Capítulo 373e: El complejo mayor de histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) del ser humano, que en general se denomina complejo de antígenos leucocíticos humanos (HLA, human leukocyte antigen), es una región de cuatro megabases (Mb) situada en el cromosoma 6 (6p21.3) que contiene gran cantidad de genes expresados. De estos genes, los más conocidos son los del HLA clases I y II, cuyos productos resultan esenciales para la especificidad inmunitaria y la histocompatibilidad de los trasplantes; desempeñando una función importante en la predisposición a diversas enfermedades autoinmunitarias. Otros muchos genes de la región HLA también son fundamentales para el funcionamiento del sistema inmunitario innato y específico de antígeno. La región HLA se muestra muy conservada con respecto al MHC de otros mamíferos en cuanto a la organización genómica, la secuencia de genes, y la estructura y función de las proteínas.

Los genes del HLA clase I se localizan en un segmento del DNA de 2 Mb en el telómero de la región HLA (fig. 373e-1). Los loci clásicos (MHC clase Ia) HLA-A, HLA-B y HLA-C, cuyos productos participan de forma integral en la respuesta inmunitaria frente a las infecciones intracelulares, los tumores y los aloinjertos, se expresan en todas las células nucleadas y son muy polimorfos en la población. El polimorfismo se refiere a un grado alto de variación alélica en un locus genético, que da lugar a una gran variedad entre individuos distintos que expresan alelos diferentes. Se han identificado más de 2 000 alelos en HLA-A, casi 3 000 alelos en HLA-B, y más de 1 700 en HLA-C en distintas poblaciones humanas, lo que hace de éste el segmento más polimórfico conocido en el genoma humano. Cada alelo de estos loci codifica una cadena pesada (también denominada cadena α) que se asocia mediante un enlace no covalente a la cadena ligera no polimorfa microglobulina β₂, codificada en el cromosoma 15.

La nomenclatura de los genes de HLA y sus productos se basa en la revisada y publicada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en que se concede a los alelos una sola designación que indica locus, alotipo y subtipo basado en secuencias. Por ejemplo, HLA-A*02:01 indica el subgrupo 1 de un grupo de alelos que codifican las moléculas de HLA-A2. Los subtipos que difieren entre sí a nivel del nucleótido, pero no a nivel de la secuencia de aminoácidos, son calificados por un numeral adicional (p. ej., HLA-B*07:02:01 y HLA-B*07:02:02 son dos variantes de HLA-B*07:02, y ambas codifican la misma molécula de HLA-B7).

La nomenclatura de los genes de la clase II, que se comentará más adelante, es más complicada, porque las dos cadenas de una molécula de clase II están codificadas por loci de HLA estrechamente ligados, cada uno de ellos puede ser polimorfo, y por la presencia de números diferentes de loci de DRB isotípico en individuos diferentes. Se ha hecho evidente que la genotipificación precisa del HLA requiere el análisis de la secuencia del DNA, y la identificación de los alelos en la secuencia del DNA ha contribuido en gran medida a comprender la participación de las moléculas del HLA como ligandos de unión a péptidos, al análisis de asociaciones de alelos de HLA con ciertas enfermedades, al estudio de la genética de poblaciones de HLA, y a entender mejor la contribución de las diferencias del HLA en el rechazo de aloinjertos y en la enfermedad de injerto contra hospedador. Las bases de datos actuales del HLA de las clases I y II se pueden consultar a través de la red (p. ej., desde la base de datos IMGT/HLA, http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla) y en varias revistas se publican actualizaciones frecuentes de la memoria genética del antígeno leucocítico humano.

La importancia biológica de esta diversidad genética de MHC, que origina una variación extrema en la población humana, resulta evidente desde la perspectiva de la estructura de las moléculas del MHC. Según se muestra en la figura 373e-2, los genes de MHC clases I y II codifican las moléculas de MHC que se unen a péptidos pequeños, y junto con este complejo (pMHC, péptido-MHC) forma el ligando para el reconocimiento por los linfocitos T, a través del receptor del linfocito T (TCR) de antígeno específico. Hay una vinculación directa entre la variación genética y esta interacción estructural: los cambios alélicos en la secuencia genética producen diversificación de las capacidades de unión de péptido de cada molécula del MHC así como diferencias para la unión de receptores de linfocitos T (TCR, T cell receptors) específicos. Por consiguiente, diferentes complejos del pMHC fijan diferentes antígenos y representan objetivos de reconocimiento por diferentes linfocitos T.

Las estructuras del MHC clase I y MHC clase II, que se muestran en las figuras 373e-2B, C, están muy relacionadas desde el punto de vista estructural, si bien existen algunas diferencias fundamentales. Aunque ambas fijan péptidos y los presentan a los linfocitos T, los sacos de unión tienen diferentes formas, lo cual influye en los tipos de respuestas inmunitarias que se presentan (se analizan más adelante en este capítulo). Además, hay sitios de contacto estructural para las moléculas de linfocitos T que se conocen como CD8 y CD4, que se expresan en los dominios proximales de la membrana clase I o clase II, respectivamente. Esto garantiza que cuando los antígenos peptídicos son presentados por las moléculas clase I, los linfocitos T que responden son predominantemente de la clase CD8 y, asimismo, que los linfocitos T que responden a los complejos pMHC clase II son sobre todo CD4.

Las moléculas del MHC no clásicas, o clase Ib, denominadas HLA-E, -F y -G son mucho menos polimórficas que el MHC Ia y parecen tener funciones distintas. La molécula del HLA-E, que posee un repertorio de péptidos limitado a péptidos señal derivados de moléculas clásicas del tipo I del MHC, es el principal objetivo de autorreconocimiento para los receptores inhibidores de los linfocitos citolíticos (NK, natural killer) NKG2A o NKG2C emparejados con CD94 (véase más adelante en este capítulo y el capítulo 372e). Al parecer, ésta es una función de vigilancia inmunitaria, ya que la pérdida de los péptidos señalizadores MHC clase I sirve como marcador sustituto de las células lesionadas o infectadas, lo que conduce a la liberación de la señal inhibidora y la activación subsiguiente de los linfocitos citolíticos naturales. El HLA-E también puede unirse y presentar péptidos a los linfocitos T CD8, aunque con un alcance limitado, ya que sólo se conocen tres alelos HLA-E. HLA-G se expresa de manera selectiva en células madre y en trofoblastos extravellosos, la población de células fetales que está en contacto directo con los tejidos maternos. Se une con una amplia variedad de péptidos; se expresa en seis formas distintas con corte y empalme alternativos; y emite señales inhibidoras a los linfocitos NK y los linfocitos T, tal vez como una forma de mantener la tolerancia maternofetal. La expresión patológica en el cáncer y en las infecciones también puede generar una función inmunológica inhibidora similar; se han identificado 16 alelos HLA-G.

El producto proteínico de HLA-F se encuentra sobre todo dentro de las células; se desconoce la función de este locus, que codifica cuatro alelos pero tiene múltiples variaciones transcripcionales.

