámetro, o que el paciente sea un norteamericano nativo o una persona elegible para cirugía bariátrica o trasplante de corazón. La colecistectomía puede incrementar el riesgo de adenocarcinomas esofágicos, colónicos y de intestino proximal, por el incremento del reflujo duodenogástrico y los cambios en la exposición intestinal a la bilis. En embarazadas se recomienda el tratamiento conservador del cólico vesicular, pero las pacientes con crisis repetidas de cólico biliar o colecistitis aguda pueden someterse a colecistectomía (incluso por vía laparoscópica), de preferencia en el segundo trimestre del embarazo. La enterolitotomía sola se considera un tratamiento adecuado para la mayoría de los pacientes con íleo biliar. Se ha realizado y está en estudio la colecistectomía por medio de cirugía endoscópica transluminal a través de un orificio natural (NOTES, natural orifice transluminal endoscopic surgery).

El ácido ursodesoxicólico es una sal biliar que se administra por vía oral hasta por dos años a fin de disolver algunos cálculos de colesterol, y puede considerarse de manera ocasional en pacientes seleccionados que se rehúsan a la colecistectomía. La dosis es 8 a 13 mg/kg en dosis divididas todos los días. Son más eficaces en pacientes con vesícula biliar funcional, determinada por la observación de esta última en la colecistografía oral y múltiples cálculos biliares pequeños “flotantes” (que representan hasta 15% de los casos de cálculos biliares). En la mitad de los pacientes los cálculos biliares reaparecen en el transcurso de cinco años tras interrumpir el tratamiento. El ácido ursodesoxicólico, 500 a 600 mg diarios, reduce el riesgo de formación de cálculos biliares con la pérdida de peso rápida. En años pasados, una opción para los cálculos radiotransparentes solitarios < 20 mm de diámetro era la litotricia combinada con tratamiento de sales biliares, pero ya no se utiliza en Estados Unidos.

Cuándo referir

Los pacientes deben referirse cuando necesitan intervención quirúrgica.

COLECISTITIS AGUDA

Generalidades

La colecistitis se relaciona con cálculos biliares en más de 90% de los casos. Surge cuando un cálculo se impacta en el conducto cístico y se desarrolla inflamación atrás de la obstrucción. Debe considerarse la colecistitis acalculosa cuando aparecen fiebre o dolor inexplicables en el cuadrante superior derecho en el transcurso de dos a cuatro semanas después de cirugía mayor o en pacientes graves que no han comido durante un lapso prolongado; con frecuencia hay insuficiencia de múltiples órganos. Puede ocurrir colecistitis aguda por microorganismos infecciosos (p. ej., citomegalovirus, criptosporidiosis o microsporidiosis) en individuos con sida o por vasculitis (p. ej., poliarteritis nudosa púrpura de Henoch-Schönlein).

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Con frecuencia la crisis aguda es precipitada por una comida abundante o grasosa; se caracteriza por aparición de dolor constante localizado en el epigastrio o cuadrante superior derecho, que puede remitir de manera gradual en un lapso de 12 a 18 h. En cerca del 75% de los pacientes hay vómito y en la mitad de los casos proporciona alivio variable. La fiebre es habitual. Casi siempre se observa hipersensibilidad abdominal en el cuadrante superior derecho (muchas veces con signo de Murphy o inhibición de la inspiración por dolor a la palpación profunda del cuadrante superior derecho) y se acompaña de resistencia muscular involuntaria y dolor de rebote (cuadro 16-7). En alrededor del 15% de los enfermos se palpa la vesícula biliar. En 25% de los casos hay ictericia; cuando es persistente o grave, sugiere la posibilidad de coledocolitiasis.

B. Datos de laboratorio

Por lo regular hay leucocitosis (12 000 a 15 000/μl [12-15 × 10⁹/L]). Es posible observar valores séricos totales de bilirrubina de 1 a 4 mg/100 ml (17.1 a 68.4 μmol/L) sin obstrucción del colédoco. Con frecuencia se incrementan las concentraciones séricas de aminotransferasas y fosfatasa alcalina (las primeras llegan a 300 unidades/ml o incluso más cuando se relacionan con colangitis ascendente). También puede estar un poco incrementada la amilasa sérica.

C. Estudios de imagen

Las radiografías simples de abdomen pueden mostrar cálculos biliares radiopacos en 15% de los casos. La imagen hepatobiliar con ^99mTc (con compuestos de ácido iminodiacético), conocida también como gammagrafía con ácido iminodiacético hepático (HIDA, hepatic iminodiacetic acid), ayuda a demostrar obstrucción del conducto cístico, que es la causa de la colecistitis aguda en la mayoría de los casos. Este estudio es seguro si la bilirrubina es < 5 mg/100 ml (85.5 μmol/L) (sensibilidad de 98% y especificidad de 81% para la colecistitis aguda). Los resultados falsos positivos se deben a ayuno prolongado, hepatopatías y colecistitis crónica, y la especificidad mejora cuando se administra morfina por vía intravenosa, que induce espasmo del esfínter de Oddi. La ecografía de los cuadrantes abdominales superiores es el primer estudio que se realiza y muestra la presencia de cálculos biliares, pero no es tan sensible para colecistitis aguda (sensibilidad de 67%, especificidad de 82%); los datos que indican colecistitis aguda son engrosamiento de las paredes de la vesícula biliar, líquido pericolecístico y signo de Murphy en la ecografía. La CT muestra complicaciones de la colecistitis aguda, como perforación o gangrena.

Diagnóstico diferencial

Los trastornos con mayor probabilidad de confundirse con colecistitis aguda son úlcera péptica perforada, pancreatitis aguda, apendicitis en un apéndice de localización alta, carcinoma de colon o divertículo perforado del ángulo hepático, absceso del hígado, hepatitis, neumonía con pleuresía en el lado derecho e incluso isquemia miocárdica. La localización precisa del dolor y la hipersensibilidad en el cuadrante superior derecho, con irradiación alrededor del área infraescapular, respaldan de manera enfática el diagnóstico de colecistitis aguda. La colecistitis verdadera sin cálculos sugiere colecistitis acalculosa.

Complicaciones

A. Gangrena de la vesícula biliar

La continuación o progresión del dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, la sensibilidad, resistencia muscular involuntaria, fiebre y leucocitosis después de 24 a 48 h, sugieren inflamación grave y posible gangrena de la vesícula biliar, la cual se debe a isquemia secundaria a vasoconstricción esplácnica y coagulación intravascular. En ocasiones se produce necrosis sin signos definitivos en pacientes obesos, diabéticos, ancianos o individuos con inmunodepresión. La gangrena puede conducir a perforación de la vesícula biliar, casi siempre con desarrollo de absceso pericolecístico y rara vez peritonitis generalizada. Otras complicaciones agudas graves incluyen colecistitis enfisematosa (infección secundaria con un microorganismo formador de gas) y empiema.

B. Colecistitis crónica y otras complicaciones

La colecistitis crónica es resultado de episodios repetidos de colecistitis aguda o irritación crónica de la pared de la vesícula biliar por cálculos, y se caracteriza en el estudio anatomopatológico por grados variables de inflamación crónica de la vesícula biliar. Por lo general hay cálculos. En 4 a 5% de los pacientes, las vellosidades de la vesícula biliar sufren crecimiento polipoide por depósito de colesterol que se observa a simple vista (“vesícula en fresa”, colesterolosis); en otros, la hiperplasia adenomatosa de la totalidad o parte de la pared de la vesícula biliar puede ser tan notoria que confiere el aspecto de un mioma (adenomiomatosis). Cuando remite la colecistitis aguda, pero persiste la obstrucción del conducto cístico, se presenta hidropesía de la vesícula biliar que causa distensión de la vesícula biliar con un líquido mucoide transparente. Algunas veces, un cálculo en el cuello de la vesícula biliar comprime el conducto biliar y causa ictericia (síndrome de Mirizzi). La colecistitis xantogranulomatosa es una variante poco común de la colecistitis crónica que se caracteriza por nódulos o estrías amarillas grisáceas, que representan macrófagos cargados de lípidos, en la pared de la vesícula biliar.

La colelitiasis con colecistitis crónica puede vincularse con exacerbaciones agudas de inflamación de la vesícula biliar, cálculo en el colédoco, fístula intestinal, pancreatitis y, rara vez, carcinoma de vesícula biliar. La vesícula biliar calcificada (en porcelana) se asocia a carcinoma de la vesícula biliar y, en general, es indicación para colecistectomía, aunque el riesgo de cáncer de vesícula biliar puede ser más alto cuando la calcificación se halla en la mucosa y no es intramural.

Tratamiento

Por lo general la colecistitis aguda responde al régimen conservador (ayuno, alimentación intravenosa, analgésicos y antibióticos intravenosos, casi siempre alguna cefalosporina de segunda o tercera generación como cefoperazona, 1 a 2 g IV cada 12 h, con la adición de metronidazol, 500 mg IV cada 6 h); en los casos graves, se añade alguna fluoroquinolona como ciprofloxacino, 250 mg IV cada 12 h más metronidazol). También se puede administrar morfina o meperidina para el dolor. Debido al riesgo importante de crisis recurrentes (hasta 10% en un mes y más de 30% en el transcurso de un año), debe practicarse colecistectomía (por lo general por vía laparoscópica) en las 24 h a la hospitalización por colecistitis aguda. Cuando no se elige el tratamiento quirúrgico, debe vigilarse al enfermo (en especial si es diabético o anciano) de manera cuidadosa y estar alerta a la reaparición de síntomas, datos de gangrena de la vesícula biliar o colangitis. En individuos de alto riesgo, la aspiración de la vesícula biliar guiada por ecografía (cuando es factible), la colecistostomía percutánea o la inserción endoscópica de una endoprótesis en la vesícula biliar puede posponer o incluso evitar la necesidad de medidas quirúrgicas. Cuando hay evidencia de gangrena o perforación es imprescindible la colecistectomía inmediata.

El tratamiento quirúrgico de la colecistitis crónica es el mismo que el de la colecistitis aguda. Cuando está indicado, puede efectuarse colangiografía durante la colecistectomía laparoscópica. También puede excluirse la coledocolitiasis mediante ERCP o MRCP intraoperatoria o posoperatoria.

Pronóstico

La tasa de mortalidad global de la colecistectomía es < 0.2%, pero las cirugías de las vías hepatobiliares constituyen procedimientos más formidables en los ancianos en quienes las tasas de mortalidad son mayores; tales cifras todavía son más altas en personas con diabetes mellitus. Un procedimiento quirúrgico con buenos resultados técnicos en un paciente muy bien seleccionado se acompaña de resolución completa de los síntomas.

