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A continuación se resumen los hallazgos más relevantes en cuanto a los genes identificados y su relevancia para las siguientes entidades en psiquiatría. Se mencionan juntos los resultados provenientes de diferentes estrategias metodológicas que ya han sido cubiertas. Cabe aclarar que también se incluyen, además de patología, algunas condiciones como la obesidad, la orientación sexual y la criminalidad, por el gran impacto que tienen en la salud mental. Es importante señalar que en todas estas condiciones la epidemiología genética (mediante estudios de familias, gemelos y adopción) ya demostró que son condiciones con una carga genética importante, así que primero se presentan los resultados más importantes a partir de los estudios moleculares más completos (por lo general metaanálisis) y luego se discuten algunos de los endofenotipos relevantes para cada grupo.
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También es importante señalar que algunos de los hallazgos de las técnicas no conducidas mediante hipótesis como GWA y CNV, e incluso los estudios de ligamiento, coinciden poco con las investigaciones conducidas principalmente por una hipótesis, como los estudios con genes candidatos; sin embargo, estos estudios en general tienen más problemas metodológicos (muestras pequeñas, estructuración poblacional, pocos genotipos, y no corrección para pruebas estadísticas múltiples).
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Trastorno por déficit de atención (TDA)
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En el TDA los primeros estudios se centraron en los genes de la vía dopaminérgica, serotoninérgica y de norepinefrina, dada la evidencia farmacológica para el tratamiento de este padecimiento, produciendo gran cantidad de pequeños estudios con muestras con reducido poder estadístico y resultados controversiales, hasta ahora hay cerca de 1 800 estudios publicados con genes candidatos y TDA. Sin embargo, en el metaanálisis donde participa el consorcio para la genética del TDA, se analizaron a 2 064 familias tipo tríos, 896 casos y 2 455 controles; emplea más de un millón de genotipos y no se encuentra ningún gen que alcance significancia estadística, lo que hace suponer que la participación de los genes en la varianza del fenotipo TDA como se define en la actualidad es tan pequeña que todavía no es posible detectarlo con la tecnología existente, con un impacto menor a 1% de la varianza total del fenotipo. También es importante señalar que aunque no alcanzó significancia estadística, uno de los genes más prometedores fue CDH13 el cual codifica para la proteína llamada caderina 13 que está implicada en la regulación de la migración neuronal en el desarrollo.
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El gen candidato que se ha reproducido con mayor consistencia en cuanto a hallazgos positivos es un polimorfismo tipo VNTR en el gen del receptor a dopamina DRD4 con el alelo de 7 repetidos, incluso se ha ligado a EP neuropsicológicos (como variables de atención) e imagenológicos (como densidad de materia gris en región prefrontal). Como es evidente, la genética del TDA ha sido un tanto desconcertante a pesar de su alta heredabilidad; los estudios moleculares no han dado grandes resultados, por lo que tal vez se debe redefinir el fenotipo, para acercarlo más al efecto de los genes.
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El autismo es tal vez la condición psiquiátrica con mayor heredabilidad (cercana al 100%) y así lo demuestra el número de resultados positivos en los GWA y CNV. Existen tres estudios que de manera independiente han encontrado una deleción del cromosoma 16p11.2 altamente penetrante, aunque rara, ya que sólo se presenta en 1% de los casos. La muestra total de casos estudiados fue de 652, 4 661 familias tipo tríos y 6 000 controles. También de manera consistente se encontró un exceso de CNV de ocurrencia de novo en casi 10% de los casos estudiados; exceso detectado en los cromosomas 1q21.1, 7q36.2, 15q13.3, y 16p11.2; estas CNV también han sido reportadas en pacientes con esquizofrenia.
