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El cerebro integra y procesa las señales nerviosas y humorales que recibe, en tanto que el sitio primario donde se origina la respuesta es en los núcleos del hipotálamo. En trabajos experimentales se demostró que remover las estructuras cerebrales superiores no afectó la respuesta al traumatismo. La respuesta se expresa en dos ejes dominantes: el eje simpático suprarrenal y el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal que convergen en sus efectos.
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Eje simpático suprarrenal
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El eje simpático aporta los mecanismos de respuesta rápida que se observan en los sistemas cardiovascular, respiratorio y metabólico. Los transmite por vía de la columna intermediolateral de la médula espinal y de allí a los nervios eferentes del sistema simpático. Los nervios esplácnicos preganglionares que inervan a las suprarrenales inducen la producción de adrenalina (epinefrina) y otras catecolaminas que se vierten en el torrente sanguíneo. Los nervios posganglionares, a su vez, se comunican con otros órganos, como los vasos sanguíneos y células, y se produce la liberación de noradrenalina (norepinefrina) por las terminaciones nerviosas. Los efectos de las catecolaminas varían en gran parte por el sistema dual de receptores locales α y β de distribución ya conocida con la respuesta correspondiente en todos los territorios (figura 7-3).6
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Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
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El segundo sistema efector tiene origen en los núcleos supratalámicos y el hipotálamo. La región dorsal de la protuberancia actúa al integrar los impulsos y su respuesta surge a partir de dos vías estimuladoras y una inhibitoria. Está caracterizado por la producción de péptidos que se transportan por los vasos portales hipotálamo-hipofisarios al lóbulo anterior que responde produciendo hormonas corticotropina (ACTH), del crecimiento, tirotropina, luteinizante y prolactina, que también entran en la circulación. Muchos tipos de traumatismos se caracterizan por incremento de la secreción del factor liberador de corticotropina (CRF), corticotropina (ACTH) y cortisol (hidrocortisona), lo cual guarda correlación con la intensidad de la lesión o con el área corporal afectada en las quemaduras. Se piensa que el cortisol es un mediador importante de la respuesta metabólica al traumatismo y se ha comprobado que los animales sin glándulas suprarrenales y los pacientes con síndrome de Addison tienen una respuesta pobre cuando se encuentran sometidos a estrés. Parece ser que la importancia del cortisol durante la respuesta al estrés radica en que modifica el metabolismo de la glucosa poniendo a disposición del cerebro mayor cantidad de esta sustancia, con lo que facilita la acción de las catecolaminas y previene una reacción exagerada del sistema inmune a las lesiones.
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Las hormonas de la hipófisis anterior y la antidiurética (ADH) o vasopresina de la hipófisis posterior, circulan por todo el organismo y producen sus efectos en varios tejidos y en otras glándulas que influyen sobre todas las actividades fisiológicas, como incrementar la producción hepática de glucosa, con aumento en la lipólisis y en la glucogénesis. Uno de los estímulos que intensifican la secreción de ADH es la disminución del volumen sanguíneo; cuando desciende en 15% o más la secreción de la hormona llega a elevarse hasta 50 veces por encima de sus valores normales. Por otro lado, las aurículas poseen receptores de distensión que se excitan cuando el llenado auricular es excesivo y envían señales al encéfalo para inhibir la secreción de ADH, por el contrario, la disminución de la distensión de los barorreceptores favorece la secreción de la hormona, estableciendo un servocontrol del mecanismo volumen sanguíneo-presión.6
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La excreción de factores liberadores e inhibidores y los estímulos nerviosos eferentes son capaces de modular la actividad del sistema nervioso vegetativo, que llega a los núcleos bulbares y a las neuronas motoras medulares. Se produce vasoconstricción con aumento de la resistencia periférica, incremento de la presión arterial y taquicardia con aumento del gasto cardiaco por predominio inicial del sistema nervioso simpático. La respuesta produce rápida liberación de energía, aumento de flujo hacia los tejidos blandos y a la masa muscular con glucogenólisis, ya que el simpático regula las secreciones de insulina, glucagón y catecolaminas. Las reacciones colaterales son sudor y dilatación de las pupilas. La respuesta de la médula suprarenal es de duración corta, aproximadamente de 12 horas, y los mecanismos nerviosos implican los nervios periféricos, la médula espinal y el cerebro, e incluso, el hipotálamo y la hipófisis. Más tarde se establece un predominio del sistema parasimpático y, por último, se alcanza un estado de equilibrio dinámico neurovegetativo.
