Capítulo 3: Mediadores químicos de la inflamación

El fenómeno inflamatorio es parte inherente de la lesión quirúrgica, por tanto, el estudiante de ciencias de la salud debe conocer los mediadores químicos que intervienen en la respuesta de células y tejidos; sin este conocimiento elemental, la fisiología de los fenómenos biológicos sería complicada de entender y sus protagonistas serían mencionados una y otra vez en el curso de este texto. Aquí es preciso hacer énfasis en la importancia de la investigación bioquímica y sobre todo en su carácter evolutivo como base de la práctica quirúrgica.

La inflamación (del latín inflammatio “encender”, “hacer fuego”) es la forma de manifestarse de muchas enfermedades. Es la respuesta local de los tejidos vivos a la agresión o a los estímulos nocivos y, al parecer, tiene un efecto protector. En el concepto de la patología celular, el Dr. Ruy Pérez Tamayo define la inflamación como “la reacción tisular local del tejido conjuntivo vascularizado a la agresión: esta reacción es estereotipada e inespecífica y por lo general confiere protección al organismo”.¹

Se trata de una de las manifestaciones biológicas observadas desde la más remota antigüedad y, como ya se mencionó en el capítulo de la historia, fue descrita por el recopilador romano Aulo Cornelio Celso en el siglo i d.C. en su obra De Re Medica, y la describió por sus manifestaciones locales: calor, rubor, tumor y dolor. Estas cuatro manifestaciones permanecen en la enseñanza de la medicina y se transmiten de una generación a otra desde alrededor de 2000 años.²

Un axioma de la Edad Media, más adelante confirmado por la biología celular, aseveró que la inflamación es necesaria para obtener la curación de una lesión, y se inicia en el momento en que actúa el agente agresor.

En 1749, el inglés John Hunter —uno de los primeros cirujanos en interesarse en el estudio del fenómeno inflamatorio— y después el patólogo alemán Rudolph Virchow, en 1859, señalaron que además de las cuatro manifestaciones locales, se afecta la función del órgano inflamado, y afirmaron que la reacción inflamatoria sigue un proceso predecible y constante, ya que el hecho de que la inflamación desaparezca o que evolucione hacia la destrucción de los tejidos depende de la intensidad del fenómeno inflamatorio.

También se ha observado que la respuesta inflamatoria ocurre con características similares en los órganos sólidos como el hígado o el páncreas, y en los tejidos que no son accesibles a la observación directa.³

Cuando los tejidos se inflaman, se activan los mecanismos de comunicación celular y, como resultado de la activación de las moléculas enlazadas a la membrana y del contacto directo de la superficie celular, las células responden secretando sustancias químicas que reciben el nombre genérico de mediadores de la inflamación, los cuales son capaces de reconocer las sustancias nocivas o extrañas. Esta respuesta celular desencadena los cambios que caracterizan a la inflamación, también llamados sucesos proinflamatorios, los cuales aumentan el flujo de sangre, la permeabilidad de la pared vascular y la llegada de células de la respuesta inmunitaria. Los componentes de este sistema pueden ser celulares y humorales; estos últimos son moléculas que circulan en la sangre y producen efectos locales y sistémicos que, a su vez, generan una respuesta celular y humoral autorregulada.

Es necesario mencionar a los mediadores químicos de esta respuesta inflamatoria, también llamados “reactantes de fase aguda”, aunque este texto no explica a fondo los mecanismos moleculares ni expone todos los compuestos que mediante la investigación contemporánea continúan descubriéndose.

Las moléculas mediadoras son de pequeñas dimensiones, de tipo lipídico como las prostaglandinas, los leucotrienos y el tromboxano, o bien aminoácidos modificados entre los que se encuentran la histamina y la serotonina, e incluso proteínas todavía más pequeñas como las citocinas, los factores de crecimiento y las interleucinas que dan información específica a las células capaces de utilizarla al presentar la información a receptores específicos expresados en la membrana plasmática. Se sabe que estos compuestos se originan en el hígado y en las células locales expuestas al agente agresor.

Son los anticuerpos de la respuesta inmunitaria, la cual se trata en un capítulo aparte, formados por proteínas capaces de unirse de manera específica a un antígeno. También se llaman globulinas gamma (γ) por su movilidad electroforética en la región gamma. Todos los anticuerpos son inmunoglobulinas, pero no necesariamente todas las inmunoglobulinas son anticuerpos. Para comprender esto —que podría parecer un caprichoso juego de palabras—, basta con definir que el término “anticuerpos” alude a la función que cumplen, e “inmunoglobulina” se refiere a su estructura.

