Capítulo 9: Genética y psiquiatría

Cuando se estudian las bases genéticas (genotipo) de una enfermedad o de una determinada característica clínica observada (fenotipo) en los seres humanos, una pregunta inevitable es: ¿cuánto de dicha observación corresponde en realidad a un hallazgo generalizado, o bien se trata de algo particular a la población en la cual se lleva a cabo la investigación? Tal vez, éste sea uno de los “sesgos” más importantes en la genética humana. Sin embargo, la investigación científica en este campo ha dado una serie importante de resultados que permiten contestar varias interrogantes, como la que se trata aquí de manera directa: ¿existe una población genética mexicana?

La respuesta, como siempre sucede en ciencia, no es rotunda, además, dentro de la región geopolítica de México existen muchas poblaciones con diferentes ancestrías o linajes genéticos, algunos de ellos son más frecuentes y, si se toman como criterio los linajes genéticos más comunes en la mayoría de los habitantes del país, tal vez sea posible ofrecer algunas respuestas. Partiendo del concepto anterior, la siguiente interrogante es ¿tomar a individuos con estos “linajes-frecuentes de México” es una ventaja para identificar los genes de los padecimientos mentales?

Las variaciones en el genoma humano contribuyen de manera sustancial a las variaciones físicas que se observan entre los individuos. Dos variaciones son las que contribuyen más a esta variabilidad observada: los llamados polimorfismos de nucleótidos únicos, que por sus siglas en inglés se conocen universalmente como “SNP”, y el segundo tipo de variante en el genoma, que contribuye a la variabilidad entre los individuos son las llamadas copias variables en número, también muy conocidas, por sus siglas en inglés, como CNV.

En el primer caso un individuo puede tener en una posición determinada un nucleótido A (adenina) y otro individuo una C (citosina) para la misma posición en la secuencia de un fragmento determinado de su ácido desoxirribonucleico (DNA), se ha estimado que el total de variaciones entre los humanos es de unos 11 millones de SNP.

En el caso de los CNV, son series de numerosas bases en el genoma (más de 1 000 pares de bases [pb]), donde un individuo puede tener duplicada dicha secuencia y otro la puede tener ausente.

Dos personas serán 99.5% idénticas en cuanto a secuencia de DNA, lo cual refleja un origen relativamente reciente en cuanto a la especie humana, a diferencia de los simios africanos que poseen el doble de variación genética o la mosca de la fruta que tiene 10 veces más variación. La mayoría de los estudios sobre variación genética han demostrado que entre 85 y 90% de la variación está presente en todas las poblaciones humanas y que sólo 10 a 15% de la variación resulta específica a poblaciones determinadas. En este sentido, existen algunos ejemplos en que alguna variante genética asociada con enfermedad y una región geográfica en particular y, por tanto, de los habitantes de dicha población, que haya conferido riesgos específicos de sufrir un padecimiento como pigmentación de la piel, resistencia a la malaria y la fiebre de Lassa.

Se ha comprobado que las poblaciones cercanas geográficamente entre sí comparten ancestros e intercambian migrantes, lo que resulta en la presencia de una fuerte corelación entre localización geográfica y similitud genética al ser estudiados mediante el uso de múltiples marcadores moleculares (cerca de 1 millón en la actualidad).

Hoy día estos marcadores de linaje o ancestría permiten clasificar a los individuos con cierta precisión a la región geográfica donde estos marcadores moleculares son más específicos. Sin embargo, es preciso tener en cuenta que las poblaciones usadas como referencia al momento son incompletas; por otro lado, la definición de población o grupo étnico es complicada, contradictoria e incorpora aspectos culturales, geopolíticos, lingüísticos, además de los biológicos. Estas diferencias hacen que los datos recabados tengan problemas en cuanto a su generalización, por lo que el usar población, raza o grupo étnico para explicar el patrón de variación entre los individuos es claramente inadecuado en medicina.

En México se han hecho varios esfuerzos para tratar de determinar los marcadores de ancestría que puedan ser más relevantes para localizar los genes asociados a enfermedad, cabe resaltar que este tipo de investigación se ha realizado desde hace varias décadas empleando diferentes marcadores polimórficos genéticos como grupos sanguíneos, el HLA y, más recientemente, los moleculares.^1,2 Sin embargo, hasta ahora ninguna de estas aportaciones en particular ha generado alguna contribución directa al entendimiento de alguna enfermedad, es decir, por el hecho de ser realizado en población con ancestría mestiza mexicana, lo cual no quiere decir que no hayan hecho descubrimientos de genes implicados en patologías por investigadores mexicanos lo cual es muy diferente.

Sin embargo —y como se analiza más adelante para un ejemplo directamente en el campo de la psiquiatría—, ciertas variantes moleculares asociadas a padecimientos, que pueden ser frecuentes en la población caucásica, no tienen el mismo valor predictivo en la población mexicana. Este tipo de hallazgos hace hincapié en la importancia de hacer este tipo de estudios en la población en México, de modo que se comprendan las variantes precisas del gen que aumentan el riesgo de padecer alguna enfermedad.

Los estudios en poblaciones aisladas buscan tener mayor poder estadístico para detectar lo que se ha llamado desequilibrio de ligamiento entre dos genes, el de la enfermedad y un gen marcador. Este desequilibrio de ligamiento (DL) implica que dos genes van a ser heredados juntos (o en ligamiento) con una mayor frecuencia de la esperada a la recombinación genética en equilibrio. Tal asociación refleja compartir segmentos del genoma que rodean al gen de la enfermedad entre los individuos afectados que descienden de un ancestro común.

Estos segmentos son menores en poblaciones más antiguas que en poblaciones más jóvenes, lo cual refleja el número de meiosis que separa a los individuos afectados de sus ancestros comunes. Por tanto, para detectar el DL en poblaciones viejas se necesitan mapas mucho más densos, en poblaciones jóvenes o bien en poblaciones aisladas es más fácil y estadísticamente más poderoso construir haplotipos de riesgo en los individuos afectados, aun cuando pueda existir también cierta heterogeneidad.

En Latinoamérica se han empleado principalmente las poblaciones del valle central de Costa Rica, Maracaibo en Venezuela y la población de Antioquia en Colombia. La prevalencia, severidad y resistencia de las enfermedades varía de manera significativa entre las poblaciones o grupos étnicos, como consecuencia tanto de factores heredados como no heredados; por ejemplo, pobreza, inadecuado acceso a la salud, estilos de vida, y prácticas culturales que afectan a la salud. Por ejemplo, la asociación de la enfermedad de Tay-Sachs, la población judía ashkenazi o ciertas hemoglobinopatías a la población africana han hecho que muchas veces se ignore su diagnóstico en otras poblaciones. Sin embargo, el que se hayan localizado los genes de estas enfermedades gracias al estudio de poblaciones aisladas ha sido de particular importancia en la medicina, por lo que como herramienta metodológica debe ser considerada de gran utilidad.

En el campo de la psiquiatría ha producido resultados en la enfermedad de Alzheimer y la corea de Huntington (ambas con contribuciones importantes de Latinoamérica, en particular de México y Venezuela), el trastorno bipolar y la esquizofrenia. Tal vez la historia más representativa fue la de Maracaibo en Venezuela, donde se localizó un aislado poblacional con una elevada frecuencia de casos de corea de Huntington y se colectaron familias extensas con múltiples afectados, lo que llevó al descubrimiento de este gen en el decenio de 1980-1989; sin embargo, la historia no ha sido fácil de repetir y aunque se han hecho otros intentos con otras patologías mentales, los desenlaces no han sido tan exitosos.

En la psiquiatría se han realizado algunos estudios en pacientes latinos en EUA que utilizan instrumentos diagnósticos estructurados o semiestructurados para estudios genéticos. Se encontró que los méxico-estadounidenses tenían mayor probabilidad de completar la entrevista diagnóstica para estudios genéticos (DIGS) y donar una muestra de sangre para genotipeo que los blancos no hispanos. El abuso y dependencia de drogas como la cocaína, anfetaminas y otros alucinógenos es uno de los factores que más confunde el diagnóstico psiquiátrico. Debido a lo anterior, otra de las ventajas de investigar en poblaciones latinas para estudios psiquiátricos genéticos es que la tasa de abuso de sustancias es menor en las poblaciones méxico-estadounidenses y mexicanas en comparación con las poblaciones no hispanas en EUA.

El estudio ECA en Los Ángeles mostró que los problemas con el abuso y la dependencia de drogas era significativamente más prevalentes en personas no hispanas comparado con hispanos. El grupo de trabajo del Dr. Vega mostró que el abuso y dependencia de drogas era menos prevalente en los recientes inmigrantes de México. Estudios de familias con psicosis en población mexicana y centroamericana mostraron una menor tasa de comorbilidad con el abuso y dependencia de sustancias y alcohol en los sujetos afectados, comparado con estudios realizados en poblaciones angloamericanas y afroamericanas en EUA.³

Por otra parte y en vista de la cercanía de México con EUA, se le ha dado mucha importancia al estudio de la población llamada “latina” o “hispana” que en su gran mayoría es de origen mexicano. Al igual que como se ha observado en otros grupos étnicos en EUA, la prevalencia de ciertas enfermedades tiene tasas diferentes entre hispanos y caucásicos no hispanos debido en parte a diferencias en la susceptibilidad genética. Por ejemplo, la incidencia de diabetes es 2 o 3 veces más común en adultos de origen mexicano que en blancos no hispanos, lo cual parece depender de la presencia de genes de origen amerindio (que también presentan una tasa alta de diabetes).

La población méxico-estadounidense tiene orígenes genéticos derivados de tres grupos principales: amerindio, español y africano (31, 61 y 8%, respectivamente); por tanto, su composición genética es diferente a otras poblaciones hispanas en EUA, como los cubanos o puertorriqueños (con una composición de 18% amerindia, y 20 y 37% africana, respectivamente).

La población mesoamericana (méxico-estadounidense, mexicana y centroamericana) considerada con frecuencia como mestiza, ha sido vista como una alternativa para disminuir la heterogeneidad genética. Los grupos típicamente mestizos son el resultado de la mezcla de dos grupos predominantes, amerindios y españoles, y los grupos amerindios de la región están relacionados de manera más cercana entre ellos que con los amerindios de Sudamérica y el Caribe. Además, el grupo de mexicano-americanos es mayoritario entre los hispanos de EUA (64%) lo cual en general ha hecho que la investigación en esta población mestiza sea útil en los sitios dentro de ese país y los resultados tendrán implicaciones importantes en este gran grupo poblacional, por eso las investigaciones han proliferado en las revistas científicas estadounidenses.

En la actualidad la gran mayoría de los estudios de asociación genética se realiza entre marcadores de riesgo y enfermedades, tamizando todo el genoma, llamados en inglés Genome Wide Association (GWA), y que se abordan con mayor extensión más adelante. Sólo se desea recalcar que 90% de ellos han sido llevados a cabo en población con linaje europeo. Un proyecto a gran escala llamado “Malaria Gen” fue llevado en población de origen africano. Este tipo de proyectos dan a luz variantes raras en cuanto a frecuencia poblacional, pero dan un riesgo significativo para la enfermedad en estudio, más aún cuando la enfermedad es particularmente frecuente en dichas poblaciones.