Cuándo hospitalizar

Todos los pacientes con colecistitis aguda deben hospitalizarse.

SÍNDROMES PRECOLECISTECTOMÍA Y POSCOLECISTECTOMÍA

1. Precolecistectomía

En un grupo pequeño de pacientes (en especial mujeres) con dolor biliar, no son notables los estudios radiográficos convencionales del tubo digestivo alto y la vesícula biliar, incluida la colangiografía. En algunos de estos casos se observa vaciamiento muy reducido de la vesícula biliar en la gammagrafía vesicular después de inyección de colecistocinina; la colecistectomía puede ser curativa. En algunos casos, la valoración histológica de la vesícula biliar resecada muestra colecistitis crónica o microlitiasis. Otra consideración diagnóstica es la disfunción del esfínter de Oddi (véase más adelante).

2. Poscolecistectomía

Después de la colecistectomía, algunos pacientes informan persistencia de los síntomas, es decir, dolor en el cuadrante superior derecho, flatulencia e intolerancia a los alimentos grasosos. La persistencia de los síntomas en este grupo de enfermos sugiere la posibilidad de un diagnóstico incorrecto antes de la colecistectomía; por ejemplo, esofagitis, pancreatitis, radiculopatía o enfermedad intestinal funcional. Debe descartarse la posibilidad de coledocolitiasis o estenosis del colédoco. El dolor también puede relacionarse con dilatación del remanente del conducto cístico, formación de neuroma en la pared ductal, granuloma de cuerpo extraño o tracción en el colédoco por conducto cístico largo.

Las manifestaciones clínicas de dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, escalofrío, fiebre o ictericia sugieren enfermedad de las vías biliares. La ecografía endoscópica o la colangiografía retrógrada puede ser necesaria para demostrar la presencia de cálculo o estenosis. El cólico biliar asociado a anomalías en las pruebas de función hepática o la dilatación de la vía biliar en ausencia de lesión obstructiva indica disfunción del esfínter de Oddi. La manometría biliar permite comprobar presiones basales altas del esfínter de Oddi características de disfunción del esfínter cuando el dolor biliar se acompaña de un aumento al doble en las pruebas hepáticas o un conducto biliar dilatado (> 12 mm) (disfunción tipo II del esfínter de Oddi), pero no se necesita cuando se presentan ambos (disfunción tipo I del esfínter de Oddi) y se vincula con riesgo alto de pancreatitis. Cuando no hay alteración en las pruebas de función hepática ni dilatación de la vía biliar (disfunción del esfínter de Oddi tipo III) deben sospecharse síntomas de origen no biliar. (Se han establecido criterios análogos para la disfunción del esfínter pancreático.) La gammagrafía biliar después de administración intravenosa de morfina y la colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography) luego del suministro intravenoso de secretina, son al parecer estudios promisorios de detección de disfunción del esfínter. Es muy probable que la esfinterotomía endoscópica alivie los síntomas en personas con disfunción del esfínter de Oddi de los tipos I o II, así como la presión alta de dicho esfínter, aunque muchos pacientes continúan con cierto dolor. En algunos casos puede ser beneficioso el tratamiento con antagonistas de los conductos del calcio, nitratos de acción prolongada, inhibidores de la fosfodiesterasa (como el vardenafilo) o la inyección del esfínter con toxina botulínica. En casos resistentes, se puede pensar en la esfinteroplastia operatoria con la extirpación del resto del conducto cístico.

Cuándo referir

Los pacientes con disfunción del esfínter de Oddi deben referirse para la realización de procedimientos diagnósticos.

COLEDOCOLITIASIS Y COLANGITIS

Generalidades

Alrededor de 15% de los pacientes con cálculos biliares tiene coledocolitiasis (cálculos en el colédoco). El porcentaje aumenta con la edad, y la frecuencia en ancianos con cálculos biliares puede ser hasta de 50%. Los cálculos del colédoco se originan muchas veces en la vesícula biliar, pero también pueden formarse de manera espontánea en este conducto después de colecistectomía. El riesgo es dos veces mayor en personas con divertículo duodenal yuxtapapilar. Los síntomas aparecen si ocurre obstrucción.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Es posible obtener antecedentes de dolor biliar o ictericia. El dolor biliar es resultado del incremento rápido de la presión en el colédoco por obstrucción del flujo biliar. Las características que sugieren la presencia de un cálculo en el colédoco son: 1) episodios recurrentes y frecuentes de dolor en el abdomen superior derecho muy intensos que persisten durante horas; 2) escalofrío y fiebre acompañados de dolor intenso, y 3) antecedente de ictericia vinculada con episodios de dolor abdominal (cuadro 16-7). La combinación de dolor, fiebre (y escalofrío) e ictericia constituye la tríada de Charcot y el cuadro típico de colangitis. La adición de alteración del estado mental e hipotensión (quinteto de Reynolds) indica colangitis supurativa aguda y exige endoscopia de urgencia. Según las directrices de Tokio (2006), se confirma el diagnóstico de colangitis aguda por la presencia de: 1) la tríada de Charcot, o 2) dos elementos de dicha tríada y además datos de estudios de laboratorio de una respuesta inflamatoria (como incremento en el recuento de leucocitos y de proteína C reactiva), elevación de las pruebas bioquímicas del hígado y datos de dilatación de vías biliares o alguna causa de obstrucción en los estudios de imagen.

En la obstrucción biliar por cálculos puede haber hepatomegalia y por lo regular se observa hipersensibilidad en el cuadrante superior derecho y epigastrio. La obstrucción del colédoco > 30 días causa daño hepático que conduce a cirrosis. Cuando no se instituye tratamiento se desarrolla insuficiencia hepática con hipertensión portal.

B. Datos de laboratorio

La obstrucción aguda del conducto biliar propicia incremento característico sorprendente, aunque transitorio, de las concentraciones séricas de las aminotransferasas (> 1 000 unidades/L [20 μkat/L]). Si el colédoco permanece obstruido se presentan bilirrubinuria y aumento de la bilirrubina sérica; los valores pueden fluctuar. Las concentraciones de fosfatasa alcalina sérica se incrementan con mayor lentitud. No es raro que aumente la amilasa sérica por pancreatitis secundaria. Cuando persiste la obstrucción extrahepática por más de unas cuantas semanas, se dificulta la diferenciación entre obstrucción y hepatopatía colestásica crónica. En pacientes con colangitis hay leucocitosis. Puede prolongarse el tiempo de protrombina por obstrucción del flujo de bilis al intestino. A diferencia de la disfunción hepatocelular, la hipoprotrombinemia por ictericia obstructiva responde a 10 mg de vitamina K parenteral u oral hidrosoluble (fitonadiona, 5 mg) en el transcurso de 24 a 36 h.

C. Estudios de imagen

La ecografía y la CT pueden mostrar vías biliares dilatadas, en tanto que las imágenes con radionúclidos revelan deterioro del flujo de bilis. Se ha observado que la ecografía endoscópica, la CT helicoidal y la colangiografía de resonancia magnética son exactas para demostrar cálculos del colédoco y pueden utilizarse en individuos con riesgo bajo o intermedio de coledocolitiasis (edad > 55 años, colecistitis, diámetro del colédoco > 6 mm en la ecografía, bilirrubina sérica de 1.8 a 4 mg/100 ml [30.78 a 68.4 μmol/L], aumento de enzimas hepáticas séricas, pancreatitis). La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) (en ocasiones con ecografía intraductal) o la colangiografía transhepática percutánea son los medios más directos y exactos para establecer la causa, localización y extensión de la obstrucción. Si es muy probable que la obstrucción se deba a un cálculo (diámetro del colédoco > 6 mm, visualización de cálculo en el conducto biliar en la ecografía, bilirrubina sérica > 4 mg/100 ml [68.4 μmol/L]) o existe colangitis aguda, el procedimiento de elección es la ERCP porque permite una esfinterotomía con extracción del cálculo o colocación de endoprótesis. Se necesita seguir una técnica meticulosa para evitar la colangitis aguda.

Diagnóstico diferencial

La causa más frecuente de ictericia obstructiva es un cálculo en el colédoco. Le siguen en frecuencia las neoplasias del páncreas, de la ampolla de Vater o del colédoco, o una endoprótesis obstruida colocada para descompresión de un tumor obstructivo. La compresión extrínseca de este último puede deberse a carcinoma metastásico (por lo general del tubo digestivo o mama) que abarca ganglios linfáticos del hilio hepático o, rara vez, un divertículo duodenal grande. El cáncer de vesícula biliar diseminado al colédoco se manifiesta a menudo como ictericia obstructiva. Deben considerarse las hepatopatías colestásicas crónicas (en especial cirrosis biliar, colangitis esclerosante e inducida por fármacos). Por lo general es posible diferenciar la ictericia hepatocelular mediante la anamnesis, las manifestaciones clínicas y las pruebas hepáticas, pero en ocasiones se necesita biopsia del hígado. En personas de origen asiático (y algunas veces en cualquier individuo) debe considerarse colangitis piógena recurrente con cálculos biliares intrahepáticos (en particular en el sistema ductal izquierdo) y colangitis recurrente.

Tratamiento

En general, los cálculos del colédoco deben extraerse, incluso si son asintomáticos. Un cálculo en el colédoco en un paciente con colelitiasis o colecistitis casi siempre se trata por esfinterotomía laparoscópica antes de 72 h en enfermos con colecistitis y antes de dos semanas en aquellos sin colecistitis. Una alternativa para la que se necesita menos tiempo de hospitalización es la colecistectomía laparoscópica y la exploración del colédoco. Sin embargo, en ancianos (> 70 años) o enfermos de riesgo bajo con colelitiasis y coledocolitiasis puede posponerse la colecistectomía después de la esfinterotomía endoscópica porque el riesgo de colecistitis es bajo. Debe practicarse una ERCP con esfinterotomía antes de la colecistectomía en pacientes con cálculos biliares e ictericia (bilirrubina sérica total > 4 mg/100 ml [68.4 μmol/L]), colédoco dilatado (> 6 mm) o cálculos en la vía biliar en estudios de ecografía o CT. (A largo plazo, los cálculos pueden recurrir hasta en 12% de los casos, sobre todo en ancianos, en quienes el diámetro de la vía biliar es ≥ 15 mm, o cuando se observan cálculos de pigmento pardo en la esfinterotomía inicial.) La dilatación del esfínter de Oddi por técnica endoscópica con globo se acompaña de una cifra mayor de pancreatitis que la esfinterotomía endoscópica, salvo que se realice dilatación adecuada durante > 1 min; dicha técnica por lo común se reserva para pacientes con alguna coagulopatía, porque el riesgo de hemorragia es menor con la dilatación con globo que con la esfinterotomía. El drenaje biliar guiado por ecografía y la PTC con drenaje son las técnicas de segunda línea cuando la ERCP falla o es imposible realizarla. En pacientes con pancreatitis biliar que se resuelve pronto, el cálculo casi siempre pasa al intestino y no es necesaria la ERCP antes de la colecistectomía, si se planifica un colangiograma transoperatorio.