Las inmunoglobulinas están caracterizadas en cada especie de los vertebrados. En los humanos existen cinco clases principales, conocidas como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Su estructura molecular se conoce con gran detalle, así como su síntesis por los linfocitos B. El conocimiento tan preciso que se tiene de su estructura ha convertido a los anticuerpos en herramientas inestimables en el laboratorio. Dichos anticuerpos actúan en la inmunidad humoral específica y forman el complejo antígeno-anticuerpo al unirse por la afinidad con el antígeno. De esta manera inicia la serie de reacciones enzimáticas del proceso inmunitario. La función mediadora de los anticuerpos como mediadores es la de neutralizar y eliminar el antígeno que indujo su formación.

Las inmunoglobulinas, al actuar como anticuerpos, simplemente identifican y marcan las partículas extrañas. Pero para que estos elementos sean eliminados, deben acudir células especializadas que las digieran, y como tales células no tienen receptores para todos los ligandos posibles, se requiere que el agente agresor sea marcado (opsonizado) por agentes que la célula efectora puedan identificar con facilidad con el fin de que la eliminación sea efectiva. Estos compuestos intervienen en el proceso de citólisis formando polímeros en la superficie celular y rompiendo la integridad de la doble capa de fosfolípidos de la membrana. Por medio del proceso de opsonización facilitan la fagocitosis y activan la inflamación. Son mediadores que están siempre presentes en el fenómeno inflamatorio y se estudian en forma más detallada al tratar su participación determinante en la respuesta inmunitaria. Así, muchos de los fenómenos que ocurren en la respuesta inflamatoria están mediados por proteínas plasmáticas en los que se distinguen tres sistemas relacionados entre sí:

1. Sistema del complemento. Existe un sistema eficaz que se conoce como sistema del complemento (C). Las proteínas de este sistema se encuentran en el plasma en forma inactiva, y cuando se activan, actúan como enzimas que degradan a otras proteínas, formando una cascada de anafilotoxinas identificadas como C3a, C4a y C5a, las cuales estimulan la liberación de la histamina que producen los mastocitos. La C5a puede dirigirse por quimiotaxis y activa otra proteína, la lipooxigenasa, que produce a los leucotrienos.

2. Factores de la coagulación. Se incrementan y movilizan como consecuencia del proceso inflamatorio y convierten al recubrimiento endotelial en una superficie trombogénica con depósito final de trombina y activan a otros receptores (protease-activated receptors) que provocan diferentes respuestas: movilizan la selectina-P, producen citocinas y expresan receptores para integrinas en el endotelio, inducen la COX-2 y la producción de prostaglandinas, óxido nítrico, PAF y cambios en la forma endotelial.

3. Cininas. La enzima calicinina determina que las cininas o calicreínas se liberen de las globulinas alfa del plasma: la bradicinina y la lisilbradicinina son péptidos vasoactivos que se producen durante la respuesta inflamatoria aguda después de la lesión de los tejidos y aumentan la permeabilidad vascular, la vasodilatación y el dolor. Gran parte del dolor local en el sitio de una herida se atribuye a estos agentes, y su producción se relaciona con la activación de la cascada de la coagulación. La bradicinina actúa en las vénulas poscapilares, provocando una fuga transitoria, pero reversible de líquidos.⁴ El sistema de cininas está ligado a la coagulación. Por otra parte, la calicreína tiene efecto quimiotáctico, convierte C5 del sistema del complemento en C5a (también quimiotáctico), y convierte el plasminógeno en plasmina para degradar el coágulo secundario.

De estos tres sistemas, quizá los mediadores de la inflamación más importantes in vivo son bradiquinina, C3a, C5a y trombina.