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En las familias con autismo se han hecho diversos estudios de enlace génico y también se han publicado metaanálisis indicando las regiones del genoma que consistentemente resultan significativas y ha sido 7q22-32; en esta región se encuentra el gen FOXP2 involucrado en el desarrollo del lenguaje y RELN (reelina), proteína que juega un papel importante como señalización durante la migración neuronal. Muchos otros estudios se han centrado en el cromosoma X, debido a la coexistencia del síndrome del X-frágil y el autismo hasta en 25% de los casos, sin embargo, hoy día se consideran dos condiciones independientes aunque clínicamente se pueden confundir, lo mismo sucede con la esclerosis tuberosa y el síndrome de Rett (MeCP2), por lo que el diagnóstico diferencial con el estudio de las mutaciones genéticas de estas patologías que ya se conocen debe hacerse como parte del estudio del autismo y de los trastornos del espectro autista como el Asperger.
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De nuevo, como en otras patologías, persiste el problema de la heterogeneidad genética y que el fenotipo considerado con base en el diagnóstico taxonómico parece ser insuficiente para vincularlo a genes que expliquen una proporción importante de la varianza fenotípica, sin embargo, los resultados son mucho más prometedores que en otras patologías, y el uso de EP, sobre todo los imagenológicos, parece ser una buena solución a futuro.
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Enfermedad de Tourette (ET) y trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
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El TOC y la ET han sido agrupados juntos, ya que mucho de su genética indica que son parte del mismo espectro de padecimientos, con una gran comorbilidad clínica y en las familias, así como en los diferentes análisis de heredabilidad de ambos padecimientos. A diferencia de otros padecimientos no se han hecho muchos estudios, sólo ha habido un esfuerzo internacional por realizar un análisis GWA y las señales más promisorias parecen coincidir con algunos de los estudios de genes candidatos en cuanto a la vía del glutamato en el cromosoma 9p24.14
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Por otro lado, los genes del sistema serotoninérgico y dopaminérgico siguen bajo intenso estudio como genes candidatos, pero con las limitantes ya señaladas. A diferencia de otras enfermedades, han surgido varios estudios con modelos animales muy interesantes y que han postulado a proteínas que ayudan en la comunicación neuronal principalmente en el estriado.
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El estudio de la genética de la esquizofrenia tal vez es el área en que más se ha publicado dentro de la genética psiquiátrica y que también ha generado la mayor cantidad de datos controversiales. Su heredabilidad es de 83% y es la enfermedad a la que más se le ha invertido dinero en investigar su genética. Se han revisado en metaanálisis todos los datos publicados en cuanto a tamizajes del genoma usando como fenotipo la esquizofrenia, lo cual ha dado como resultado a 10 regiones del genoma involucradas con evidencia estadísticamente significativa de enlace y que son las siguientes: 1q, 2q, 22q-12-q13, 8p22-p21, 6p24-p22, 13q14-q32, 5q22-q31, 10p15-p11, 6q21-q22 y 15q13-q14.15 Sin embargo, dadas las diferentes maneras de recolectar las muestras, se están haciendo nuevos análisis recopilando los datos crudos de todos los estudios y valorando otra vez la estadística de los mismos.
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Recientemente, el grupo de trabajo del autor de este capítulo hizo la primera aportación del descubrimiento de dos loci para genes de vulnerabilidad a la esquizofrenia en la población latinoamericana.16,17 El primer estudio se realizó en 99 familias con dos probandos con esquizofrenia y 459 familiares, y la evidencia más significativa de enlace génico fue en el cromosoma 1pter-p36. En el segundo estudio se analizaron 175 familias con más de 478 individuos y se confirmó otro locus en el cromosoma 17q21. En ambos trabajos todos los sujetos fueron reclutados a través de varios centros en México, Centroamérica y EUA. A todos los sujetos y sus familiares se les practicaron entrevistas psiquiátricas directas (DIGS) y dicho diagnóstico fue confirmado por dos psiquiatras de manera independiente.5 Además, se hizo otra serie de valoraciones neurocognitivas de otros posibles endofenotipos como los endocognitivos, que puedan estar contribuyendo a la génesis de la psicosis.7,8
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Finalmente, vale la pena resaltar el metaanálisis más extenso que se ha llevado a cabo en la esquizofrenia, publicado por Ng y colaboradores,15 quienes revisaron los datos de 32 tamizajes del genoma en la esquizofrenia, sumando más de 7 400 casos genotipados para esquizofrenia, incluido el estudio del autor de este capítulo ya citado, y concluye que dos cromosomas muestran dos regiones que deben estudiarse en análisis subsecuentes en 5q y 2q.