Algunas lecciones interesantes aprendidas en la población africana, para enfermedades genéticamente complejas como las psiquiátricas es el estudio de la falla renal que es más frecuente en afroamericanos que en afroeuropeos, en donde después de controlar factores ambientales como el acceso a la salud, factores socioeconómicos, mayor frecuencia de hipertensión y diabetes, se analizó mediante GWA incorporando marcadores específicos de linaje y se localizó un gen de riesgo particular para esta población (MYH9), también se ha visto otro gen asociado al cáncer de próstata en esta misma población. Sin embargo, todavía son muy pocos los ejemplos exitosos que resaltan la importancia de incorporar estos marcadores de ancestría más que la definición sociopolítica de población, y esto es lo que puede ayudar a rastrear los genes asociados a la enfermedad mental.⁴

Por otro lado, algunas de las ventajas de los estudios, en particular en las poblaciones latinoamericanas, han sido no tanto desde la perspectiva genética que ya se discutió sino desde la perspectiva logística (por ejemplo, tener el mismo idioma). En la actualidad tanto el uso de instrumentos estructurados con buena confiabilidad entre psiquiatras, como un buen conocimiento en la región de la relevancia de la información genética para el entendimiento de la fisiopatología de la enfermedad mental, pueden ser ventajas de la región para hacer este tipo de estudios.

Existen algunos ejemplos exitosos que han permitido explotar estas ventajas y producir datos relevantes que se discutirán más adelante en el campo de la esquizofrenia, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Tourette. Pero es necesario recalcar que prácticamente toda esta información todavía no se traduce en un conocimiento clínico de práctica cotidiana que pueda ser empleado en la región.

Algunas de las desventajas de este tipo de estudios es que pueden ser susceptibles de sufrir fenómenos particulares como el de uniones no al azar, es decir, que personas con enfermedad mental tienden a tener más hijos entre ellos que la población general, el hecho de ser poblaciones cerradas da lugar a uniones entre parientes, con lo que hay sobrerrepresentación de ciertos alelos y subestructuración afectando los árboles genealógicos para su análisis estadístico. Sin embargo, sigue siendo una valiosa herramienta para la localización de genes de patologías complejas como la enfermedad mental.

En México no se ha estudiado para patología mental ninguna de las posibles poblaciones aisladas que existen, principalmente poblaciones indígenas, en donde además hay diversas dificultades que necesitan salvar, como el tipo de acceso al sitio geográfico y consideraciones éticas en cuanto el entendimiento del estudio, y la firma de consentimiento informado, así como el desarrollo de los instrumentos de valoración en las lenguas indígenas correspondientes.

Mucha de la información en genética psiquiátrica provenía de la epidemiología genética. Fue hasta la década de 1980-1989, con el surgimiento de la genética molecular aplicada a la investigación clínica, cuando nacieron las esperanzas de un nuevo conocimiento, a partir principalmente de dos metodologías: los estudios de ligamiento génico o linkage, y los estudios de asociación con genes candidatos.

El estudio de la conducta, tanto normal como patológica, siempre ha presentado problemas especiales. En términos de genética humana el fenotipo conductual es difícil de definir de una manera enteramente objetiva. En este sentido, los estudiosos de la conducta humana han tenido problemas para llegar a consensos universales en cuanto a las definiciones conductuales, taxonomía y métodos de medición o evaluación. Fue hasta finales de la década de 1980-1989 en que se empezaron a tener taxonomías en verdad universales para los problemas de conducta; sin embargo, muchos de los pilares del entendimiento de las bases genéticas de los trastornos mentales provienen de la epidemiología genética y de sus metodologías particulares, como los estudios en familias, en gemelos y en sujetos dados en adopción y que se explican a continuación.

Métodos de familias y el concepto de endofenotipo

Los estudios en familias, consisten en comparar la frecuencia con la que parientes de pacientes con enfermedades psiquiátricas presentan, a su vez, las mismas patologías. Si esta frecuencia es mayor a la esperada, en comparación con las tasas de frecuencia de estas enfermedades para la población general, entonces se concluye que la enfermedad es familiar. Los estudios en familias han arrojado datos que demuestran una mayor agregación para varias de las enfermedades psiquiátricas en los parientes del probando (enfermo mediante el cual la familia es seleccionada), en contraste a lo esperado para la población general.

Con base en los estudios de probandos que padecen diversas patologías psiquiátricas se han podido hacer algunas estimaciones generales de los riesgos de recurrencia a familiares. También, diversos autores han postulado que los subtipos de patología psiquiátrica con antecedentes familiares, tienen menor edad de inicio, mayor frecuencia de alteraciones neurológicas tanto fisiológicas como estructurales (mayor severidad) y diferencias sutiles en cuanto a la presentación clínica de los cuadros clínicos, aunque estos hallazgos son hasta el momento controversiales.

En cuanto a la recolección de la información clínica, cuando ésta se obtiene de manera indirecta a través de informantes y no por medio de entrevista directa de la persona, se le llama método de “historia familiar”. Cuando la información se consigue por medio de entrevista directa con la persona (esto aplica tanto a pacientes como a familiares), se le llama método de “estudio familiar”. Al comparar la información de una y otra metodologías se sabe que el método de historia familiar es menos costoso, más rápido y tan específico como el de estudio familiar, sin embargo, pierde sensibilidad diagnóstica. Un buen instrumento para esta tarea es el llamado FIGS. En un estudio familiar las limitantes serían el elevado costo y la duración de las evaluaciones de manera directa de todos los familiares, por eso es necesario valorar cuál de las metodologías es la más apropiada; en esta metodología el instrumento diagnóstico usado con más amplitud es el llamado DIGS (tanto FIGS como DIGS están validados en español).⁵

Otra modalidad metodológica es el emplear grupos control al hacer los estudios familiares, de manera que las tasas de prevalencia estimadas no descansen sólo en las de la población general, sino que se contrasten contra grupos de pacientes en quienes se practiquen justo las mismas evaluaciones, de modo que se eviten sesgos. No obstante las limitantes y ventajas de los estudios familiares, la información obtenida dice poco en cuanto a qué tanto del fenotipo es el resultado de un medio ambiente cvomún o es directamente el efecto de los genes.

Otro de los problemas con los que se encuentran los estudios familiares (en general todos los otros tipos de estudios genético-psiquiátricos), es la comorbilidad que existe en los probandos y sus familiares. Por ejemplo, con el alcoholismo, tanto en los probandos como en sus familiares, se ha reportado la presencia de otros diagnósticos concomitantes, como abuso de otras drogas, trastornos de la personalidad (como la antisocial) y trastorno por déficit de atención. Este hecho genera la pregunta de cuán extenso será el fenotipo de estudio a considerar, si por un lado se toma una posición estricta y sólo se considera al fenotipo de la enfermedad en un único diagnóstico, la patología concomitante sería la manifestación de otro genotipo (heterogeneidad genética) o el producto de otra etiología no genética.

Ahora bien, con una posición más flexible donde a diversas patologías se les considere como diferentes variantes fenotípicas, pero que son el producto del mismo genotipo, se corre el riesgo de sobreestimar la manifestación real del genotipo en estudio. Por otro lado, surge la problemática de cómo evaluar qué tanto el ambiente en su interacción con los genes (epigenética) está afectando los fenotipos y entonces aleja la investigación del genotipo en estudio, si el fenotipo no es inmediato a la acción del gen.

A fin de intentar acercarse más al efecto biológico real del gen surgió un concepto muy interesante: el del endofenotipo (EP).⁶ Su definición inicial decía que este concepto era un fenotipo que tenía que ser visto no por el ojo clínico, sino al microscopio o por medio de pruebas bioquímicas, ya que es un término adaptado de la biología de insectos. Sin embargo, en su aplicación en psiquiatría, con los recursos que cuenta hoy día como la neurofisiología, las imágenes cerebrales en todas sus modalidades (RMN, PET, DTI, etc.), las valoraciones neurocognitivas, y desde luego las valoraciones neuroendocrinas, neurobioquímicas, y todas las herramientas de la clinimetría, hay muchas más posibilidades de estudiar este concepto.

Un término que se ha usado con mucha frecuencia en este campo es el de “marcador biológico” y la diferencia con “endofenotipo” es que el marcador biológico no refleja una etiología genética de la característica estudiada. En este sentido, en primer lugar se ha sugerido que un EP tiene que ayudar a entender las bases genéticas de una enfermedad psiquiátrica. En forma ideal, el EP tal vez esté demostrando una ruta monogénica, pero puede ser que también sea el producto de varios genes, aunque es deseable que sea lo más sencillo. De acuerdo con el postulado de que el EP acerca al efecto real del gen, tiene que reunir las siguientes características:

1. El EP tiene que estar asociado a la enfermedad en la población general.

2. El EP es heredable.

3. El EP es estado independiente de la enfermedad, es decir, se manifiesta estando la enfermedad activa o no (por ejemplo, el trastorno bipolar): el EP está presente tenga o no un episodio de manía o depresión.

4. Dentro de las familias el EP y la enfermedad cosegregan, es decir, se transmiten de manera conjunta a través de las generaciones.

5. El EP que se encuentra en los afectados, también está presente en los familiares de primer y segundo grados en niveles decrecientes dependiendo de la cantidad de genes en común, es decir del coeficiente de heredabilidad.^7,8

Existen ejemplos exitosos en otras áreas de la medicina que han probado la utilidad del concepto de EP para la localización de genes como la prolongación del intervalo Q-T y arritmias ventriculares y muerte súbita; o el uso del EEG en la epilepsia mioclónica juvenil, o los niveles de hierro en la hemocromatosis idiopática. En el campo de la psiquiatría dentro de cada enfermedad se describen los EP más destacados para cada patología.

Estudios en sujetos dados en adopción, gemelos y epigenética

Los estudios en sujetos dados en adopción consisten en establecer las concordancias diagnósticas entre los probandos dados en adopción y sus padres, tanto los biológicos como los adoptivos. Esta metodología resulta muy difícil de realizar, sobre todo en los países que no cuenten con magníficos registros civiles de sus habitantes; por esto su práctica ha estado restringida a los pocos sitios que tienen estas características.

Dos enfermedades son las que principalmente se han estudiado por esta metodología, la esquizofrenia y el alcoholismo; por lo que a continuación se ilustra la metodología describiendo estos estudios.

Varios autores han revisado los resultados de los estudios daneses de adopción, originales de Rosenthal y Kethy, así como otros estudios más recientes de estos mismos grupos de investigadores y concluyen que en términos generales la evidencia señala que la frecuencia de esquizofrenia y de los padecimientos del espectro esquizofrénico (en especial el trastorno esquizofreniforme), se encuentra más elevada en los familiares biológicos que en los grupos control. Otro dato interesante es la frecuencia de hasta 46.3% de esquizofrenia encontrada en los estudios de los hijos con ambos padres esquizofrénicos.

Para el alcoholismo existen tres estudios muy reconocidos. En el primero utilizaron la información del Registro de Adopción Danés y compararon 78 controles masculinos contra 55 sujetos masculinos que habían sido separados de sus padres biológicos durante los primeros meses de vida, y cuando menos uno de los padres había recibido el diagnóstico de alcoholismo. Los resultados sugirieron un componente genético de alcoholismo.