La membrana celular está formada por fosfolípidos que en su metabolismo generan ácido araquidónico (AA, ácido eicosatetraenoico), un ácido graso de 20 carbonos. Por lo general, este ácido no existe en las células, sino que se libera de la membrana al esterificarse los fosfolípidos mediante la acción sucesiva de enzimas llamadas fosfolipasas. El AA produce diferentes mediadores llamados eicosanoides y el producto depende del tipo de células afectadas; así se producen las prostaglandinas, los tromboxanos, los leucotrienos, las lipoxinas, etc. Los eicosanoides no se encuentran almacenados en las células, sino que se sintetizan como resultado del estímulo de los mecanismos de agresión y por la acción de mediadores químicos. Estos productos afectan la inflamación por medio de una gran diversidad de factores, ya que actúan de manera enérgica en los músculos lisos de las paredes bronquiales y vasculares. A menudo tienen efectos opuestos y se destruyen con rapidez en la circulación, hecho que circunscribe su acción a los cambios inflamatorios locales.

El AA se libera a partir de cualquier célula activada, estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse por dos vías:

1. Las ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan intermediarios que, después de ser procesados por enzimas específicas, producen las prostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrófagos y células endoteliales, entre otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito del AA generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa, pero posee una prostaciclina sintetasa, y por tanto genera prostaciclina (PGI2).

2. Las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas. Sus efectos principales son:

   1. Prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatación, dolor y fiebre.

   2. Prostaciclina (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria.

   3. Tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria.

   4. Leucotrienos: LTB4 es quimiotáctico y activador de los neutrófilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular (mucho más potentes que la histamina).

   5. Lipoxinas: vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN. Estos metabolitos del AA producen una disminución de la inflamación, por lo que intervienen en la detención de la inflamación; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrófilos producen intermediarios de la síntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interactuar con los neutrófilos.

Las prostaglandinas merecen una explicación adicional. Estos compuestos fueron descritos por Samuelson y colaboradores en 1975. En particular, la PGE₁ y la PGE₂ tienen propiedades fuertemente vasodilatadoras e incrementan la permeabilidad capilar. En presencia del complemento parecen tener una función de mediadores terminales de la inflamación aguda. Actúan después de las aminas y cininas y tienden a prolongar la respuesta inflamatoria. Como ya se mencionó, estas sustancias son sintetizadas por demanda, producen señales paracrinas y actúan en forma local. Se sabe que la síntesis de las prostaglandinas depende de la enzima ciclooxigenasa, que el ácido acetilsalicílico y la indometacina son poderosos inhibidores de esta enzima y que tal inhibición es la causa de la acción antiinflamatoria de estos dos fármacos. Las prostaglandinas incrementan la actividad de la adenilatociclasa en los linfocitos T los cuales, a su vez, aceleran la mitosis celular. Al parecer, las prostaglandinas también intervienen en el desplazamiento del calcio a través de la membrana celular, las cuales alteran las células y su permeabilidad. Se ha encontrado que algunas prostaglandinas de la serie F y quizá de la A son antiinflamatorias y actúan en la remisión de la inflamación en el principio de la remodelación. Debido a ello se supone que las prostaglandinas ejercen algún control en las acciones inflamatorias y antiinflamatorias.

Los leucotrienos (LT) son la segunda clase de mediadores de los derivados del ácido araquidónico y algunos de ellos son vasoconstrictores enérgicos (LTC4, LTD4 y LTE4). Estas sustancias provocan la reacción cutánea por su acción en el flujo sanguíneo y tienen una función importante en la determinación de la extensión de la respuesta. Ayudan de manera directa a acelerar la llegada de las células inflamatorias al sitio de la lesión. El LTB4 tiene quimiotactismo por los neutrófilos y aumenta su adherencia al endotelio vascular.

1. Histamina. La histamina se libera sobre todo en los tejidos del organismo cuando sufren daños o se inflaman o cuando sufren una reacción alérgica.⁵ Tanto la histamina como la serotonina se almacenan ya preformadas en gránulos, dentro de las células que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamación. Los principales productores de histamina son los mastocitos, aunque también se produce por los basófilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando estas células producen desgranulación, en respuesta a los diferentes tipos de estímulos: el daño físico (como traumatismo, frío o calor); la unión de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alérgicas; la unión de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a); proteínas que inducen la liberación de histamina derivadas de leucocitos; los neuropéptidos (p. ej., la sustancia P y las citocinas [IL-1, IL-8]).

   La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas. También es el principal mediador del aumento transitorio inmediato de la permeabilidad vascular, produciendo espacios interendoteliales en las vénulas que favorecen la salida del exudado plasmático. Este efecto se realiza a través de receptores H₁ presentes en las células endoteliales.