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Por otro lado, los estudios de GWA y los análisis de CNV están dando importante datos de que este tipo de variantes (las CNV) son frecuentes en la génesis de la enfermedad. Por otro lado, la región del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) en 6p22.1 continúa apareciendo como un locus importante de vulnerabilidad a la esquizofrenia junto con dos raras deleciones que han sido replicadas en muestras grandes (más de 3 000 casos estudiados en cada investigación) en el cromosoma 1q21.1 y en el 15q13.3.
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Estas deleciones son comunes con casos de autismo y otros problemas del desarrollo neuronal; por otro lado, otra deleción que parece ser más particular a la esquizofrenia está en el cromosoma 22q11 y explica 0.4% de los casos y 0% de los controles.
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Un dato interesante y que genera muchas preguntas es el resultado de un análisis donde se conjuntan muestras obtenidas por la Wellcome Trust tanto de esquizofrenia (más de 7 000 pacientes) como de enfermos con trastorno bipolar (1 800 pacientes) comparados contra más de 12 000 controles y se encontró un gen con evidencia estadísticamente significativa que corresponde a una proteína ZNF804A de la cual no se sabe su función, pero que sin duda abrirá nuevos caminos al entendimiento de la enfermedad.
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Es interesante que aun con algunos hallazgos positivos sólo se pueda explicar entre 1 y 2% de la heredabilidad, incluso se ha acuñado el término “heredabilidad negra” haciendo analogía a los hoyos negros de la astronomía, para hacer notar que a pesar de buscar por todos lados no se encuentran los genes de la enfermedad. Las direcciones a futuro son el mejorar el fenotipo vía los EP, estudiar el transcriptoma, la secuencia completa del genoma y el epigenoma, como se ha postulado antes, aunque por ahora todavía son proyectos inviables. Algunos de los EP que parecen prometedores son los potenciales evocados (PE) que se definen como la reacción de actividad eléctrica cerebral, medida por el EEG, a un estímulo sensorial de cualquier modalidad (auditivo, visual o somatosensorial).
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La actividad del PE (P300 tiene cambios en la amplitud para los sujetos con psicosis) y la no generación de potenciales tempranos como el p50 han sido de gran interés en los familiares de sujetos con esquizofrenia. Otro marcador electrofisiológico que es necesario mencionar es el estudio de los movimientos lentos de rastreo ocular (MLRO) cuando un individuo observa oscilar un péndulo. Los esquizofrénicos y otros pacientes psicóticos se desvían de este patrón presentando diversos cambios en la velocidad, llegando a detener el ojo por completo, resultando en un patrón irregular. Esta alteración se ha encontrado en 45% de los familiares en primer grado de esquizofrénicos, comparado con 10% detectado en parientes de pacientes no esquizofrénicos.
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Finalmente, los estudios de las imágenes cerebrales junto con el funcionamiento cognitivo (en particular la memoria de trabajo) encontradas por medio de la resonancia magnética funcional (RMNf) en pacientes esquizofrénicos se han relacionado de manera significativa al riesgo genético para esquizofrenia.8
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Trastorno bipolar y depresión unipolar
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Tal vez el primer informe histórico en psiquiatría en el que se empleó la genética molecular es el trabajo de Egeland, quien publicó un estudio de ligamiento génico en el que se localizó un gen para el trastorno bipolar cerca de dos marcadores genéticos localizados en el cromosoma 11 (el gen de la insulina “INS” y el oncogén “HRAS”). Pero al mismo tiempo se publicó otro estudio en el que no se repitió este hallazgo, y poco tiempo después, otro más que tampoco lo logró Detera-Wadleight y su grupo en el decenio de 1980-1989; no haber conseguido reproducirlo creó gran confusión en este campo. Pero además de estos resultados contradictorios, el área de la genética psiquiátrica recibió otro golpe cuando la misma familia que había dado el resultado positivo en el cromosoma 11 fue reevaluada cinco años después y se encontró un índice lod altamente negativo; por supuesto, contrario al hallado en un principio.
