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A continuación se mencionan las características clínicas de los síndromes demenciales más frecuentes, así como los datos sobre su neurobiología, diagnóstico y tratamiento. La secuencia va de la demencia más a la menos prevalente.
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Enfermedad de Alzheimer
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La EA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva con alteraciones cognitivas, conductuales y de funcionalidad global. Es de frecuencia creciente en función del grado de envejecimiento del individuo y suele durar alrededor de una década, entre el inicio y la muerte.
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La EA es causante de 60-70% de los casos de deterioro cognitivo progresivo en adultos mayores. Existen varios factores de riesgo que aumentan la probabilidad de su aparición y de entre todos ellos la edad es el más importante. Se ha observado que su incidencia es mayor en el sexo femenino; la proporción de mujeres afectadas respecto de los hombres es de 1.2:1 a 1.5:1.
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También son factores de riesgo una historia de traumatismo craneoencefálico, así como un bajo nivel académico. Se han identificado factores de riesgo genético de EA de aparición tardía; el más importante es el alelo de apolipoproteína e4 (ApoE 4), una proteína que transporta el colesterol. De sus tres formas potenciales (e2, e3, e4), la e4 aumenta la posibilidad de desarrollar EA a una edad más temprana. Sin embargo, determinar el genotipo de la apolipoproteína no puede considerarse como una prueba diagnóstica de EA, pues algunas personas que no poseen el alelo e4 han desarrollado la enfermedad y viceversa.
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También han sido identificadas varias mutaciones causantes de EA que se transmiten siguiendo un modelo autosómico dominante con penetrancia completa. Quienes heredan la mutación manifestarán la enfermedad durante el curso de su vida. Las mutaciones en el gen de la proteína precursora de amiloide (gen PPA, cromosoma 21), en el gen de la presenilina 1 (cromosoma 14) o en el gen de la presenilina 2 (cromosoma 1) producen EA familiar. La EA hereditaria es rara y no supera 5% de todos los casos; suele comenzar a una edad temprana, manifestándose con un síndrome con demencia alrededor de los 40 a 50 años de edad.
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Entre los cambios macroscópicos propios de la EA se encuentra la atrofia cerebral, especialmente cortical, con adelgazamiento de las circunvoluciones y del espesor cortical, aumento del tamaño de los surcos, pérdida de sustancia en las estructuras grises profundas (sobre todo en la amígdala y el hipocampo), pérdida de sustancia blanca y mielina, y aumento del tamaño de los cuernos frontal y temporal de los ventrículos laterales.
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Entre los cambios microscópicos destaca la presencia de placas neuríticas (PN) seniles, ovillos neurofibrilares (ONF), degeneración granulovacuolar, cuerpos de Hirano y gliosis astrocítica moderada. También se observa pérdida de las neuronas del córtex de mayor tamaño, amígdala e hipocampo.
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Si bien las PN constituyen la lesión más específica de la EA, también es cierto que algunas pueden observarse en cerebros de ancianos sanos, como signo del proceso normal de envejecimiento.
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Alteraciones neurobioquímicas
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En la EA existe un deterioro de los sistemas de neurotransmisión central, el sistema colinérgico es el más alterado, con una reducción de 50 a 90% de los niveles de actividad de la colinaacetiltransferasa (CAT), enzima sintetizadora de la acetilcolina y de la acetilcolinesterasa de la corteza cerebral, sobre todo en aquellas áreas donde se desarrollan los procesos amnésicos.
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En relación con el sistema catecolaminérgico, se encuentran parcialmente alteradas las catecolaminas y sus metabolitos en algunas áreas cerebrales de los pacientes con EA.
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Entre los aminoácidos, el glutamato está disminuido entre 12 y 15% en las áreas neocorticales, al igual que el GABA. Los sistemas glutamatérgicos pueden ser, en efecto, una de las causas de la degeneración neuronal propia de la EA.
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Características clínicas de la EA
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El síndrome con demencia de la EA posee características clínicas que incluyen el deterioro de la memoria, trastornos de la capacidad visuoespacial, anomalías del lenguaje y déficit de las funciones ejecutivas. Se han reconocido ciertas variantes de la EA, incluyendo las que presentan manifestaciones lingüísticas o visuoespaciales desproporcionadas, atrofia cortical superior con agnosia pronunciada y una variante frontal con déficit ejecutivos muy acentuados y cambios conductuales más graves.
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El trastorno de memoria característico de la EA se distingue por anomalías en el almacenamiento. Los pacientes tienen dificultad para recordar la información recién aprendida, aun cuando se les proporcione ayuda. La memoria reciente se halla más deteriorada que la remota, aunque ésta se va perdiendo a medida que avanza la enfermedad. También se ven afectadas la memoria semántica (para los hechos) y la episódica (para acontecimientos personales).
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Las anomalías del lenguaje en la EA comienzan cuando la persona muestra una sutil dificultad para encontrar la palabra adecuada o realiza circunloquios alrededor de una determinada palabra que no logra identificar. Cuando la enfermedad ha avanzado más, aparecen defectos de comprensión y la anomia progresa al tipo semántico, en que el paciente no puede nombrar un objeto ni identificarlo en una lista. En las etapas finales de la enfermedad, la expresión verbal del paciente puede reducirse a la ecolalia, que consiste en repetir lo que cualquier persona a su alrededor le dice.
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Los déficit visuoespaciales en la EA se caracterizan por una disminución progresiva, que va desde la dificultad para copiar figuras complejas, como pueden ser las de la prueba “Figura de Rey” hasta la incapacidad para copiar figuras más simples, como un círculo o un cuadrado. La desorientación sobre su entorno, las dificultades para encontrar caminos y los problemas para vestirse (apraxia del vestido) son trastornos visuoespaciales comunes.
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El comienzo de la EA no se produce de forma abrupta; los pacientes suelen pasar por una fase de deterioro cognitivo leve o mínimo (mild cognitive impairment) durante la cual presentan déficit cognitivos distinguibles del envejecimiento normal, pero no cumplen por completo los criterios de EA. Se ha ofrecido una gran variedad de criterios clínicos para el deterioro cognitivo leve; una definición de uso común describe el deterioro cognitivo leve como un síndrome en el que 1) el paciente o el cuidador se quejan de fallas en la memoria; 2) existe un déficit en el recuerdo de información reciente demostrado por una prueba neuropsicológica; 3) no se observa déficit en otros dominios cognitivos, y 4) el paciente no experimenta anomalías en su vida diaria.10
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Un paciente progresa a EA diagnosticable desde el deterioro cognitivo leve a una tasa aproximada de 15% anual; así, casi la mitad de los pacientes en seguimiento durante tres años convertirá su deterioro cognitivo leve en EA. No obstante, no todos los casos de deterioro cognitivo leve evolucionan a demencia.
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La EA va acompañada de una serie de trastornos neuropsiquiátricos; síntomas como la apatía, la disforia y la agitación son comunes en la mayoría de ellos. Los trastornos de la conducta y los síntomas neuropsiquiátricos son más comunes en la variante frontotemporal de la EA que en otros subsíndromes de la enfermedad.
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Exploraciones física y neurológica
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La exploración física es obligada; está orientada por los datos de la anamnesis y siempre deberá incluir una exploración neurológica, la cual ha de ser lo más completa posible, buscando signos de focalización, alteraciones extrapiramidales, así como signos típicos de encefalopatías difusas, como reflejo palmomentoniano (contracción del mentón homolateral tras estimulación palmar), reflejo oral-visual (profusión de los labios al acercar un objeto alargado —como el mango del martillo de reflejos— a la boca del paciente) o el de prensión forzada de las manos (prensión sostenida del objeto con el que se estimula la palma de la mano).