2. Serotonina. La serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Está presente en las plaquetas y en ciertas células neuroendocrinas, por ejemplo en el tracto gastrointestinal. La liberación de serotonina (e histamina) se activa cuando las plaquetas se agregan en contacto con el colágeno, la trombina, ADP y complejos antígeno-anticuerpo.

Otro mediador lipídico es el factor activador de las plaquetas, llamado así porque en el análisis original se observó que inducía la agregación de las plaquetas del conejo.⁶ Al igual que los eicosanoides, los leucocitos activados, los mastocitos y el endotelio vascular lo producen con rapidez durante la inflamación. Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basófilos, polimorfonucleares, monocitos, macrófagos y células endoteliales. Todavía no son muy claros los mecanismos mediante los cuales se regula sus síntesis y lo liberan las células. Estimula a las células inflamatorias y a las fibras musculares lisas, a las células epiteliales y la adhesión leucocitaria al endotelio vascular. Además, activa el quimiotactismo de las células migratorias y promueve su adherencia al endotelio vascular.

En 1979, el término “interleucina” se aplicó a la familia de moléculas relacionadas con un rango de actividades biológicas que participan en la defensa del huésped, entre las que están las sustancias pirógenas, los mediadores endógenos de los leucocitos y el factor activador de los leucocitos. A partir de su descubrimiento se han identificado como mediadores de un gran número de hechos biológicos, motivo por el cual se citan en forma repetida junto con otras moléculas que se mencionan en este capítulo.

En fechas recientes, la interleucina 1 y otras proteínas mediadoras producidas en el sitio de la lesión y por diversas células en todo el cuerpo recibieron el nombre genérico de citocinas. En este grupo de péptidos reguladores quedaron englobadas las interleucinas, el factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés tumor necrosis factor) y los interferones, que tienen efectos importantes en las funciones inmunológicas, metabólicas y cardiovasculares. Todas son moléculas solubles que intervienen en las acciones entre las células; también son hormonas proteicas que se liberan de las células de la inflamación y activan a otras células.⁷ Son péptidos secretados por las células hacia el líquido extracelular y que pueden funcionar como hormonas autocrinas, paracrinas o endocrinas, entre ellas se encuentran las interleucinas y otras linfocinas secretadas por los linfocitos colaboradores.⁸ Se trata de las pequeñas proteínas (entre 5 y 20 kDa) que permiten el intercambio de información entre las diferentes células durante el proceso de inflamación, la hematopoyesis y las respuestas inmunes. También son citocinas los factores de crecimiento que utilizan las células epiteliales para estimular su renovación. En general, las citocinas se pueden considerar como hormonas con un radio de acción limitado, a excepción de IL-1 y TNF-α, que funcionan como verdaderas hormonas, transmitiendo información a través de todo el organismo.

Los efectos de estas proteínas en otras células parecen ser provocados por receptores de la superficie celular. La función de estos compuestos parece realizarse en dos etapas. En la primera se activan los leucocitos ya existentes y, en la otra, a más largo plazo, se incrementa la diferenciación y producción de más células hematopoyéticas. Una importante hipótesis generada cuando se descubrieron fue que las citocinas eran sintetizadas sobre todo por leucocitos y actuaban sobre otros leucocitos, por esta razón se llamaron interleucinas (IL). La interleucina 1 (IL-1) es el mediador clave de la respuesta de los tejidos en la inflamación, en la respuesta inmunitaria y en la infección; por otra parte, sus efectos se manifiestan en todos los tejidos. La interleucina 2 (IL-2) es el primer factor que fue identificado como promotor del crecimiento de las células de la respuesta inmunitaria. Las citocinas regulan la magnitud y naturaleza de las respuestas inmunitarias, estimulando la proliferación y maduración de los linfocitos. Todas estas funciones son básicas para la defensa del huésped.

Las citocinas liberadas por los macrófagos durante la inflamación afectan las células endoteliales, después los fibroblastos y de nuevo las células endoteliales durante la fase de reparación. La información emitida por una citocina sólo será recibida por aquellas células que presenten receptores específicos para esa citocina. Los mensajes de las citocinas son múltiples; los principales son: proliferación (factores de crecimiento); diferenciación; migración; apoptosis (familia TNF); acción proinflamatoria (IL-1 y TNF-α); algunos mensajes muy importantes como la estimulación de los linfocitos T son emitidos por muchas citocinas. Esta redundancia asegura la transmisión de la información.