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A pesar de estas grandes decepciones, las investigaciones no se detuvieron allí, sino que continuaron con mucho más vigor que antes, iniciando propiamente la genética molecular en psiquiatría. En el uso combinado de tres bases de datos con 4 387 sujetos con trastorno bipolar contra 6 209 controles,18 se logró identificar con significancia estadística un gen que produce una proteína llamada CACNA1C que corresponde a una subunidad de un canal de calcio. Aún más interesante, cuando se analizó este mismo gen en una muestra de pacientes con depresión unipolar (1 695 casos contra 1 761 controles) también resultó estadísticamente significativo.19
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Recientemente se publicó el hallazgo significativo para este gen en la población latinoamericana, pero usando una mayor cantidad de marcadores moleculares dentro de toda la secuencia reguladora, ya que el marcador originalmente descrito en caucásicos no resultaba significativo.20 Sin embargo, al emplear un haplotipo que incluía un mayor número de marcadores repartidos a lo largo del gen se encontró un resultado altamente significativo. Este hallazgo destaca lo importante que resulta el hacer investigación en diferentes poblaciones con las herramientas moleculares adecuadas.
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Como se mencionó en la sección de GWAS, este gen parece dar susceptibilidad a otros cuatro padecimientos psiquiátricos y no ser específico a trastorno bipolar.
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En cuanto a los estudios de ligamiento que se han realizado por varios grupos para el fenotipo del espectro bipolar (BP) hasta ahora, incluyen resultados de posibles loci para BP en los cromosomas 18q21-23, 4p12-13, 13q31-33, pero ninguno de los estudios ha mostrado ligamiento predominante para un solo sitio en su muestra, incluso en casos en que la muestra se ha tomado de poblaciones más homogéneas. Del espectro BP, BP-I es el cuadro clínico más severo, el diagnóstico más confiable y la forma más genética; sin embargo, la mayoría de los estudios genéticos previos ha fallado en estudiar sólo este fenotipo sin incluir BP-II y depresión. Por otro lado, aumentar el potencial de identificar genes involucrados en la patogénesis de BP, al definir endofenotipos y rasgos cuantitativos asociados a BP en las familias en estudio es una meta importante.
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Hasta ahora el estudio más importante que analiza EP cognitivos en BP ha sido el realizado por el grupo en el que interviene el autor de este capítulo;8 en este trabajo se recolectó información neuropsicológica en los probandos y familiares de 660 individuos de los cuales 223 padecían BP, el resto eran familiares y 108 controles sanos; se estimó la heredabilidad de una amplia batería de funciones cognitivas y se identificó la velocidad de procesamiento, la memoria de trabajo y la memoria facial declarativa como EP en el BP. Este trabajo ayudará a que en el futuro logren establecerse otros genes de importancia en la vulnerabilidad al padecimiento al contar con EP válidos.