Se han identificado otros genes similares a los de la clase I, algunos ligados a HLA y otros codificados en otros cromosomas, que tienen una homología lejana con las moléculas clases Ia y Ib, pero que comparten la misma estructura tridimensional de la clase I. Los que se ubican en el cromosoma 6p21 son MIC-A y MIC-B, que se codifican en forma centromérica a HLA-B y HLA-HFE, ubicado entre 3 y 4 cM (centiMorgan) teloméricos de HLA-F. MIC-A y MIC-B no se unen a péptidos pero se expresan en el intestino y otros epitelios de manera inducible por el estrés y sirven como señales de activación para ciertos linfocitos T γδ, linfocitos citolíticos, linfocitos T CD8 y macrófagos activados, actuando a través de los receptores activadores de NKG2D. Se conocen 91 alelos de MIC-A y 40 de MIC-B y además existe una mayor diversificación por las secuencias repetidas variables de alanina en el dominio transmembrana. Debido a esta diversidad estructural, MIC-A puede reconocerse como un blanco hístico ajeno durante el trasplante de órganos, lo que contribuye a la falla del injerto. El HLA-HFE codifica el gen defectuoso en la hemocromatosis hereditaria (cap. 428). Entre los genes similares a la clase I que no son HLA, el término CD1 se refiere a una familia de moléculas que poseen glucolípidos u otros ligandos no peptídicos para determinados linfocitos T, incluidos los que tienen actividad citolítica; FcRn se une con la IgG dentro de los lisosomas y la protege del catabolismo (cap. 372e); la glucoproteína 1 Zn-α₂ se une con un ligando no peptídico y aumenta el catabolismo de los triglicéridos en el tejido adiposo. Al igual que las cadenas pesadas HLA-A, -B, -C, -E, -F y -G, cada una de las cuales forma un heterodímero con la microglobulina β₂ (fig. 373e-2), las moléculas similares a la clase I, HLA-HFE, FcRn y CD1 también se unen con la microglobulina β₂, pero MIC-A, MIC-B y la glucoproteína 1 Zn-α₂ no lo hacen.

En la figura 373e-1 también se muestra la región HLA clase II. Múltiples genes de clase II se disponen en el interior del segmento de 1 Mb centromérico de la región HLA, formando haplotipos distintos. Un haplotipo es un conjunto de alelos de loci polimorfos situados a lo largo de un segmento cromosómico. Múltiples genes de clase II se presentan en un único haplotipo, agrupados en tres subregiones principales: HLA-DR, -DQ y -DP. Cada una de estas subregiones contiene por lo menos un locus alfa (A) y un locus beta (B) funcionales. En conjunto, codifican proteínas que forman las cadenas polipeptídicas α y β de una molécula del HLA clase II madura. De este modo, los genes DRA y DRB codifican la molécula de HLA-DR; los genes DQA y DQB codifican moléculas de HLA-DQ y los genes DPA y DPB codifican las moléculas de HLA-DP.

Existen varios genes DRB (DRB1, DRB2, DRB3, etc.), de modo que dos moléculas DR expresadas se codifican en la mayor parte de los haplotipos mediante la combinación del producto de cadena α del gen DRA con cadenas β separadas. Se han identificado más de 1 000 alelos en el locus HLA-DRB1 y la mayor parte de las variantes ocurre dentro de segmentos limitados que codifican residuos que interactúan con los antígenos. El análisis detallado de las secuencias y la distribución de la población de estos alelos sugieren que esta diversidad es seleccionada de manera activa por las presiones ambientales asociadas con la diversidad de microorganismos patógenos. En la región DQ, tanto DQA1 como DQB1 son polimórficos, con 50 alelos DQA1 y más de 300 alelos DQB1. La nomenclatura actual es análoga a la que se describe antes para la clase I, utilizando el convencionalismo “locus * alelo”.

Además del polimorfismo alélico, productos de diferentes alelos de DQA con algunas limitaciones pueden “aparearse” con productos de alelos DQB diferentes por la formación de pares cis y trans para crear combinaciones complejas y ampliar el número de moléculas de clase II expresadas. Ante la enorme diversidad de alelos en la población general, casi todas las personas son heterocigotas en todos los loci de clase I y clase II. De ese modo, casi todos los individuos expresan seis moléculas clásicas de clase I (dos de cada una HLA-A, -B y -C) y muchas moléculas de clase II (dos de DP, dos a cuatro de DR, y DQ múltiples) (dímeros cis y trans).

OTROS GENES DEL MHC

Además de los genes para las clases I y II en sí, hay múltiples genes interpuestos entre los loci de HLA que tienen funciones inmunitarias interesantes e importantes. Nuestro concepto actual de la función de los genes del MHC ahora comprende muchos de estos genes adicionales, algunos de los cuales también son muy polimórficos. En realidad, la comparación directa de las secuencias completas de DNA para ocho de las regiones MHC completas de 4 Mb de distintos haplotipos tienen >44 000 variaciones de nucleótidos, lo que codifica un potencial enorme de diversidad biológica; se sabe que al menos 97 genes situados en esta región tienen variación en la secuencia de la región codificadora. Ejemplos específicos incluyen los genes TAP y LMP, que se describen con detalle más adelante en este capítulo, los cuales codifican moléculas que participan en pasos intermedios en la vía biosintética del HLA clase I. Otro grupo de genes del HLA, DMA y DMB, realiza una función similar en la vía de la clase II. Estos genes codifican una molécula intracelular que facilita la formación adecuada de complejos entre moléculas del HLA clase II con antígenos (véase más adelante). Recibe el nombre de región HLA clase III un conjunto de genes situados entre los complejos de clase I y de clase II, entre los que se encuentran genes que codifican dos citocinas estrechamente relacionadas, el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) α y la linfotoxina (TNF-β); los componentes del complemento C2, C4 y Bf; la proteína del choque térmico (HSP, heat shock protein) 70, y la enzima 21-hidroxilasa.

Los genes del HLA-A, -B y -C clase I se expresan en todas las células nucleadas, aunque por lo general en mayor grado en los leucocitos que en los que no son leucocitos. Al contrario, los genes clase II tienen una distribución más limitada: los genes HLA-DR y HLA-DP se expresan en la mayor parte de las células de tipo mieloide, mientras que las tres familias de la clase II (HLA-DR, -DQ y -DP) son inducibles por medio de ciertos estímulos que ofrecen las citocinas inflamatorias como interferón gamma. Dentro del linaje linfoide, la expresión de estos genes clase II es de tipo constitutivo en los linfocitos B e inducible en los linfocitos T del ser humano. Casi todas las células endoteliales y epiteliales del cuerpo, que incluyen el endotelio de vasos y el epitelio de intestinos, también son inducibles en lo que respecta a la expresión del gen de clase II, y algunas células presentan expresión especializada, como HLA-DQA2 y HLA-DQB2 en las células de Langerhans. Si bien estos tejidos somáticos por lo regular expresan sólo genes clase I, durante los episodios de inflamación local los estímulos de las citocinas provocan la expresión de genes clase II, convirtiéndose en participantes activos de las respuestas inmunitarias. La expresión de los genes clase II es regulada en gran parte a nivel de la transcripción por un grupo de elementos promotores conservados que interactúan con una proteína denominada CIITA. El método principal por el que se regula la expresión específica de los genes del HLA es la inducción de CIITA dominada por las citocinas. Otros genes HLA que participan en la respuesta inmunitaria, como TAP y LMP, también son susceptibles a ciertas señales como el interferón gamma.

DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO

Además del amplio polimorfismo de los loci de las clases I y II, otro rasgo característico del complejo HLA es el desequilibrio de ligamiento, el cual se describe formalmente como desviación del equilibrio de Hardy-Weinberg para alelos de loci ligados. Esto se manifiesta por tasas de recombinación muy bajas entre ciertos loci dentro del complejo HLA. Por ejemplo, la recombinación entre los loci DR y DQ casi nunca se observa en estudios familiares, y en todas las poblaciones se encuentran haplotipos característicos con disposiciones concretas de alelos DR y DQ. De modo similar, los componentes del complemento C2, C4 y Bf se heredan juntos en forma casi invariable, y los alelos de estos loci se encuentran en haplotipos característicos. En cambio, hay puntos en los que es más frecuente la recombinación entre DQ y DP, que están separados por una distancia genética de 1 a 2 cM, a pesar de su gran proximidad física. Con frecuencia se observan algunos haplotipos extendidos que comprenden el intervalo desde DQ a la región de clase I, siendo el más notable el haplotipo DR3-B8-A1, que se encuentra, totalmente o en parte, en 10 a 30% de la población de raza blanca del norte de Europa. Se ha formulado la hipótesis de que las presiones selectivas pueden mantener el desequilibrio de ligamiento en HLA, pero esto aún no se ha demostrado. Tal como se describe más adelante al tratar las enfermedades inmunitarias y el HLA, una consecuencia del fenómeno del desequilibrio de ligamiento ha sido la dificultad que genera para asignar asociaciones de enfermedad y HLA a un alelo único en un locus único.

Las moléculas clases I y II presentan una estructura característica que contiene dominios funcionales especializados y es causa de las peculiares propiedades genéticas e inmunitarias del complejo HLA. La principal función conocida de las moléculas del HLA clases I y II consiste en unirse a péptidos antigénicos con el fin de presentar el antígeno a un linfocito T apropiado. La capacidad que tiene un péptido concreto para unirse a una molécula del HLA particular de manera satisfactoria es una función directa del ajuste entre los residuos de aminoácidos del péptido y los residuos de aminoácidos de la molécula del HLA. El péptido unido forma una estructura terciaria denominada complejo MHC-péptido, que se comunica con los linfocitos T mediante la unión a la molécula del receptor de linfocitos T (TCR). El primer lugar en que se produce la interacción TCR-MHC-péptido en la vida de un linfocito T es el timo, en el cual se presentan los péptidos propios a timocitos en desarrollo mediante moléculas del MHC expresadas en el epitelio tímico y en las células presentadoras de antígenos de origen hematopoyético, que ante todo son las que determinan la selección positiva y negativa, respectivamente (cap. 372e). Por consiguiente, la población de complejos de MHC del linfocito T que se expresan en el timo constituye el repertorio de TCR. Los linfocitos T maduros encuentran moléculas del MHC en la periferia tanto en el mantenimiento de la tolerancia (cap. 377e) como en el inicio de las respuestas inmunitarias. La interacción MHC-péptido-TCR es el fenómeno central en el inicio de la mayor parte de las respuestas inmunitarias de antígeno específico, ya que es el determinante estructural de la especificidad. En el caso de los péptidos con potencial inmunógeno, la capacidad de un péptido dado para ser generado y unido por una molécula del HLA es un determinante primario para que se origine o no una respuesta inmunitaria frente a tal péptido; el repertorio de péptidos que las moléculas del HLA de un individuo concreto pueden unir ejerce una influencia fundamental sobre la especificidad de la respuesta inmunitaria de ese individuo.

Cuando una molécula del TCR se une a un complejo HLA-péptido crea contactos intermoleculares con el péptido antigénico y con la propia molécula del HLA. El resultado final de este proceso de reconocimiento depende de la densidad y duración de la interacción, lo que representa la necesidad de especificidad doble para la activación del linfocito T. Así, el TCR debe ser específico para el péptido antigénico y para la molécula del HLA. La naturaleza polimorfa de las moléculas que se presentan y la influencia que ésta ejerce en el repertorio peptídico de cada molécula, da lugar al fenómeno de restricción por el MHC de la especificidad del linfocito T para un péptido dado. La unión de las moléculas CD8 y CD4 a la molécula de clase I o de clase II, respectivamente, también contribuye a la interacción entre el linfocito T y el complejo HLA-péptido, facilitando la activación selectiva del linfocito T apropiado.

ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DE CLASE I

(fig. 373e-2B) Como ya se mencionó antes, las moléculas del MHC clase I deparan la exposición en la superficie celular de péptidos derivados de proteínas intracelulares; también aportan la señal para el autorreconocimiento por los linfocitos NK. Las moléculas de clase I expresadas en la superficie se componen de una cadena pesada glucoproteínica de 44 kDa codificada por MHC, una cadena ligera de 12 kDa, la microglobulina β₂, no codificada por MHC, y un péptido antigénico, que de modo característico tiene de ocho a 11 aminoácidos de longitud y deriva de proteínas producidas intracelularmente. La cadena pesada presenta una hendidura de unión de péptidos. En las moléculas HLA-A y -B, esta hendidura mide ~3 nm de largo por 1.2 nm de amplitud máxima (30 × 12 Å), mientras que en las moléculas HLA-C aparentemente es más ancha. Los péptidos antigénicos se enlazan en forma no covalente y en conformación extendida dentro de esta hendidura y sus extremos terminales tanto N como C anclados en un bolsillo dentro de la hendidura (bolsillos A y F), respectivamente y, en muchos casos, con un rizo o curvatura más o menos a un tercio del camino desde la terminal N que eleva a la cadena peptídica principal del piso de la hendidura.

Una propiedad destacable de la unión del péptido por moléculas del MHC es la capacidad para formar complejos estables con una amplia serie de secuencias peptídicas. Esto se lleva a cabo mediante una combinación de uniones independientes y dependientes de la secuencia peptídica. Las uniones independientes constan de puentes de hidrógeno e interacciones de Van der Waals entre residuos conservados en la hendidura de unión al péptido y átomos con carga o polares a lo largo del esqueleto del péptido. Las uniones dependientes de la secuencia peptídica son dependientes en los seis bolsillos laterales, que están formados por la superficie irregular producida por prominencias de cadenas laterales de aminoácidos que parten del interior de la hendidura de unión. Las cadenas laterales que recubren los bolsillos interaccionan con algunas de las cadenas laterales del péptido. El polimorfismo de la secuencia entre diferentes alelos e isotipos de clase I afecta de manera predominante a los residuos que recubren estos bolsillos, y las interacciones de estos residuos con los residuos peptídicos constituyen la unión dependiente de la secuencia, que confiere una secuencia concreta (“motivo”) en la gama de péptidos que pueden unirse a cualquier molécula del MHC.