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Exploraciones complementarias
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En general se recomienda una serie de determinaciones de forma sistemática, que constituyen un tamizaje para la detección de formas reversibles de demencias u otras enfermedades que cursan con disminución de la función mental (cuadro 19-2).
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Evaluación clinimétrica
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Los cuestionarios sobre el estado mental son útiles para proporcionar una cuantificación global de los déficit, así como un medio para determinar la fase del declive cognitivo en la que se encuentra el paciente. El MMSE (Minimental State Examination, Folstein, 1975) es el cuestionario más utilizado para evaluar el estado mental.11 Incluye 30 preguntas que permiten valorar orientación, aprendizaje, atención, cálculo, recuerdo inmediato, denominaciones, repetición, comprensión, lectura, escritura y la copia de una figura compleja. Se encuentra ajustado para los distintos niveles de escolaridad, sin embargo, carece de sensibilidad para las anomalías cognitivas de las primeras fases de la enfermedad y pierde aplicabilidad en las etapas finales del padecimiento.
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El Neuropsychiatric Inventory (NPI) se ha utilizado para proporcionar un perfil multidimensional de las alteraciones conductuales que se presentan en los pacientes con EA.12 Son de uso recomendable las escalas de Global Deterioration Scale de Reisberg (GDS, Escala de deterioro global de Reisberg) que se utiliza con la finalidad de valorar el estadio o grado de severidad del proceso demencial en el momento de ser evaluado, así como desde el punto de vista de tamizaje, junto con el Minimental de Folstein, el Test del Reloj.13 El uso de las escalas anteriores, dirigidas sobre todo a evaluar los aspectos cognitivos y conductuales, se complementan con la evaluación de la funcionalidad global mediante el índice de Katz, que da cuenta de las actividades básicas de la vida cotidiana (autonomía versus dependencia) que puede llevar a cabo el paciente con un proceso demencial.
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Imagenología cerebral
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En cuanto a la evaluación de pacientes con sospecha de EA, las imágenes estructurales obtenidas mediante TAC o IRM suelen mostrar atrofia cortical leve a severa. La neuroimagen puede también reflejar patologías comórbidas como enfermedad cerebrovascular o causas alternativas de la demencia, como hidrocefalia.
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Las imágenes funcionales obtenidas por tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT, photon emission computed tomography) o por tomografía por emisión de positrones (PET, del inglés positron emission tomography) a menudo muestran hipoperfusión o un hipometabolismo global marcados bilateralmente en los lóbulos parietales.
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Diagnóstico diferencial
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La depresión y el delirium son dos entidades clínicas con las que es preciso hacer diagnóstico diferencial de manera sistemática y obligatoria, no sólo en la demencia de tipo Alzheimer, sino en cualesquiera de los otros síndromes demenciales debido, entre otros aspectos, a que en muchos casos la presencia de delirium por sí mismo puede simular un proceso demencial. Tampoco es excepcional que concurran y se traslapen los síntomas. Lo mismo ocurre con la depresión, en la que además existe el agravante de ser un cuadro con el que puede aparecer una demencia, sobre todo en el caso de la EA. Se trata en este mismo caso de un cuadro clínico que puede ser comórbido, o bien que siendo primario pueda tener manifestaciones cognitivas que incluso han dado lugar a otra entidad clínica —aún controversial—, la seudodemencia depresiva (cuadros 19-3 y 19-4).
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Tratamiento farmacológico de los síntomas cognitivos
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Antes de comenzar a describir los compuestos farmacológicos disponibles para el tratamiento de los síntomas cognitivos de EA, es conveniente hacer varias consideraciones que permiten definir tanto el tipo de medicamento como la forma de utilizarlo.
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En primer lugar, es necesario distinguir el tipo de demencia de la que se trata. Después es importante precisar la fase clínica en la que se encuentra el padecimiento y en tercer instancia es necesario conocer el contexto del tratamiento, es decir, las características de la red de apoyo, ya que ésta constituye en ocasiones el único medio que tiene el médico de conocer cuál es la respuesta al medicamento, tanto en el aspecto terapéutico como en lo relacionado con los efectos adversos. También es importante saber —hasta donde sea posible—, cuáles son los recursos financieros con los que se cuenta, porque si bien en la actualidad y de manera ideal el tratamiento debe ser combinado, en realidad en ocasiones es necesario, por motivos económicos, elegir una sola sustancia farmacológica.
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Siempre deben tenerse en cuenta los siguientes principios que norman la conducta terapéutica que deberá seguirse con todos aquellos medicamentos que se utilicen en adultos mayores, a saber:
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Investigar qué otros medicamentos está utilizando el paciente, para descartar potenciación de efectos, contraindicaciones o efectos secundarios.
Valorar las condiciones físicas generales (esto se refiere a otros estados mórbidos o el estado de otros aparatos y sistemas; por ejemplo, la función renal, cardiaca, etc.).
Iniciar siempre con la dosis mínima posible. Los incrementos deberán ser lentos y graduales, tomando en cuenta los cambios tanto farmacocinéticos como farmacodinámicos característicos de los pacientes ancianos.
Evaluar primero la tolerancia, para lo cual es necesario registrar el efecto que se presente en un periodo de dos a tres días, y durante por lo menos cinco días después, antes de realizar un nuevo cambio, excepto que las circunstancias lo exijan.
Realizar valoraciones clínicas periódicas con el fin de determinar si se están alcanzando los objetivos planteados, si es conveniente continuar con el mismo esquema, dosis, etcétera.
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El tratamiento biológico de la demencia, en cuanto a los síntomas cognitivos se refiere, tiene dos objetivos básicos:
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Frenar el proceso de pérdida neuronal.
Reactivar los sistemas de neurotransmisores dañados y, en consecuencia, mejorar el desempeño cognitivo.
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Antes de describir las sustancias disponibles para este manejo, cabe mencionar que no todos los pacientes responden de manera satisfactoria al tratamiento, por lo que es necesario revaluar periódicamente el costo-beneficio del esquema terapéutico elegido, ya que en fases avanzadas de la enfermedad pudiera no ser tan efectivo —en especial los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE)—. Dicho lo anterior, se han propuesto las siguientes recomendaciones para su empleo:
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Los candidatos a tratamiento con IAChE deben encontrarse entre los 10 y 24 puntos del MMSE versión de 30 puntos.
Se sugiere, después de probar que el fármaco es bien tolerado (alrededor de las dos semanas del inicio), que se mantenga la administración hasta máximo tres meses, con la finalidad de probar su eficacia.
Realizar evaluaciones por lo menos cada seis meses de las dosis y en general del efecto terapéutico, así como del estadio de la enfermedad.
Los pocos estudios que hasta ahora se han realizado sobre el tiempo que se debe mantener el IAChE, indican que con dificultad llegan a tener efecto después de tres años, sobre todo cuando se han iniciado en etapas moderadas, ya que por las características de la enfermedad, el sustrato sobre el que actúan los IAChE se depleta más o menos en esas etapas. Es decir, al ir desapareciendo las neuronas colinérgicas y por ende su producción de acetilcolina, la acetilcolinesterasa ya no tiene sobre qué actuar, tampoco la sustancia inhibidora de la enzima.
El tratamiento biológico en pacientes con MMSE menor a 10 o mayor a 24 sólo podrá ser prescrito por especialistas.
Se debe descontinuar el tratamiento en las siguientes condiciones, según recomendación del London Alzheimer´s Disease Treatment Working Group:14
Pobre tolerancia o cumplimiento.
Síntomas de deterioro acelerado después de 3 a 6 meses de tratamiento.
Periodos libres de medicamento pueden ser útiles para evaluar los beneficios del tratamiento (seis semanas).