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Finalmente, uno de los trabajos más citados en terreno de la conducta ha sido la asociación de depresión unipolar con el transportador a la serotonina, siempre que se haya tenido el antecedente de haber sufrido eventos estresantes de la vida. Este trabajo, que suma a la vulnerabilidad genética un evento propiciado por el medio ambiente social y que, a su vez, genera un riesgo significativo para la depresión, ha revolucionado el campo de la genética psiquiátrica.21
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Pánico (angustia) y estrés postraumático
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Los avances en la genómica del trastorno de pánico (TP) han avanzado, aunque no tanto como otros padecimientos ya que su heredabilidad es mucho menor (alrededor de 40%). Los estudios de mapeo genético por ligamiento han señalado loci en las siguientes regiones cromosómicas: 13q, 14q, 22q, 4q31-q34, pero no se han hecho metaanálisis ni GWA. Por otro lado, más de 350 genes candidatos se han propuesto, pero los resultados más consistentes son para la COMT para el polimorfismo llamado Val158Met.22
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En cuanto al trastorno por estrés postraumático (TEPT), sucede algo parecido en cuanto a la ausencia de estudios genéticos, ya que tiene una heredabilidad baja (30%), y casi no hay estudios de genética molecular. Sin embargo, como en el caso de la depresión, un dato interesante es la asociación importante con eventos traumáticos en la infancia, junto con eventos traumáticos en la vida adulta que hacen el diagnóstico de TEPT. Además, la presencia del alelo “s” del gen del transportador a la serotonina es un importante factor de riesgo para la enfermedad.
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El entendimiento de los mecanismos moleculares del sueño ha progresado de manera importante, sobre todo gracias a la investigación básica; sin embargo, los avances en cuanto a la genética de los trastornos del sueño han sido principalmente en pocas enfermedades, una de ellas es la narcolepsia. Un hallazgo muy consistente ha sido la asociación entre la enfermedad y la presencia del alelo HLA-DQB1*0602; el cual correlaciona con la severidad de la misma. El mecanismo mediante el cual se cree que actúa y que es similar a otras enfermedades autoinmunes es que las moléculas clase II del complejo HLA inician una respuesta inmune adaptativa mediante la presentación de péptidos derivados de patógenos; activan a las células T y se genera una respuesta autoinmune. El análisis de haplotipos del HLA-DQB1*0602 aumenta el riesgo de tener narcolepsia con cataplexia hasta cuatro veces.
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De manera adicional, en estudios de GWAS se ha corroborado que el receptor principal para la presentación de péptidos del complejo del HLA, que es el receptor alfa de células T (TCRA), dio evidencia significativa en una muestra de 807 casos y 1 074 controles, con lo cual se puede considerar como una enfermedad autoinmune. Otros genes candidatos responsables de los ritmos biológicos se han asociado en problemas de sueño, pero en muestras pequeñas y que requieren confirmación.
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Trastornos de la alimentación y obesidad
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En el área de los trastornos de la alimentación se incluyen aquí algunos resultados en la genómica de la obesidad porque es un fenotipo conductual importante, es un grave problema de salud pública en México y uno de los estudios para localizar uno de los genes de la obesidad (llamado FTO) se hizo con una importante participación de científicos mexicanos. Hasta ahora hay más de 450 genes candidatos involucrados en la obesidad y más de la tercera parte son genes vinculados al sistema nervioso central. Por otro lado se han hecho importantes GWA, cuando menos 17 estudios y cuatro han señalado al gen FTO y otros cinco estudios al receptor neuronal de melanocortina MC4R, que parece ser el más importante en la población mexicana y que al parecer ambos genes intervienen como factores neuronales a nivel hipotalámico del balance energético y de la ingesta alimentaria.
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Por otra parte, en lo que corresponde a los trastornos de la alimentación, donde se ha hecho mayor investigación ha sido en el campo de la anorexia nerviosa (AN). En un metaanálisis la región que ha producido los resultados más importantes ha sido en el cromosoma 1p36 (con el fenotipo de AN restrictiva) y 1q25 (para el fenotipo de AN con obsesión por la delgadez), tres de los genes candidatos más interesantes han sido el receptor a serotonina 1D, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el receptor de canabinoides CNR2.