BIOSÍNTESIS DE LAS MOLÉCULAS CLASE I

(Fig. 373e-3A) La biosíntesis de las moléculas del MHC clase I clásicas pone de manifiesto su participación en la presentación de péptidos endógenos. La cadena pesada se inserta cotranslacionalmente en la membrana del retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum), donde se glucosila y se asocia de manera secuencial a las proteínas chaperonas calnexina y ERp57. Luego forma un complejo con la microglobulina β₂ y este complejo se asocia con la chaperona calreticulina y la molécula tapasina codificada por el MHC, que enlaza físicamente al complejo clase I con TAP, el transportador codificado por el MHC asociado con el procesamiento del antígeno. Mientras tanto, los péptidos que han sido generados dentro del citosol a partir de las proteínas intracelulares por el complejo multicatalítico de proteasoma y formado por subunidades múltiples, son transportados de manera activa hacia el ER por medio de TAP, donde son recortados por enzimas denominadas ER aminopeptidasas. En este punto, los péptidos que poseen una secuencia complementaria se enlazan a moléculas específicas clase I para formar complejos completos y plegados de microglobulina β₂ de cadena pesada-trímero peptídico. Éstos son transportados rápidamente desde el ER, a través del aparato de Golgi cis y trans, donde el oligosacárido ligado a N es procesado aún más y de ahí se desplaza hasta la superficie celular.

La mayor parte de los péptidos que transportan TAP son producidos por el citosol mediante el ajuste proteolítico de las proteínas intracelulares por el complejo de subunidades múltiples y multicatalítico (proteasoma) e inhibidores de éste que reducen de una manera espectacular la expresión de los péptidos antigénicos presentados por la clase I. Al parecer, la oxidorreductasa dependiente de tiol Erp57, que media la redisposición de los puentes disulfuro, también contribuye en grado importante a plegar el complejo clase I-péptido para formar una molécula estable de componentes múltiples. Las subunidades LMP2 y LMP7 del proteasoma codificadas por MHC quizá modifican el espectro de péptidos producidos, pero no son indispensables para la función del proteasoma.

FUNCIÓN DE LA CLASE I

Presentación del antígeno peptídico

En ciertas células, las moléculas clase I ocurren en cada 100 000 a 200 000 copias, y unen desde varios cientos hasta varios millares de especies diferentes de péptidos. La generalidad de éstos son péptidos propios, para los que el sistema inmunitario del hospedador es tolerante gracias a uno o más de los mecanismos que mantienen la tolerancia, por ejemplo, deleción clonal en el timo, anergia clonal o rechazo clonal en la periferia (caps. 372e y 377e). Sin embargo, las moléculas clase I portan péptidos extraños expresados en un contexto inmunitario permisivo que activan linfocitos T CD8, que, si son vírgenes, se diferenciarán después en linfocitos T citolíticos (CTL, cytolytic T lymphocytes). Estos últimos y su progenie, mediante los receptores de linfocitos T αβ, pueden tener capacidad citotóxica mediada por Fas/CD95 o perforina y capacidad secretora de citocinas (cap. 372e) en un encuentro posterior con la combinación molecular de clase I-péptido que originalmente las activó, o con otros complejos estructuralmente relacionados. Como se señaló antes, este fenómeno mediante el cual los linfocitos T reconocen antígenos extraños en el contexto de alelos del MHC específicos se denomina restricción por el MHC y la molécula del MHC específica recibe el nombre de elemento de restricción. La fuente más habitual de péptidos extraños presentados por moléculas de clase I la constituyen las infecciones virales, en las que los péptidos procedentes de las proteínas del virus entran en la vía de clase I. La generación de una respuesta de CTL poderosa que destruya las células infectadas por el virus representa una defensa específica del antígeno importante frente a muchas infecciones virales (cap. 372e). En ciertas infecciones producidas por virus, por ejemplo hepatitis B, se piensa que la apoptosis de la célula diana inducida por CTL es un mecanismo de lesión hística más importante que cualquier efecto citopático directo del propio virus. La importancia de la vía de clase I en la defensa frente a las infecciones por virus se ve acentuada por la identificación de diversos productos virales que interfieren en la vía biosintética normal de clase I y de ese modo, bloquean la expresión inmunogenética de los antígenos del virus.

Otros ejemplos de péptidos generados intracelularmente que pueden ser presentados por las moléculas de clase I de una manera inmunógena son los péptidos derivados de agentes infecciosos intracelulares no virales (p. ej., Listeria, Plasmodium), antígenos tumorales, antígenos secundarios de histocompatibilidad y ciertos autoantígenos. También existen situaciones en las que se piensa que las moléculas de clase I expresadas en la superficie celular adquieren y presentan péptidos exógenos.

Receptores de HLA clase I y reconocimiento de linfocitos NK

(Cap. 372e) Los linfocitos NK, que desempeñan una función importante en las respuestas inmunitarias innatas, se activan en cuanto a su citotoxicidad y secreción de citocinas mediante el contacto con células que no expresan el MHC clase I, y esta activación resulta inhibida por las células que expresan el MHC clase I. En los seres humanos, el reconocimiento de las moléculas de clase I por los linfocitos NK lo llevan a cabo tres clases de familias de receptores, la familia del receptor inhibidor de linfocitos citolíticos (KIR, killer cell-inhibitory cell receptor), la familia del receptor similar a Ig leucocítico (LIR, leukocyte Ig-like receptor) y la familia CD94/NKG2. La familia KIR, llamada también CD158, se codifica en el cromosoma 19q13.4. La nomenclatura del gen de KIR se basa en el número de dominio (2D o 3D) y la presencia de dominios citoplásmicos largos (L) o cortos (short, S). Las moléculas KIR2DL1 y S1 reconocen principalmente alelos de HLA-C, que poseen una lisina en la posición 80 (HLA-Cw2, -4, -5 y -6), en tanto que en las familias KIR2DL2/S2 y KIR2DL3/S3 reconocen principalmente alelos de HLA-C con asparagina en esta posición (HLA-Cw1, -3, -7 y -8). Las moléculas KIR3DL1 y S1 reconocen de manera predominante alelos HLA-B que corresponden a la clase HLA-Bw4 determinada por los residuos 77 a 83 en el dominio α₁ de la cadena pesada, en tanto que la molécula KIR3DL2 es un receptor inhibidor para HLA-A*03. Se sabe que uno de los productos de KIR, KIR2DL4, es un receptor activador para HLA-G. El haplotipo KIR más frecuente en caucásicos contiene un gen activador para KIR y seis genes KIR inhibidores, aunque hay una gran diversidad en la población y se han identificado más de 100 diferentes combinaciones. Al parecer, la mayoría de los individuos tiene un KIR inhibidor para una molécula de HLA propia de la clase I, lo cual proporciona una base estructural para la especificidad del objetivo del linfocito NK, que ayuda a evitar que los linfocitos NK ataquen a las células normales. La importancia de las interacciones KIR-HLA para muchas respuestas inmunitarias se ilustra por los estudios que asocian a KIR3DL1 o S1 con la esclerosis múltiple (cap. 458), una enfermedad autoinmunitaria, pero también con la protección parcial contra VIH (cap. 226); en ambos casos consistente con una participación en la activación de NK mediada por HLA-KIR. Los estudios también indican una asociación de KIR2DS1 con la protección para evitar recidivas después de trasplante alogénico de médula ósea en la leucemia mieloide aguda cuando los receptores inhibidores mencionados, en los donantes, no reconocen el HLA-C del receptor.