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I. Inhibidores de la acetilcolinesterasa
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Entre los inhibidores de la acetilcolinesterasa actualmente disponibles para su empleo en México, se pueden mencionar los siguientes:
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Donepecilo (nombre comercial: Eranz). Es un IAChE (derivado piperidínico) de tipo reversible que eleva los niveles de acetilcolina cerebral y mejora la memoria, el lenguaje, la orientación y las actividades básicas de la vida diaria (AVD) en los pacientes con EA.
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Menos tóxico que la tacrina, se administra en una sola dosis, inicialmente de 5 mg/día por la noche, durante seis semanas, elevándose después a 10 mg/día. Se absorbe bien por vía oral y alcanza una óptima concentración sanguínea en 3 a 4 horas; no afecta a las enzimas hepáticas. Antes de una intervención quirúrgica hay que suspenderlo entre 1 a 2 semanas; al suprimirlo se produce una declinación rápida.
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Se ha demostrado eficacia en dosis de 5 y 10 mg, con efectos secundarios en 17% de los sujetos expuestos al fármaco. No se ha comunicado hepatotoxicidad. La dosis es de 5 mg cada día (puede administrarse por la noche aunque no es totalmente necesario) e incrementarse hasta 10 mg/día en un periodo de 4 a 6 semanas.
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Los efectos colaterales gastrointestinales más frecuentes del donepecilo incluyen náuseas, vómito, diarrea y anorexia. Algunos pacientes desarrollan también calambres musculares, cefalea, mareos, síncope, insomnio, debilidad, somnolencia, astenia y agitación.
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Un efecto secundario poco documentado por el laboratorio, pero que se llega a observar con frecuencia en la clínica, es el de polaquiuria, lo cual lleva a que los enfermos tengan muchos deseos de orinar. Este síntoma en ocasiones puede confundirse con una conducta obsesiva y no se le presta atención; sin embargo, habitualmente desaparece al suspender el fármaco.
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No debe administrarse en el caso de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva, arritmias, insuficiencia cardiaca y alteraciones de la micción.
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Rivastigmina (nombre comercial: Exelon). La rivastigmina es un subtipo de IAChE, selectivo y seudoreversible. Aunque también inhibe la butilcolinesterasa, es relativamente específico para la acetilcolinesterasa en el SNC.
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El tratamiento con rivastigmina durante 26 semanas demostró diferencias significativas, en comparación con el placebo, en la función cognitiva y la valoración global por parte del clínico, así como en la escala de las actividades de la vida diaria. Los sujetos que recibieron dosis más altas (de 6 a 12 mg/día) obtuvieron mejores resultados que quienes fueron tratados con dosis más bajas (de 1 a 4 mg al día); sin embargo, se observaron efectos secundarios (incluida la pérdida de peso) hasta en 50% de los individuos en los grupos tratados con dosis más altas, lo que obligó a suspender el tratamiento con el fármaco hasta en 25% de los casos. La dosis inicial es de 1.5 mg dos veces al día, la cual puede aumentarse hasta 3 mg dos veces al día, a continuación hasta 4.5 mg dos veces al día y posteriormente hasta 6 mg dos veces al día con un intervalo mínimo de dos semanas entre los incrementos. No se metaboliza por el sistema P450. En la actualidad hay parches de 4.6, 9.5, 13.3 y 17.4 mg que se cambian cada 24 horas. Al parecer, esta forma de administración transdérmica presenta pocos efectos secundarios y facilita el apego y la regularidad del tratamiento.
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Los efectos colaterales aparecen en dosis altas (6 a 12 mg/día), sobre todo durante el incremento de la dosificación; consisten principalmente en sudoración, fatiga, astenia, pérdida de peso, malestar general, mareos, somnolencia, náuseas, vómito, anorexia y flatulencia. En la fase de mantenimiento se detectaron mareos, náuseas, vómito, dispepsia y sinusitis. No debe administrarse en caso de alteraciones de la conducción cardiaca.
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Galantamina (nombre comercial: Reminyl). La galantamina es un alcaloide extraído de la amarillidaceae, pero no sintetizado. Es un inhibidor reversible competitivo de la acetilcolinesterasa. Otra característica de este compuesto es su modulación alostérica de los receptores, lo que tal vez mejora la transmisión colinérgica. El tratamiento con galantamina (16 a 32 mg/día) parece producir una mejoría cognitiva significativa en la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la EA (ADAS-Cog, por sus siglas en inglés), la evaluación global por parte del clínico, la escala de las actividades de la vida diaria y la escala de la conducta.
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Se apreció eficacia a las dosis de 16 y 24 mg/día. Hubo efectos secundarios hasta en 13% de los casos a una dosis de 16 mg al día, y hasta en 17% de los sujetos expuestos a 24 mg/día. El fármaco ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) (16 y 24 mg al día).
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Existe cierto número de reacciones adversas que pueden ser especialmente relevantes en tratamientos a largo plazo, a diferencia de los efectos agudos colinérgicos que tienden a asociarse con la dosificación inicial y que mejoran en pocos días. Se considera la posibilidad de miastenia, bradicardia, anorexia y pérdida de peso.
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Memantina (nombres comerciales: Ebixa, Akatinol, Eutebrol). La memantina está indicada para el tratamiento de la EA, la DVa y las demencias mixtas, desde los estadios iniciales e intermedios hasta casos moderadamente severos y severos. Se sugiere una dosis de 20 mg al día, inicialmente dividida en dos tomas.
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La memantina es un antagonista no competitivo del receptor N-metil-Dextro-aspartato (NMDA). Con afinidad moderada y con una cinética rápida de bloqueo y desbloqueo como tal, inhibe la activación patológica de los receptores del NMDA, inducida a través de niveles elevados de glutamato sináptico, mientras conserva la activación fisiológica de los mismos receptores necesarios en el aprendizaje y la formación de memoria. Los estudios preclínicos sugieren que la memantina podría mejorar la cognición y proteger la degeneración de las neuronas.
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Los medicamentos de este segundo grupo han sido utilizados para impedir la progresión de la enfermedad o, por lo menos, retardar su evolución. Algunos de ellos son promovidos como eficaces en la modificación de los síntomas cognitivos; sin embargo, los estudios realizados para confirmar ambos supuestos han sido controversiales, de tal manera que no se puede asegurar que en verdad cumplan su objetivo. En la mayor parte de los casos se han utilizados asociados al primer grupo de fármacos y no son recomendables para utilizarse en monoterapia. Por razones prácticas y de espacio, sólo se incluyen los que han demostrado cierto grado de evidencia de efectividad y disponibilidad en el mercado.
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Neuroprotectores, cerebrolisina. Se trata de un compuesto de péptidos que tiene efectos neurotrópicos y de neuroprotección en el SNC. Estimula el crecimiento dendrítico mejorando la sinapsis neuronal.
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Actualmente ya se encuentra disponible en el mercado; su administración es por vía endovenosa. La dosis recomendada es de 10-30 ml/día, excepto sábado y domingo y durante cuatro semanas, después descansar una semana, para entonces repetir el mismo esquema a los tres meses. Cabe mencionar que, si bien en algunos países de Europa, existe ya una amplia experiencia en su aplicación, en México relativamente hace poco tiempo inició su comercialización para el tratamiento de la EA, por lo que aún no hay evidencia suficiente de su utilidad generalizada.
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Conclusiones del tratamiento biológico específico
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Estos medicamentos pueden mejorar en forma modesta ciertos parámetros cognitivos y funcionales sin repercusión clínica evidente.
Quizá un ensayo de tratamiento puede ser razonable.
La mejoría es impredecible.
No existe razón para suponer que su uso es seguro o efectivo por tiempo prolongado.
El medicamento debe ser suspendido si no hay un beneficio clínico objetivo, al margen de las escalas de valoración.