En el grupo control sólo 5 sujetos recibieron el diagnóstico de alcoholismo, comparados contra 18 del grupo con padres biológicos con alcoholismo. En el segundo estudio compararon 30 hijos de 19 alcohólicos criados por el padre biológico alcohólico, contra 20 de sus hermanos que habían sido dados en adopción antes de cumplir 6 años; 5 hombres en cada grupo fueron alcohólicos, lo que significa un porcentaje mayor en el grupo de los adoptados. También, si uno de los hermanos era alcohólico, se presentó una tendencia para que el otro del mismo sexo también lo fuera, y esto se relacionó con la intensidad de la enfermedad del padre biológico. En el tercer estudio utilizaron el Registro de Adopción Sueco y realizaron comparaciones similares a las de los estudios anteriores.

En este trabajo también se replicaron los hallazgos anteriores, confirmando una asociación entre el abuso del alcohol en los padres biológicos y sus hijos dados en adopción. En un análisis adicional de estos datos, se estudió la herencia materna en 913 mujeres suecas adoptadas. Las hijas de madres alcohólicas tenían una probabilidad tres veces mayor de también serlo.

Otro hallazgo que llama la atención de este estudio es que los padres biológicos con alcoholismo severo y problemas de criminalidad, con frecuencia tuvieron hijas que abusaban del alcohol. En cambio, los padres con abuso moderado del alcohol, sin criminalidad, no presentaban esta abundancia de hijas alcohólicas.

Los autores propusieron que hay dos tipos de alcoholismo con base en estos resultados: el primero sólo se expresa en ciertos ambientes y afecta por igual a hombres y mujeres; este tipo de alcoholismo no está vinculado con criminalidad. Para su expresión se requiere tanto el factor genético como el ambiental, y de no estar presente alguno de ellos, el riesgo es menor al de la población general. En cambio, si ambos elementos están presentes, el riesgo es dos veces el de la población general. Los padres biológicos tienen un inicio más temprano y problemas con criminalidad en el segundo tipo. El riesgo para los hijos que han sido dados en adopción es nueve veces el de la población general y no depende de la presencia de factores ambientales.

Resulta de importancia señalar que existe un problema importante tanto en los estudios en gemelos como en los de adopción; en el momento de establecer las concordancias se observa la sobreposición con otros diagnósticos como el abuso de otras sustancias o algunos trastornos de personalidad, con lo que queda la interrogante: ¿es la misma entidad diagnóstica o son problemas diferentes? A esta pregunta es muy difícil darle una respuesta adecuada en este momento, incluso ha generado una posición curiosa en que los genetistas esperan mejores clasificaciones diagnósticas por parte de los psiquiatras y éstos, con los hallazgos de la genética esperan hacer una mejor taxonomía clínica.

En la modalidad de estudios realizada con gemelos, este tipo de investigación emplea el fenómeno natural de los sujetos nacidos a partir de partos gemelares. Estos individuos pueden ser de dos tipos; monocigóticos (MZ) y dicigóticos (DZ), dependiendo de cuánta información genética compartan entre sí. Los gemelos MZ o también llamados idénticos comparten 100% de sus genes; los gemelos DZ o fraternos comparten 50% de su información genética, es decir, el mismo porcentaje que comparten dos hermanos entre sí. Es importante resaltar que otra parte interesante del modelo gemelar es el estudio del medio ambiente, el cual para ambos tipos (MZ y DZ) es bastante similar desde la vida intrauterina.

Uno de los objetivos principales en los estudios de gemelos es determinar el llamado coeficiente de heredabilidad; este índice proviene del contraste de las frecuencias de los diagnósticos entre gemelos MZ contra DZ. Si los diagnósticos entre gemelos MZ son frecuentemente similares, y más frecuentes que entre gemelos DZ, esto indica una participación importante de la herencia en la enfermedad estudiada. De esta manera, si una enfermedad es completamente genética, lo esperado es 100% de concordancia entre los MZ y 50% entre los DZ, es decir una concordancia entre MZ dos veces mayor a DZ.

El coeficiente de heredabilidad también se define como la varianza del fenotipo dada por el genotipo. De esta manera, al revisar la literatura se encuentra que los estudios concluyen en general que cierta enfermedad o característica, por ejemplo el coeficiente intelectual (CI), tiene una proporción genética de 70%, en otras palabras, el fenotipo CI queda determinado en su mayoría por influencias sólo genéticas y 30% de su variabilidad explicada por factores medioambientales. En este sentido, las influencias del ambiente en el genotipo se han dividido principalmente en dos: los factores compartidos y los no compartidos. Los factores ambientales compartidos se refieren a aquellos que experimentaron ambos gemelos como consecuencia de ser criados juntos. En cambio, los factores no compartidos son experiencias específicas a los individuos. Ken Kendler revisa las principales hipótesis de transmisión hereditaria de la conducta; estas son de dos tipos principales, en primer lugar la “transmisión cultural directa”, que consiste en que un mismo patrón de conducta o un fenotipo conductual específico se repite de igual manera en los hijos que en los padres a lo largo de las generaciones; por ejemplo, padres inteligentes tienen hijos inteligentes.

En segundo lugar, la “transmisión cultural indirecta” postulada a partir de algunas teorías que proponen que ciertas conductas o síntomas psiquiátricos generan conductas diferentes en la descendencia; por ejemplo, conductas intrusivas de los padres generan la enfermedad esquizofrenia (madre esquizofrenizante). En este trabajo el autor demuestra a través de un sofisticado análisis estadístico basado en la información de estudios familiares y en gemelos, que el modelo de transmisión cultural indirecta de la enfermedad es poco probable, en contraste con el modelo de transmisión cultural directa, aunque este último se sobrepone con los modelos genéticos.

Al final, con base en los resultados de otros autores, concluye que lo demostrado para la agregación familiar de conductas, particularmente en la esquizofrenia, es en buena parte debido al efecto de los genes. Por otro lado, otro grupo de investigadores (al estudiar a los hijos de gemelos idénticos, quienes genéticamente hablando serían medioshermanos entre sí puesto que la información genética de los padres es la misma) corroboró la importancia de los genes en la conducta.

Al estudiar a los hijos de gemelos idénticos han corroborado la importancia de los genes en la conducta, así el trabajo de Gottesman,⁶ quien estudió a los hijos de gemelos con esquizofrenia, tanto monocigóticos como dicigóticos y reportó que el riesgo de morbilidad para gemelos MZ es 16.8 y 17.4% para los hijos del co-gemelo normal. Por otro lado, en los hijos de los gemelos DZ afectados el riesgo es de 17.4% y en los hijos de sus co-gemelos sanos de 2.1%.

En variables como el CI y el tipo de personalidad, se ha observado que en la varianza del fenotipo no explicada por los genes, los factores compartidos tienen poca influencia, contrario a las teorías de la “socialización” expuestas por muchos psicólogos. Las diferencias individuales entre los integrantes de una familia son generalmente mucho mayores a las predecibles de acuerdo con las teorías de la socialización. Los resultados en términos generales de los estudios en gemelos para las enfermedades psiquiátricas indican que existe mayor concordancia diagnóstica entre MZ que los DZ, prueba de la influencia genética. Sin embargo, a pesar de que se conserva la proporción del doble de concordancia entre MZ contra DZ, las cifras no son lo esperado del 100 versus 50%.

Parece que esta disparidad se explica debido a que son analizadas en conjunto tanto las formas genéticas como las no genéticas y, como las formas genéticas de los trastornos mentales todavía no se pueden distinguir con claridad de las formas no genéticas, es difícil corregir este factor. Por otro lado, la búsqueda de variables que expliquen las influencias de los factores medioambientales ha dado pocos resultados. Uno de los problemas pudiera ser que las variables buscadas se encuentran ya en una etapa de desarrollo muy avanzada y es difícil su medición objetiva. En este sentido, un descubrimiento relativamente reciente pero que ha cobrado gran importancia ha sido el evaluar, mediante varios métodos de biología molecular, el efecto del medio ambiente de manera directa sobre el genoma, lo que recibe el nombre de epigenética (EPG).⁹

La EPG se refiere al estudio de los fenómenos no mutagénicos del DNA como la metilación y la modificación de las histonas (que son las proteínas encargadas del empaquetamiento del DNA), en la cromatina que afecta la expresión de los genes. Epigenética literalmente significa “afuera” o “encima” de la genética convencional. La regulación epigenética gira en torno a la estructura del genoma en la cromatina y su efecto regulador sobre la expresión de los genes. La EPG estudia las variaciones hereditarias que suceden sin que cambie la secuencia del DNA.

Los procesos epigenéticos son modificaciones covalentes por adición de grupos funcionales (metilos, acetilos, fosfatos, etc.) o proteínas (ubiquitina, modificador relacionado a la ubiquitina, “SUMO”, etc.) al DNA o algunas de sus proteínas asociadas. Estas modificaciones contribuyen a activar o inhibir los procesos de transcripción, afectando así el grado de expresión del RNA mensajero, lo cual puede influir en el desarrollo de una enfermedad o fenotipo multifactorial. Con los cambios epigenéticos, se puede considerar que cada organismo tiene un solo genoma, y que el mismo individuo puede tener múltiples epigenomas, los cuales pueden diferir del tipo de célula y de tejido, y pueden cambiar durante el tiempo de vida del organismo.

Las modificaciones epigenéticas más conocidas y que pueden cambiar la estructura de la cromatina son de cuatro tipos: la metilación del DNA, la modificación de histonas, proteínas que forman complejos para la remodelación de la cromatina, y los microRNA. La modificación epigenética más estudiada en humanos es la metilación de la citocina localizada dentro del dinucleótido con la guanina, CpG. La metilación del DNA tiene un papel importante en el control de la actividad génica y la arquitectura del núcleo de la célula. Los sitios CpG no están distribuidos aleatoriamente en el genoma; hay regiones ricas en estos sitios conocidas como islas CpG, las cuales se extienden más hacia la región reguladora de muchos genes (en los promotores y cercanos al primer exón). En general, estas islas no están metiladas en células normales que expresan genes constitutivos. Si el factor de transcripción correspondiente se encuentra disponible (las modificaciones de las histonas están en un estado permisivo de la transcripción y las islas CpG están en un estado desmetilado), se puede llevar a cabo la transcripción de un gen en particular.¹⁰

En los genes llamados “de impronta”, que quiere decir si un alelo es inactivado para tener una expresión monoalélica, depende si es de origen paternal o maternal. El alelo es inactivado si está metilado en la región del promotor, mientras que el alelo que se expresa no está metilado. En algunas enfermedades pediátricas, ambos alelos se encuentran metilados, resultando en una falta completa de expresión del gen. Los síndromes de Prader-Willi, Angelman y Weidemann son las enfermedades de impronta congénita mejor caracterizadas.

En el síndrome de Prader-Willi la falla de la expresión debido a la deleción del cromosoma 15 de origen paternal o metilación anormal en el alelo, es de origen paternal y resulta en esta enfermedad, la cual se caracteriza por la presencia de obesidad severa, conductas compulsivas e inestabilidad afectiva; por otra parte, la falta de expresión por deleción o metilación anormal del cromosoma 15, pero en este caso de origen maternal, se presenta en la enfermedad de Angelman, caracterizada por crisis epilépticas y episodios de ánimo pueril con ataques de risa.