La familia de genes LIR (CD85, llamada también ILT) es codificada centromérica al locus KIR en 19q13.4 y codifica una gran variedad de receptores inhibidores semejantes a la inmunoglobulina que se expresan en muchos linfocitos y otros linajes hematopoyéticos. La interacción de LIR-1 (ILT2) con los linfocitos citolíticos o linfocitos T inhibe la activación y la citotoxicidad, mediada por varias moléculas distintas de HLA clase I, incluido HLA-G. Al parecer, HLA-F también interactúa con las moléculas LIR, aunque aún se desconoce el contexto funcional de este fenómeno.

La tercera familia de receptores citolíticos para HLA es codificada en el complejo citolítico del cromosoma 12p12.3-13.1 y consta de CD94 y cinco genes NKG2, A/B, C, E/H, D y F. Estas moléculas son lectinas de tipo C (de unión a calcio) y la mayor parte funciona como heterodímeros con puentes disulfuro entre CD94 y una de las glucoproteínas NKG2. El ligando principal de los receptores CD94/NKG2A es la molécula HLA-E, que forma un complejo con un péptido derivado de la secuencia señal de las moléculas clásicas del HLA clase I y HLA-G. Por tanto, de manera análoga a como los receptores KIR reconocen al HLA-C, el receptor NKG2 vigila la autoexpresión de la clase I, si bien indirectamente a través del reconocimiento de los péptidos en el contexto de HLA-E. Al parecer, NKG2C, -E y -H poseen una especificidad similar, pero actúan como receptores activadores. El NKG2D se expresa como homodímero y funciona como receptor activador expresado en los linfocitos NK, linfocitos T γδ TCR y linfocitos T CD8 activados. Al formar un complejo con un adaptador llamado DAP10, NKG2D reconoce a las moléculas MIC-A y MIC-B y activa su respuesta citolítica. El NKG2D también se enlaza con una clase de moléculas denominada ULBP, similar desde el punto de vista estructural a las moléculas de la clase I, pero no codificada en el MHC. La función de los linfocitos NK en las respuestas inmunitarias se describe en el capítulo 372e.

ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DE CLASE II

(fig. 373e-2C) En esta figura puede observarse un ejemplo de molécula de clase II con una estructura funcional especializada similar a la de las moléculas de clase I; la hendidura de unión al antígeno presenta por arriba un andamio de apoyo que extiende la hendidura hacia el ambiente celular externo. Sin embargo, a diferencia de la estructura molecular del HLA clase I, la microglobulina β₂ no se asocia con las moléculas de clase II. En su lugar, la molécula de clase II es un heterodímero compuesto de una cadena α de 29 kDa y una cadena β de 34 kDa. Los dominios amino terminal de cada cadena forman los elementos de uniσn al antígeno, que al igual que en la molécula de clase I “acunan” al péptido unido en una hendidura unida mediante asas de hélice α extendidas, una codificada por el gen A (cadena α) y otro por el gen B (cadena β). Al igual que la hendidura de clase I, la hendidura de clase II de unión al antígeno está interrumpida por bolsillos que contactan con las cadenas laterales de los residuos de aminoácidos del péptido unido; a diferencia de la de clase I, esta hendidura se encuentra abierta por los dos extremos. Por consiguiente, la longitud de los péptidos unidos por moléculas de clase II varía mucho, ya que los dos extremos N y C de los péptidos pueden extenderse a través de los extremos de sus hendiduras. Alrededor de 11 aminoácidos del interior del péptido unido forman contactos íntimos con la propia molécula de clase II, con un esqueleto de enlaces de hidrógeno e interacciones de cadenas laterales específicas que, respectivamente, se combinan para aportar estabilidad y especificidad a la unión (fig. 373e-4).

Los polimorfismos genéticos que distinguen los diferentes genes de clase II se corresponden con cambios en la composición de aminoácidos de la molécula de clase II, y estos sitios variables se agrupan de manera predominante alrededor de las estructuras de bolsillo situadas en la hendidura de unión al antígeno. Al igual que en la clase I, se trata de una característica de importancia crucial de la molécula de clase II, que explica cómo individuos genéticamente diferentes tienen moléculas HLA con funcionamiento distinto.

BIOSÍNTESIS Y FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS CLASE II

(fig. 373e-3B) El ensamblaje intracelular de las moléculas de clase II se produce dentro de una vía con compartimientos y especializada, que es muy distinta de la vía de clase I antes descrita. Como se representa en la figura 373e-3B, la molécula de clase II se ensambla en el ER en asociación con una molécula chaperona, denominada cadena invariable. La cadena invariable desempeña por lo menos dos funciones. En primer lugar, se une a la molécula de clase II y bloquea la hendidura de unión al péptido, evitando así que se unan péptidos antigénicos. Esta participación de la cadena invariable parece ser la causa de una de las diferencias más importantes entre la vía del MHC de las clases I y II, ya que puede explicar la razón de que las moléculas de clase I presenten péptidos endógenos de proteínas recién sintetizadas en el ER, pero las moléculas de clase II no suelen hacerlo. En segundo lugar, la cadena invariable contiene señales de localización molecular que dirigen el tráfico de la molécula de clase II a los compartimientos pos-Golgi, llamados endosomas, que evolucionan a compartimientos ácidos especializados donde las proteasas escinden la cadena invariable y los péptidos antigénicos pueden ahora ocupar la hendidura de clase II. Al parecer, la especificidad y la distribución de estas proteasas en los tejidos es un método importante por medio del cual el sistema inmunitario regula el acceso a la hendidura de unión de péptidos y los linfocitos T se exponen a los diversos autoantígenos específicos. Quizá las diferencias de la expresión de proteasa en el timo y la periferia determinan, por lo menos en parte, la razón por la que la secuencia específica de péptidos abarca el repertorio periférico para el reconocimiento de los linfocitos T. Es en esta fase de la vía intracelular, después de separar la cadena invariable, donde la molécula DM codificada por el complejo mayor de histocompatibilidad facilita en forma catalítica el intercambio de péptidos dentro de la hendidura de la clase II y ayuda a mejorar la especificidad y estabilidad del complejo formado por MHC-péptido.

Una vez que el complejo MHC-péptido se deposita en el exterior de la membrana celular, se convierte en la diana para el reconocimiento de los linfocitos T mediante un TCR específico expresado en los linfocitos. Dado que el ambiente del endosoma contiene proteínas en su interior recuperadas del ambiente extracelular, el complejo clase II-péptido a menudo contiene antígenos de unión que originariamente derivaron de proteínas extracelulares. De esta forma, la vía que transporta péptidos de clase II proporciona un mecanismo para la vigilancia inmunitaria del espacio extracelular. Parece ser que esto constituye una característica importante que permite a la molécula de clase II unirse a péptidos extraños de una forma distinta de la vía endógena de presentación mediada por clase I.