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El placer derivado del consumo de algunas sustancias está ligado a la estimulación de vías dependientes de dopamina en el cerebro, de manera particular en el sistema mesolímbico. La naturaleza precisa de este vínculo aún es motivo de controversia, sin embargo, gran parte de los procesos neurofisiológicos que subyacen tras la adicción a los fármacos de abuso y dependencia (FAD) son comunes para la mayoría de ellas (nicotina, alcohol, opiáceos, cannabis, cocaína, etc.). Mucha gente experimenta los efectos placenteros de los fármacos adictivos, pero sólo algunos abusan de ellos en forma persistente. Varios autores coinciden en que ni los aspectos de reforzamiento positivo del consumo de drogas ni los efectos negativos del síndrome de abstinencia son suficientes para explicar el desarrollo de la adicción a las FAD, de ahí el interés de estudiar los genes implicados en la respuesta metabólica de los individuos hacia los FAD.
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En cuanto al fenotipo de dependencia al alcohol hay dos estudios de GWA realizados hasta ahora y apuntan a dos regiones diferentes en el cromosoma 11 y en el cromosoma 2q35, estos trabajos fueron realizados en poblaciones diferentes. Un tercer estudio empleando el fenotipo comórbido de dependencia al alcohol y dependencia a nicotina encuentran significancia en las regiones cromosómicas 1, 4 y 11. Además, hay gran cantidad de estudios de asociación alélica, pero la mayoría de ellos no tiene poder estadístico. Se ha evidenciado que las variaciones en la estructura y en la función de las principales enzimas que intervienen en el metabolismo del alcohol pudieran controlar la forma de beber de ciertos individuos.
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En el caso de la aldehído deshidrogenasa (ALDH), la enzima tiene varias formas (isoformas) cuya expresión depende de los genes específicos. En particular, la isoforma denominada ALDH2*2 tiene menor actividad comparada con otras variantes. Los individuos que poseen dos copias de la misma (homocigotos) no tienen la habilidad de transformar el etanol a acetaldehído, lo que provoca un efecto poco placentero (conocido como enrojecimiento facial o flushing) que impide el consumo incluso de pequeñas cantidades de alcohol. Se presume que esta reacción fisiológica adversa, asociada al origen genético del individuo, actúa como “protector”, reduciendo el riesgo de que se convierta en alcohólico.
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Aunque desde el punto de vista epidemiológico este aspecto se halla bien documentado, su utilidad es limitada, pues sólo se observa en ciertas poblaciones (particularmente en los orientales, quienes tienen una frecuencia elevada del alelo con el cambio de secuencia nucleotídica que ocasiona baja actividad del producto del gen, es decir la enzima) y no produce un efecto absoluto; es decir, hay individuos que a pesar del flushing llegan a beber cantidades considerables de alcohol. Otros genes interesantes relacionados con el uso excesivo de alcohol, son los que generan el riesgo de desarrollar complicaciones médicas, como la cirrosis hepática o que participan en el metabolismo de la dopamina como “candidatos” de interés; sin embargo, los resultados de los estudios de asociación no han producido resultados concluyentes.
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El consumo de tabaco que es el trastorno de abuso de drogas con mayor prevalencia entre los adultos con diagnóstico psiquiátrico. Siendo el grupo que consume 1 de cada 2 cigarrillos que se venden en EUA. En este apartado se han logrado avances muy importantes gracias a la metodología de GWA en estudios recientes, incluso se creó un gran consorcio para el estudio de la genética de la adicción al tabaco que da resultados importantes; con una “n” de más de 74 000 sujetos analizados ha identificado tres genes para el fenotipo de dependencia a nicotina medido por el número de cigarros fumados por día (el gen del receptor a acetilcolina CHRNA3, y 2 genes en el cromosoma 9q13 y 10q25).23
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Para el fenotipo de iniciación del tabaquismo el gen más importante es el BDNF en el cromosoma 11 y el de la dopamino beta hidroxilasa en el cromosoma 9 para el fenotipo de poder dejar de fumar (TAG, 2010). Aunque existen muchos otros genes asociados con evidencia estadística, ésta es poco menos contundente que la ya descrita para las enzimas CYP2A6 y CYP2B6, y para los receptores a nicotina (CHRNB3 y CHRNA6), un dato interesante es que estos mismos genes (en el cromsoma 15q25) dan riesgo para tabaquismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer de pulmón.