La coledocolitiasis que se descubre en una colecistectomía laparoscópica puede tratarse con exploración laparoscópica del colédoco, mediante conversión a la forma abierta, si es necesario, o bien por medio de esfinterotomía endoscópica posoperatoria. Los datos quirúrgicos en la coledocolitiasis son cálculos palpables en el colédoco, dilatación o engrosamiento de la pared de este último o cálculos en la vesícula biliar lo bastante pequeños para pasar por el conducto cístico. En pacientes con aumento de las enzimas hepáticas, pero diámetro del colédoco < 5 mm, debe efectuarse colangiografía intraoperatoria laparoscópica (o ecografía transoperatoria) durante la colecistectomía; si se encuentra un cálculo en el conducto, debe hacerse la exploración del mismo. En el paciente sometido a colecistectomía con coledocolitiasis, es preferible la esfinterotomía endoscópica con extracción de cálculo a la operación transabdominal. Pueden considerarse la litotricia (endoscópica o externa), la coledoscopia directa (colangioscopia) o las endoprótesis biliares para el tratamiento de los cálculos grandes. En pacientes con sonda T y cálculo en el colédoco puede extraerse este último por medio de la sonda.

En el posoperatorio de cirugía de vías biliares no se administran de manera regular antibióticos. Durante la intervención siempre se obtienen cultivos biliares. Si había infección de vías biliares antes del procedimiento o es evidente en la intervención quirúrgica, se administran después del procedimiento ampicilina (500 mg cada 6 h por vía IV) con gentamicina (1.5 mg/kg IV cada 8 h) y metronidazol (500 mg IV cada 6 h), ciprofloxacina (250 mg IV cada 12 h) o una cefalosporina de tercera generación (p. ej., cefoperazona, 1 a 2 g IV cada 12 h), en tanto se dispone de los resultados de los estudios de sensibilidad en muestras cultivadas. Debe realizarse una colangiografía a través de la sonda T antes de extraerla, por lo general alrededor de tres semanas después de la intervención. Con frecuencia hay fugas de bilis en pequeña cantidad por el sitio de la sonda durante unos cuantos días.

En la coledocolitiasis complicada por colangitis aguda está indicada ERCP urgente con esfinterotomía y extracción del cálculo, que son preferibles a la intervención quirúrgica. Antes de la ERCP es necesario valorar en forma muy minuciosa la función hepática. Debe restablecerse el tiempo de protrombina al valor normal mediante administración parenteral de vitamina K (véase antes). En el caso de colangitis aguda, leve o moderada, adquirida en la comunidad, la administración intravenosa de 500 mg de ciprofloxacino cada 12 h, penetra perfectamente en la bilis y constituye un tratamiento eficaz; a éste se pueden agregar 500 mg de metronidazol cada 6 a 8 h. Otros regímenes incluyen cefoxitina intravenosa, en dosis de 1 a 2 g cada 6 h; ampicilina, 2 g cada 6 h a la que se agrega gentamicina, 1.7 mg/kg cada 8 h o ceftriaxona, 1 a 2 g al día, entre otros fármacos. Entre los regímenes por vía intravenosa contra la colangitis aguda grave o nosocomial están la piperacilina y la tazobactama a razón de 3.375 g cada 6 h; ticarcilina y clavulanato, 3.1 g cada 6 h; ceftriaxona, 1 a 2 g al día a la que se agrega metronidazol, 500 mg cada 6 a 8 h, o en pacientes con alto riesgo de tener patógenos resistentes a antibióticos, meropenem a razón de 1 g cada 8 h. Los aminoglucósidos se administrarán solamente unos cuantos días porque el riesgo de nefrotoxicidad con su uso aumenta en personas con colestasis. Se necesitan regímenes que incluyan fármacos activos contra anaerobios, si existe una comunicación biliar/entérica. Se requiere la descompresión de urgencia del colédoco, por lo común por ERCP en personas en septicemia o que no mejoran con antibióticos en un plazo de 12 a 24 h.

Hay gran posibilidad de que el solo tratamiento médico sea ineficaz en personas con taquicardia, albúmina sérica < 3 g/100 ml (30 g/L); hiperbilirrubinemia notable, mayores concentraciones séricas de ALT, leucocitosis y tiempo de protrombina > 14 s en la hospitalización. Si es imposible realizar esfinterotomía se puede descomprimir el colédoco con una endoprótesis en vías biliares o un catéter nasobiliar. Una vez lograda la descompresión, por lo común se continúa la antibioticoterapia por al menos tres días más. La colecistectomía programada se puede emprender una vez que la colangitis mostró resolución, salvo que el enfermo no sea elegible para cirugía. Según informes, la mortalidad por colangitis aguda guarda relación con una mayor concentración de bilirrubina total, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial y presencia de un absceso hepático.

Cuándo referir

Todos los pacientes sintomáticos con coledocolitiasis deben referirse.

Cuándo hospitalizar

Todos los pacientes con colangitis aguda deben hospitalizarse.

ESTENOSIS BILIAR

En cerca del 95% de los casos, las estenosis biliares benignas son resultado de anastomosis o lesión quirúrgica (incluido trasplante hepático). Los casos restantes se deben a lesión contusa externa del abdomen, pancreatitis, erosión del conducto por cálculo o esfinterotomía endoscópica previa.

Es posible tanto reconocer como pasar por alto los signos de lesión en el posoperatorio inmediato. Cuando hay oclusión completa aparece ictericia con rapidez; no obstante, a menudo se inflige de modo accidental un desgarro en el conducto y es posible que la primera manifestación de lesión sea la pérdida excesiva o prolongada de bilis por drenajes quirúrgicos. El escape de bilis que ocasiona acumulación biliar (biloma) puede predisponer a infección localizada, que a su vez acentúa la formación de cicatriz y el desarrollo final de estenosis fibrosa.

La complicación más frecuente de la estenosis es la colangitis. En general, el paciente presenta episodios de dolor, fiebre, escalofrío e ictericia en el transcurso de unas cuantas semanas a meses tras la colecistectomía. Los datos físicos pueden incluir ictericia durante una crisis de colangitis e hipersensibilidad en el cuadrante superior derecho del abdomen. Por lo regular se incrementa la fosfatasa alcalina sérica. La hiperbilirrubinemia es variable; fluctúa durante las exacerbaciones y casi siempre permanece en límites de 5 a 10 mg/100 ml (85.5 a 171 µmol/L). Durante un episodio de colangitis, los hemocultivos pueden ser positivos. Si la estenosis no se corrige, causará de manera inevitable cirrosis biliar secundaria.

La colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography) es útil para demostrar la estenosis, en tanto que la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (ERCP, endoscopic retrograde cholangiopancreatography) permite la obtención de piezas para biopsia y estudio citológico para descartar cánceres (junto con la aspiración con aguja fina orientada por ecografía endoscópica, método aún más sensible para identificar cánceres en la zona distal del colédoco), la esfinterotomía para permitir el cierre de alguna fuga de bilis y la dilatación (a menudo repetida) y la colocación de una endoprótesis, para evitar la intervención quirúrgica en algunos casos; cuando es infructuosa la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, se puede lograr por medio de colangiografía transhepática percutánea (PTC, percutaneous transhepatic cholangiography) la dilatación de la estenosis. La colocación de múltiples endoprótesis de plástico al parecer es más eficaz que colocar una sola de éstas. Las endoprótesis metálicas que no pueden ser extraídas por endoscopia por lo común no se utilizan en casos de estenosis benigna, salvo que la esperanza de vida sea < 2 años. El uso de endoprótesis metálicas cubiertas, que se pueden extraer más fácilmente por endoscopia, en comparación con las metálicas no cubiertas, así como las bioabsorbibles, constituyen un recurso alternativo en vez de las endoprótesis de plástico. Las estenosis vinculadas con pancreatitis crónica son más difíciles de tratar por endoscopia que las que surgen después de cirugía, e informes preliminares sugieren que se les puede tratar mejor por medio de una endoprótesis de metal cubierta, de uso temporal. Después de trasplante de hígado, se obtienen mejores resultados en el tratamiento endoscópico en las estenosis de la anastomosis, que para las no anastomósicas, aunque los resultados de las estenosis no anastomósicas pueden mejorar con la dilatación repetida o el uso de múltiples endoprótesis de plástico. La estenosis de vías biliares después de trasplante de hígado de donante vivo, en particular en personas con estenosis de comienzo tardío (después de 24 semanas) o con dilatación biliar intrahepática, también constituyen casos difíciles, y en ellos se necesita tratamiento endoscópico intensivo; además, al parecer aumenta el riesgo de pancreatitis después de ERCP. Si es imposible descartar con toda certeza la presencia de un cáncer, cabe considerar otras estrategias diagnósticas endoscópicas que incluyen ecografía endoscópica o intracanalicular, con endoscopia directa (colangioscopia) y endomicroscopia confocal con láser. La diferenciación de un colangiocarcinoma al final puede obligar a la realización de exploración operatoria. El tratamiento quirúrgico de una estenosis obliga a menudo a realizar una reparación ductal terminoterminal, coledocoyeyunoanastomosis o hepaticoyeyunoanastomosis para restablecer el flujo de bilis, y llevarla al intestino.

Cuándo referir

Es importante referir a todas las personas con una estenosis de vías biliares.