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En relación con la última conclusión, es conveniente hacer consideraciones adicionales, por ejemplo, la necesidad de desarrollar en el futuro formas que permitan suspender los tratamientos con la esperanza de que no se genere ningún perjuicio, siempre que los tratamientos se reinicien cuando sea necesario. Es evidente que este protocolo requerirá de una supervisión médica o de enfermería en forma estrecha, que tal vez incluya la aplicación frecuente de escalas de observación estructuradas para evaluar con mayor objetividad las capacidades cognitivas y funcionales.
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Diversos tratamientos actualmente en investigación se basan en la denominada hipótesis de la cadena del amiloide de la EA. La mayor parte ha presentado problemas de seguridad y más bien resultados decepcionantes.
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Del mismo modo, hasta el momento más o menos ha pasado lo mismo con los fármacos que actúan sobre la fosforilación de la proteína tau o sobre la disolución de los agregados tau, que normalmente son insolubles. No obstante lo anterior, estas vías resultarán de mayor interés cuando se sepa más sobre la relevancia anatomopatológica de las marañas neurofibrilares y su correlación con el proceso de neurodegeneración que se presenta en la demencia de tipo Alzheimer.
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En lo que respecta al desarrollo de estrategias preventivas, por el momento hay mucho escepticismo derivado del hecho de que los estudios preventivos tienen un costo elevado y larga duración. Sin embargo, un avance reciente que puede evitar algunas de estas dificultades es la identificación de “biomarcadores”; un ejemplo de un abordaje de este tipo es la medición de la proteína A soluble y de la proteína tau en el líquido cefalorraquídeo o el cociente de estas mediciones que pueden indicar el proceso neurodegenerativo de la EA.
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Tratamiento psicosocial
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El otro gran tema del tratamiento integral lo constituye el llamado manejo psicosocial; se trata de una serie de medidas y disposiciones que deben desarrollar los cuidadores, ya sean profesionales o no, o bien familiares o no familiares. Este manejo se encuentra integrado por distintas modalidades de terapia, entre las que se puede mencionar la terapia de reminiscencia, la terapia de orientación a la realidad, la musicoterapia, etcétera.
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El contenido de estas formas de tratamiento distintas pero complementarias se puede obtener dentro de los llamados grupos psicoeducativos, que son programas desarrollados en algunas instituciones para los cuidadores, cuyo objetivo es aumentar y mantener la calidad de vida de los enfermos, pero sobre todo la de sus cuidadores, toda vez que esta enfermedad degenerativa conduce a que el paciente quede totalmente al cuidado de la red de apoyo. Dicha red de apoyo casi de manera invariable presenta en algún momento del proceso un estado denominado “de colapso” (colapso del cuidador), en el cual se presenta como complicación: depresión, ansiedad y/o enfermedad física inespecífica, además de lesiones musculares y articulares derivadas de una movilización inadecuada del paciente. En este sentido no se descarta, como parte del cuidado que debe darse al cuidador, la necesidad de que reciba en paralelo atención médica general o psiquiátrica.
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El tratamiento holístico de una persona con demencia comprende elementos sanitarios y sociales. En los países desarrollados, ambos han progresado en los últimos tiempos. Los avances en los cuidados sociales de los adultos mayores han posibilitado que la asistencia de la demencia y la calidad de vida de los pacientes hayan mejorado de manera significativa. Esta madurez en el desarrollo de los servicios de demencia plantea la necesidad de seguir avanzando conforme aumenta el conocimiento científico, en tal forma que los equipos de salud están obligados a obtener la preparación en el abordaje psicosocial de la enfermedad. Esto último incluye, en los aspectos prácticos, el conocimiento de los materiales o manuales de orientación actualmente disponibles, entre los que se puede mencionar el ya clásico texto de Rabins titulado Cuando el día tiene 36 horas, cuya cita aparece al final del capítulo, en las lecturas recomendadas.
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Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
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La DCL es un complejo síndrome neuropsiquiátrico que incluye demencia, síntomas neuropsiquiátricos y parkinsonismo; esta enfermedad comparte sus características clínicas y patológicas con la EA, un síndrome también similar al de los pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia. La característica histopatológica de la demencia con cuerpos de Lewy es la presencia de cuerpos de Lewy en la corteza cerebral.
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Los cuerpos de Lewy aparecen en varios trastornos neurológicos; existen dos formas de DCL: una que se presenta con demencia y parkinsonismo, y otra con la enfermedad de Parkinson y que progresa hasta la demencia. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por cuerpos de Lewy y por otros cambios patológicos en el tronco cerebral. De modo similar, un síndrome de disfagia aislada se ha relacionado con cuerpos de Lewy en el tronco cerebral, a nivel del núcleo vagal. Asimismo, se han hallado cuerpos de Lewy en las autopsias a pacientes que presentaron en vida parálisis supranuclear progresiva, distonía y enfermedad de la neurona motora.
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La característica patognomónica de la DCL es la presencia de los cuerpos de Lewy en el tronco cerebral y en las estructuras corticales. En el tronco cerebral, hay presencia de cuerpos de Lewy en la sustancia negra y en el locus coeruleus; también son comunes en el núcleo basal de Meynert. Las correlaciones clínico-patológicas revelan que la gravedad de la demencia en la DCL está asociada de manera significativa a la abundancia de cuerpos de Lewy corticales. Por su parte, estudios neuroquímicos han puesto de manifiesto que los pacientes con DCL experimentan reducciones de la dopamina en los ganglios basales, parecidas a las observadas en la enfermedad de Parkinson.15
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Características clínicas
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La DCL está presente en 20 a 30% de las autopsias realizadas a pacientes con demencia.16
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El inicio de la enfermedad varía entre los 50 y 90 años de edad, mientras que la duración fluctúa entre los 6 y los 10 años (parecida o un poco más breve que la duración de la EA). La DCL es cada vez más común entre los adultos mayores; de entre ellos, los hombres son más proclives a presentar DCL, que las mujeres. La mayoría de investigadores están de acuerdo en que la Apo E-4 es un factor de riesgo para la DCL.
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El síndrome parkinsoniano de la DCL consiste principalmente en la bradicinesia y rigidez. La mayoría de pacientes manifiestan temblores en reposo y un 20% sufre mioclonus; 70% de los pacientes con DCL experimenta una respuesta terapéutica a la levodopa, al menos en forma transitoria.
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Los pacientes con la forma común de DCL muestran demencia como primera manifestación. Tanto los pacientes con enfermedad de Parkinson como con DCL inician con parkinsonismo que evoluciona hasta un síndrome demencial al cabo de unos años. Los afectados por la enfermedad de cuerpos de Lewy difusa (forma rara de DCL) presentan hacia la mitad de su vida un síndrome extrapiramidal que acaba progresando a parkinsonismo con demencia.
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El síndrome con demencia característico de la DCL incluye acentuadas fluctuaciones de la atención. En algunos casos puede ser difícil distinguir entre la demencia de la DCL y el delirium. Los trastornos de la atención son evidentes cuando se evalúa clínicamente a los pacientes en forma propositiva o por medios neuropsicológicos o electroencefalográficos. Los cuidadores informan que los pacientes sufren periodos espontáneos de falta de atención y de concentración, que parecen mareados pero despiertos y que no están conscientes de su entorno. La duración de estos lapsos puede oscilar entre unos minutos y hasta más de un día.
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Los pacientes con DCL sufren importantes déficit visuoespaciales con pobres resultados en las mediciones correspondientes, como la discriminación de objetos por tamaño o por forma, la identificación de figuras sobrepuestas y las tareas de recuento visual. La memoria y la capacidad de nombrar objetos se ven menos deterioradas en la DCL que en la EA. Por otra parte, las habilidades cognitivas mediadas por los lóbulos frontales o por los circuitos subcorticales frontales, incluyendo la fluidez verbal y la inhibición de la respuesta, se ven más comprometidas en los pacientes con DCL que en los que sufren EA.