La interleucina 10 (IL-10 o IL10), también conocida como factor de inhibición de la síntesis de citocinas (CSIF, del inglés cytokine synthesis inhibitory factor), es una citocina con propiedades antiinflamatorias capaz de inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias por los linfocitos T y los macrófagos. Ha sido demostrada su presencia en las placas ateroscleróticas humanas, se ha observado en estudios experimentales que niveles bajos de IL-10 favorecen el desarrollo de lesiones ateroscleróticas más extensas y más inestables desde el punto de vista morfológico, estas propiedades hacen del estudio de esta citocina uno de los temas más interesantes de la investigación.⁹

Las células hemáticas provienen de células progenitoras pluripotenciales; cuando estas células se diferencian, su maduración está controlada por factores humorales específicos que son diferentes para cada línea celular.¹⁰ La eritropoyetina promueve la maduración de los eritroblastos y, por tanto, a ella se debe la eritropoyesis con la producción de glóbulos rojos. Esta hormona se produce en el hígado del feto, mientras que en el adulto se produce en los riñones, la cual está regulada por la concentración de oxígeno en la sangre. La producción de granulocitos y fagocitos mononucleares también está ligada de manera estrecha con el fenómeno inflamatorio y es regulada por hormonas específicas de crecimiento, llamadas factores estimulantes de colonias, las cuales pertenecen al grupo de las citocinas y son parte importante de la defensa inflamatoria.

El oxígeno molecular tiene poca capacidad para oxidar a otros compuestos químicos; por el contrario, se debe convertir en una forma activa de oxígeno y hay varias formas de éste denominadas radicales libres del oxígeno. Las principales especies producidas de manera intracelular son: el radical libre superóxido $(O2V¯)Required: content unknown$, el peróxido en forma de peróxido de hidrógeno $(H2O2)Required: content unknown$ y el radical hidroxilo (OH).

De manera continua, se forman pequeñas cantidades de radicales libres a partir del oxígeno molecular disuelto; por fortuna, los tejidos también contienen múltiples enzimas que eliminan con rapidez estos radicales libres, como las peroxidasas, las catalasas y las superóxido dismutasas. Por tanto, siempre que el mecanismo amortiguador hemoglobina-oxígeno mantenga una pO₂ tisular normal, los radicales libres oxidantes se eliminan con una rapidez suficiente, de modo que tienen un efecto escaso o nulo sobre los tejidos.¹¹

En la inflamación estos radicales pueden liberarse al medio extracelular por los leucocitos después de que hayan sido activados por la presencia de microbios, citocinas, complejos inmunes, o después de la fagocitosis. Su producción depende de la activación de coenzimas específicas (sistema NADPH oxidasa). El anión superóxido puede combinarse con el óxido nítrico para formar especies reactivas del nitrógeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biológicos (DNA, proteínas, lípidos, etc.) arrancando electrones, átomos de hidrógeno o adicionándose sobre los enlaces dobles: reaccionan como potentes oxidantes. La consecuencia es, por tanto, la alteración y la posterior pérdida de función de las moléculas afectadas.

La liberación extracelular de estas potentes sustancias a bajas concentraciones activa a las quimiocinas, citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria endotelial, amplificando la respuesta inflamatoria. Están implicados en las siguientes respuestas inflamatorias: 1) daño de las células endoteliales, que por consiguiente produce un aumento de la permeabilidad vascular; cuando los polimorfonucleares se adhieren al endotelio, si se activan, pueden no sólo liberar estos productos sino inducir la producción de radicales libres en el endotelio; 2) daño a otras células, como glóbulos rojos o células del parénquima; 3) inactivación de antiproteasas, como la α-1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la destrucción tisular; esto ocurre, por ejemplo, en el enfisema pulmonar, y 4) el plasma, los fluidos tisulares y las células poseen mecanismos antioxidantes para protegerse de los radicales libres de oxígeno. Entre éstos se encuentran los siguientes:

• La enzima superóxido dismutasa, que convierte el anión superóxido en peróxido de hidrógeno.

• La enzima catalasa, que destoxifica el peróxido de hidrógeno.

• La glutatión peroxidasa, otro potente destoxificador del H₂O₂.

• El ácido úrico, un potente antioxidante presente en el plasma en una concentración mucho mayor que el ascorbato (vitamina C).

• La proteína ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero.