Cuándo hospitalizar

Es necesario hospitalizar a todos los pacientes de colangitis aguda.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

Generalidades

La colangitis esclerosante primaria es un trastorno poco común que se cree, es consecuencia de una hiperrespuesta inmunitaria a endotoxinas intestinales y que se caracteriza por la inflamación difusa de las vías biliares que culmina en fibrosis y estenosis del árbol biliar. La enfermedad es más frecuente en varones de 20 a 50 años, con una incidencia aproximada de 3.3 por 100 000 personas en norteamericanos de ascendencia asiática; 2.8 por 100 000 personas en norteamericanos de ascendencia hispánica y 2.1 por 100 000 en norteamericanos de raza negra, y una incidencia intermedia en personas de raza blanca (posiblemente va en aumento), y una prevalencia de 21 casos por 100 000 varones y seis casos por 100 000 mujeres en Estados Unidos. La colangitis esclerosante primaria guarda un vínculo íntimo con la enteropatía inflamatoria (más a menudo la colitis ulcerosa, que con la colitis de Crohn), que aparece en casi 66%, de los pacientes de colangitis esclerosante primaria; sin embargo, la colangitis esclerosante clínicamente significativa surge sólo en 1 a 4% de individuos con colitis ulcerosa. Al igual que la colitis ulcerosa, el tabaquismo se vincula con disminución del riesgo de colangitis esclerosante primaria. La colangitis esclerosante primaria se asocia a los antígenos histocompatibles HLA-B8 y -DR3 o -DR4; los familiares en primer grado de los individuos con colangitis esclerosante primaria tienen un riesgo cuatro veces mayor de padecer esta enfermedad y un riesgo tres veces mayor de sufrir colitis ulcerosa. Después de una cirugía biliar es difícil establecer el diagnóstico de colangitis esclerosante primaria.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

La colangitis esclerosante primaria se manifiesta con ictericia obstructiva progresiva, que se acompaña a menudo de fatiga, prurito, anorexia e indigestión. Los pacientes pueden diagnosticarse en la fase presintomática por concentraciones altas de fosfatasa alcalina. En las etapas posteriores son posibles las complicaciones de colestasis crónica, como osteoporosis y malabsorción de vitaminas liposolubles. Los factores de riesgo para osteoporosis incluyen edad avanzada, índice de masa corporal más bajo y evolución más prolongada de enfermedad intestinal inflamatoria. Es más probable observar várices esofágicas en la endoscopia inicial de pacientes con una calificación de riesgo Mayo más alta basada en edad, bilirrubina, albúmina y AST, y una relación AST/ALT más alta, y es probable que se desarrollen várices nuevas en aquellos con recuento plaquetario bajo y concentración más alta de bilirrubina a los dos años. En enfermos con colangitis esclerosante primaria, la colitis ulcerosa se caracteriza a menudo porque no hay afectación rectal y por ileítis retrógrada.

B. Datos diagnósticos

El diagnóstico de colangitis esclerosante primaria se establece cada vez más a menudo con la colangiografía por resonancia magnética, cuya sensibilidad se aproxima a la de la ERCP. Los datos colangiográficos característicos son fibrosis segmentaria de las vías biliares con dilataciones saculares entre las estenosis. Es necesario excluir obstrucción biliar por cálculo o tumor. Si los datos colangiográficos son característicos, no es necesaria la biopsia de hígado para el diagnóstico. La enfermedad puede estar circunscrita a los conductillos intrahepáticos en casi 15% de los casos, situación en la cual los datos de MRCP y ERCP son normales y el diagnóstico lo sugieren los datos de la biopsia de hígado. Los pacientes con tales características tienen una supervivencia más larga que los que muestran afectación de los conductos de mayor calibre y al parecer no están expuestos a un mayor riesgo de colangiocarcinoma, salvo que surja colangitis esclerosante de grandes conductos (que ocurre en casi 20%, en un plazo de siete a 10 años). La biopsia hepática exhibe fibrosis periductal característica (“piel de cebolla”) y permite clasificar por etapas conforme al grado de fibrosis. Con frecuencia se identifican en el suero ANCA perinucleares (contra el isotipo 5 de la tubulina β específica para mieloide), así como anticuerpos antinucleares, anticardiolipina, antitiroperoxidasa, anti-Saccharomyces cerevisiae y factor reumatoide. En algunos casos se identifican características tanto clínicas como histológicas de colangitis esclerosante y hepatitis autoinmunitaria. También se observa cierta relación con la pancreatitis autoinmunitaria (colangitis por IgG₄) y este problema a menudo responde a los corticoesteroides, aunque puede ser difícil de distinguir de la colangitis esclerosante primaria e incluso del colangiocarcinoma. Es necesario diferenciar la colangitis esclerosante primaria de la ductopenia idiopática del adulto (trastorno raro que afecta a adultos jóvenes y de edad mediana y que se manifiesta por colestasis que es consecuencia de la desaparición de los conductos biliares interlobulillares y septales a pesar de que la colangiografía tiene características normales y que es causado en algunos casos por la mutación del gen transportador de fosfolípido canalicular ABCB4), y de otras colangiopatías (que incluyen cirrosis primaria de vías biliares; fibrosis quística; colangitis eosinófila; colangiopatía del sida; rechazo de aloinjerto; enfermedad de injerto contra hospedador; cambios isquémicos (a menudo con “cilindros” biliares, evolución rápida hasta la cirrosis y mal pronóstico), causados por la trombosis de arteria hepática, el choque, la insuficiencia respiratoria o fármacos; quimioterapia intraarterial y sarcoidosis.

Complicaciones

El colangiocarcinoma complica la evolución de la colangitis esclerosante primaria hasta en 20% de los casos (1.2% anual) y es difícil de diagnosticar sólo por medio de un examen citológico o biopsia por la gran cantidad de resultados falsos negativos. Una concentración sérica de CA 19-9 > 100 unidades/ml sugiere colangiocarcinoma, aunque no establece el diagnóstico. Para la vigilancia se recomienda ecografía anual del cuadrante superior derecho o MRI con MRCP y análisis de CA 19-9 (una concentración de 20 es el límite para hacer estudios adicionales), con ERCP y citología biliar si los resultados sugieren neoplasia maligna. Asimismo, la PET y la coledocoscopia ayudan a la detección oportuna de colangiocarcinoma. Las personas con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria están expuestas a un gran riesgo (10 veces mayor que el de enfermos de colitis ulcerosa sin la colangitis mencionada), de presentar alguna neoplasia colorrectal. Al parecer se incrementa en sujetos con colangitis esclerosante primaria, el riesgo de colelitiasis, colecistitis, pólipos vesiculares y carcinoma de la vesícula.

Tratamiento

Los episodios de colangitis bacteriana aguda pueden ser tratados con ciprofloxacino (750 mg dos veces al día por VO o IV). El ácido ursodesoxicólico en dosis corrientes (10 a 15 mg/kg de peso/día, por VO) puede mejorar los resultados de las pruebas bioquímicas de función hepática, pero al parecer no modifica la evolución natural. Se ha demostrado que este ácido en dosis altas (25 a 30 mg/kg/día) no aminora la progresión colangiográfica ni la fibrosis hepática y tampoco prolonga la supervivencia ni impide que ocurra colangiocarcinoma, y se ha demostrado que agrava el riesgo de muerte y la necesidad de trasplante de hígado en individuos con concentraciones séricas normales de bilirrubina y etapa histológica incipiente. Están en estudio otros medicamentos como antibióticos (vancomicina, metronidazol, minociclina, azitromicina); ácido obeticólico (agonista del receptor farsenoide X); ácido 24-norursodesoxicólico; budesónico, anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral; ciclosporina, tacrolimús y agentes antifibróticos. La valoración endoscópica cuidadosa del árbol biliar permite a veces la dilatación de estenosis localizadas, por medio de globo, y la dilatación repetida de una estenosis dominante puede mejorar la supervivencia, aunque los pacientes en tal situación tienen supervivencia reducida, en comparación con pacientes que no tienen la estenosis de ese tipo. La colocación a breve plazo (dos a tres semanas) de una endoprótesis en una estenosis muy apretada también puede aliviar síntomas y mejorar las anomalías bioquímicas, y después de extraer el dispositivo hay mejoría sostenida; sin embargo, la permanencia de la endoprótesis por largo tiempo puede agravar la tasa de complicaciones como la colangitis, y no es recomendable. En individuos sin cirrosis, la ablación quirúrgica de una estenosis dominante en vías biliares puede prolongar la supervivencia en comparación con el tratamiento endoscópico, porque disminuye el riesgo ulterior de colangiocarcinoma. En la medida de lo posible, la ablación quirúrgica extensa del colangiocarcinoma como complicación de la colangitis esclerosante primaria puede generar tasas de supervivencia a cinco años > 50%. En individuos con colitis ulcerosa, la colangitis esclerosante primaria es un factor independiente de riesgo de que surja displasia y cáncer colorrectales (en particular en el hemicolon derecho), y se recomienda cumplir en forma estricta un programa de vigilancia colonoscópica (revisión anual para personas con colitis ulcerosa y cada cinco años para quienes no padecen esta última enfermedad). No hay certeza de que el tratamiento a base de ácido ursodesoxicólico disminuya el riesgo de displasia y carcinoma colorrectales en personas con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria. En cirróticos y personas con descompensación clínica el procedimiento más indicado es el trasplante de hígado; la colangitis esclerosante primaria reaparece en el injerto de hígado en 30% de los casos, y hay una posible disminución en el riesgo de recidiva cuando se realizó colectomía contra la colitis ulcerosa, antes del trasplante.

Pronóstico

La supervivencia de personas con colangitis esclerosante primaria es de nueve a 17 años, en promedio, y llega hasta 21 años en estudios poblacionales. Entre los marcadores de mal pronóstico están la vejez, hepatoesplenomegalia, hiperbilirrubinemia y concentraciones séricas altas de AST; hipoalbuminemia y antecedente de hemorragia de várices; estenosis de conductos biliares dominantes y cambios en conductos extrahepáticos. La hemorragia de várices también constituye un factor de riesgo de colangiocarcinoma. Los pacientes en quienes disminuyen 40% o más las concentraciones de fosfatasa alcalina sérica (de manera espontánea o con la administración de ácido ursodesoxicólico), tienen lapsos de supervivencia sin trasplante más largos que aquellos en quienes no disminuyó dicha enzima. Sin embargo, la mejoría en las tasas de fosfatasa alcalina sérica < 1.5 veces del límite superior de lo normal se acompaña de un menor riesgo de colangiocarcinoma. El deterioro de la calidad de vida es parte de la vejez, la enfermedad de conductos biliares gruesos y síntomas de orden general. Un hecho interesante es que los pacientes con colitis ulcerosa más leve tienden a padecer colangitis primaria más grave y tienen una tasa más alta de trasplante hepático. Las tasas actuariales de supervivencia con trasplante hepático alcanzan 85% a tres años, pero son mucho más bajas una vez que surge colangiocarcinoma. Después del trasplante, los pacientes tienen riesgo mayor de desarrollar estenosis biliares no anastomóticas y, en quienes padecen colitis ulcerosa, cáncer de colon. La tasa de nuevo trasplante es más alta que en la cirrosis biliar primaria. Los individuos en los que no es posible llevar a cabo el trasplante de hígado necesitan a largo plazo cuidado paliativo de alta calidad (cap. 5).

Véase Carcinoma de páncreas y región periampollar, capítulo 39.