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Los síntomas neuropsiquiátricos son una de las características distintivas de la DCL. A pesar de que las alteraciones de conducta que ocurren en la DCL no son únicas de este trastorno y aparecen en otras enfermedades con demencia, en la DCL se presentan con una frecuencia mucho mayor que en el resto de las demencias. Las alucinaciones visuales son uno de los elementos diagnósticos casi patognomónicos de la DCL, aunque también lo son las alucinaciones en otras modalidades, los delirios, la identificación ilusoria, los cambios del estado de ánimo y el trastorno del sueño de movimientos oculares rápidos (MOR).
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Las alucinaciones visuales características de la DCL están completamente formadas y suelen involucrar animales, personas o escenas cercanos al paciente. Los delirios de mala identificación como los del síndrome de Capgras representan un tipo específico de trastorno con delirio que es más común en la DCL que en la EA.
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En comparación con los pacientes con enfermedad de Parkinson sometidos a tratamiento con levodopa, las alucinaciones y la depresión también son comunes, aunque los delirios aparecen más en pacientes con DCL. Comparados con los enfermos de demencia frontotemporal, los pacientes de DCL habitualmente presentan más delirios y alucinaciones, además de que son menos inclinados a manifestar euforia y desinhibición.
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Los trastornos del sueño MOR se caracterizan por sacudidas de las extremidades o del tronco y en ocasiones por un comportamiento violento asociado a un sueño. Por lo general el síndrome con demencia y trastorno del sueño MOR que sufren los pacientes se debe a una DCL subyacente y en cuanto a la dormición se caracteriza por una variedad de otros tipos de trastornos, por ejemplo, somnolencia diurna excesiva, movimientos nocturnos periódicos de las extremidades, confusión al despertar y pesadillas.
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El NPI revela altos índices de apatía, delirios, alucinaciones y comportamiento motor anormal. La depresión, la ansiedad, la irritabilidad, la agresión y la desinhibición son menos comunes y prácticamente nunca existen signos de euforia.
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La atrofia temporal medial e hipocampal son significativamente más importantes en la DCL que en sujetos normales de control, pero menos graves que en la EA. Los estudios realizados con SPECT o PET reflejan una disminución de la perfusión o el metabolismo cortical que respeta el córtex somatomotor primario. A diferencia de los enfermos con EA, quienes padecen DCL experimentan una marcada hipoperfusión o un hipometabolismo de la corteza occipital primaria.
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El tratamiento farmacológico de la DCL incluye también el tratamiento del síndrome parkinsoniano con agentes dopaminérgicos, terapia para el déficit cognitivo con IAChE y el tratamiento de los trastornos de conducta también con inhibidores colinesterásicos o con medicación psicotrópica.
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El tratamiento del síndrome parkinsoniano con agentes dopaminérgicos reduce la discapacidad motora en 70% de los pacientes con DCL. Debe vigilarse la exacerbación potencial de las alucinaciones visuales y de los delirios, puesto que son síntomas que se presentan con gran frecuencia antes del tratamiento en pacientes con DCL.
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Los IAChE pueden mejorar tanto los déficit cognitivos como algunos trastornos de la conducta en pacientes con DCL.
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La alta frecuencia de síntomas neuropsiquiátricos en pacientes con DCL induce a los clínicos a utilizar psicofármacos en numerosos casos. Dada la sensibilidad aumentada a los neurolépticos, el uso de los antipsicóticos convencionales está contraindicado, ya que si se les trata con neurolépticos convencionales estos pacientes tienen el riesgo de desarrollar una reacción de impregnación severa e incluso fatal.16 Por tanto —y sobre todo— si no hay mejoría con los IAChE, los agentes antipsicóticos atípicos deben ser los de primera elección para el tratamiento de delirios, alucinaciones, identificaciones erróneas y agitación en los pacientes de DCL. Algunos agentes antipsicóticos potencialmente útiles para el tratamiento de la DCL son clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina, esta última como primera opción, aunque es preciso vigilar el riesgo de caídas por efecto de la baja en la presión arterial que puede sumarse al riesgo que estos enfermos tienen de caerse por el mismo factor secundario a causas disautonómicas.
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El tratamiento con fármacos anticonvulsivos (como la carbamazepina) o estabilizadores del estado de ánimo o antidepresivos serotoninérgicos (como la trazodona) podría mejorar la agitación en algunos pacientes con DCL.
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La depresión, que también es común en la DCL, justifica el tratamiento con agentes antidepresivos (normalmente inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina [ISRS]).
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Demencia vascular (DVa)
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La DVa es un trastorno neuropsiquiátrico complejo con manifestaciones cognitivas y conductuales, resultantes de múltiples infartos, lesión isquémica y, ocasionalmente, eventos hemorrágicos intracraneales. La patología es típicamente progresiva, con un curso que va avanzando paso a paso de manera fluctuante. En el reconocimiento del paciente con DVa suele detectarse la presencia de signos neurológicos focales acompañados de los hallazgos inestimables de las neuroimágenes.
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La enfermedad cerebrovascular es común en el adulto mayor, así como los síndromes de lesión isquémica cerebral mezclados con trastornos degenerativos, incluyendo la EA, la degeneración lobar frontotemporal, la DCL y la enfermedad de Parkinson.
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La DVa pura sin lesiones cerebrales concomitantes es relativamente rara. Cuando se identifica DVa por medio del diagnóstico clínico y patológico, es característico que existan lesiones vasculares extensas y multifocales; sin embargo, se considera imprecisa la relación entre el volumen del tejido infartado y la presencia y severidad del deterioro cognitivo, así como de los síntomas neuropsiquiátricos. Se ha observado que el volumen del tejido lesionado es responsable de hasta 50% de la variación en la sintomatología clínica. Los infartos completos se caracterizan patológicamente por gliosis, ausencia de neuronas y de células oligodendriales. Comparados con quienes sufren EA, los pacientes de DVa tienen más sustancia blanca afectada, incluyendo la vacuolización y la pérdida de mielina.
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La DVa adopta distintas formas clínicas, en función de la localización de la lesión cerebral asociada. Las lesiones más a menudo asociadas a la DVa son los infartos isquémicos que ocurren en la sustancia blanca subcortical. El estado lacunar hace referencia a la presencia de múltiples lesiones en los ganglios basales, tálamos y sustancia blanca subcortical.
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La enfermedad de Binswanger es una extensa lesión isquémica de la sustancia blanca subcortical en pacientes con demencia. La mayoría de casos de DVa se deben a un infarto lacunar subcortical que afecta a los ganglios basales y a la sustancia blanca. La demencia talámica ocurre cuando se producen infartos bilaterales de los núcleos talámicos paramediales. También llegan a producirse múltiples infartos corticales afectando a cualquiera de los hemisferios, en especial con émbolos procedentes del corazón o de las arterias carótidas. Un infarto de la región del giro angular del hemisferio izquierdo producirá una demencia estratégica con interrupción de múltiples vías convergentes, cruciales para la función cognitiva normal. Los síndromes de las zonas limítrofes aparecen cuando la hipotensión induce un infarto en la zona limítrofe o en las líneas divisorias entre los territorios de los vasos cerebrales mayores. La demencia multiinfarto (DMI) es la combinación de múltiples lesiones vasculares corticales y subcorticales.
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La DVa es una causa común de deterioro cognitivo en el anciano hasta en 15 a 30% de los casos. Además de los pacientes que cumplen con los criterios para DVa, existe un amplio número de personas con deterioro cognitivo y lesión vascular que no alcanzan a cubrir los requisitos para el diagnóstico de DVa. Se ha propuesto la denominación de “deterioro cognitivo vascular” como una alternativa que abarca a pacientes con DVa y también a quienes han sufrido alguna lesión isquémica cerebral con un déficit cognitivo menos severo.