IMPORTANCIA DEL HLA EN LOS TRASPLANTES

El desarrollo de los modernos trasplantes clínicos a partir del decenio de 1950 supuso un impulso importante para dilucidar el sistema del HLA, en el sentido de que la supervivencia de los aloinjertos es mayor cuando el donante y el receptor tienen HLA idénticos. Si bien muchos acontecimientos moleculares participan en el rechazo del trasplante, las diferencias alogénicas en los loci de clases I y II tienen una participación destacada. Las moléculas de clase I pueden promover las respuestas de linfocitos T por mecanismos diferentes. En los casos de aloinjertos en los que existe discordancia entre uno o más loci de clase I del hospedador y del donante, los linfocitos T del hospedador pueden activarse mediante la alorreactividad directa clásica, a través de la cual los receptores de antígenos de los linfocitos T del hospedador reaccionan con la molécula de clase I extraña expresada en el aloinjerto. En esta situación, la respuesta de cualquier TCR dado puede estar dominada por la molécula del MHC alogénica, el péptido unido a ella, o una combinación de ambos. Otro tipo de respuesta de linfocitos T del hospedador dirigida contra el injerto supone la captación y el procesamiento de antígenos del MHC del donante por células presentadoras de antígenos del hospedador y la subsiguiente presentación de los péptidos resultantes por las moléculas del MHC del hospedador. Este mecanismo recibe el nombre de alorreactividad indirecta.

En el caso de las moléculas de clase I de los aloinjertos que son compartidas por el hospedador y el donante, aún puede desencadenarse una respuesta de linfocitos T, debido a péptidos que son presentados por las moléculas de clase I del injerto pero no del hospedador. La base más común para la existencia de estos péptidos antigénicos endógenos, denominados antígenos menores de histocompatibilidad, es una diferencia genética entre el donante y el hospedador en un locus no perteneciente al MHC que codifica el gen estructural para la proteína de la cual deriva el péptido. Estos loci se denominan loci menores de histocompatibilidad y los individuos no idénticos se diferencian, de manera característica, en muchos de tales loci. Los linfocitos T CD4 reaccionan a las variantes análogas de la clase II, de maneras tanto directa como indirecta, y las diferencias aisladas de la clase II bastan para originar el rechazo a los aloinjertos.

RELACIÓN ENTRE LOS ALELOS DE HLA Y LA PREDISPOSICIÓN A LAS ENFERMEDADES

Desde hace tiempo se ha postulado que los microorganismos infecciosos constituyen la fuerza desencadenante de la diversificación alélica que se observa en el sistema HLA. Un corolario importante de esta hipótesis es que la resistencia a determinados microorganismos patógenos difiere en los individuos con el genotipo HLA. Las observaciones de genes específicos de HLA asociados con la resistencia al paludismo o al dengue, la persistencia de la hepatitis B y el avance del sida en la infección por VIH concuerdan con este modelo. Por ejemplo, la imposibilidad para eliminar una infección viral persistente por los virus de la hepatitis B o C refleja la incapacidad de moléculas del HLA específicas para presentar con eficacia antígenos virales a los linfocitos T. Asimismo, se han descrito asociaciones alélicas de HLA tanto protectoras como susceptibles para la neoplasia cervicouterina asociada con el virus del papiloma humano, lo que implica que el MHC influye mediando la depuración viral en este tipo de cáncer.

Es probable que la diversidad de los microorganismos patógenos constituya también un factor selectivo importante que apoya la heterocigosidad del HLA. La extraordinaria diversidad alélica del HLA aumenta la probabilidad de que algunas moléculas de HLA reconozcan a los microorganismos patógenos nuevos, ayudando a la inmunidad del hospedador. Sin embargo, otra consecuencia de la diversificación es que algunos alelos se vuelven capaces de reconocer moléculas que son “espectadores inocentes”, incluidos fármacos, moléculas ambientales y autoantígenos derivados de los tejidos. En unos cuantos casos, alelos de HLA aislados muestran una gran selectividad de unión con un agente particular, que explica la respuesta genéticamente determinada: la hipersensibilidad al abacavir, un antirretroviral, guarda relación directa con la unión de dicho producto farmacéutico en bolsillos de unión con antígeno, de HLA-B*57:01, sitio en el cual queda “enterrado” detrás de péptidos antigénicos y deforma el “entorno” y cambia la especificidad de reconocimiento del linfocito T; existe una posibilidad 500 veces mayor o más, de que aparezca una reacción medicamentosa adversa al abacavir en personas con HLA-B*57:01, que en individuos sin dicho alelo. Otro ejemplo es la toxicidad crónica del berilio, vinculada con la unión de dicho mineral por parte de moléculas de HLA-DP con un residuo polimórfico de ácido glutámico específico en la cadena beta de clase II.

Incluso en caso de enfermedades más complejas, existen alelos HLA particulares relacionados con ciertos trastornos mediados con mecanismos inmunitarios inapropiados, sobre todo algunas enfermedades autoinmunitarias frecuentes (cap. 377e). Se han identificado >100 de estas relaciones comparando las frecuencias de los alelos en los pacientes con determinada enfermedad y en poblaciones testigo; algunas de éstas se enumeran en el cuadro 373e-1. La fuerza de esta relación genética se refleja en el término riesgo relativo, que constituye un cociente de probabilidad estadística que representa el riesgo de que una persona con un marcador genético específico padezca una enfermedad, en comparación con el riesgo correspondiente en los individuos que carecen de este marcador. La nomenclatura que se muestra en el cuadro 373e-1 refleja tanto el serotipo (p. ej., DR3, DR4) como el genotipo del HLA (p. ej., DRB1*03:01, DRB1*04:01). Es probable que los alelos de las clases I y II constituyan los alelos verdaderos de predisposición para estas relaciones. Sin embargo, debido al gran desequilibrio de ligamiento entre los loci DR y DQ, en algunos casos ha sido difícil definir el locus específico o la combinación de loci de la clase II que participan. En algunos casos, el gen de predisposición es uno de los genes ligados al HLA ubicado cerca de la región de la clase I o II, pero no el gen HLA mismo y en otros casos el gen de predisposición es un gen no HLA, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que se encuentra cerca. De hecho, en vista de que el desequilibrio de ligamiento de algunos haplotipos se extiende a través de extensos segmentos de la región del MHC, es muy posible que combinaciones de genes contribuyan a las asociaciones específicas de haplotipos de HLA con enfermedades. Por ejemplo, en algunos haplotipos asociados con artritis reumatoide, ambos alelos del HLA-DRB1 y un polimorfismo particular asociado con el locus del TNF pueden contribuir al riesgo para la enfermedad. Otras moléculas putativas para los efectos epistáticos similares son el gen IKBL y el locus MICA, potencialmente en combinación con los alelos de riesgo clásico de HLA clase II.