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La concentración sérica de corticoides aumenta después de un periodo latente en respuesta a la anestesia o a la intervención quirúrgica; la respuesta continúa durante un lapso relativamente prolongado,7 y su magnitud es directamente proporcional a la gravedad de la agresión. El estímulo que desencadena una respuesta del eje hipotálamo-hipófisis-ACTH-corteza suprarrenal, puede ser de origen nervioso y hormonal (figura 7-4). Como resultado de la estimulación aguda con adrenocorticotropina (ACTH) se produce hidrocortisona o cortisol, que es el principal glucocorticoide segregado por la corteza suprarrenal humana y el esteroide más abundante en la sangre periférica, es un esteroide con doble función metabólica: a) acción glucocorticoide: metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas, y b) acción mineralocorticoide: homeostasis del agua y los electrólitos. Inhibe la utilización periférica de glucosa y aumenta la producción de glucógeno en el hígado. Su empleo en la clínica se debe a su efecto antiinflamatorio.
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Debido a la acción de las hormonas adrenérgicas en el tejido adiposo se produce la hidrólisis de los triglicéridos. Esta acción es realizada fundamentalmente por la noradrenalina, que activa a través del AMP cíclico (cAMP) una cinasa proteínica en el adipocito que, a su vez, activa la lipasa del adipocito, la respuesta se continúa con un aumento sostenido de la ACTH que al parecer conserva los líquidos corporales, moviliza los depósitos de energía y combate los estados fisiológicos anormales y, en la convalecencia, favorece la cicatrización de la herida.
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Se ha mencionado la participación de la glándula tiroidea sin que el hecho se haya comprobado; sin embargo, tiene influencia neuroendocrina por medio de la hormona estimulante del eje hipotálamo-hipófisis, con aumento de la concentración de la hormona liberadora de tirotropina, y con ello de tiroxina y triyodotironina, lo cual eleva la actividad metabólica de todos los tejidos.
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La clave de la relación entre la hipófisis y las suprarrenales radica en que el cortisol (la hidrocortisona) secretado por la corteza es un producto con la potencia suficiente para regular la secreción de la corticotropina de la hipófisis. Por otro lado, en condiciones fisiológicas normales, el cortisol se secreta sólo en respuesta a la ACTH que, a su vez, es secretada por la hipófisis en razón inversa a las concentraciones de cortisol. De este modo, los niveles se autorregulan y las concentraciones permanecen dentro de límites muy estrechos (figuras 7-5 y 7-6).
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Respuesta endocrina a las lesiones
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En sujetos que han sufrido una lesión extensa se identifican alteraciones hormonales, que se relacionan con las modificaciones metabólicas posteriores al traumatismo y a la cirugía convencional. Estudios comparativos de la respuesta fisiológica al estrés desencadenada por operaciones laparoscópicas y tradicionales han demostrado que en ambos tipos de cirugías se presentan incrementos significativos de ACTH, GH, insulina y cortisol, con una disminución importante de la FSH y T3.
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En la cirugía abierta o tradicional se encuentran elevaciones significativas de los niveles de cortisol en orina de 24 horas y en las concentraciones de catecolaminas.8 La concentración plasmática de cortisol continúa alta incluso cuatro semanas después de las quemaduras, menos de una semana después de lesiones de tejidos blandos o algunos días después de la hemorragia. En la hipovolemia pura, la concentración plasmática de dicha sustancia se normaliza con rapidez una vez repuesta la volemia, sin embargo, la infección sobreañadida prolonga el aumento de cortisol plasmático en todas estas lesiones.
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El cortisol tiene muchas funciones en el metabolismo corporal, que incluyen estimulación de la gluconeogénesis, incremento de la proteólisis y de la síntesis de alanina, sensibilización del tejido adiposo a la acción de las hormonas lipolíticas (GH y catecolaminas), efectos antiinflamatorios y de resistencia a la insulina.
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En el hígado, el cortisol inhibe la vía colateral de fosfato pentosa, la acción de la insulina y de varias enzimas reguladoras de la glucólisis (como glucocinasa, fosfofructocinasa y cinasa de piruvato); además, facilita la captación de aminoácidos; estimula la actividad de sus transaminasas y de la sintetasa de glucógeno; promueve la síntesis y actividad de varias enzimas reguladoras de la gluconeogénesis (carboxilasa de piruvato, carboxicinasa de fosfenolpiruvato, fructosa-1,6-bisfosfatasa y glucosa-fosfatasa) y potencia las acciones de glucagón y adrenalina. En el tejido adiposo, el cortisol incrementa la lipólisis de manera directa e indirecta por la potenciación de otras hormonas lipolíticas, como adrenalina y corticotropina, con lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres.