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En cuanto a otras adicciones, la única en que se han hecho investigaciones con números razonables es para la adicción al cannabis y primordialmente se han hecho muchos estudios de asociación, principalmente con el receptor a cannabis CNR1, pero con otros muchos genes, lo mismo que para otras adicciones, pero hasta ahora la evidencia todavía es controversial.
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Criminalidad y sociopatía
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Aun cuando el campo de la conducta criminal tiene enorme peso en la sociedad actual, han sido pocos los estudios que se han realizado empleando estrategias moleculares en este terreno. Existe gran evidencia, gracias a los estudios de familias, gemelos y sujetos dados en adopción, de que la conducta antisocial tiene un importante componente hereditario. Sin embargo, casi todos los estudios moleculares son pequeños y sin mucho poder y se centran en tres genes: el transportador a serotonina, la MAO y la COMT, sin que haya resultados concluyentes.
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Genética de la orientación sexual
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La orientación sexual humana es una conducta compleja influida por múltiples genes, y diversos factores ambientales y culturales. Los métodos tradicionales de epidemiología genética han documentado que esta conducta se transmite en familias y tiene una heredabilidad entre 0.27 y 0.76, dependiendo de los estudios en que se ha calculado (estudios de gemelos y en sujetos dados en adopción). La frecuencia en la población general es de 4 a 10%.
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En 1993 se reportó el primer estudio de ligamiento señalando a la región cromosómica Xq28, sin embargo, este estudio no se ha confirmado en estudios subsecuentes, para lo que se ha propuesto una mayor inactivación del cromosoma X en las madres de probandos homosexuales. En el último estudio molecular se han señalado algunas nuevas regiones cromosómicas en 7q36, 8p12 y 10q26, las cuales necesitarán confirmarse en estudios futuros, sin embargo, aún es un campo de gran interés en la conducta humana.
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Demencias seniles y preseniles
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En el campo de las demencias seniles hay una larga historia de hallazgos genéticos muy interesantes (la localización de tres genes con mutaciones puntuales llamadas presenilinas 1 y 2, así como la proteína precursora del amiloide) que generaron muchas expectativas en cuanto al diagnóstico clínico, pero que han debido cuestionarse porque no explicaban más que una proporción mínima de los casos, menos de 1% y de inicio temprano. Por otro lado, una asociación alélica generó enorme cantidad de confirmaciones en la literatura mundial (el alelo apoE4), si uno es portador de una copia tiene tres veces más riesgo y si tiene dos copias tiene 12 veces más riesgo de tener la enfermedad. Sin embargo, muchos sitios en el mundo han dudado en emplearlo como marcador de riesgo genético y como estrategia de epidemiología molecular.
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También se han encontrado importantes correlaciones de este alelo con el curso del deterioro cognitivo, hallazgos imagenológicos y edad de inicio. Recientemente se publicó un metaanálisis con la unión de varios consorcios y con gran cantidad de muestras, en más de 8 000 pacientes se identificaron nuevos genes de la enfermedad mediante la estrategia de GWA; empleando más de dos millones y medio de SNP, se corrobora al gen ApoE (en cromosoma 19) y el gen CLU (la proteína clusterina o apolipoproteína J) en el cromosoma 8; el gen PICALM (proteína clatrina de ensamblaje con fosfatidil inositol) en el cromosoma 11, y el gen B1N1 (anfisina, proteína promotora de apoptosis independiente de caspasas) en el cromosoma 2.