Sin duda alguna, el entendimiento de los mecanismos moleculares y epigenéticos de estas patologías con amplia sintomatología psiquiátrica permite comprender mejor la etiopatogenia de parte de los complejos síndromes que el médico enfrenta en esta especialidad. Por otro lado, la plasticidad que ocurre durante el desarrollo celular, al parecer está mediada también en parte por procesos epigenéticos como mutilación del DNA y modificación de las histonas, este proceso de metilación también tiende a decrementarse con la edad y aun favorecer el envejecimiento, de modo que las alteraciones en esta programación temprana de la expresión de los genes puede ser un riesgo que permanece durante un tiempo prolongado en los individuos; por ejemplo, al asociarse a estresores importantes como los eventos traumáticos de la vida en etapas tempranas, lo cual ha sido ampliamente demostrado en animales de experimentación.¹¹

Por otro lado, se ha visto que estos procesos epigenéticos tienen un papel importante en la etiología de muchas de las condiciones que afectan al cerebro, como el síndrome de Prader Willie-Angelman, algunos gliomas, y en patologías propiamente psiquiátricas como el autismo, la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Hoy existe una creciente evidencia de que los gemelos monocigotos pueden diferir debido a modificaciones genéticas poscigóticas, epigenéticas y factores ambientales prenatales, por lo que se cuestiona la presunción de la similaridad epigenética o genética que subyace en el modelo clásico de gemelos. Por ejemplo, Fraga demostró que existe una diferencia en la metilación del DNA y la acetilación de las histonas de manera global y el locus específico en pares de gemelos monocigotos jóvenes y pares de gemelos monocigotos adultos, y demostraron que en los pares de gemelos MZ jóvenes son esencialmente indistinguibles en sus marcas epigenéticas, mientras en pares de gemelos monocigotos mayores tienen variaciones epigenéticas sustanciales en varios tejidos.¹²

El grado de discordancia en el patrón epigenético estuvo relacionado con las diferencias ambientales entre los gemelos (aumentando de acuerdo con el estilo de vida y el tiempo que los gemelos pasaron juntos). Además, las diferencias en la expresión de genes en los pares de gemelos mayores fue cuatro veces mayor que lo observado en los pares de gemelos jóvenes.¹² La discordancia en gemelos monocigotos en enfermedades complejas, crónicas, no mendelianas tales como esquizofrenia, esclerosis múltiple, obesidad, trastornos alimenticios o asma podrían aumentar como resultado de una cadena de eventos epigenéticos desfavorables en el gemelo afectado.

Durante la embriogénesis, la infancia y la adolescencia, hay una amplia oportunidad para los efectos multidireccionales de diferenciación de tejidos, factores estocásticos, hormonas y probablemente algunos factores ambientales (nutrición, medicación, adicciones, etc.) para la acumulación en sólo uno de ambos gemelos idénticos de ciertos cambios epigenéticos que darían susceptibilidad a padecer alguna enfermedad. Entonces cabe considerar un buen modelo de estudio para conocer las diferencias epigenéticas en pares de gemelos, en cómo varían las modificaciones epigenéticas en genes de interés implicados en el desarrollo de la patología mental.

Se están haciendo esfuerzos muy importantes como el llamado “epigenoma” que consiste en el mapeo de muchos de los sitios de metilación del genoma mediante microarreglos o chips que pueden dar mucha información, además de hacerse en el tejido en el cual los genes se están expresando, lo cual para la psiquiatría es un reto adicional porque se necesita tejido del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, se han hecho algunos esfuerzos como el de Meaney y su equipo, quienes demostraron que la metilación en el cerebro humano es una variable heredada y cuantitava y que de seguro se altera mucho más en los procesos de enfermedad, como ha sido ya evaluado en otros estudios sobre psicosis.⁹

La idea fundamental de los estudios de enlace génico es poder localizar los genes etiológicamente responsables, en este caso, de las enfermedades mentales, mediante el análisis de la segregación en familias de una enfermedad junto con un marcador molecular que sea polimórfico. Estos marcadores consisten en secuencias del DNA, de las cuales es necesario saber su localización en el mapa del genoma (marcadores moleculares), que además tienen variaciones alélicas, es decir, varias presentaciones alternativas de la secuencia de un gen, con una frecuencia reconocible de cada una de dichas variantes y que además sea superior a 1%. La evidencia estadística de esta segregación conjunta del marcador y la enfermedad se llama ligamiento génico y su evaluación probabilística se realiza mediante el índice llamado lod.

Este término, que proviene del inglés log of the odds (logaritmo de las probabilidades), se obtiene de la división de la probabilidad de una familia bajo distintas estimaciones de la frecuencia de recombinación; dicha frecuencia se ha considerado una medida indirecta de la distancia entre los genes, ya que la probabilidad de que dos genes segreguen juntos es 50% simplemente por azar. Al considerar que hay un desequilibrio de esta probabilidad, es decir, que segregan juntos con mayor frecuencia, cabe pensar que es debido a la cercanía entre ellos (en este caso el gen de la enfermedad mental y el marcador molecular).

Entonces, el índice lod es un cociente de la probabilidad de que los genes segreguen de manera independiente 50% o más dividida entre la probabilidad observada. Si el numerador es mayor, entonces dará un número entero al cual se le calcula su logaritmo base 10 (Log), 1 quiere decir que las probabilidades de que el gen marcador esté ligado con la enfermedad es de 10 a 1; si es 2, será de 100 a 1; y si es 3, será 1 000 a 1, lo cual se ha tomado como la significancia estadística de ligamiento. Sin embargo, ahora el punto de corte cambia cuando se utilizan las grandes plataformas de genotipificación en los estudios GWA, en donde el nivel de significancia tomado es de 10(-8) dadas las múltiples comparaciones; en este sentido, es de vital importancia llevar a cabo diagnósticos confiables y válidos. Este es un punto difícil en la psiquiatría por la carencia de marcadores biológicos específicos o diagnósticos para cada patología. Muchos estudios buscan el uso de los EP ya descritos, además del diagnóstico.

Es preferible seleccionar las familias en las que los individuos sean portadores de síntomas muy parecidos, ya que lo más probable es que sean generados a partir del efecto de los mismos genes (principio de identidad por descendencia). Por esta razón en las poblaciones aisladas (como la comunidad Amish de Pensilvania en EUA, o los grupos indígenas americanos, que por la geografía de su región han tenido poco contacto con otras poblaciones) se dan condiciones de mayor homogeneidad para llevar a cabo estos estudios.

A pesar de todas estas condiciones, sin embargo, los estudios de ligamiento génico en el campo de la psiquiatría no han cumplido adecuadamente las expectativas de los investigadores por diversas razones (ya señaladas, pero que se analizan más adelante).

Los primeros resultados de este tipo de investigaciones arrojaron datos positivos de ligamiento, seguidos de inmediato por otro estudio con metodologías prácticamente idénticas que arrojó resultados contradictorios. Esta controversia en los resultados generó mucho desconcierto sobre la verdadera fortaleza de los estudios de enlace o ligamiento para enfermedades comunes. Las principales explicaciones que se han dado por no haberse obtenido los resultados esperados refieren la hipótesis de que las enfermedades mentales raramente resultan de la alteración de un solo gen. Por otro lado, hay formas tanto genéticas como ambientales de la enfermedad, lo que se traduce en gran número de fenocopias (formas no genéticas), y si se desconoce la proporción de cada una, las estimaciones del análisis estadístico de los resultados pueden estar equivocadas.

Otra razón adicional es que se desconoce con precisión cómo se heredan y tampoco se han podido distinguir con claridad las diferencias clínicas que hay entre las diversas maneras de transmitir la enfermedad. Es indispensable conocer con exactitud todos estos parámetros antes de llevar a cabo un análisis de enlace génico. Por estas razones, en la actualidad se prefiere el uso de estrategias estadísticas no paramétricas, como el análisis de familias constituidas por ambos padres y dos hermanos afectados. La gran cantidad de familias de este tipo permite estimar los índices lod sin necesidad de especificar los parámetros de la herencia (es decir, un análisis no paramétrico), por eso se considera la mejor estrategia para efectuar los estudios de enlace. Esta metodología se ha vuelto el estándar hoy día para los estudios del tamiz del genoma en enfermedades mentales.

Por otro lado, la capacidad de genotipificación ha crecido de manera importante en los últimos años, partiendo de cientos de marcadores a más de dos millones y pronto tal vez se haga la secuencia completa de todas las variaciones posibles del genoma. Al comparar los primeros estudios de ligamiento con los que se realizan hoy día empleando también los tamaños de muestra, son muy superiores, incluso resulta imposible llevarlos a cabo si no se es parte de un consorcio que permita tener factibilidad en estos complicados estudios.

Un gran reto actual es estimar qué tanto de la varianza del fenotipo bajo estudio (sea enfermedad, EP, etc.) está dada por los genes a tamizar en el estudio. En general se ha estimado que en el caso de la psiquiatría la mayoría de los genes descubiertos aporta menos de 5% de la varianza del fenotipo (cuando casi siempre las estimaciones de poder estadístico se hacen con una expectativa de cuando menos 20%). Esto ha llevado a que cada vez se estén usando muestras más numerosas, uniendo esfuerzos de diferentes sitios de investigación y formando consorcios multinacionales, además de publicar metaanálisis de la literatura existente que ha sido reanalizada. Sin embargo, vuelve a surgir el cuestionamiento de si algunos genes frecuentes de manera particular en ciertas poblaciones estén dando una mayor contribución, pero tal vez esto sea un dato biológicamente menor.

Los resultados específicos a cada patología se presentan para cada enfermedad. Cabe subrayar la importancia del objetivo de los estudios de mapeo genético: localizar los loci dentro del mapa del genoma, donde se encuentran los genes etiológicamente responsables de la enfermedad. Muchas veces los marcadores que se reportan en los estudios sólo dan las coordenadas dentro del mapa del genoma donde (con la adecuada significancia estadística) se localiza el gen responsable de la enfermedad; sin embargo, la localización del gen como tal, su mecanismo etiopatogénico, e incluso hacer una prueba de diagnóstico genético pueden ser circunstancias todavía muy lejanas, pero que no desacreditan los avances que están ocurriendo en el campo.

Asociación con genes candidatos

Los estudios de asociación dependen de la hipótesis que dice que un gen, o un alelo confiere mayor riesgo de presentarse de manera conjunta con una patología mental. Sin embargo, no necesariamente está dada una asociación etiopatogénica entre el marcador genético de riesgo y la etiología de la enfermedad. La información obtenida de estos estudios también puede ser útil para encontrar los genes (etiológicamente) de las enfermedades mentales, aun cuando no sea el objetivo primario, ya que puede indicar la región del genoma donde se encuentran los genes dada la asociación encontrada, y pueden funcionar como genes bandera que se encuentren en ligamiento con los verdaderos (etiológicamente) responsables de las enfermedades mentales. Por tanto, la información de los estudios de asociación es muy útil en los estudios de mapeo genético en familias.