Como cabe esperar por la función conocida de los productos génicos de las clases I y II, la mayoría de las enfermedades asociadas a alelos específicos de HLA poseen algún componente inmunitario en su patogenia. El desarrollo reciente de moléculas recombinantes solubles de HLA-péptido como sondas biológicas para la función de linfocitos T, a menudo en complejos multivalentes referidos como “tetrámeros de MHC”, representa una oportunidad para usar las asocaciones genéticas de HLA en el desarrollo de biomarcadores para la detección del avance temprano de la enfermedad. Sin embargo, se debe señalar que incluso las asociaciones poderosas del HLA con ciertas enfermedades (aquellas asociaciones con un riesgo relativo ≥10) suponen alelos normales, en lugar de defectuosos. La mayoría de las personas con estos genes de predisposición no expresa la enfermedad asociada; de esta manera, este gen específico del HLA es permisivo para la enfermedad, pero necesita otros factores ambientales (p. ej., la presencia de antígenos específicos) o genéticos para que su penetrancia sea completa. En cada caso estudiado, incluso en las enfermedades con asociaciones muy potentes de HLA, la concordancia de la enfermedad en los gemelos monocigóticos es mayor que en los gemelos dicigóticos con un HLA idéntico o que en otros pares de hermanos, lo que indica que los genes no HLA también contribuyen a la predisposición y pueden modificar en grado considerable el riesgo atribuible a éste.

Otro grupo de enfermedades está ligado genéticamente al HLA, no por la función inmunitaria de alelos de HLA, sino porque están producidos por alelos anómalos autosómicos dominantes o recesivos en loci que se localizan en la región HLA o cerca de ella. Ejemplos de estas enfermedades son el déficit de 21-hidroxilasa (cap. 406), la hemocromatosis (cap. 428) y la ataxia espinocerebelosa (cap. 452).

ASOCIACIONES ENTRE ENFERMEDAD Y MOLÉCULAS CLASE I

Aunque las asociaciones entre la enfermedad humana y los haplotipos o alelos HLA concretos implican principalmente a la región de clase II, también existen asociaciones importantes entre enfermedad y los alelos de clase I. Entre estas asociaciones se encuentran las de la enfermedad de Behçet (cap. 387) con el HLA-B51, la psoriasis vulgar (cap. 71) con el HLA-Cw6 y, de manera más destacada, las espondiloartropatías (cap. 384) con el HLA-B27. Existen 25 alelos del locus HLA-B, llamados HLA-B*27:01 a B*27:25, que codifican la familia de las moléculas B27 de la clase I. Todos los subtipos comparten un bolsillo B común en la hendidura de unión de péptidos, que es un bolsillo profundo y con carga negativa con una gran predilección por unirse con la cadena lateral de la arginina. Además, B27 es una de las cadenas pesadas del HLA clase I, con una carga más negativa, y su predilección global está destinada a péptidos con carga positiva. El HLA-B*27:05 es el subtipo predominante entre los caucásicos y las demás poblaciones que no son de Asia y este subtipo está muy asociado con la espondilitis anquilosante (AS, ankylosing spondylitis) (cap. 384), tanto en su variedad idiopática como si se acompaña de enfermedad inflamatoria crónica o psoriasis vulgar. También está asociado con la artritis reactiva (ReA, reactive arthritis) (cap. 384), otras variedades idiopáticas de artritis periférica (espondiloartropatía no diferenciada) y con la uveítis anterior aguda recurrente. B27 se encuentra en 50 a 90% de las personas con estas enfermedades, comparada con una prevalencia de casi 7% de los caucásicos estadounidenses.

Puede concluirse que la molécula B27 misma participa en la patogenia de la enfermedad con base en la evidencia epidemiológica clínica contundente y por la ocurrencia de una enfermedad similar a espondiloartropatía en ratas transgénicas HLA-B27. La asociación de B27 con estas enfermedades podría derivar de la especificidad de un péptido particular o una familia de péptidos unidos con B27, o por otro mecanismo independiente de la especificidad peptídica de B27. En particular, está demostrado que HLA-B27 forma homodímeros de cadena pesada, utiliza el residuo de cisteína en la posición 67 de la cadena α B57, en ausencia de microglobulina-β₂. Estos homodímeros se expresan en la superficie de los linfocitos y monocitos de pacientes con AS, y hay receptores capaces de unirse con ellos [incluidos KIR3DL1, KIR3DL2 e ILT4 (LILRB2)], con lo que se favorece la activación y supervivencia de las células que expresan estos receptores. Como otra posibilidad, este “plegamiento erróneo” por dimerización de B27 puede desencadenar una respuesta de señales de estrés intracelular, denominada la respuesta de proteína no plegada (UPR, unfolded protein response) capaz de modular la función de células inmunitarias, tal vez en linfocitos T residentes entesiales que actúan como sensores de daño y estrés de entorno.

ASOCIACIONES ENTRE LA CLASE II Y CIERTAS ENFERMEDADES

Como se puede observar en el cuadro 373e-1, la mayor parte de las asociaciones entre HLA y las enfermedades guarda relación con los alelos de la clase II. Varios padecimientos tienen asociaciones genéticas con el complejo del antígeno leucocítico humano.

Enfermedad celiaca

En el caso de la enfermedad celiaca (cap. 349) es probable que los genes del HLA-DQ sean la base principal de la asociación con la enfermedad. Los genes del HLA-DQ presentes en los haplotipos DR3 y DR7 que se asocian con la enfermedad celiaca son el gen DQB1*02:01, y en estudios más detallados se ha documentado un dímero αβ específico de clase II codificado a través de los genes DQA1*05:01 y DQB1*02:01; estos genes parecen contar con la contribución genética del HLA a la predisposición a la enfermedad celiaca. Dicha asociación del HLA específico con la enfermedad celiaca puede tener una explicación sencilla: los péptidos derivados de la gliadina del gluten del trigo están unidos a la molécula codificada por DQA1*05:01 y DQB1*02:01 y son presentados a los linfocitos T. Un péptido derivado de gliadina que se ha relacionado con esta activación inmunitaria se une mejor al dímero de clase II DQ cuando el péptido contiene una sustitución de la glutamina por ácido glutámico. Se ha propuesto que la transglutaminasa hística, una enzima presente en gran cantidad en las células intestinales de los pacientes celiacos cataliza la biotransformación de glutamina a ácido glutámico en la gliadina, creando péptidos capaces de ser unidos por la molécula DQ2 y presentados a los linfocitos T.

Pénfigo vulgar

En el caso del pénfigo vulgar (cap. 73) hay dos genes de HLA asociados a esta enfermedad, DRB1*04:02 y DQB1*05:03. Los péptidos derivados de desmogleína 3, un autoantígeno epidérmico, se unen a moléculas de HLA codificadas por DRB1*04:02 y DQB1*05:03, y esta combinación de enlace peptídico específico y moléculas de clase II asociadas con enfermedades basta para estimular los linfocitos T específicos en desmogleína. Una variante clínica del penfigoide buloso, que no implica el reconocimiento de desmogleína, se ha encontrado asociado con el antígeno leucocítico humano DQB1*03:01.

Artritis juvenil

La artritis juvenil pauciarticular (cap. 380) es una enfermedad autoinmunitaria asociada con genes del locus DRB1 así como a genes del locus DPB1. Los pacientes con DPB1*02:01 y un alelo de predisposición DRB1 (por lo común DRB1*08 o -*05) presentan un mayor riesgo relativo del esperado por el efecto aditivo de estos genes. En los pacientes jóvenes que padecen enfermedad poliarticular con factor reumatoide positivo, los heterocigotos que portan DRB1*04:01 y -*04:04 presentan un riesgo relativo superior a 100, lo que pone de manifiesto un sinergismo aparente en individuos que heredan estos dos genes de predisposición.