• La fracción plasmática libre de hierro de la proteína transferrina.

Además, existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que también intervienen en la neutralización de estos radicales:

• El α-tocoferol (vitamina E), liposoluble, con capacidad de protección de las membranas celulares.

• Los carotenoides (como el β-caroteno) y los polifenoles (como el ácido cafeico y la quercetina).

• El ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de regenerar los demás antioxidantes, como el glutatión o el α-tocoferol.

Debido a ello, el efecto negativo de los radicales libres sólo se observa si se produce un desequilibrio ocasionado por una producción exagerada de estas sustancias o por una disminución de los sistemas de defensa, enzimáticos y no enzimáticos.¹²

El endotelio de los vasos por siglos fue visto como una interfaz pasiva entre la corriente sanguínea y los tejidos. En las últimas décadas se ha reconocido que el endotelio es un modulador importante de procesos biológicos muy diversos, los cuales abarcan el desarrollo y remodelación de los vasos sanguíneos, control de la coagulación, activación de plaquetas, trombólisis, regulación de tono vasomotor y de los compartimientos hídricos del organismo, migración de los leucocitos, curación de las heridas, respuesta inmunitaria y rechazo de los tejidos trasplantados, invasión tumoral y la génesis de la aterosclerosis, entre otros. Todos estos factores de regulación se atribuyen a la secreción de miles de sustancias biológicamente activas, entre las que hay enzimas, agentes vasoactivos, factores quimiotácticos y proteínas de la matriz celular. La enorme complejidad de las interacciones de los factores apenas comienza a ser develada.

El endotelio de los vasos capilares regula la inflamación mediante la producción de agentes vasodilatadores como la prostaciclina y el óxido nítrico (NO),¹³ factor relajante del endotelio. Dichas sustancias aumentan el flujo de la sangre y optimizan el transporte de las células de la inflamación. La investigación se ocupa hoy del estudio de las moléculas de proteínas que se expresan en la superficie de las células endoteliales y se adhieren a los leucocitos, con lo que aumenta el tiempo de estancia de las células en la superficie de las vénulas. El endotelio produce, estimulado por las citocinas, selectina-E, también llamada molécula de adhesión celular vascular y la molécula de adhesión intercelular, las cuales originan la adhesión primero de los neutrófilos y después de los linfocitos y monocitos.

Bajo la influencia del TNF, las células endoteliales producen quimiocinas —en especial la interleucina 8 (IL-8) y la proteína quimiotáctica de monocitos—, las cuales transforman a los leucocitos de una forma redondeada e inmóvil a una alargada migratoria y estimulan sus movimientos. Por la misma influencia, las células endoteliales cambian de forma y remodelan su membrana basal con el fin de favorecer la extravasación de células y el paso de macromoléculas, sobre todo de fibrinógeno. Esta sustancia es la causa de la induración de las zonas inflamadas y de la fibronectina plasmática, la cual proporciona el andamiaje celular de los tejidos extravasculares y aumenta la expresión de receptores para las moléculas de la matriz extracelular.¹⁴

Las citocinas IL-1 y TNF-α producidas por los macrófagos funcionan como “hormonas” de la inflamación y actúan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos los recursos disponibles para luchar contra el agente agresor (cuadro 3-1). En particular, su acción sobre el centro de la fiebre permite elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana. Su acción sobre el hígado aumenta la síntesis de las proteínas de la fase aguda, las cuales son también antibacterianas (sistema del complemento, proteína C reactiva). La movilización de los polimorfonucleares a partir de la médula ósea y su activación son efectos decisivos, así como la activación de los fibroblastos durante la fase reparadora.

Dado que este potente proceso de defensa puede producir daños colaterales en los tejidos del huésped, existen mecanismos biológicos para su control. En parte, la inflamación desaparece simplemente porque los mediadores se producen en estallidos rápidos en la fase aguda y actúan sólo mientras persiste el estímulo, los cuales tienen vidas medias cortas, y son degradados tras su liberación. Los neutrófilos también tienen una vida media corta y mueren debido a la apoptosis pocas horas después de dejar la sangre. Además, durante el desarrollo del proceso inflamatorio se disparan una serie de señales, como ejemplo está la interleucina 10 (IL-10), que originada en las mismas células y con estructura molecular parecida sirve para terminar o modular la reacción de forma activa. La disregulación de este complejo proceso conduce a la inflamación crónica.