A diferencia de los estudios de enlace génico, esta metodología estudia los alelos en los casos y en los controles (donde un alelo puede tener determinada variante de función y que por esto confiere un riesgo a la enfermedad), y no la segregación de los alelos a través de las familias. Por eso, mientras los hallazgos de los estudios de asociación indican que hay genes que confieren el riesgo de sufrir una patología, pero que no son ni suficientes ni necesarios para que ésta se produzca, en los estudios de enlace génico, la localización del gen señala al responsable de la etiología de la enfermedad. Lo que se hace en estos estudios es comparar las frecuencias de determinado alelo (que idealmente tenga una función interesante en alguna cascada metabólica de la enfermedad) entre los sujetos enfermos y los sanos, ya que la hipótesis es que los alelos de los sujetos enfermos tienen frecuencias significativamente diferentes a las de los controles. Sin embargo, la detección de las diferencias en las frecuencias alélicas quizá se deba a que las poblaciones de los casos y las de los controles tienen orígenes étnicos o ancestrías diferentes, lo que afecta las cifras; mientras en realidad, las diferencias son resultado de los sesgos de subestructuración poblacional.

A fin de resolver este problema surgió una metodología llamada “riesgo relativo por haplotipo”; estrategia que emplea como población control a los padres del probando o caso índice, controlando, de esta manera, el factor de la estructuración poblacional. En este cálculo del riesgo que constituye un gen para el desarrollo de la patología, se analizan los genes que han sido transmitidos con la enfermedad, contra los que no han sido transmitidos. De esta manera se puede estimar de manera estadística el riesgo con el cual contribuyen los genes transmitidos junto con la enfermedad.

En este diseño metodológico es necesario recolectar tríos, constituidos por el padre, la madre y el probando. Por medio de esta técnica se estudian en la actualidad muchas asociaciones entre los llamados genes candidatos (los cuales se encuentran metabólicamente relacionados a la patología), y hacen más lógica la búsqueda de sus sitios cromosómicos dentro del genoma (loci) como factores de riesgo de padecer la enfermedad.

Otro punto importante es que estas metodologías de la biología molecular permiten hacer un análisis epidemiológico factible, en el momento que exista la certeza diagnóstica de todos aquellos genes participantes en la etiología de la enfermedad. A esto se le llama epidemiología molecular, y tiene importantes repercusiones en la planeación de los servicios para atender de manera más efectiva las necesidades de salud mental de las poblaciones en riesgo, desde luego teniendo con certeza estos alelos de riesgo. Por ejemplo, identificar a todos los individuos en riesgo permitirá anticipar la necesidad de número de camas, disponibilidad de terapias medicamentosas y la formación de un número suficiente de personal entrenado en las diferentes áreas de la psicoterapia y la rehabilitación de las enfermedades mentales y las adicciones; sin embargo, todavía no es posible hacer esto con el conocimiento disponible en la actualidad.

El número de estudios de asociación publicados con genes de vías metabólicamene plausibles dentro de las enfermedades mentales es muy numeroso. Tal vez el gen más representativo, como buen gen “candidato” de los estudios de asociación ha sido el del transportador de serotonina. El gen del 5-HTT está ubicado en el locus SLC6A4 del cromosoma 17q11.1-q12 y su expresión da como resultado una proteína integral de membrana de 600 aminoácidos. Este transportador regula la neurotransmisión serotoninérgica a través de la remoción de la 5-HT del espacio sináptico; es el gen más estudiado en la psiquiatría, se encuentra en la región reguladora de un gen cuyo producto es un blanco muy importante de medicamentos en psiquiatría, los inhibidores de la recaptura de serotonina (ISRS), lo cual ha generado un gran interés por ver qué tanto participa este gen en la patología mental. La personalidad (normal y patológica) y la psicofarmacogenética, además de su fácil genotipificación lo han hecho muy popular en la genética psiquiátrica.

Tomando como ejemplo a este gen, cabe afirmar que ha sido una historia llena de debates y controversias y que todavía no hay consenso, que ha sido asociado con múltiples patologías psiquiátricas, con la personalidad, la cognición y la respuesta a medicamentos; sin embargo, dada la gran cantidad de estudios negativos todavía no se emplea de rutina en la clínica cotidiana.¹³

Asociación de todo el genoma humano (GWA)

Los nuevos hallazgos de la genética molecular aplicada a la búsqueda de los genes de vulnerabilidad para la patología mental brindan un importante número de hallazgos, tanto de los procesos normales y anormales que tienen lugar en el cerebro de los pacientes psiquiátricos, como en el ser humano en general. Cada individuo es portador de cerca de 30 000 genes, a partir de los cuales se generan diferentes productos proteicos que, a su vez, contribuyen a la formación de las características tanto biológicas como conductuales de los individuos; sin embargo, no ha sido fácil entender los mecanismos de la genética de las enfermedades mentales.

Algunos genes individuales, como los responsables de enfermedades como la anemia de las células falciformes o la corea de Huntington, no son un buen ejemplo para explicar con claridad a la enfermedad mental. Estas patologías se comportan con un patrón característico de enfermedades causadas por la acción de mutaciones, con una elevada prevalencia en la población general (cerca de 5%). Por otra parte, aún se desconoce cuántos y cuáles son los genes capaces de contribuir a una enfermedad mental o a una adicción en particular, y todavía es necesario comprender de manera mucho más clara, la forma en la que el medio ambiente determina la conducta de la persona o bien interactúa con el genoma humano.

La metodología que emplea tamizajes amplios de asociación con el genoma conocidos como GWA, por sus siglas en inglés, se definen como estudios donde se evalúan desde varios cientos de miles (hoy día millones) de variantes genéticas, la mayoría de un solo nucleótido (llamados SNP), repartidos a lo largo de todo el genoma, y se comparan los resultados de genotipificación entre muestras grandes de individuos enfermos (entre varios cientos y miles de personas) y grupos igualmente numerosos de individuos sin la enfermedad o colectados de la población general, donde se puede tener un estimado de la frecuencia de la enfermedad que siempre será bastante bajo (en general menos de 10%).

En otras enfermedades como la diabetes, enfermedades cardiovasculares, cáncer, artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn se han descubierto nuevas rutas biológicas y genes de vulnerabilidad mediante esta tecnología. En psiquiatría se han hecho importantes aportaciones en trastorno bipolar, esquizofrenia, autismo, trastorno obsesivo-compulsivo y alcoholismo entre otros. Por el número de casos tal vez el más importante es el de esquizofrenia, donde se han estudiado más de 20 000 individuos de varios sitios del mundo, incluido México. Lo que se ha aprendido de estos estudios es que sólo con muestras tan grandes es posible detectar estos genes de un efecto tan menor en el fenotipo, y para detectar todos los genes que contribuyen a la varianza del fenotipo tal vez sea necesario aun crecer más dichas muestras, lo que hace que todavía se necesiten muestras mayores y representativas de todo el mundo. Sin embargo, en la ciencia no siempre hay un sano espíritu de cooperación; también, el costo de dichos estudios es muy importante.

Además, cuando ha crecido tanto la muestra, aumenta la preocupación sobre el cuidado del diagnóstico del fenotipo, por otro lado han surgido loci que son significativos en varias patologías, como una deleción en el cromosoma 22q11 que se ha presentado en las muestras de autismo, déficit de atención, trastornos afectivos y psicosis. Este hallazgo no quiere decir que el fenotipo esté equivocado sino que probablemente haya rutas neurobiológicas comunes y otras específicas a las patologías lo mismo que en la interacción con los factores ambientales a través del epigenoma, y mediante estos descubrimientos sea posible comprender con mayor profundidad los detalles de la etiopatogenia de los diferentes fenotipos de las enfermedades mentales.

Desde luego, el abordaje multidimensional agregando EP, y otras consideraciones que ayuden a entender estos traslapes de los fenotipos orientan a estos genes comunes, así como a los genes que sólo están dando señal en las patologías definidas por la taxonomía actual. Será muy importante comprender a fondo su mecanismo y el peso en cuanto al porcentaje de la varianza del fenotipo que expliquen. Una crítica que se ha hecho a estos estudios, al igual que la de las CNV, es que son metodologías que se han aplicado más por la disponibilidad tanto de los datos como de la tecnología, y no por ser una investigación motivada por una hipótesis. Sin embargo, ambas tecnologías han producido una enorme cantidad de datos novedosos e inesperados para el campo de la psiquiatría.

Un estudio reciente ha hecho surgir nuevas controversias respecto a la genética psiquiátrica. En dicho trabajo un consorcio estudió a más de 33 000 pacientes con diferentes diagnósticos psiquiátricos, como esquizofrenia, trastorno bipolar, autismo, depresión mayor y trastorno por déficit de atención, y los comparó con más de 27 000 controles caucásicos. Se halló que ciertos genes daban susceptibilidad a todos estos padecimientos y que se encontraban en la cascada de señalización de canales iónicos por calcio (CACNA1C y CACNB2). Es la primera vez que con una muestra de gran tamaño se comprueba que existen genes de vulnerabilidad general a la enfermedad mental. Por fortuna —como veremos en la sección de Trastorno bipolar— se han reproducido dichos hallazgos en la población mexicana de manera simultánea, al igual que en innumerables muestras de diversas nacionalidades, lo cual habla del peso biológico de dicho hallazgo.

Variantes raras de genes comunes (CNV)

El proyecto del genoma humano ha sido un importante propulsor del campo debido a la gran cantidad de tecnología que se ha desarrollado. Ya es posible llevar a cabo, en algunas enfermedades, el diagnóstico genético molecular; sin embargo, para la psiquiatría, como en el caso de otras patologías en donde interviene un numeroso grupo de genes, todavía no se ha llegado a ese punto, aunque es importante mencionar que los determinantes moleculares están ayudando a clasificar mejor los subtipos de estas condiciones y se está logrando orientar la terapéutica; por ejemplo, en el caso de la psicofarmacología y sus bases genómicas.

Dentro del genoma existe un tipo de variación que explica una parte importante de las diferencias entre individuos y al parecer está empezando a ofrecer datos muy interesantes con algunas patologías, en particular las psiquiátricas. Este tipo de variaciones en un número importante de pares de bases (pb) a lo largo del genoma (más de 1 000) se llaman, como se explicó con anterioridad, variantes en el número de copias o CNV; tales variantes por lo general son de segmentos, son raras y consisten en su mayoría de duplicaciones o deleciones.

Se conocen 3 700 regiones de CNV y se reportan unas 800 000 variantes que es posible genotipificar usando las plataformas de microarreglos, con las sondas específicas para detectar estas CNV. Una de las hipótesis que se persigue con estas mutaciones raras, es que mientras menos frecuentes sean tal vez representen más eventos que han ocurrido de novo, y una de las ideas es que en enfermedades con frecuencia común (como la esquizofrenia) estas mutaciones raras y nuevas pueden tener un “tamaño de efecto” muy importante en el fenotipo. Al sumarse, el efecto de varias de estas mutaciones raras que contribuyen a enfermedades comunes generan una vulnerabilidad importante a la enfermedad y de esta manera se escapan a la selección, con lo que se explicaría cómo la frecuencia de la esquizofrenia y el autismo permanecen constantes a pesar de que los individuos no tienen tanto éxito reproductivo.

Es importante mencionar algunas de las nuevas tecnologías de secuencia automatizada y rápida de todo el genoma, en particular de las secuencias que se transcriben (transcriptoma), al igual que las CNV y el epigenoma, se le llamó secuencia a profundidad (deep sequencing). Cada vez se ven más como una alternativa para estudiar casos característicos de enfermos y ver las diferencias contra controles. Sin embargo, todavía no hay muchos resultados en las enfermedades mentales, pero sin duda ayudarán las tecnologías por venir.