PANCREATITIS AGUDA

Generalidades

La mayor parte de los casos de pancreatitis aguda se relaciona con enfermedad de las vías biliares (paso de un cálculo biliar, casi siempre de diámetros < 5 mm) o consumo abundante de alcohol. La fisiopatología exacta se desconoce, pero puede incluir edema u obstrucción de la ampolla de Vater, reflujo de bilis a los conductos pancreáticos y lesión directa de las células acinares pancreáticas por la activación prematura de enzimas pancreáticas. Entre las otras muchas causas o vínculos se encuentran hipercalcemia, hiperlipidemias (quilomicronemia, hipertrigliceridemia, o ambas); traumatismos abdominales (incluida cirugía); fármacos (azatioprina, mercaptopurina, asparaginasa, pentamidina, didanosina, ácido valproico, tetraciclina, dapsona, isoniazida, metronidazol, estrógenos y tamoxifeno [al aumentar las concentraciones séricas de triglicéridos], sulfonamidas, mesalamina, sulindaco, leflunomida, tiazidas, simvastatina, fenofibrato, enalapril, metildopa, procainamida, sitagliptina, exenatide, posiblemente corticoesteroides y otros más); vasculitis, infecciones (como parotiditis, infección por virus citomegálico, por complejo de M. avium intracellulare); diálisis peritoneal, circulación extracorporal y ERCP. Las mutaciones genéticas también predisponen a la aparición de pancreatitis crónica, en particular en personas < 30 años de edad, si no se advierte otra causa y aparece el antecedente familiar de pancreaticopatía (véase más adelante). En pacientes con páncreas divisum, anomalía congénita en que no se fusionan los conductos pancreáticos dorsal y ventral, la pancreatitis aguda puede ser consecuencia de estenosis de la carúncula menor, con obstrucción del flujo desde el conducto pancreático accesorio; aunque también se ha señalado que mutaciones genéticas concomitantes, en particular el gen regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), explica la pancreatitis aguda en algunas personas con páncreas divisum. La pancreatitis aguda también puede ser consecuencia de la unión anómala del conducto pancreático biliar. En algunos casos, la pancreatitis aguda puede ser la manifestación inicial de una neoplasia en páncreas o en la ampolla de Vater. La enfermedad celiaca al parecer está vinculada con un mayor riesgo de pancreatitis aguda y crónica. La pancreatitis aguda aparentemente “idiopática” suele ser causada por microlitiasis biliar oculta y también originada por disfunción del esfínter de Oddi que afecta al conducto de Wirsung o pancreático. Se sabe que entre 15 a 25% de los casos son realmente idiopáticos. El tabaquismo y la obesidad abdominal incrementan el riesgo de pancreatitis, y la vejez y la obesidad agravan el riesgo de una evolución grave; el consumo de verduras puede disminuir el riesgo de pancreatitis no colelitiásica. La incidencia de pancreatitis ha aumentado desde 1990.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

El dolor abdominal epigástrico, por lo regular de inicio súbito, es constante, terebrante y muy intenso, y empeora al caminar o acostarse en posición supina; mejora en posición sedente con inclinación hacia adelante. El dolor se irradia a la espalda, pero puede hacerlo a la derecha o la izquierda. Casi siempre hay náusea y vómito. En crisis graves se observan debilidad, sudoración y ansiedad. Es posible que haya un antecedente de consumo de alcohol o comida muy abundante poco antes de la crisis o de episodios similares más leves o cólico biliar.

El abdomen es sensible, en especial en la parte superior, con mayor frecuencia sin resistencia, rigidez ni rebote; puede estar distendido y es posible que no se reconozcan ruidos intestinales cuando hay íleo concomitante. A menudo se observan fiebre de 38.4 a 39°C, taquicardia, hipotensión (incluido el estado de choque verdadero), palidez y piel fría viscosa en casos graves. A veces hay ictericia leve. En ocasiones se palpa una tumoración en la parte superior del abdomen originada por el páncreas inflamado o un seudoquiste. Al inicio de la pancreatitis aguda puede ocurrir insuficiencia renal aguda (por lo general prerrenal).

B. Datos de laboratorio

En 90% de los casos aumentan la amilasa y lipasa séricas (casi siempre más de tres veces por arriba del límite superior normal) en el transcurso de 24 h y su normalización varía con la gravedad de la enfermedad. La lipasa permanece alta más tiempo que la amilasa y es un poco más exacta para el diagnóstico de pancreatitis aguda. Puede haber leucocitosis (10 000 a 30 000/μl), proteinuria, cilindros granulosos, glucosuria (10 a 20% de los casos), hiperglucemia y aumento de la bilirrubina sérica. Es posible que estén incrementados el nitrógeno ureico sanguíneo y la fosfatasa alcalina sérica; las pruebas de coagulación son anormales. La creatinina sérica alta (> 1.8 mg/100 ml [149.94 µmol/L]) a las 48 h se asocia con la aparición de necrosis pancreática. En individuos con pruebas claras de pancreatitis aguda, un valor sérico de ALT > 150 unidades/L (3 mkat/L) sugiere pancreatitis biliar. La disminución del calcio sérico puede indicar saponificación y guarda relación con la gravedad de la enfermedad. Las concentraciones < 7 mg/100 ml (1.75 mmol/L) (cuando es normal la albúmina sérica) se acompañan de tetania y pronóstico desfavorable. Las personas con pancreatitis aguda causada por hipertrigliceridemia por lo común tienen concentraciones de triglicéridos en el ayuno > 1 000 mg/100 ml (10 mmol/L); en algunos casos no hay incremento sustancial del nivel de amilasa sérica, por la presencia de un inhibidor en el suero de pacientes con hipertrigliceridemia extraordinaria, que interfiere en la medición de la amilasa sérica. El incremento temprano del valor hematócrito por arriba de 44% sugiere hemoconcentración y anticipa la posibilidad de necrosis pancreática. El aumento de la concentración de proteína C reactiva (> 150 mg/L [1 500 mg/L]) a las 48 h sugiere enfermedad grave.

No se encuentran disponibles de forma amplia otros estudios diagnósticos que ofrezcan la posibilidad de ventajas como sencillez, rapidez, facilidad de uso y bajo costo y que incluyen tripsinógeno-2 de orina y péptido de activación de tripsinógeno y carboxipeptidasa B. En personas en quienes aparece ascitis o derrame pleural izquierdo, el contenido de amilasa es alto. Por medio de electrocardiografía se pueden observar cambios en la onda ST-T.

C. Valoración de la gravedad

Además de los parámetros individuales de estudios de laboratorio mencionados en el apartado anterior, es posible cuantificar la gravedad de la pancreatitis alcohólica aguda con varios sistemas de cuantificación que incluyen los criterios de Ranson (cuadro 16-8). La valoración del daño de otros órganos puede realizarse con la puntuación SODA (Sequential Organ Failure Assessment) o el sistema cuantitativo de Marshall modificado y otro instrumento para valorar la gravedad es la calificación APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation). La identificación de pacientes expuestos a un mayor riesgo de muerte se logra por un sistema cuantitativo sencillo de 5 puntos clínicos el BISAP (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis) basado en los siguientes elementos: nitrógeno ureico sanguíneo > 25 mg/100 ml (9 mmol/L); trastornos del estado mental; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; tener > 60 años de edad y derrame pleural en las primeras 24 h (antes de que inicie la insuficiencia de órganos). En forma más sencilla, tienen relación independiente con un incremento de la mortalidad elementos como la presencia sola de la respuesta inflamatoria sistémica y aumento de las concentraciones de nitrógeno ureico sanguíneo en la hospitalización, así como un aumento en el nivel de dicha sustancia en las primeras 24 h de hospitalización; cuanto mayor sea el aumento del nitrógeno ureico sanguíneo después de la hospitalización, mayor será la posibilidad de que la persona fallezca. El incremento temprano en las concentraciones séricas de lipocalina de la gelatinasa de neutrófilos, se ha planteado como marcador de pancreatitis aguda grave. La ausencia de rebote abdominal o resistencia muscular involuntaria, un valor hematócrito normal y el nivel normal de creatinina sérica (“puntuación de pancreatitis aguda inocua” o HAPS, harmless acute pancreatitis score) anticipa una evolución no intensa, con una exactitud de 98%. La clasificación revisada de Atlanta de la gravedad de la pancreatitis aguda utiliza las tres categorías siguientes: 1) se califica a la enfermedad de leve por ausencia de insuficiencia de órganos, la ausencia de necrosis peripancreática local o de cúmulos de líquido, o de complicaciones sistémicas; 2) la enfermedad se califica de moderada por la presencia transitoria de insuficiencia de órganos (< 48 h), complicaciones locales o sistémicas, o ambos elementos, y 3) la enfermedad grave es la presencia de insuficiencia persistente de órganos (≥ 48 h). Una clasificación similar “basada en determinantes” comprende una categoría de pancreatitis aguda crítica caracterizada por persistencia de insuficiencia de órganos y necrosis peripancreática infectada.

D. Estudios de imagen

En las radiografías simples de abdomen se pueden identificar cálculos vesiculares (si están calcificados); un “asa centinela” (segmento de un asa del intestino delgado llena de aire, muy a menudo en el cuadrante superior izquierdo); el signo del “corte del colon” que es un segmento del colon transverso lleno de gas que termina en forma repentina en el área de la inflamación pancreática, o la atelectasia lineal focal del lóbulo inferior de los pulmones con derrame pleural o sin él. La ecografía no es útil en el diagnóstico de pancreatitis aguda, por los gases del intestino que se interponen en la imagen, pero se pueden identificar cálculos vesiculares. La CT sin medio de contraste es útil para demostrar la pancreaticomegalia cuando el diagnóstico de pancreatitis no es firme, y diferencia la pancreatitis, de otras catástrofes intraabdominales posibles, y permite la valoración inicial del pronóstico, pero a menudo no es necesaria en el inicio de la enfermedad (cuadro 16-9). La CT con medio de contraste intravenoso en bolo rápido después de la administración intensiva de grandes volúmenes de soluciones posee utilidad particular, después de los primeros tres días de pancreatitis aguda intensa porque identifica áreas de pancreatitis necrosante y valora el grado de la necrosis, aunque el uso de material de contraste intravenoso puede agravar el riesgo de complicaciones de pancreatitis y daño renal agudo, y será mejor no practicarla si la concentración de creatinina sérica es > 1.5 mg/100 ml (124.95 μmol/L). Al parecer la MRI es la alternativa idónea en vez de la CT. La CT de perfusión en el tercer día, que muestre áreas de isquemia en el páncreas, según informes, permite anticipar la aparición de necrosis pancreática. La presencia de un cúmulo de líquido en el páncreas guarda relación con incremento de la tasa de mortalidad. La aspiración por aguja guiada por CT en áreas de pancreatitis necrosante después del tercer día puede identificar la infección, a menudo por microorganismos intestinales, lo que indica, en forma típica, el desbridamiento. La presencia de burbujas de gas en la CT denota que hay infección por microorganismos fermentativos. La ecografía endoscópica es útil para identificar enfermedad oculta de vías biliares (como cálculos pequeños, sedimento, microlitiasis) que aparece en la mayoría de pacientes que muestran la pancreatitis aguda aparentemente idiopática, y está indicada en personas que tienen más de 40 años para descartar la presencia de un cáncer. Casi nunca está indicada la ERCP después de un primer episodio de pancreatitis aguda, a menos que haya colangitis vinculada, ictericia o se conozca la presencia de un cálculo en el conducto colédoco; pero deben considerarse la ecografía endoscópica o la MRCP, sobre todo después de episodios repetidos de pancreatitis aguda. En algunos casos, la aspiración de bilis para análisis de cristales permite confirmar la sospecha de microlitiasis, y la manometría del esfínter del conducto pancreático permite descubrir la disfunción del esfínter de Oddi como causa de pancreatitis recurrente.