Diabetes mellitus tipo 1

La diabetes mellitus tipo 1 (autoinmunitaria) (cap. 417) se asocia con genes MHC en más de un haplotipo. La presencia de los dos haplotipos DR3 y DR4 en un individuo confiere un incremento en el riesgo de 20 tantos para la diabetes tipo 1; la asociación individual más sólida es con DQB1*03:02, y todos los haplotipos que portan un gen DQB1*03:02 se asocian con diabetes tipo 1, en tanto que los haplotipos relacionados que portan un gen DQB1 diferente no están relacionados con esta enfermedad. Sin embargo, el riesgo relativo asociado a la herencia de este gen puede modificarse, dependiendo de otros genes del HLA presentes en el mismo o en un segundo haplotipo. Por ejemplo, la presencia de un haplotipo DR2 positivo que contiene un gen DQB1*06:02 conlleva menor riesgo. Este gen, DQB1*06:02, se considera “protector” frente a la diabetes tipo 1. Incluso algunos genes DRB1 que quizá existan en el mismo haplotipo que DQB1*03:02 pueden regular el riesgo, de modo que los individuos con el haplotipo DR4 que contiene DRB1*04:03 están menos predispuestos a la diabetes tipo 1 que los individuos con otros haplotipos DR4-DQB1*03:02. Hay algunas características estructurales típicas de la molécula DQ asociada con la diabetes codificada por DQB1*03:02, sobre todo la capacidad para unir péptidos que tienen aminoácidos de carga negativa cerca de su extremo C. Esto indica que intervienen péptidos antigénicos específicos o interacciones con linfocitos T en la respuesta inmunitaria a las proteínas asociadas con los islotes pancreáticos.

Si bien la presencia de un haplotipo DR3 junto con el haplotipo DR4-DQB1*0302 es una combinación de riesgo muy alto para predisposición a la diabetes, el gen específico del haplotipo DR3 que causa este sinergismo aún no se ha identificado.

Artritis reumatoide

Los genes de HLA asociados con la artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) (cap. 380) codifican una secuencia característica de aminoácidos de los codones 67-74 de la molécula DRβ: las moléculas de clase II asociadas con RA portan la secuencia LeuLeuGluGlnArgArgAlaAla o LeuLeuGluGlnLysArgAlaAla en dicha región, en tanto que los genes no asociados con RA poseen una o más diferencias en esa región. Los residuos forman una parte de la molécula que está en la zona media de la porción helicoidal α de la molécula de clase II codificada por DRB1, denominada el epítopo compartido.

El máximo riesgo de susceptibilidad de presentar artritis reumatoide lo tienen personas que portan los genes DRB1*04:01 y DRB1*04:04. Estos alelos asociados con RA y DR4-positivos, con el epítopo compartido, son más frecuentes en pacientes con la forma más grave y erosiva de la enfermedad. Se han planteado algunos mecanismos que vinculan el epítopo compartido con la reactividad inmunitaria en RA; esta porción de la molécula de clase II también puede mostrar unión preferente de un péptido artritógeno, puede facilitar la expansión de un tipo de linfocito T autorreactivo, o por sí mismo formar parte del ligando pMHC reconocido por TCR, que desencadena el reconocimiento por parte de tejido sinovial.

MECANISMOS MOLECULARES DE LAS ASOCIACIONES ENTRE EL HLA Y LA ENFERMEDAD

Como se comentó antes, las moléculas del HLA participan de manera fundamental en la selección y el establecimiento del repertorio de linfocitos T específicos de antígeno, y tienen una función principal en la activación subsiguiente de estos linfocitos T durante el inicio de una respuesta inmunitaria. Los polimorfismos genéticos exactos característicos de alelos individuales dictan la especificidad de estas interacciones y, por consiguiente, forman y guían los acontecimientos inmunitarios específicos de antígeno. Así, estas mismas vías determinadas genéticamente están implicadas en la patogenia de la enfermedad, al tiempo que genes del HLA específicos son responsables de la predisposición a la enfermedad autoinmunitaria.

El destino de los linfocitos T que se desarrollan en el timo está determinado por la afinidad de la interacción entre el TCR y las moléculas del HLA que albergan péptidos propios; de esta manera, los tipos de HLA particulares de cada individuo controlan la especificidad precisa del repertorio de linfocitos T (cap. 372e). La base principal para la predisposición a la enfermedad asociada al HLA puede recaer en esta vía de maduración tímica. La selección positiva de linfocitos T potencialmente autorreactivos, basada en la presencia de genes de predisposición HLA específicos, puede establecer el umbral del riesgo de enfermedad en un individuo concreto.

Al iniciar una respuesta inmunitaria posterior, la función principal de la molécula del HLA consiste en unir el péptido y presentarlo a los linfocitos T específicos de antígeno. Por consiguiente, el complejo HLA puede considerarse como un determinante genético de codificación de acontecimientos de activación inmunitaria precisos. Los péptidos antigénicos que unen moléculas del HLA concretas son capaces de estimular respuestas inmunitarias de linfocitos T; los péptidos que no se unen no son presentados a los linfocitos T y no son inmunógenos. Este control genético de la respuesta inmunitaria está mediado por los sitios polimorfos dentro de la hendidura de unión al antígeno del HLA, que interaccionan con los péptidos unidos. En las enfermedades autoinmunitarias y en las mediadas por mecanismos inmunitarios, es probable que antígenos hísticos específicos, que son dianas para los linfocitos patógenos, formen complejos con las moléculas del HLA codificadas por alelos de predisposición específicos. En las enfermedades autoinmunitarias con una causa infecciosa es probable que las respuestas inmunitarias a péptidos derivados del patógeno inductor sean unidas y presentadas por moléculas del HLA concretas para activar a linfocitos T que desempeñan una función activadora o colaboradora en la patogenia de la enfermedad. La idea de que los acontecimientos precoces al principio de la enfermedad son desencadenados por un complejo péptido-HLA específico ofrece ciertas esperanzas para la intervención terapéutica, dado que es posible diseñar compuestos que interfieran en la formación o función de las interacciones HLA específico-péptido-receptor de linfocitos T.

Al considerar los mecanismos de las asociaciones del HLA con la respuesta inmunitaria y con la enfermedad, hay que recordar que al igual que la genética del HLA es compleja, es probable que también los mecanismos sean heterogéneos. La enfermedad mediada por mecanismos inmunitarios es un proceso de múltiples pasos, en el cual una de las funciones asociadas al HLA consiste en establecer un repertorio de linfocitos T potencialmente reactivos, mientras que otra función asociada al HLA es proporcionar la especificidad de unión al péptido esencial para el reconocimiento de los linfocitos T. En enfermedades con asociaciones genéticas HLA múltiples es posible que estas interacciones se produzcan y tengan efectos sinérgicos para fomentar una vía de enfermedad acelerada.