Por otro lado, uno de los problemas que prevalecen en relación con el acceso al cerebro de los pacientes aún es una limitante para estudiar la expresión de lo que pudieran ser los productos proteómicos anormales de los enfermos mentales, y aun cuando se están tratando de diseñar métodos de imágenes que evalúan las redes neurales que pudieran considerarse EP, incluso a través de modelos animales mediante microRNA que se sabe afectan el desarrollo de vías estructurales en el cerebro y dan pautas de cómo los cambios en la expresión de genes en el cerebro impactan la conformación de estructuras anormales y que potencialmente orienten en las bases de la patología mental, pero que al momento son experimentales.

A continuación se resumen los hallazgos más relevantes en cuanto a los genes identificados y su relevancia para las siguientes entidades en psiquiatría. Se mencionan juntos los resultados provenientes de diferentes estrategias metodológicas que ya han sido cubiertas. Cabe aclarar que también se incluyen, además de patología, algunas condiciones como la obesidad, la orientación sexual y la criminalidad, por el gran impacto que tienen en la salud mental. Es importante señalar que en todas estas condiciones la epidemiología genética (mediante estudios de familias, gemelos y adopción) ya demostró que son condiciones con una carga genética importante, así que primero se presentan los resultados más importantes a partir de los estudios moleculares más completos (por lo general metaanálisis) y luego se discuten algunos de los endofenotipos relevantes para cada grupo.

También es importante señalar que algunos de los hallazgos de las técnicas no conducidas mediante hipótesis como GWA y CNV, e incluso los estudios de ligamiento, coinciden poco con las investigaciones conducidas principalmente por una hipótesis, como los estudios con genes candidatos; sin embargo, estos estudios en general tienen más problemas metodológicos (muestras pequeñas, estructuración poblacional, pocos genotipos, y no corrección para pruebas estadísticas múltiples).

Trastorno por déficit de atención (TDA)

En el TDA los primeros estudios se centraron en los genes de la vía dopaminérgica, serotoninérgica y de norepinefrina, dada la evidencia farmacológica para el tratamiento de este padecimiento, produciendo gran cantidad de pequeños estudios con muestras con reducido poder estadístico y resultados controversiales, hasta ahora hay cerca de 1 800 estudios publicados con genes candidatos y TDA. Sin embargo, en el metaanálisis donde participa el consorcio para la genética del TDA, se analizaron a 2 064 familias tipo tríos, 896 casos y 2 455 controles; emplea más de un millón de genotipos y no se encuentra ningún gen que alcance significancia estadística, lo que hace suponer que la participación de los genes en la varianza del fenotipo TDA como se define en la actualidad es tan pequeña que todavía no es posible detectarlo con la tecnología existente, con un impacto menor a 1% de la varianza total del fenotipo. También es importante señalar que aunque no alcanzó significancia estadística, uno de los genes más prometedores fue CDH13 el cual codifica para la proteína llamada caderina 13 que está implicada en la regulación de la migración neuronal en el desarrollo.

El gen candidato que se ha reproducido con mayor consistencia en cuanto a hallazgos positivos es un polimorfismo tipo VNTR en el gen del receptor a dopamina DRD4 con el alelo de 7 repetidos, incluso se ha ligado a EP neuropsicológicos (como variables de atención) e imagenológicos (como densidad de materia gris en región prefrontal). Como es evidente, la genética del TDA ha sido un tanto desconcertante a pesar de su alta heredabilidad; los estudios moleculares no han dado grandes resultados, por lo que tal vez se debe redefinir el fenotipo, para acercarlo más al efecto de los genes.

Autismo

El autismo es tal vez la condición psiquiátrica con mayor heredabilidad (cercana al 100%) y así lo demuestra el número de resultados positivos en los GWA y CNV. Existen tres estudios que de manera independiente han encontrado una deleción del cromosoma 16p11.2 altamente penetrante, aunque rara, ya que sólo se presenta en 1% de los casos. La muestra total de casos estudiados fue de 652, 4 661 familias tipo tríos y 6 000 controles. También de manera consistente se encontró un exceso de CNV de ocurrencia de novo en casi 10% de los casos estudiados; exceso detectado en los cromosomas 1q21.1, 7q36.2, 15q13.3, y 16p11.2; estas CNV también han sido reportadas en pacientes con esquizofrenia.

En las familias con autismo se han hecho diversos estudios de enlace génico y también se han publicado metaanálisis indicando las regiones del genoma que consistentemente resultan significativas y ha sido 7q22-32; en esta región se encuentra el gen FOXP2 involucrado en el desarrollo del lenguaje y RELN (reelina), proteína que juega un papel importante como señalización durante la migración neuronal. Muchos otros estudios se han centrado en el cromosoma X, debido a la coexistencia del síndrome del X-frágil y el autismo hasta en 25% de los casos, sin embargo, hoy día se consideran dos condiciones independientes aunque clínicamente se pueden confundir, lo mismo sucede con la esclerosis tuberosa y el síndrome de Rett (MeCP2), por lo que el diagnóstico diferencial con el estudio de las mutaciones genéticas de estas patologías que ya se conocen debe hacerse como parte del estudio del autismo y de los trastornos del espectro autista como el Asperger.

De nuevo, como en otras patologías, persiste el problema de la heterogeneidad genética y que el fenotipo considerado con base en el diagnóstico taxonómico parece ser insuficiente para vincularlo a genes que expliquen una proporción importante de la varianza fenotípica, sin embargo, los resultados son mucho más prometedores que en otras patologías, y el uso de EP, sobre todo los imagenológicos, parece ser una buena solución a futuro.

Enfermedad de Tourette (ET) y trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)

El TOC y la ET han sido agrupados juntos, ya que mucho de su genética indica que son parte del mismo espectro de padecimientos, con una gran comorbilidad clínica y en las familias, así como en los diferentes análisis de heredabilidad de ambos padecimientos. A diferencia de otros padecimientos no se han hecho muchos estudios, sólo ha habido un esfuerzo internacional por realizar un análisis GWA y las señales más promisorias parecen coincidir con algunos de los estudios de genes candidatos en cuanto a la vía del glutamato en el cromosoma 9p24.¹⁴

Por otro lado, los genes del sistema serotoninérgico y dopaminérgico siguen bajo intenso estudio como genes candidatos, pero con las limitantes ya señaladas. A diferencia de otras enfermedades, han surgido varios estudios con modelos animales muy interesantes y que han postulado a proteínas que ayudan en la comunicación neuronal principalmente en el estriado.

Esquizofrenia

El estudio de la genética de la esquizofrenia tal vez es el área en que más se ha publicado dentro de la genética psiquiátrica y que también ha generado la mayor cantidad de datos controversiales. Su heredabilidad es de 83% y es la enfermedad a la que más se le ha invertido dinero en investigar su genética. Se han revisado en metaanálisis todos los datos publicados en cuanto a tamizajes del genoma usando como fenotipo la esquizofrenia, lo cual ha dado como resultado a 10 regiones del genoma involucradas con evidencia estadísticamente significativa de enlace y que son las siguientes: 1q, 2q, 22q-12-q13, 8p22-p21, 6p24-p22, 13q14-q32, 5q22-q31, 10p15-p11, 6q21-q22 y 15q13-q14.¹⁵ Sin embargo, dadas las diferentes maneras de recolectar las muestras, se están haciendo nuevos análisis recopilando los datos crudos de todos los estudios y valorando otra vez la estadística de los mismos.

Recientemente, el grupo de trabajo del autor de este capítulo hizo la primera aportación del descubrimiento de dos loci para genes de vulnerabilidad a la esquizofrenia en la población latinoamericana.^16,17 El primer estudio se realizó en 99 familias con dos probandos con esquizofrenia y 459 familiares, y la evidencia más significativa de enlace génico fue en el cromosoma 1pter-p36. En el segundo estudio se analizaron 175 familias con más de 478 individuos y se confirmó otro locus en el cromosoma 17q21. En ambos trabajos todos los sujetos fueron reclutados a través de varios centros en México, Centroamérica y EUA. A todos los sujetos y sus familiares se les practicaron entrevistas psiquiátricas directas (DIGS) y dicho diagnóstico fue confirmado por dos psiquiatras de manera independiente.⁵ Además, se hizo otra serie de valoraciones neurocognitivas de otros posibles endofenotipos como los endocognitivos, que puedan estar contribuyendo a la génesis de la psicosis.^7,8

Finalmente, vale la pena resaltar el metaanálisis más extenso que se ha llevado a cabo en la esquizofrenia, publicado por Ng y colaboradores,¹⁵ quienes revisaron los datos de 32 tamizajes del genoma en la esquizofrenia, sumando más de 7 400 casos genotipados para esquizofrenia, incluido el estudio del autor de este capítulo ya citado, y concluye que dos cromosomas muestran dos regiones que deben estudiarse en análisis subsecuentes en 5q y 2q.

Por otro lado, los estudios de GWA y los análisis de CNV están dando importante datos de que este tipo de variantes (las CNV) son frecuentes en la génesis de la enfermedad. Por otro lado, la región del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) en 6p22.1 continúa apareciendo como un locus importante de vulnerabilidad a la esquizofrenia junto con dos raras deleciones que han sido replicadas en muestras grandes (más de 3 000 casos estudiados en cada investigación) en el cromosoma 1q21.1 y en el 15q13.3.

Estas deleciones son comunes con casos de autismo y otros problemas del desarrollo neuronal; por otro lado, otra deleción que parece ser más particular a la esquizofrenia está en el cromosoma 22q11 y explica 0.4% de los casos y 0% de los controles.

Un dato interesante y que genera muchas preguntas es el resultado de un análisis donde se conjuntan muestras obtenidas por la Wellcome Trust tanto de esquizofrenia (más de 7 000 pacientes) como de enfermos con trastorno bipolar (1 800 pacientes) comparados contra más de 12 000 controles y se encontró un gen con evidencia estadísticamente significativa que corresponde a una proteína ZNF804A de la cual no se sabe su función, pero que sin duda abrirá nuevos caminos al entendimiento de la enfermedad.

Es interesante que aun con algunos hallazgos positivos sólo se pueda explicar entre 1 y 2% de la heredabilidad, incluso se ha acuñado el término “heredabilidad negra” haciendo analogía a los hoyos negros de la astronomía, para hacer notar que a pesar de buscar por todos lados no se encuentran los genes de la enfermedad. Las direcciones a futuro son el mejorar el fenotipo vía los EP, estudiar el transcriptoma, la secuencia completa del genoma y el epigenoma, como se ha postulado antes, aunque por ahora todavía son proyectos inviables. Algunos de los EP que parecen prometedores son los potenciales evocados (PE) que se definen como la reacción de actividad eléctrica cerebral, medida por el EEG, a un estímulo sensorial de cualquier modalidad (auditivo, visual o somatosensorial).