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Los factores de riesgo de la DVa incluyen: arteriopatía coronaria, concentraciones séricas elevadas de lipoproteínas de baja densidad (LDL), hipertensión arterial (HTA), diabetes, obesidad, hipercolesterolemia y tabaquismo. Entre los factores protectores se encuentra el ejercicio físico regular.
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Se han estudiado los factores de predicción de demencia en pacientes con ictus, encontrándose asociados a la demencia post-ictus: edad avanzada, declive cognitivo preexistente, severidad del déficit neurológico en el momento de la hospitalización, diabetes, infartos “silenciosos” al examinar las imágenes neurológicas, lesiones en los hemisferios más que en el tronco cerebral o en las localizaciones cerebelares, lesiones del hemisferio izquierdo en comparación con el derecho, bajo nivel educativo, ser caucásico y un mayor tamaño de la lesión relacionada con el ictus.
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Características clínicas
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Las características clínicas de la DVa diferirán según la etiología del síndrome, no obstante, algunas son comunes en todos los trastornos de DVa. El Hachinski Ischemic Score (HIS) es un medio habitual para identificar signos y síntomas que distinguen a la DVa de los síndromes de demencia degenerativos.
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Las características más distintivas de la enfermedad cerebrovascular (inicio repentino, curso fluctuante, historia de ictus, síntomas y signos neurológicos focales) reciben una mayor puntuación. Un puntaje igual o menor a 4 en el HIS corresponde más a un trastorno degenerativo, mientras que una puntuación mayor o igual a 7 sugiere una demencia vascular. Las características que mejor diferencian la DVa de la EA son el deterioro paso a paso, el curso fluctuante, la historia de ictus y los síntomas neurológicos focales. El deterioro gradual y la incontinencia emocional son los factores de máxima diferenciación de la DVa frente a la mezcla de demencia degenerativa y vascular.
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Las alteraciones de la marcha son un signo común de lesión isquémica de la sustancia blanca subcortical; estos cambios en la marcha exhiben características denominadas de “parkinsonismo de la mitad inferior”, tales como titubeo, zancada reducida y menor altura en el paso.
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La incontinencia suele ser una característica temprana y común de la DVa, de hecho, la tríada de demencia, incontinencia y alteraciones de la marcha debida a DVa es más frecuente que la relacionada con hidrocefalia obstructiva.
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El tipo de deterioro cognitivo observado en pacientes con DVa refleja el tamaño del vaso sanguíneo involucrado, la región del cerebro implicada, el tamaño del área lesionada y el tiempo transcurrido entre el inicio de la lesión y la valoración del paciente. Si se lesiona localmente el hemisferio izquierdo es de esperarse que ocurra afasia, apraxia y síndromes relacionados, como alexia, agrafia y acalculia. Si el hemisferio lesionado es el derecho, los síndromes localizados incluirán aprosodia, amusia, falta de atención, síndromes de asognosia, trastornos del vestir, anomalías construccionales, prosopagnosia y agnosia del entorno.17
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Los pacientes con DVa subcortical presentan, en comparación con quienes padecen EA, un deterioro de la función ejecutiva más severo y una menor alteración de la memoria, en especial de la memoria de reconocimiento.
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Algunos pacientes con DVa tienen predominio de lesiones isquémicas de la sustancia blanca, así como un síndrome clínico que tiende a ser gradualmente progresivo; de modo que reciben el diagnóstico de enfermedad de Binswanger. Desde el punto de vista clínico, tales pacientes presentan parálisis seudobulbar, alteraciones de la marcha e incontinencia urinaria; también pueden sufrir déficit neurológicos focales. En estos pacientes, la TAC muestra leucoareiosis bilateral, mientras que la IRM en T2 pone de manifiesto áreas bilaterales, múltiples o difusas, con hiperintensidades. Tanto de manera cognitiva como conductual, los pacientes manifiestan una pronunciada disfunción ejecutiva frontal con disminución de la motivación, pérdida de puntos de vista, apatía y abulia.
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En la DVa, los trastornos neuropsiquiátricos son comunes; tanto los síndromes corticales como los subcorticales de DVa manifiestan alteraciones neuropsiquiátricas, aunque las características suelen ser distintas. La agitación por ejemplo, así como depresión, ansiedad y apatía son más intensas en los pacientes con DVa que en los afectados por EA. La depresión suele ser más común y más grave en la DVa que en la EA, mientras que los delirios tienden a ser menos frecuentes. Los pacientes con DVa pueden sufrir delirios, sobre todo los que padecen la variante subcortical bilateral. Estos delirios pueden ser monosintomáticos o complejos trastornos parafrénicos de comienzo tardío. Las alteraciones de la personalidad (puerilidad, desinhibición, agresividad, impulsividad y abandono del cuidado personal) también son frecuentes en la DVa.
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La depresión en las fases agudas después de sufrir un ictus está asociada a lesiones en la región frontal izquierda, mientras que la depresión en pacientes crónicos tras un ictus suele vincularse a lesiones posteriores derechas.
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Imagenología cerebral
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Las imágenes neurológicas son esenciales para el diagnóstico de las DVa y necesarias en los criterios NINDS-AIREN. La IRM es la modalidad más útil para la identificación del ictus y de lesiones isquémicas subcorticales. La TAC es menos efectiva que la IRM, pero es un medio adecuado para definir una patología cerebrovascular en la mayoría de las evaluaciones de demencia; la TAC muestra una intensidad elevada en el punto del ictus o de la lesión isquémica de la sustancia blanca.
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Las imágenes funcionales, como PET o SPECT, revelan lesiones focales en la localización del ictus y pueden mostrar una perfusión reducida en las regiones funcionalmente relacionadas. El área de alteración funcional es por norma general más extensa que el área de lesión anatómica identificada por las imágenes estructurales.
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Definitivamente cada uno de los tipos de DVa tiene su anomalía correspondiente en los estudios de neuroimagen. Imágenes de TAC y de IRM de pacientes con demencia multiinfarto muestran áreas de infarto tanto en las regiones corticales como en las subcorticales. Los pacientes con estado lacunar, enfermedad de Binswanger o complejo lacunar-Binswanger presentan en la IRM evidencia de pequeños infartos en los ganglios basales, en el tálamo y en la sustancia blanca subcortical, además de extensas áreas de mayor intensidad de señal en la sustancia blanca.
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Los cambios en la sustancia blanca periventricular son comunes en ancianos normales sin evidencia de deterioro cognitivo. Esta circunstancia puede ser objeto de confusión al tratar de decidir si las áreas de señal intensa observadas en una IRM son suficientes como para identificar anomalías cognitivas. En pacientes con grados modestos de anomalías en la sustancia blanca también pueden observarse fenómenos como depresión, alteraciones de la marcha o deterioro cognitivo sin demencia. Sólo los pacientes con lesiones en la sustancia blanca por arriba de los 10 cm2 exhiben anomalías cognitivas; por debajo de ese tamaño la cognición suele ser normal.18
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Diagnóstico diferencial
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Las patologías vasculares comunes que subyacen a la DVa son la aterosclerosis de los vasos grandes y la arteriosclerosis de los vasos pequeños. El principal tipo de enfermedad de los vasos pequeños observada en la DVa es la degeneración arterial fibrinoide con lipohialinosis que afecta a los vasos perforantes en profundidad y a vasos de tamaño similar que penetran desde los vasos superficiales hasta la sustancia blanca cerebral. Los principales factores de riesgo de este tipo de arteriosclerosis son: edad, hipertensión arterial y diabetes. La hipertensión está presente en 60% de los pacientes con DVa. El origen cardiaco de múltiples émbolos cerebrales es responsable de un número reducido de DVa.