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La capacidad predictiva de estos genes aunado a la edad y el sexo tienen una capacidad discriminativa medida mediante el área bajo la curva de 0.826; dicho modelo encaja con el de todas las enfermedades mentales en donde hay miles de genes, cada uno con una contribución menor a 5% de la varianza del fenotipo, por lo que hasta no tener toda la secuencia del genoma será muy difícil tener un diagnóstico clínico de precisión de estas patologías a nivel predictivo.24
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Se sabe que las diferencias genéticas en el metabolismo de los fármacos causan alteraciones tanto en la dosis del agente terapéutico como en la respuesta a las reacciones adversas. Este nuevo terreno de investigación científica pretende, por medio de las herramientas de la genética molecular, predecir la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos en pacientes que se encuentran bajo dicho tratamiento. En una visión muy optimista sería posible, antes de iniciar un tratamiento farmacológico, saber si el paciente va o no a responder al mismo y si presentará efectos colaterales y de qué tipo. Además, los fármacos que tienen capacidad de generar dependencia y que originan las adicciones son sustratos (anfetaminas, codeína, nicotina) o inhibidores (cocaína) de citocromos polimórficos, de modo que el estudio de las adicciones está íntimamente ligado a la farmacogenética.
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En cuanto a la farmacocinética, en la actualidad se han clonado prácticamente todas las enzimas de los citocromos (CYP) que integran el metabolismo de los medicamentos, y de muchas de ellas se saben sus variaciones genéticas con la variedad de procesamiento metabólico que implican. Existe evidencia sustentable de que el metabolismo de psicofármacos por los CYP, en particular, los del 2D6, 2C19 y 2C9, son importantes para los niveles plasmáticos de los antidepresivos, así como el impacto de otros polimorfismos, incluyendo el 1A2 que determina en cierta proporción los niveles plasmáticos de olanzapina y clozapina, así como en el tabaquismo, el 3A4 que afecta niveles de quetiapina, ziprasidona, tianeptina y reboxetina, y el 2B6 que al parecer impacta sobre los niveles plasmáticos del bupropión.
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Los portadores homocigotos de dos enzimas funcionales del 2D6 se llaman metabolizadores extensos (ME); los heterocigotos, portadores de un solo alelo activo son metabolizadores intermedios (MI); los homocigotos de ningún alelo funcional son los metabolizadores pobres (MP); finalmente, los portadores de un alelo funcional duplicado más otro alelo funcional son los metabolizadores ultrarrápidos (MUR). De acuerdo al genotipo se han hecho interesantes correlaciones de cómo la dosis necesita ajustarse y este conocimiento ya se puede poner en la práctica de la clínica cotidiana, sin embargo el valor de saber el genotipo para el clínico todavía no se considera una prioridad en la práctica ya que el resultado es la modificación de la dosis. Sin embargo, en las interacciones medicamentosas y en pacientes polimedicados, el conocimiento de los genotipos es de mucho mayor valor.
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Buena parte de los receptores donde ejercen su acción los medicamentos psicotrópicos ya están clonados, y con un buen conocimiento de las variedades de presentación genética (las mismas que dan lugar a diferentes tipos de respuesta o efectos colaterales). Desde luego, para muchos medicamentos empleados de manera rutinaria todavía se desconoce con precisión su mecanismo de acción, en particular el responsable de la respuesta terapéutica, sin embargo, el progreso de este campo dará un efecto de autoestimulación a la misma psicofarmacología. Sin embargo, es necesario recalcar que tal vez esta limitante también sea una ruta de nuevos descubrimientos al informar sobre genes que determinan la respuesta de medicamentos en psiquiatría y así señalar nuevos mecanismos farmacodinámicos, hoy día ignorados.
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Efectos colaterales e interacciones
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El efecto particular de conocer las variantes genéticas de las moléculas involucradas en el mecanismo de acción de los medicamentos puede ser de diferente magnitud. Entonces es necesario conocer a todos los integrantes de la serie de pasos farmacocinéticos y farmacodinámicos, lo mismo que el peso específico de cada uno de los elementos que participan en la respuesta clínica del paciente para los medicamentos que le son prescritos. Por otro lado, recordar todas las posibles interacciones es algo cada vez más complicado, pero hay recursos informáticos que pueden asistir la práctica clínica. Tal vez el efecto más estudiado sea el de los movimientos anormales por los antipsicóticos, sin que hasta ahora haya un gen que explique este efecto de manera contundente.