La actividad del PE (P300 tiene cambios en la amplitud para los sujetos con psicosis) y la no generación de potenciales tempranos como el p50 han sido de gran interés en los familiares de sujetos con esquizofrenia. Otro marcador electrofisiológico que es necesario mencionar es el estudio de los movimientos lentos de rastreo ocular (MLRO) cuando un individuo observa oscilar un péndulo. Los esquizofrénicos y otros pacientes psicóticos se desvían de este patrón presentando diversos cambios en la velocidad, llegando a detener el ojo por completo, resultando en un patrón irregular. Esta alteración se ha encontrado en 45% de los familiares en primer grado de esquizofrénicos, comparado con 10% detectado en parientes de pacientes no esquizofrénicos.

Finalmente, los estudios de las imágenes cerebrales junto con el funcionamiento cognitivo (en particular la memoria de trabajo) encontradas por medio de la resonancia magnética funcional (RMNf) en pacientes esquizofrénicos se han relacionado de manera significativa al riesgo genético para esquizofrenia.⁸

Trastorno bipolar y depresión unipolar

Tal vez el primer informe histórico en psiquiatría en el que se empleó la genética molecular es el trabajo de Egeland, quien publicó un estudio de ligamiento génico en el que se localizó un gen para el trastorno bipolar cerca de dos marcadores genéticos localizados en el cromosoma 11 (el gen de la insulina “INS” y el oncogén “HRAS”). Pero al mismo tiempo se publicó otro estudio en el que no se repitió este hallazgo, y poco tiempo después, otro más que tampoco lo logró Detera-Wadleight y su grupo en el decenio de 1980-1989; no haber conseguido reproducirlo creó gran confusión en este campo. Pero además de estos resultados contradictorios, el área de la genética psiquiátrica recibió otro golpe cuando la misma familia que había dado el resultado positivo en el cromosoma 11 fue reevaluada cinco años después y se encontró un índice lod altamente negativo; por supuesto, contrario al hallado en un principio.

A pesar de estas grandes decepciones, las investigaciones no se detuvieron allí, sino que continuaron con mucho más vigor que antes, iniciando propiamente la genética molecular en psiquiatría. En el uso combinado de tres bases de datos con 4 387 sujetos con trastorno bipolar contra 6 209 controles,¹⁸ se logró identificar con significancia estadística un gen que produce una proteína llamada CACNA1C que corresponde a una subunidad de un canal de calcio. Aún más interesante, cuando se analizó este mismo gen en una muestra de pacientes con depresión unipolar (1 695 casos contra 1 761 controles) también resultó estadísticamente significativo.¹⁹

Recientemente se publicó el hallazgo significativo para este gen en la población latinoamericana, pero usando una mayor cantidad de marcadores moleculares dentro de toda la secuencia reguladora, ya que el marcador originalmente descrito en caucásicos no resultaba significativo.²⁰ Sin embargo, al emplear un haplotipo que incluía un mayor número de marcadores repartidos a lo largo del gen se encontró un resultado altamente significativo. Este hallazgo destaca lo importante que resulta el hacer investigación en diferentes poblaciones con las herramientas moleculares adecuadas.

Como se mencionó en la sección de GWAS, este gen parece dar susceptibilidad a otros cuatro padecimientos psiquiátricos y no ser específico a trastorno bipolar.

En cuanto a los estudios de ligamiento que se han realizado por varios grupos para el fenotipo del espectro bipolar (BP) hasta ahora, incluyen resultados de posibles loci para BP en los cromosomas 18q21-23, 4p12-13, 13q31-33, pero ninguno de los estudios ha mostrado ligamiento predominante para un solo sitio en su muestra, incluso en casos en que la muestra se ha tomado de poblaciones más homogéneas. Del espectro BP, BP-I es el cuadro clínico más severo, el diagnóstico más confiable y la forma más genética; sin embargo, la mayoría de los estudios genéticos previos ha fallado en estudiar sólo este fenotipo sin incluir BP-II y depresión. Por otro lado, aumentar el potencial de identificar genes involucrados en la patogénesis de BP, al definir endofenotipos y rasgos cuantitativos asociados a BP en las familias en estudio es una meta importante.

Hasta ahora el estudio más importante que analiza EP cognitivos en BP ha sido el realizado por el grupo en el que interviene el autor de este capítulo;⁸ en este trabajo se recolectó información neuropsicológica en los probandos y familiares de 660 individuos de los cuales 223 padecían BP, el resto eran familiares y 108 controles sanos; se estimó la heredabilidad de una amplia batería de funciones cognitivas y se identificó la velocidad de procesamiento, la memoria de trabajo y la memoria facial declarativa como EP en el BP. Este trabajo ayudará a que en el futuro logren establecerse otros genes de importancia en la vulnerabilidad al padecimiento al contar con EP válidos.

Finalmente, uno de los trabajos más citados en terreno de la conducta ha sido la asociación de depresión unipolar con el transportador a la serotonina, siempre que se haya tenido el antecedente de haber sufrido eventos estresantes de la vida. Este trabajo, que suma a la vulnerabilidad genética un evento propiciado por el medio ambiente social y que, a su vez, genera un riesgo significativo para la depresión, ha revolucionado el campo de la genética psiquiátrica.²¹

Pánico (angustia) y estrés postraumático

Los avances en la genómica del trastorno de pánico (TP) han avanzado, aunque no tanto como otros padecimientos ya que su heredabilidad es mucho menor (alrededor de 40%). Los estudios de mapeo genético por ligamiento han señalado loci en las siguientes regiones cromosómicas: 13q, 14q, 22q, 4q31-q34, pero no se han hecho metaanálisis ni GWA. Por otro lado, más de 350 genes candidatos se han propuesto, pero los resultados más consistentes son para la COMT para el polimorfismo llamado Val158Met.²²

En cuanto al trastorno por estrés postraumático (TEPT), sucede algo parecido en cuanto a la ausencia de estudios genéticos, ya que tiene una heredabilidad baja (30%), y casi no hay estudios de genética molecular. Sin embargo, como en el caso de la depresión, un dato interesante es la asociación importante con eventos traumáticos en la infancia, junto con eventos traumáticos en la vida adulta que hacen el diagnóstico de TEPT. Además, la presencia del alelo “s” del gen del transportador a la serotonina es un importante factor de riesgo para la enfermedad.

Trastornos del sueño

El entendimiento de los mecanismos moleculares del sueño ha progresado de manera importante, sobre todo gracias a la investigación básica; sin embargo, los avances en cuanto a la genética de los trastornos del sueño han sido principalmente en pocas enfermedades, una de ellas es la narcolepsia. Un hallazgo muy consistente ha sido la asociación entre la enfermedad y la presencia del alelo HLA-DQB1*0602; el cual correlaciona con la severidad de la misma. El mecanismo mediante el cual se cree que actúa y que es similar a otras enfermedades autoinmunes es que las moléculas clase II del complejo HLA inician una respuesta inmune adaptativa mediante la presentación de péptidos derivados de patógenos; activan a las células T y se genera una respuesta autoinmune. El análisis de haplotipos del HLA-DQB1*0602 aumenta el riesgo de tener narcolepsia con cataplexia hasta cuatro veces.

De manera adicional, en estudios de GWAS se ha corroborado que el receptor principal para la presentación de péptidos del complejo del HLA, que es el receptor alfa de células T (TCRA), dio evidencia significativa en una muestra de 807 casos y 1 074 controles, con lo cual se puede considerar como una enfermedad autoinmune. Otros genes candidatos responsables de los ritmos biológicos se han asociado en problemas de sueño, pero en muestras pequeñas y que requieren confirmación.

Trastornos de la alimentación y obesidad

En el área de los trastornos de la alimentación se incluyen aquí algunos resultados en la genómica de la obesidad porque es un fenotipo conductual importante, es un grave problema de salud pública en México y uno de los estudios para localizar uno de los genes de la obesidad (llamado FTO) se hizo con una importante participación de científicos mexicanos. Hasta ahora hay más de 450 genes candidatos involucrados en la obesidad y más de la tercera parte son genes vinculados al sistema nervioso central. Por otro lado se han hecho importantes GWA, cuando menos 17 estudios y cuatro han señalado al gen FTO y otros cinco estudios al receptor neuronal de melanocortina MC4R, que parece ser el más importante en la población mexicana y que al parecer ambos genes intervienen como factores neuronales a nivel hipotalámico del balance energético y de la ingesta alimentaria.

Por otra parte, en lo que corresponde a los trastornos de la alimentación, donde se ha hecho mayor investigación ha sido en el campo de la anorexia nerviosa (AN). En un metaanálisis la región que ha producido los resultados más importantes ha sido en el cromosoma 1p36 (con el fenotipo de AN restrictiva) y 1q25 (para el fenotipo de AN con obsesión por la delgadez), tres de los genes candidatos más interesantes han sido el receptor a serotonina 1D, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el receptor de canabinoides CNR2.

Adicciones

El placer derivado del consumo de algunas sustancias está ligado a la estimulación de vías dependientes de dopamina en el cerebro, de manera particular en el sistema mesolímbico. La naturaleza precisa de este vínculo aún es motivo de controversia, sin embargo, gran parte de los procesos neurofisiológicos que subyacen tras la adicción a los fármacos de abuso y dependencia (FAD) son comunes para la mayoría de ellas (nicotina, alcohol, opiáceos, cannabis, cocaína, etc.). Mucha gente experimenta los efectos placenteros de los fármacos adictivos, pero sólo algunos abusan de ellos en forma persistente. Varios autores coinciden en que ni los aspectos de reforzamiento positivo del consumo de drogas ni los efectos negativos del síndrome de abstinencia son suficientes para explicar el desarrollo de la adicción a las FAD, de ahí el interés de estudiar los genes implicados en la respuesta metabólica de los individuos hacia los FAD.

Alcoholismo

En cuanto al fenotipo de dependencia al alcohol hay dos estudios de GWA realizados hasta ahora y apuntan a dos regiones diferentes en el cromosoma 11 y en el cromosoma 2q35, estos trabajos fueron realizados en poblaciones diferentes. Un tercer estudio empleando el fenotipo comórbido de dependencia al alcohol y dependencia a nicotina encuentran significancia en las regiones cromosómicas 1, 4 y 11. Además, hay gran cantidad de estudios de asociación alélica, pero la mayoría de ellos no tiene poder estadístico. Se ha evidenciado que las variaciones en la estructura y en la función de las principales enzimas que intervienen en el metabolismo del alcohol pudieran controlar la forma de beber de ciertos individuos.

En el caso de la aldehído deshidrogenasa (ALDH), la enzima tiene varias formas (isoformas) cuya expresión depende de los genes específicos. En particular, la isoforma denominada ALDH2*2 tiene menor actividad comparada con otras variantes. Los individuos que poseen dos copias de la misma (homocigotos) no tienen la habilidad de transformar el etanol a acetaldehído, lo que provoca un efecto poco placentero (conocido como enrojecimiento facial o flushing) que impide el consumo incluso de pequeñas cantidades de alcohol. Se presume que esta reacción fisiológica adversa, asociada al origen genético del individuo, actúa como “protector”, reduciendo el riesgo de que se convierta en alcohólico.