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El diagnóstico diferencial incluye varios tipos de DVa (enfermedad de Binswanger, CADASIL y angiopatía amiloide), así como leucodistrofias de inicio en el adulto, trastornos infecciosos (como el complejo de demencia-SIDA) o leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedades inflamatorias, diversas leucoencefalopatías tóxicas (como radiación craneal, terapias antineoplásicas, inhalación de pegamentos o monóxido de carbono), trastornos metabólicos como la deficiencia de vitamina B12, lesión traumática cerebral con lesiones en axones, neoplasias como linfomas y gliomas, y los cambios en la sustancia blanca periventricular que podrían asociarse a hidrocefalia.
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El tratamiento de un paciente con DVa debe enfocarse a múltiples factores (incluyendo la prevención del ictus recurrente), por ejemplo, tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos, uso de agentes que mejoren el rendimiento cognitivo, tratamiento de las discapacidades relacionadas con el ictus (espasticidad, parkinsonismo e incontinencia), y tratamiento de los factores de riesgo de la enfermedad cerebrovascular, como hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes y cardiopatía secundaria.
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Los síntomas neuropsiquiátricos son comunes en la DVa. La apatía es una manifestación frecuente de la DVa, sobre todo en quienes sufren lesión difusa de la sustancia blanca, enfermedad de Binswanger o infarto del lóbulo frontal. Los psicoestimulantes podrían tener un papel de gran utilidad en esta enfermedad, incluyendo el metilfenidato o el modafinilo.
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La depresión es una característica común de la DVa que exacerba la discapacidad y restringe la posibilidad de adherirse a la rehabilitación. El tratamiento de la depresión en la DVa sigue los mismos principios que para la depresión en los adultos mayores normales. En este sentido, es preferible el uso de ISRS. Un dato que debe mencionarse es que los pacientes que sufren lesiones vasculares subcorticales y síndrome del lóbulo frontal responden peor al tratamiento con antidepresivos que aquellos con depresión idiopática de inicio tardío.
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La psicosis y la agitación deben tratarse con agentes antipsicóticos como primera línea terapéutica. Se prefieren los antipsicóticos atípicos antes que los convencionales, dada la menor tasa de efectos secundarios de los primeros. La risperidona ha demostrado su eficacia en el control de la psicosis y de la agitación en pacientes con demencia vascular. No obstante, la agitación puede responder mal o incluso no responder al tratamiento con antipsicóticos. En tales casos, pueden utilizarse agentes estabilizadores del estado de ánimo en forma de terapia combinada o en sustitución de los neurolépticos. La mayor experiencia en este sentido se tiene con la carbamazepina y con el ácido valproico. Otros anticomiciales como la lamotrigina y la gabapentina también pueden ser una alternativa útil; estos fármacos también se emplean en manía post-ictus.
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La ansiedad puede controlarse con benzodiacepinas del tipo del lorazepam u oxazepam, así como con derivados no benzodiacepínicos del tipo de la buspirona. Entre los sedantes hipnóticos útiles en DVa y trastornos del dormir se incluyen la trazodona, una benzodiacepina de duración corta como el lorazepam o sustancias no derivadas de benzodiacepinas como el zaleplón o el zolpidem.
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Los IAChE están indicados en pacientes con evidencia de EA y enfermedad cerebrovascular asociada, así como en la DVa pura.
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El tratamiento a largo plazo de los factores de riesgo cerebrovascular es fundamental para prevenir futuros ictus en pacientes con DVa. En este sentido, deben llevarse a cabo las siguientes acciones para reducir la posibilidad de ictus recurrentes y de deterioro cognitivo asociado: tratamiento de la hipertensión arterial con los antihipertensivos adecuados, uso de hipocolesterolemiantes para la hipercolesterolemia respectiva, tratamiento de la diabetes con hipoglucemiantes y manejo de la insuficiencia cardiaca congestiva y/o arritmias con los fármacos cardioactivos apropiados.
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Degeneración lobar frontotemporal (DLFT)
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La DLFT es un trastorno neurológico progresivo que produce un síndrome de demencia con afasia pronunciada, con características neuropsiquiátricas o con ambos fenómenos a la vez; es una enfermedad con un inicio habitual después de los 50 años de edad y que suele llevar a la muerte en aproximadamente una década. Numerosos casos son familiares, incluso se ha llegado a identificar una mutación del cromosoma 17 como responsable del trastorno.
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La característica neuropatológica subyacente que vincula los fenotipos tan dispares de la DLFT es un metabolismo anormal de la proteína tau. Se reconocen tres síndromes o formas clínicas como manifestaciones de la degeneración del lóbulo frontotemporal: 1) demencia frontotemporal (DFT), caracterizada por desinhibición conductual, impulsividad y disfunción ejecutiva que progresa a demencia; 2) afasia progresiva no fluente (APNF), y 3) demencia semántica caracterizada por afasia semántica progresiva con agnosia asociativa.
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La DLFT tiende a ser notablemente asimétrica en un considerable número de pacientes, lo que da lugar a síndromes del lado izquierdo y síndromes derechos. Los trastornos del lado izquierdo manifiestan principalmente anomalías lingüísticas, mientras que los del lado derecho tienden a exhibir trastornos neuropsiquiátricos más marcados. Pueden distinguirse síndromes izquierdos frontales e izquierdos temporales, así como derechos frontales y derechos temporales. También se han identificado tres tipos de signos neurológicos elementales en pacientes con DLFT. El primer subgrupo desarrolla una enfermedad de neurona motora con fasciculaciones y debilidad.
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La enfermedad neuronal motora se ha detectado en combinación con todos los principales subtipos de DLFT; es decir, la demencia frontotemporal, la afasia progresiva no fluente y la demencia semántica, aunque es más común en los afectados por DFT o APNF. Los pacientes con DLFT también pueden mostrar cierto grado de parkinsonismo. Por último, en la fase final de todos los síndromes de la DLFT se ha observado acinesia, rigidez y temblores.
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En los estudios histopatológicos, los pacientes que han sufrido DLFT muestran una importante atrofia frontal y temporal con relativa conservación de los giros posteriores. Hasta el momento se han identificado tres tipos básicos de cambios neuropatológicos en la DLFT: 1) en la enfermedad de Pick, así como en la DLFT con parkinsonismo, por ejemplo, se han descrito inclusiones tau positivas vinculadas al cromosoma 17; 2) la DLFT sin características histopatológicas distintivas, no tiene inclusiones positivas de tau ni de ubiquitina; 3) la DLFT se caracteriza por una pérdida neuronal y una gliosis con inclusiones positivas de ubiquitina y negativas de tau.
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Desde el punto de vista neuroquímico, en el neocórtex de aquellos pacientes con DLFT se encuentra una conservación de la función colinérgica y una reducción de la función serotoninérgica.
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Características clínicas
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Demencia frontotemporal
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Desde el punto de vista clínico, la demencia frontotemporal es uno de los síndromes más impactantes de la DLFT en cuanto a manifestaciones neuropsiquiátricas se refiere. Los pacientes muestran una pérdida temprana de la conciencia del entorno y un completo abandono de su higiene y aspecto personal. La desinhibición es una de sus principales características, por lo que los pacientes tienden a ser procaces y a hacer alusiones y referencias de tipo sexual. En general, exhiben un comportamiento totalmente inapropiado con risas o bromas fuera de contexto. A menudo carecen de empatía y con dificultad para tomar en cuenta los sentimientos de los demás. Presentan impulsividad con verbalización de la primera idea que les viene al pensamiento, sin reparar en las consecuencias de lo que dicen.
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Otro comportamiento evidente en muchos de estos pacientes es la distractibilidad y la falta de persistencia; también exhiben la tendencia a perder la capacidad de expresar sus puntos de vista con incapacidad para percibir para sí mismos los cambios de conducta que experimentan —en este sentido predominan la indiferencia y la apatía—. Respecto de los otros síndromes de la DLFT, en la DFT es más común la falta de emociones y la evasión social. La depresión, la ansiedad y la hipocondría también llegan a estar presentes. A menudo ocurren errores de diagnóstico y en estos pacientes suele determinarse la presencia de una enfermedad psiquiátrica primaria.