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La importancia de esta hormona radica en que participa en la conservación de los niveles normales de glucosa durante las situaciones de estrés y para incrementar la disponibilidad de sustratos para la gluconeogénesis hepática.9
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Los sujetos en tratamiento a largo plazo con corticosteroides, cuyas glándulas suprarrenales se han atrofiado y que no los reciben durante una operación o después de un traumatismo, pueden morir porque no se libera cortisol de las glándulas, temporalmente inactivas por la atrofia, llegando a la circulación. La inmunoglobulina (IgG) de la leche materna puede llegar a la circulación neonatal mediante transporte intestinal transepitelial de Ig en el receptor Fc neonatal, FcRn, aunque la cantidad es muy pequeña en relación con la transferencia transplacentaria. En sujetos que han sufrido una lesión extensa se identifican alteraciones hormonales que se relacionan con las modificaciones metabólicas posteriores al traumatismo y a la cirugía convencional.
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Citocinas y otros mediadores
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El concepto de la respuesta coordinada por el eje neuroendocrino ha sido durante decenios la base para comprender las respuestas metabólicas y fisiológicas, pero no explica un buen número de hechos clínicos y experimentales. Se ha demostrado que la respuesta de fase aguda sigue presente incluso en regiones anatómicas experimentalmente desnervadas;10 estas observaciones indican que la regulación de la respuesta a la agresión y a la sepsis es más compleja que la sola participación neuroendocrina.
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La inyección a sujetos sanos voluntarios de los complejos hormonales recogidos durante el estado de alarma orgánica desencadena aumento de cortisol, glucagón y adrenalina, provocando la respuesta endocrina característica que acompaña al metabolismo después del traumatismo quirúrgico. Con ello se demuestra la existencia de moléculas circulantes implicadas en la respuesta al traumatismo.11 De este grupo, los más estudiados desde el punto de vista de sus efectos metabólicos han sido las interleucinas 1, 2 y 6, y el factor de necrosis tumoral (TNF).
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La hormona del crecimiento (GH) es otro polipéptido secretado por la hipófisis anterior; la GH es importante en la regulación del crecimiento durante las etapas prenatal, neonatal y en la infancia. Muchas de sus acciones son indirectas, mediadas por somatomedinas o factores insulinoides (IGF) y su influencia primaria es de tipo estimulador; la hipovolemia circulante es eficaz para estimular la producción de GH lo que provoca un aumento en la secreción de GH con casi cualquier lesión. La secreción de GH también puede estimularse por factores no hormonales, como la hipoglucemia por ayuno, concentraciones séricas bajas de ácidos grasos y alta de aminoácidos, ejercicio y estrés; disminuye por hiperglucemia e incremento de las concentraciones séricas de ácidos grasos. La GH causa intolerancia a la glucosa; el mecanismo incluye resistencia a la insulina al parecer originada por un defecto en los receptores de insulina en los tejidos hepáticos y extrahepáticos. Otra causa de hiperglucemia pueden ser alteraciones en la retención de glucosa por los órganos abdominales; por ejemplo, disminución en la captación hepática o incremento en la absorción intestinal.
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Las citocinas pueden influir en las mismas células que las producen con un efecto autocrino (proteínas secretadas por la propia célula) o por los tejidos que las rodean con un efecto paracrino. Además, estas sustancias actúan como mediadores de la respuesta al traumatismo y a la infección. Se sabe que intensifican la liberación de otras citocinas y de mediadores que amplifican la respuesta. Por otro lado, las citocinas pueden servir de mediadores entre la inflamación y la respuesta metabólica, por ejemplo, la administración del factor de necrosis tumoral produce elaboración de cortisol, glucagón y adrenalina, así como la producción de otras citocinas. La respuesta a estos mediadores depende de las cantidades en las que ingresan a la sangre; por ejemplo, en la inflamación localizada tienen un efecto circunscrito a la lesión, pero la liberación masiva del factor de necrosis tumoral en la circulación provoca cambios hemodinámicos, colapso y estado de choque, que caracterizan a los estados sépticos.
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El factor de necrosis tumoral (TNF), también conocido como caquectina, es identificado por algunos investigadores como un factor importante en la patogénesis de la caquexia y causante de los efectos citotóxicos de algunos tumores. Las infusiones del factor de necrosis tumoral en los humanos producen, según la dosis, dolor de cabeza, mialgia, fiebre, taquicardia, síntesis de proteínas de fase aguda y aumento de cortisol y ACTH plasmáticos. En experimentos efectuados en voluntarios tratados con ibuprofén, que es un inhibidor de la ciclooxigenasa, se atenuaron los efectos y los síntomas de la respuesta endocrina después de la inyección de TNF.
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Se han identificado otros mediadores que participan como reguladores biológicos potentes de la respuesta al traumatismo y se conocen con el nombre genérico de eicosanoides, derivados del ácido araquidónico; entre ellos están las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos, al igual que el factor activador de las plaquetas, que ha sido implicado en numerosas enfermedades relacionadas con la hipersensibilidad y la inflamación.
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La participación hormonal, por ser sistémica, es muy extensa, y en este punto se inserta la tabla que sólo menciona a los compuestos hormonales más representativos de la respuesta (cuadro 7-3).
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