Aunque desde el punto de vista epidemiológico este aspecto se halla bien documentado, su utilidad es limitada, pues sólo se observa en ciertas poblaciones (particularmente en los orientales, quienes tienen una frecuencia elevada del alelo con el cambio de secuencia nucleotídica que ocasiona baja actividad del producto del gen, es decir la enzima) y no produce un efecto absoluto; es decir, hay individuos que a pesar del flushing llegan a beber cantidades considerables de alcohol. Otros genes interesantes relacionados con el uso excesivo de alcohol, son los que generan el riesgo de desarrollar complicaciones médicas, como la cirrosis hepática o que participan en el metabolismo de la dopamina como “candidatos” de interés; sin embargo, los resultados de los estudios de asociación no han producido resultados concluyentes.

Tabaquismo

El consumo de tabaco que es el trastorno de abuso de drogas con mayor prevalencia entre los adultos con diagnóstico psiquiátrico. Siendo el grupo que consume 1 de cada 2 cigarrillos que se venden en EUA. En este apartado se han logrado avances muy importantes gracias a la metodología de GWA en estudios recientes, incluso se creó un gran consorcio para el estudio de la genética de la adicción al tabaco que da resultados importantes; con una “n” de más de 74 000 sujetos analizados ha identificado tres genes para el fenotipo de dependencia a nicotina medido por el número de cigarros fumados por día (el gen del receptor a acetilcolina CHRNA3, y 2 genes en el cromosoma 9q13 y 10q25).²³

Para el fenotipo de iniciación del tabaquismo el gen más importante es el BDNF en el cromosoma 11 y el de la dopamino beta hidroxilasa en el cromosoma 9 para el fenotipo de poder dejar de fumar (TAG, 2010). Aunque existen muchos otros genes asociados con evidencia estadística, ésta es poco menos contundente que la ya descrita para las enzimas CYP2A6 y CYP2B6, y para los receptores a nicotina (CHRNB3 y CHRNA6), un dato interesante es que estos mismos genes (en el cromsoma 15q25) dan riesgo para tabaquismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer de pulmón.

En cuanto a otras adicciones, la única en que se han hecho investigaciones con números razonables es para la adicción al cannabis y primordialmente se han hecho muchos estudios de asociación, principalmente con el receptor a cannabis CNR1, pero con otros muchos genes, lo mismo que para otras adicciones, pero hasta ahora la evidencia todavía es controversial.

Criminalidad y sociopatía

Aun cuando el campo de la conducta criminal tiene enorme peso en la sociedad actual, han sido pocos los estudios que se han realizado empleando estrategias moleculares en este terreno. Existe gran evidencia, gracias a los estudios de familias, gemelos y sujetos dados en adopción, de que la conducta antisocial tiene un importante componente hereditario. Sin embargo, casi todos los estudios moleculares son pequeños y sin mucho poder y se centran en tres genes: el transportador a serotonina, la MAO y la COMT, sin que haya resultados concluyentes.

Genética de la orientación sexual

La orientación sexual humana es una conducta compleja influida por múltiples genes, y diversos factores ambientales y culturales. Los métodos tradicionales de epidemiología genética han documentado que esta conducta se transmite en familias y tiene una heredabilidad entre 0.27 y 0.76, dependiendo de los estudios en que se ha calculado (estudios de gemelos y en sujetos dados en adopción). La frecuencia en la población general es de 4 a 10%.

En 1993 se reportó el primer estudio de ligamiento señalando a la región cromosómica Xq28, sin embargo, este estudio no se ha confirmado en estudios subsecuentes, para lo que se ha propuesto una mayor inactivación del cromosoma X en las madres de probandos homosexuales. En el último estudio molecular se han señalado algunas nuevas regiones cromosómicas en 7q36, 8p12 y 10q26, las cuales necesitarán confirmarse en estudios futuros, sin embargo, aún es un campo de gran interés en la conducta humana.

Demencias seniles y preseniles

En el campo de las demencias seniles hay una larga historia de hallazgos genéticos muy interesantes (la localización de tres genes con mutaciones puntuales llamadas presenilinas 1 y 2, así como la proteína precursora del amiloide) que generaron muchas expectativas en cuanto al diagnóstico clínico, pero que han debido cuestionarse porque no explicaban más que una proporción mínima de los casos, menos de 1% y de inicio temprano. Por otro lado, una asociación alélica generó enorme cantidad de confirmaciones en la literatura mundial (el alelo apoE4), si uno es portador de una copia tiene tres veces más riesgo y si tiene dos copias tiene 12 veces más riesgo de tener la enfermedad. Sin embargo, muchos sitios en el mundo han dudado en emplearlo como marcador de riesgo genético y como estrategia de epidemiología molecular.

También se han encontrado importantes correlaciones de este alelo con el curso del deterioro cognitivo, hallazgos imagenológicos y edad de inicio. Recientemente se publicó un metaanálisis con la unión de varios consorcios y con gran cantidad de muestras, en más de 8 000 pacientes se identificaron nuevos genes de la enfermedad mediante la estrategia de GWA; empleando más de dos millones y medio de SNP, se corrobora al gen ApoE (en cromosoma 19) y el gen CLU (la proteína clusterina o apolipoproteína J) en el cromosoma 8; el gen PICALM (proteína clatrina de ensamblaje con fosfatidil inositol) en el cromosoma 11, y el gen B1N1 (anfisina, proteína promotora de apoptosis independiente de caspasas) en el cromosoma 2.

La capacidad predictiva de estos genes aunado a la edad y el sexo tienen una capacidad discriminativa medida mediante el área bajo la curva de 0.826; dicho modelo encaja con el de todas las enfermedades mentales en donde hay miles de genes, cada uno con una contribución menor a 5% de la varianza del fenotipo, por lo que hasta no tener toda la secuencia del genoma será muy difícil tener un diagnóstico clínico de precisión de estas patologías a nivel predictivo.²⁴

Farmacogenómica

Se sabe que las diferencias genéticas en el metabolismo de los fármacos causan alteraciones tanto en la dosis del agente terapéutico como en la respuesta a las reacciones adversas. Este nuevo terreno de investigación científica pretende, por medio de las herramientas de la genética molecular, predecir la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos en pacientes que se encuentran bajo dicho tratamiento. En una visión muy optimista sería posible, antes de iniciar un tratamiento farmacológico, saber si el paciente va o no a responder al mismo y si presentará efectos colaterales y de qué tipo. Además, los fármacos que tienen capacidad de generar dependencia y que originan las adicciones son sustratos (anfetaminas, codeína, nicotina) o inhibidores (cocaína) de citocromos polimórficos, de modo que el estudio de las adicciones está íntimamente ligado a la farmacogenética.

Farmacocinética

En cuanto a la farmacocinética, en la actualidad se han clonado prácticamente todas las enzimas de los citocromos (CYP) que integran el metabolismo de los medicamentos, y de muchas de ellas se saben sus variaciones genéticas con la variedad de procesamiento metabólico que implican. Existe evidencia sustentable de que el metabolismo de psicofármacos por los CYP, en particular, los del 2D6, 2C19 y 2C9, son importantes para los niveles plasmáticos de los antidepresivos, así como el impacto de otros polimorfismos, incluyendo el 1A2 que determina en cierta proporción los niveles plasmáticos de olanzapina y clozapina, así como en el tabaquismo, el 3A4 que afecta niveles de quetiapina, ziprasidona, tianeptina y reboxetina, y el 2B6 que al parecer impacta sobre los niveles plasmáticos del bupropión.

Los portadores homocigotos de dos enzimas funcionales del 2D6 se llaman metabolizadores extensos (ME); los heterocigotos, portadores de un solo alelo activo son metabolizadores intermedios (MI); los homocigotos de ningún alelo funcional son los metabolizadores pobres (MP); finalmente, los portadores de un alelo funcional duplicado más otro alelo funcional son los metabolizadores ultrarrápidos (MUR). De acuerdo al genotipo se han hecho interesantes correlaciones de cómo la dosis necesita ajustarse y este conocimiento ya se puede poner en la práctica de la clínica cotidiana, sin embargo el valor de saber el genotipo para el clínico todavía no se considera una prioridad en la práctica ya que el resultado es la modificación de la dosis. Sin embargo, en las interacciones medicamentosas y en pacientes polimedicados, el conocimiento de los genotipos es de mucho mayor valor.

Farmacodinamia

Buena parte de los receptores donde ejercen su acción los medicamentos psicotrópicos ya están clonados, y con un buen conocimiento de las variedades de presentación genética (las mismas que dan lugar a diferentes tipos de respuesta o efectos colaterales). Desde luego, para muchos medicamentos empleados de manera rutinaria todavía se desconoce con precisión su mecanismo de acción, en particular el responsable de la respuesta terapéutica, sin embargo, el progreso de este campo dará un efecto de autoestimulación a la misma psicofarmacología. Sin embargo, es necesario recalcar que tal vez esta limitante también sea una ruta de nuevos descubrimientos al informar sobre genes que determinan la respuesta de medicamentos en psiquiatría y así señalar nuevos mecanismos farmacodinámicos, hoy día ignorados.

Efectos colaterales e interacciones

El efecto particular de conocer las variantes genéticas de las moléculas involucradas en el mecanismo de acción de los medicamentos puede ser de diferente magnitud. Entonces es necesario conocer a todos los integrantes de la serie de pasos farmacocinéticos y farmacodinámicos, lo mismo que el peso específico de cada uno de los elementos que participan en la respuesta clínica del paciente para los medicamentos que le son prescritos. Por otro lado, recordar todas las posibles interacciones es algo cada vez más complicado, pero hay recursos informáticos que pueden asistir la práctica clínica. Tal vez el efecto más estudiado sea el de los movimientos anormales por los antipsicóticos, sin que hasta ahora haya un gen que explique este efecto de manera contundente.

La aplicación práctica del conocimiento de este campo de la ciencia en la clínica diaria es el consejo genético en psiquiatría. Sin embargo, al día de hoy y a pesar del gran avance en este campo, los resultados para entregar en la clínica son todavía escasos. La mejor herramienta de consejo genético es la historia clínica y la adecuada elaboración del árbol genealógico. Por otro lado, el diagnóstico diferencial con otras entidades para las cuales ya hay un diagnóstico de precisión en la genética molecular obliga al médico a incorporarlo en la práctica cotidiana. En este sentido aplicarían los importantes avances que se han hecho en la identificación de muchas de las anormalidades mendelianas que ocasionan retraso mental o los diferentes grados de deterioro cognitivo que tienen sintomatología psiquiátrica, como los trastornos afectivos y la psicosis, y que muchas veces dejan los diagnósticos en estas oscuras categorías de psicosis “orgánicas” o trastorno afectivo “orgánico”.

Hoy día resulta absurdo hablar de “orgánico” en psiquiatría —como si hubiera algo que no lo sea—, por lo que este diagnóstico debe tratar de aclarar las causas y probablemente identificar un síndrome de X frágil o uno de Angelman si hay datos que lo apoyen, al igual que los recursos moleculares que puedan respaldar el diagnóstico. Además, en el sentido directo de la certeza de las pruebas genéticas como tales, son muy precisas, sin embargo, la interpretación de los resultados es un terreno todavía en enorme debate. Tal vez en el ámbito de las demencias sea en donde la investigación se aproxima con mayor rapidez a un diagnóstico molecular, aunque todavía no se ha llegado a ese momento. Existe una enorme expectativa ante la posibilidad de secuenciar genomas completos de pacientes con diversas patologías psiquiátricas y que esto añada más información a la literatura para hacer una realidad efectiva del diagnóstico molecular y el consejo genético basado en estas herramientas.