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Los enfermos tienden a mostrarse rígidos e inflexibles en su conducta. También manifiestan cambios en su dieta con sobrealimentación e ingesta indiscriminada de carbohidratos. Asimismo, no es raro observar en pacientes de DFT, comportamientos estereotipados y perseverantes, como rituales y compulsiones. En fases más avanzadas de la enfermedad quizá haya comportamientos caracterizados por un uso indebido de objetos y una tendencia constante a imitar a los demás.
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En quienes no padecen un trastorno afásico suele producirse una reducción progresiva del habla hasta llegar a un estado franco de mudez. El paciente sigue escribiendo, gesticulando y demostrando una sustancial capacidad cognitiva, a pesar de la ausencia del lenguaje oral. Mientras el habla sigue presente será común una expresión estereotipada, con repetición de palabras, frases o temas. Es probable que el enfermo repita la misma broma o historia una y otra vez, varias veces al día. La ecolalia puede hacerse evidente en las últimas fases de la enfermedad, lógicamente en el paciente que no ha enmudecido.
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Entre otros de los comportamientos reiterativos estereotipados se encuentran el discurso repetitivo, conductas como balanceos o palmadas, conteo compulsivo y a veces autolesiones. En algunos casos, la conducta impulsiva y no tener en cuenta las normas legales lleva a los pacientes a tener un comportamiento antisocial, como los asaltos, el exhibicionismo, los hurtos al comprar y la conducción temeraria de vehículos. Los rasgos socialmente indeseables se hacen más comunes si el hemisferio más afectado es el derecho. También se han registrado componentes del síndrome de Kluver-Bucy en pacientes con DFT. Pueden detectarse, en diversas combinaciones, cambios orales y dietéticos con hipersexualidad, hipermetamorfosis (incluyendo comportamiento de utilización), agnosia visual y auditiva.
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En términos generales, se describen tres subtipos del síndrome de la DFT: uno con desinhibición, caracterizado por un tono bromista y despreocupado y por alteraciones en la conducta social e interpersonal; un subtipo apático con inercia, falta de espontaneidad, falta de voluntad, despreocupación, rigidez mental y perseverancia; y un tipo estereotípico con pronunciados estereotipos conductuales, compulsiones y comportamientos ritualistas. El subtipo apático corresponde a una mayor afectación dorsolateral y medial frontal, el tipo desinhibido está asociado a una degeneración predominantemente frontal orbital, mientras que el tipo esterotípico está más relacionado con una mayor implicación del estriado y del córtex frontal y temporal.
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Se han diseñado diversas escalas clasificatorias para intentar detectar y cuantificar las características únicas de la DFT. El más utilizado es el Neuropsychiatric Inventory (NPI, Inventario Neuropsiquiátrico) para caracterizar el perfil de los síntomas neuropsiquiátricos más frecuentes y notables en pacientes con DFT.12 En comparación con quienes sufren la EA, los de DFT muestran más apatía, mayor anormalidad del comportamiento motor, así como más desinhibición y euforia. También existe una escala denominada FAB (Frontal Assessment Battery) que evalúa las funciones de los lóbulos frontales y, en especial, el síndrome ejecutivo.19
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Afasia progresiva no fluida
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La afasia progresiva es el síndrome de la DLFT que corresponde a la degeneración del córtex frontal izquierdo. Los pacientes exhiben un empeoramiento progresivo no fluido de la expresión espontánea con agramatismo (omisión o uso incorrecto de la gramática respecto de artículos, preposiciones, etc.), parafasias fonéticas con errores basados en sonidos y anomia. La afasia progresiva suele ir acompañada de tartamudeo y de apraxia oral. La repetición de frases o palabras se ve interrumpida por intrusiones parafásicas y, tanto la lectura como la escritura son poco fluidas, agramáticas y con poco esfuerzo por parte del paciente.
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En las primeras fases de la enfermedad, la comprensión queda conservada en cuanto a significado de las palabras pero deteriorada para las relaciones sintácticas. La capacidad cognitiva no lingüística y la conducta son normales, sin embargo, la evolución hacia demencia con características de DFT es común al cabo de unos años después de haber iniciado con cambios progresivos del lenguaje.
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Los pacientes con DLFT pueden exhibir una afasia progresiva fluida, así como el síndrome de APNF ya descrito. Cuando la afasia progresiva fluida se combina con agnosia visual asociativa, debe asignársele el término demencia semántica (DS). Los pacientes con DS tienen habla espontánea fluida, bien articulada y sintácticamente correcta, sin embargo, son anómicos por lo que el contenido de su discurso es vacío.
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Los pacientes tienen un marcado déficit de comprensión de palabras fuera de contexto, con fallas en los significados semánticos; lo que también se conserva bien es la memoria autobiográfica y la episódica del día a día. Comparados con pacientes de DFT, los enfermos de DS son más propensos a sufrir depresión. En algún momento la demencia semántica puede ser difícil de distinguir de la EA. Estudios que utilizaron el NPI demostraron que, en comparación con los enfermos de DFT, los pacientes con DS muestran menos apatía y un comportamiento motor menos anormal, aunque su nivel de ansiedad es superior.
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El síndrome con demencia que evoluciona en las fases tempranas e intermedias de la DFT puede también aparecer en las últimas fases de la APNF y de la DS, y cuenta con características neuropsicológicas muy concretas, como la afectación severa de las capacidades ejecutivas.
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Imagenología cerebral
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Tanto las imágenes estructurales como las funcionales pueden ayudar al diagnóstico de la DLFT, así como a la determinación de su subtipo específico. Los estudios con TAC demuestran que los pacientes con DFT pueden presentar una marcada atrofia frontal y temporal (simétrica o asimétrica). Las IRM ponen de manifiesto una atrofia con gran afectación de las estructuras del lóbulo temporal izquierdo en los pacientes con DS; esta atrofia del lóbulo temporal anterior izquierdo es más severa en enfermos de DS que en pacientes de EA. Además, existe una relación cuantitativa entre el grado de deterioro de la memoria semántica en la DS y el grado de atrofia temporal izquierda. Los pacientes con DFT tienen más atrofia del córtex prefrontal dorsolateral derecho, mientras que quienes sufren DS manifiestan una mayor atrofia temporal anterior izquierda.
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Las imágenes neurológicas funcionales pueden ser anormales aunque las estructurales no revelen una atrofia significativa. Estudios de perfusión con SPECT han demostrado importantes reducciones del flujo sanguíneo en los lóbulos frontales y temporales anteriores, aunque la magnitud de la reducción suele ser un reflejo de lo que indica el síndrome clínico. Los pacientes con predominio de las anomalías lingüísticas (APNF y DS) tienen una perfusión cerebral asimétrica con mayores reducciones en las regiones frontales o temporales izquierdas.
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Quienes padecen el síndrome de DFT sufren una hipoperfusión de predominio derecho o bien bilateral. Dentro del síndrome de DFT, aquellos que experimentan desinhibición en forma preponderante tienen una perfusión reducida que afecta principalmente al córtex orbitofrontal ventral, mientras que los que padecen el síndrome apático tienen una disminución en la perfusión que afecta principalmente el córtex prefrontal medial dorsal.
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El déficit serotoninérgico de la DLFT sugiere que por lo menos algunos síntomas pueden estar mediados por mecanismos relacionados con este neurotransmisor. Diversos estudios con ISRS muestran disminución en los niveles de depresión, desinhibición, voracidad por carbohidratos y compulsiones, con pocos efectos secundarios.