Diagnóstico diferencial

La pancreatitis aguda debe diferenciarse de úlcera duodenal con perforación aguda, colecistitis aguda, obstrucción intestinal aguda, aneurisma aórtico con fuga, cólico renal e isquemia mesentérica aguda. La amilasa sérica también puede estar aumentada cuando hay obstrucción del tubo digestivo alto, gastroenteritis, parotiditis que no afecta el páncreas (amilasa salival), embarazo ectópico y efectos consecutivos a la administración de opioides u operación abdominal. En muchos de estos padecimientos también puede incrementarse la lipasa sérica.

Complicaciones

La pérdida de volumen intravascular secundaria a fuga de líquidos en el lecho pancreático e íleo con asas intestinales llenas de líquido puede causar hiperazoemia prerrenal e incluso necrosis tubular aguda sin choque franco. La sucesión mencionada por lo común se observa en término de 24 h de haber comenzado la pancreatitis aguda y dura ocho a nueve días. Algunos pacientes necesitan métodos de depuración extrarrenales.

Con base en la clasificación revisada de Atlanta, los cúmulos de líquido y la necrosis pueden ser agudos (en el plazo de las primeras cuatro semanas), o crónicos (después de cuatro semanas), y estériles o infectados. Los cúmulos crónicos que incluyen seudoquistes y necrosis tabicada se caracterizan por encapsulación. La pancreatitis necrosante estéril o infectada puede complicar la evolución en 5 a 10% de los casos y causa casi todas las muertes. El riesgo de infección no guarda relación con la extensión de la necrosis. A menudo la necrosis pancreática se acompaña de fiebre, leucocitosis y, en algunos casos, estado de choque; también se vincula con insuficiencia orgánica (p. ej., hemorragia de tubo digestivo, insuficiencia pulmonar, o renal) en 50% de los casos. Debido a que la necrosis pancreática infectada casi siempre es indicación para tratamiento quirúrgico, debe realizarse la aspiración con aguja fina del tejido necrótico con guía de CT (si es necesario en ocasiones repetidas) para tinción de Gram y cultivo.

Una complicación importante de la pancreatitis aguda es el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS, acute respiratory distress syndrome), ya que puede superponerse disfunción cardiaca. Por lo general surge tres a siete días después de iniciarse la pancreatitis en individuos que necesitaron grandes volúmenes de líquido y coloide para conservar la presión arterial y la diuresis. La mayoría de los enfermos con ARDS necesita intubación, ventilación mecánica y oxígeno complementario.

El absceso pancreático (también denominado como seudoquiste infectado o supurativo) es un proceso supurativo que se caracteriza por fiebre creciente, leucocitosis, hipersensibilidad localizada y tumoración epigástrica, por lo común a las seis semanas o más del inicio de la pancreatitis aguda. Puede relacionarse con derrame pleural del lado izquierdo o bazo creciente secundario a trombosis venosa esplénica. A diferencia de la necrosis infectada, la tasa de mortalidad es baja después del drenaje.

Los seudoquistes (es decir, acumulaciones encapsuladas de líquido con contenido alto de amilasa) aparecen con frecuencia en la pancreatitis cuando se utilizan estudios de CT para vigilar la evolución de un episodio agudo. Los seudoquistes < 6 cm de diámetro se resuelven de manera espontánea. Lo más común es identificarlos dentro del páncreas o adyacentes a él, pero pueden aparecer en cualquier parte (p. ej., mediastínicos, retrorrectales) como resultado de extensión a lo largo de planos anatómicos. Los seudoquistes son múltiples en 14% de los casos; pueden infectarse de manera secundaria y necesitar drenaje, al igual que un absceso. Después de la recuperación de una pancreatitis aguda puede presentarse ascitis pancreática con incremento gradual del diámetro abdominal y aumento persistente del valor sérico de la amilasa sin dolor abdominal franco. Son típicos los incrementos pronunciados de concentraciones ascíticas de proteínas (> 3 g/100 ml) y amilasa (> 1 000 unidades/L 20 mkat/L). El padecimiento es resultado de la rotura del conducto pancreático o drenaje de un seudoquiste a la cavidad peritoneal.

Las complicaciones excepcionales de la pancreatitis aguda incluyen hemorragia por erosión de un vaso sanguíneo que forma un seudoaneurisma y necrosis del colon. En casi 10% de los casos se desarrolla pancreatitis crónica. Después de un episodio agudo aislado ocurren rara vez diabetes mellitus e insuficiencia pancreática exocrina permanentes.

Tratamiento

A. Tratamiento de la enfermedad aguda

1. Enfermedad leve—En la mayor parte de los casos, la pancreatitis aguda es una enfermedad leve (“pancreatitis aguda no grave”) que remite de manera espontánea en el transcurso de varios días. Se deja en “reposo” el páncreas con un régimen de supresión de alimentos y líquidos por la boca, reposo en cama y, en pacientes con dolor moderadamente intenso o íleo y distensión del abdomen o vómito, aspiración nasogástrica. La reanimación temprana con líquido (un tercio del volumen total de líquido para 72 h administrado en las 24 h siguientes a la presentación, 250 a 500 ml/h inicialmente) disminuye la frecuencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y falla de órganos en este grupo de pacientes; la solución de Ringer con lactato es preferible a la solución salina normal. Sin embargo, la reanimación con líquidos demasiado enérgica también puede causar trastornos. El dolor se controla con meperidina, hasta 100 a 150 mg intramusculares cada 3 a 4 h según se necesite. En sujetos con disfunción hepática o renal grave quizá sea necesario reducir la dosis. Se cree que la morfina provoca espasmo del esfínter de Oddi, pero ahora se considera una alternativa aceptable y, en vista de los efectos adversos potenciales de la meperidina, incluso se prefiere. Es posible reanudar el consumo oral de líquidos y alimentos cuando el paciente ya no tiene dolor y presenta ruidos intestinales (incluso si la amilasa sérica sigue incrementada). A continuación se ofrecen primero líquidos claros y se prescribe el avance gradual a una dieta con pocas grasas, guiado por la tolerancia del paciente y la ausencia de dolor. Éste recurre en 20% de los enfermos al reiniciar la alimentación. Después de la recuperación de una pancreatitis biliar aguda se realiza colecistectomía laparoscópica, aunque en casos seleccionados puede efectuarse esfinterotomía endoscópica sola. En individuos con pancreatitis recurrente vinculada con páncreas dividido, la inserción de una endoprótesis en la papila menor (o esfinterotomía de la papila menor) puede reducir la frecuencia de crisis subsecuentes, aunque a menudo surgen complicaciones de este tratamiento. En pacientes con pancreatitis aguda recurrente atribuida a la disfunción del esfínter de Oddi en su segmento pancreático la sola esfinterotomía biliar tiene la misma eficacia que la esfinterotomía combinada biliar y pancreática para aminorar la frecuencia de pancreatitis aguda repetitiva, pero puede surgir pancreatitis crónica en pacientes tratados. La hipertrigliceridemia con pancreatitis aguda se ha tratado con insulina, heparina o aféresis, pero no se ha probado el beneficio de tales estrategias.

2. Enfermedad grave—En la pancreatitis más grave (en particular la variedad necrosante), se puede producir fuga considerable de líquidos que obliga a administrar volúmenes grandes de soluciones intravenosas (como 500 a 1 000 ml/h durante varias horas para seguir con 250 a 300 ml/h), para conservar el volumen intravascular. Se necesita la vigilancia hemodinámica en una unidad de cuidados intensivos y nunca se insistirá demasiado en la importancia de la hidratación intravenosa decidida, que se oriente a la producción de volúmenes adecuados de orina (micción), estabilización de la presión arterial y la frecuencia cardiaca; restauración de la presión venosa central y una disminución pequeña en el valor hematócrito. Es necesario administrar por vía endovenosa gluconato de calcio si hay signos de hipocalcemia con tetania. También se necesita en personas con coagulopatía o hipoalbuminemia introducción de plasma fresco congelado o albúmina sérica por goteo endovenoso. En el caso de las soluciones de coloides puede surgir un mayor riesgo de que aparezca el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda del adulto. Si el choque persiste después de la reposición volumétrica adecuada (que incluya concentrados eritrocíticos) pueden requerirse vasopresores. En el caso de la persona que necesita gran volumen de soluciones parenterales hay que cuantificar a intervalos regulares la presión venosa central y los gases en sangre. Es preferible la nutrición entérica por medio de sondas nasoyeyunales o tal vez una sonda nasogástrica y no la nutrición parenteral en personas que en otras circunstancias estarían en ayunas por siete a 10 días, pero quizá no sea tolerada en algunos individuos con íleo adinámico. Se considera el uso de la nutrición parenteral (que incluya lípidos) en individuos con pancreatitis grave e íleo adinámico. Persiste la controversia del uso sistemático de antibióticos para evitar la conversión de la necrosis pancreática estéril en un cuadro de necrosis infectada y en términos generales, no está indicada en casos en que la necrosis pancreática es < 30%. Según informes, en algunos estudios la administración de 500 mg de imipenem cada 8 h por vía intravenosa y posiblemente cefuroxima (1.5 g por vía intravenosa tres veces al día para seguir con 250 mg VO dos veces al día), por un lapso no mayor de 14 días en personas con necrosis pancreática estéril, disminuye el riesgo de infección pancreática y muerte; el meropenem y la combinación de ciprofloxacino y metronidazol al parecer no disminuyen la frecuencia de necrosis infectada, insuficiencia de múltiples órganos o muerte. Si se confirma la presencia de necrosis infectada habrá que continuar con la administración de imipenem o meropenem. En casos ocasionales surge una infección micótica y hay que emprender las medidas antimicóticas apropiadas. No hay certeza de la utilidad de la somatostatina intravenosa en la pancreatitis aguda grave y se piensa que el octreótido no es beneficioso. Hasta la fecha no se ha demostrado que los agentes probióticos disminuyan la frecuencia de complicaciones infecciosas de la pancreatitis grave, y pueden incrementar la mortalidad. Según informes, los antiinflamatorios no esteroideos (como indometacina por vía rectal), alopurinol y ulinastatina disminuyen la frecuencia y la intensidad de la pancreatitis después de ERCP en personas de alto riesgo. Hay pruebas desiguales de que disminuye el riesgo de pancreatitis después de ERCP con la administración de somatostatina, octreótido, mesilato de gabexato u otros inhibidores de proteasa o nitroglicerina. Se ha demostrado que la colocación de una endoprótesis a través del conducto o el orificio pancreático aminora el riesgo de pancreatitis después de ERCP y también es una práctica frecuente, pero no se han hecho comparaciones directas con la utilidad de la indometacina rectal.

B. Tratamiento de las complicaciones y vigilancia

Es importante consultar con un cirujano en todos los casos de pancreatitis aguda grave. Si hay duda del diagnóstico y los datos de estudio denotan una fuerte posibilidad de lesión grave que puede corregirse por cirugía (como úlcera péptica perforada), está indicada la laparotomía exploradora. Si se detecta pancreatitis aguda, de forma inesperada por lo común es prudente cerrar la incisión sin mayor intervención. Si al parecer la pancreatitis es poco intensa y aparecen colelitiasis o microlitiasis puede estar justificada la colecistectomía o la colecistostomía. Cuando la pancreatitis grave es consecuencia de colelitiasis e ictericia (bilirrubina sérica total > 5 mg/100 ml [85.5 μmol/L]), o hay colangitis, están indicadas ERCP con esfinterotomía y extracción de cálculos a través de endoscopia. La MRCP puede ser útil para identificar a pacientes que se someterán a ERCP terapéutica. Al parecer, la esfinterotomía endoscópica no mejora el pronóstico de la pancreatitis grave en caso de no haber colangitis ni ictericia.

La extirpación del tejido necrótico puede mejorar la supervivencia en personas con pancreatitis necrosante y deterioro clínico con insuficiencia de múltiples órganos o falta de resolución a las cuatro semanas, y suele estar indicada para la necrosis infectada, aunque un grupo escogido de pacientes relativamente estables con necrosis pancreática infectada puede ser tratado sólo con la antibioticoterapia. El objetivo es desbridar la porción necrótica del páncreas y el tejido vecino y establecer el drenaje adecuado. Los puntos finales son mejores si la extirpación de dicho tejido se retrasa hasta que se haya organizado todo el tejido desvitalizado y para ello se necesita que transcurran unas cuatro semanas después de comenzar la enfermedad. Se ha demostrado que con una estrategia “escalonada” en que hay drenaje no operatorio de la necrosis pancreática “tabicada” bajo orientación radiológica y más adelante la extirpación quirúrgica abierta del tejido necrótico, disminuyen la mortalidad y la utilización de recursos en pacientes escogidos que tienen pancreatitis necrosante e infección secundaria confirmada o sospechada. Otras opciones son drenaje endoscópico (transgástrico o transduodenal) combinado con drenaje percutáneo y, en algunos casos, con guía laparoscópica, lo que depende de la experiencia local. El tratamiento es muy laborioso y a menudo se necesitan varios procedimientos. Aún no se demuestra que el lavado peritoneal mejore la supervivencia en la pancreatitis aguda grave, en parte porque no reduce el riesgo de complicaciones sépticas posteriores.

El desarrollo de absceso pancreático es indicación para drenaje percutáneo o quirúrgico rápido. Para los seudoquistes crónicos se necesita drenaje endoscópico, percutáneo con catéter o quirúrgico cuando están infectados o se acompañan de dolor persistente, pancreatitis u obstrucción del colédoco. En infecciones pancreáticas, el imipenem, 500 mg cada 8 h por vía IV, es una elección adecuada para la antibioticoterapia porque se obtienen concentraciones bactericidas en el tejido pancreático para casi todos los microorganismos causales. Las fugas y fístulas de los conductos pancreáticos pueden necesitar tratamiento endoscópico o quirúrgico.

Pronóstico

Las tasas de mortalidad por pancreatitis aguda han disminuido de por lo menos 10% a cerca de 5% desde la década de 1980, pero la mortalidad por pancreatitis aguda grave (más de tres criterios de Ranson; cuadro 16-8) es todavía cuando menos del 20%, con tasas de 10 y 25% para los que tienen necrosis estéril e infectada, respectivamente. La pancreatitis aguda grave es anticipada por manifestaciones de una respuesta inflamatoria sistémica al momento de la hospitalización; la persistencia de dicha respuesta inflamatoria se acompaña de una tasa de mortalidad de 25% y una respuesta transitoria, de 8% en ese renglón. La mitad de las muertes ocurre en las primeras dos semanas, casi siempre por falla orgánica múltiple. Ésta se acompaña de una mortalidad de al menos 30% y si persiste después de las primeras 48 h, la tasa de mortalidad aumenta a más del 50%. Los decesos tardíos se producen por complicaciones de necrosis infectada. El riesgo de muerte se duplica cuando hay tanto falla de órganos como necrosis infectada. Además, las infecciones intrahospitalarias aumentan la mortalidad de pancreatitis aguda, cualquiera que sea su gravedad. El regreso al hospital por pancreatitis aguda antes de 30 días puede predecirse con un sistema de calificación basado en cinco factores durante la hospitalización inicial: consumir una dieta inferior a la sólida al momento del alta; náusea, vómito o diarrea al salir del hospital; necrosis pancreática; uso de antibióticos al momento del alta, y dolor al salir del hospital. Las recidivas son frecuentes en caso de pancreatitis alcohólica, pero es posible disminuir su frecuencia por medio de intervenciones repetidas contra el consumo de alcohol a intervalos regulares después que el sujeto retorna a su hogar. El riesgo de pancreatitis crónica después de un episodio de la forma aguda de tipo alcohólica es de 13% a los 10 años y de 16% a los 20 años.

Cuándo hospitalizar

Casi todos los pacientes con pancreatitis aguda deben hospitalizarse.

PANCREATITIS CRÓNICA

Generalidades

La pancreatitis crónica ocurre con mayor frecuencia en individuos alcohólicos (45 a 80% de los casos). El riesgo de esta enfermedad se incrementa con la duración y cantidad de alcohol consumido, pero sólo 5 a 10% de los alcohólicos padece pancreatitis. En las publicaciones médicas se indica que el tabaquismo acelera la progresión de la pancreatitis crónica alcohólica. Alrededor de 2% de los sujetos con hiperparatiroidismo padece pancreatitis. En África y Asia, regiones tropicales, la causa más frecuente de este padecimiento es la pancreatitis tropical, relacionada en parte con desnutrición. Un cálculo, estenosis o tumor que obstruyan el páncreas pueden conducir a pancreatitis crónica obstructiva. La pancreatitis autoinmunitaria se asocia a hipergammaglobulinemia (en particular, IgG₄) y a menudo con autoanticuerpos y otras enfermedades autoinmunitarias y responde a corticoesteroides. Las personas afectadas están expuestas a un mayor riesgo de diversos cánceres. La pancreatitis autoinmunitaria tipo 1 es una enfermedad de múltiples sistemas caracterizada por pancreatitis esclerosante linfoplasmocítica en la biopsia, estenosis de vías biliares asociadas, fibrosis retroperitoneal, lesiones renales, lesiones de glándulas salivales y una tasa alta de recaída después del tratamiento. El tipo 2 afecta el páncreas y se caracteriza por pancreatitis céntrica ductal idiopática en la biopsia, falta de compromiso sistémico por IgG₄, relación con enfermedad intestinal inflamatoria y menor tasa de recaída después del tratamiento. Cerca de 10 a 30% de los casos de pancreatitis crónica son idiopáticos, con inicio temprano (mediana de edad de 23 años) o inicio tardío (mediana de edad de 62 años). Ciertos factores genéticos pueden predisponer a la pancreatitis crónica en algunos casos, entre ellos mutaciones del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), el gen inhibidor de la tripsina secretora pancreática (PSTI, el inhibidor de la serina proteasa SPINK1) y tal vez el gen para glucuronosiltransferasa de uridina 5′-difosfato. La mutación del gen de tripsinógeno catiónico en el cromosoma 7 (serina proteasa 1, PRSS1) se relaciona con pancreatitis hereditaria, que se transmite como rasgo autosómico dominante con penetrancia variable. Además, se ha vinculado con la pancreatitis crónica una variante en CLDN2, gen ligado al cromosoma X que codifica la claudina-2; su presencia en el cromosoma X podría explicar, al menos en parte, el predominio de pancreatitis crónica en los varones. Una mnemotecnia útil para los factores que predisponen a la pancreatitis crónica es TIGAR-O: pancreatitis aguda grave tóxico-metabólica, idiopática, genética, autoinmunitaria, recurrente, u obstructiva.

La patogenia de la pancreatitis crónica puede explicarse por la hipótesis SAPE (episodio pancreático agudo centinela [sentinel acute pancreatitis event]), según la cual el primer episodio (centinela) de este tipo inicia un proceso inflamatorio que da como resultado lesión y más adelante fibrosis (“necrosis-fibrosis”). En muchos casos, la pancreatitis crónica se perpetúa por sí misma; sus características son dolor crónico o episodios recurrentes de pancreatitis aguda y, por último, insuficiencia pancreática exocrina o endocrina (más temprano en la pancreatitis alcohólica que en otros tipos). Después de muchos años es posible que el dolor crónico se resuelva de manera espontánea o como efecto de la intervención diseñada de modo específico para la causa del dolor. Más del 80% de los adultos sufre diabetes 25 años después del inicio clínico de la pancreatitis crónica.

Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

Son típicos los episodios persistentes o repetitivos de dolor en el área epigástrica y en el cuadrante superior izquierdo, que irradia a la zona homónima. El dolor es consecuencia parcial de la falta de modulación inhibidora del mismo por el sistema nervioso central. Son frecuentes la anorexia, náuseas, vómitos, estreñimiento, flatulencia y pérdida de peso. Durante los ataques se percibe dolor a la palpación en la zona pancreática, rigidez muscular moderada e íleo adinámico. Las crisis pueden durar unas cuantas horas o persistir dos semanas y al final se torna casi continuo. En etapas tardías de la enfermedad puede surgir esteatorrea (que se manifiesta por la expulsión de heces grasientas fétidas y en gran volumen).

B. Datos de laboratorio

Las concentraciones séricas de amilasa y lipasa pueden aumentar durante las crisis agudas; sin embargo, las cifras normales no descartan el diagnóstico. Pueden elevarse las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina y bilirrubina por compresión del colédoco o conductos biliares. Puede haber glucosuria. El exceso de grasa en heces se puede demostrar en el análisis químico de las mismas. En términos generales, la disfunción pancreática o insuficiencia se confirma por la respuesta al tratamiento a base de enzimas pancreáticas como complemento; cabe recurrir, si se practica, a la prueba de estimulación con secretina (que tiene un elevado valor como factor predictivo negativo para descartar la pancreatitis aguda y temprana crónica) y también la detección de la disminución de las concentraciones de quimiotripsina o elastasa fecales, aunque esos últimos estudios no son sensibles ni específicos. La absorción deficiente de vitamina B₁₂ es detectable en 40% de los pacientes, en promedio, pero rara vez hay hipovitaminosis B₁₂ clínica y deficiencia de vitaminas liposolubles. Se cuenta con métodos diagnósticos precisos para identificar las principales mutaciones del gen de tripsinógeno, pero ante la incertidumbre de los mecanismos que vinculan las mutaciones de CFTR y PST1 con pancreatitis, no se recomienda la práctica de estudios genéticos en busca de mutaciones de los dos genes mencionados. En pacientes de pancreatitis autoinmunitaria (en particular tipo 1) aumentan las concentraciones de IgG₄, anticuerpos antinucleares y anticuerpos contra la ferritina y la anhidrasa carbónica II. En la biopsia de páncreas, si es necesaria, se advierte un infiltrado inflamatorio a base de linfoplasmocitos, en que los estudios de inmunotinción señalan de manera característica IgG₄, situación que también se observa en muestras de biopsia de la carúncula mayor, conductos biliares y glándulas salivales en la pancreatitis autoinmunitaria tipo 1.

C. Estudios de imagen

En las radiografías simples se detectan calcificaciones por pancreaticolitiasis en 30% de las personas afectadas. En la CT se pueden identificar calcificaciones que no se detectaron en las radiografías simples y también dilatación de conducto y heterogeneidad o atrofia de la glándula. En ocasiones los datos plantean la sospecha de un cáncer pancreático (“pancreatitis crónica tumefacta”). El estudio de imagen más sensible para detectar pancreatitis crónica es la ERCP y en él se pueden advertir dilatación de conductos, cálculos intraductales, estenosis o algún seudoquiste, pero pocas veces se usa para el diagnóstico solo; aún más, sus resultados pueden ser normales en personas con la denominada pancreatitis con cambios mínimos. La MRCP (incluida la MRCP con realce de secretina) y la ecografía endoscópica (con muestreo de tejido pancreático) son alternativas de la ERCP con menor penetración corporal. Los criterios de ecografía endoscópica (“Rosemont”) para diagnosticar pancreatitis crónica incluyen focos hiperecoicos con sombras que indican presencia de cálculos en el conducto pancreático principal y lóbulos con una trama en panal del parénquima pancreático. Las características en los estudios de imagen distintivas de la pancreatitis autoinmunitaria incluyen crecimiento difuso del páncreas, un margen periférico de hipoatenuación y estenosis irregular del conducto pancreático principal. En Estados Unidos, el diagnóstico de pancreatitis autoinmunitaria se basa en los criterios HISORt: histología, imágenes, serología, afectación de otros órganos y respuesta a la corticoterapia.

Complicaciones

Es común la adicción a los opioides. Otras complicaciones frecuentes son la diabetes mellitus, a menudo lábil, seudoquiste o absceso pancreático, enzimas hepáticas colestásicas con ictericia o sin ella, estenosis del colédoco, esteatorrea, desnutrición y úlcera péptica. En 4% de los casos se desarrolla cáncer pancreático después de 20 años; el riesgo puede relacionarse con el consumo de tabaco y alcohol. En individuos con pancreatitis hereditaria aumenta el riesgo de cáncer pancreático después de los 50 años de edad y llega a 19% alrededor de los 70 años (cap. 39).

Tratamiento

La enfermedad coexistente de vías biliares susceptible de corrección debe tratarse con intervención quirúrgica.

A. Medidas médicas

Es necesario prescribir una dieta con poca grasa. Se prohíbe el alcohol porque precipita crisis frecuentes. Deben evitarse los opioides, si es posible. Los fármacos preferidos para el dolor son paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos, tramadol y propoxifeno, junto con otros que modifican el dolor, como antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y gabapentina. La esteatorrea se trata con complementos pancreáticos que se eligen por su actividad alta de lipasa (cuadro 16-10). Se administra con las comidas una dosis total de 40 000 unidades de lipasa en cápsulas; pueden ser necesarias dosis más altas. Las tabletas deben tomarse al inicio, durante y al final de la comida. En algunos casos se necesitan dosis de 90 000 unidades de lipasa o más por comida. El paciente debe ingerir los comprimidos al inicio, durante y al final de la comida. La administración concurrente de un antagonista del receptor H₂ (como 150 mg de ranitidina VO dos veces al día); un inhibidor de la bomba de protones (como 20 a 60 mg de omeprazol VO diariamente), o bicarbonato de sodio, 650 mg por vía oral antes de las comidas y después de terminadas, disminuye la inactivación de la lipasa por el ácido y aminora todavía más la esteatorrea. En algunos casos particulares de pancreatitis alcohólica y en la fibrosis quística, pudiera ser ventajosa la utilización de preparados microencapsulados con capa entérica. Sin embargo, en personas con fibrosis quística, las dosis grandes de enzimas pancreáticas orales se han vinculado con estenosis del colon ascendente. En algunos casos, el dolor que es consecuencia de la pancreatitis crónica idiopática, puede disminuirse por el uso de enzimas pancreáticas (sin capa entérica) o por la aplicación subcutánea de 200 µg de octreótido tres veces al día. En algunos estudios, pero no en todos, han sido promisorios los resultados de la administración de antioxidantes para inhibir la tensión oxidativa en macromoléculas clave del páncreas por parte de metabolitos tóxicos. Hay que tratar la diabetes mellitus coexistente (cap. 27). La pancreatitis autoinmunitaria se trata con 40 mg de prednisona/día VO, por uno o dos meses, y como paso siguiente se disminuirán las dosis 5 mg cada dos a cuatro semanas. En 45% de los casos surge falta de respuesta o una recidiva (en particular en pacientes que también tienen colangitis vinculada con IgG₄); al parecer la azatioprina aminora el riesgo de recidiva. Están en estudio otros inmunomoduladores y agentes biológicos, incluido el rituximab.

B. Tratamiento endoscópico y quirúrgico

El tratamiento por endoscopia o por cirugía puede estar indicado en la pancreatitis crónica para corregir la enfermedad primaria de vías biliares, asegurar el libre flujo de bilis al duodeno, drenar seudoquistes persistentes, tratar otras complicaciones, eliminar la obstrucción del conducto de Wirsung, intentar disminuir el dolor o descartar cáncer pancreático. Después del drenaje biliar puede mostrar regresión la fibrosis hepática. La obstrucción de la zona distal del colédoco puede aliviarse por la colocación de múltiples endoprótesis de colédoco por vía endoscópica. Si por ERCP se demuestra la obstrucción del extremo duodenal del colédoco, se puede emprender la dilatación del conducto o la colocación de una endoprótesis en él y practicar litotripsia de cálculos del conducto pancreático o ablación quirúrgica de la cola del páncreas con implante del extremo distal del conducto por pancreaticoyeyunostomía. Con el tratamiento por endoscopia se obtienen buenos resultados en casi la mitad de los casos. En individuos que no mejoran con las medidas endoscópicas se obtienen buenos resultados con la cirugía en alrededor de 50%. Si el conducto de Wirsung muestra dilatación difusa, cede el dolor en 80% de los casos con una anastomosis entre el conducto de Wirsung después de seccionarlo en sentido longitudinal y conectarlo con un asa desfuncionalizada del yeyuno (técnica de Puestow modificada) en algunos casos, en combinación con ablación de la cabeza del páncreas (método de Beger o Frey). En casos avanzados cabe pensar en la realización de pancreatectomía subtotal o total como último recurso, pero su eficacia es variable y ocasiona insuficiencia pancreática y diabetes mellitus. La administración perioperatoria de somatostatina u octreótido puede disminuir el riesgo de fístulas pancreáticas en el posoperatorio. El drenaje por endoscopia o cirugía (incluida la laparoscópica) está indicado en seudoquistes sintomáticos, y en muchos casos en los que tienen más de 6 cm de diámetro. Por medio de ecografía endoscópica se puede facilitar la selección del sitio óptimo para drenaje por endoscopia. También se pueden tratar por la colocación de una endoprótesis a través del conducto de Wirsung constreñido, la ascitis pancreática o las fístulas pancreaticopleurales causadas por dicha anomalía. La esfinterotomía pancreática o la fragmentación de cálculos en el conducto de Wirsung por medio de litotripsia y extracción de los fragmentos por endoscopia pueden aliviar el dolor en algunos pacientes particulares. En los individuos con dolor crónico y conductos no dilatados cabe pensar en la realización de un bloqueo percutáneo de nervios del plexo celiaco, con orientación por CT o ecografía endoscópica con alivio del dolor (por desgracia, breve) en la mitad de los pacientes, aproximadamente. Según informes, una sola sesión de radioterapia al páncreas alivia el dolor por lo demás resistente.

Pronóstico

La pancreatitis crónica suele ocasionar discapacidad. El pronóstico es mejor en personas con pancreatitis aguda repetitiva causada por un cuadro remediable como la colelitiasis, la coledocolitiasis, la estenosis del esfínter de Oddi o hiperparatiroidismo y en pacientes de pancreatitis autoinmunitaria. El tratamiento médico de la hiperlipidemia, en caso de haberla, también puede impedir los ataques repetitivos de pancreatitis. En la inflamación pancreática de origen alcohólico hay mayor posibilidad de que el dolor se alivie cuando se practica la descompresión del conducto de Wirsung dilatado. En personas con un trastorno en el cual no se puede realizar cirugía descompresiva, uno de los resultados frecuentes del tratamiento es la adicción a opioides. La calidad de vida es menor en pacientes con dolor constante que en aquellos con dolor intermitente.

Cuándo referir

Todos los pacientes con pancreatitis crónica deben someterse a procedimientos diagnósticos y terapéuticos.

Cuándo hospitalizar

• Dolor intenso.

• Ictericia reciente.

• Fiebre reciente.