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Características básicas de los psicofármacos
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Se define a los psicofármacos como todas aquellas sustancias farmacológicas que, utilizadas con fines terapéuticos, afectan la conducta y el estado subjetivo de los individuos. Al igual que otros fármacos, se caracterizan por tener una estructura química específica, un espectro particular de efectos biológicos y un determinado número de aplicaciones clínicas. Por consiguiente, su clasificación depende de los diferentes enfoques: a) desde el punto de vista químico, de acuerdo con su estructura molecular; b) desde el punto de vista farmacológico, según los efectos que producen, y c) desde un punto de vista clínico, en función de sus indicaciones terapéuticas. Hay otros compuestos que también generan efectos sobre la conducta y los estados subjetivos, pero que por lo regular no se incluyen entre los psicofármacos; entre ellos se encuentran los narcóticos, algunos analgésicos y los antiepilépticos, los cuales, como se analiza más adelante, en la actualidad forman parte importante de los psicofármacos debido a sus efectos sobre la estabilización del ánimo.
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Hay otros fármacos que tienen acción sobre la actividad mental como producto de sus efectos colaterales; tal es el caso del efecto de sedación de los antihistamínicos, el efecto depresivo de alfa-metil-dopa, el efecto alucinatorio de algunos anestésicos o el impacto sobre la cognición que tienen una gran diversidad de compuestos. Finalmente, existen otras sustancias que si bien producen efectos sobre las funciones mentales no tienen indicación terapéutica e incluso implican riesgo de abuso, dependencia y otras complicaciones; en este grupo están el alcohol y la nicotina, entre las socialmente aceptadas, y otras de uso ilegal como la cocaína, cannabis y heroína.
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Para el clínico, la clasificación más útil de los psicofármacos consiste en su agrupación por indicación terapéutica; esta forma de clasificarlos favorece tener incluidos en un mismo rubro a todos aquellos que sirven para determinadas condiciones clínicas, lo cual es importante porque en la actualidad muchos psicofármacos tienen indicaciones para diferentes padecimientos y además muchos pacientes tienen simultáneamente manifestaciones de más de un padecimiento, por lo que en ellos es justificable utilizar fármacos de varios grupos terapéuticos. Tomando en cuenta esta clasificación y lo ya mencionado, algunos medicamentos pertenecen, a la vez, a más de un grupo terapéutico.
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Al igual que todas las sustancias con efecto terapéutico, los psicofármacos están sujetos a todos los procesos generales de la farmacología; sin embargo, este grupo de compuestos presenta ciertos rasgos, ya que en prácticamente todos el sitio de acción del efecto principal es el sistema nervioso central (SNC), aunque también generan efectos en otros órganos. El ingreso de los fármacos al SNC implica que deben atravesar la barrera hematoencefálica, lo que en muchos casos retarda el tiempo requerido para arribar a su sitio de acción y en otros reduce la cantidad del fármaco que finalmente genera el efecto terapéutico.2
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El arribo a su sitio de acción, así como la potencia y la duración de su efecto, dependen de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación. La influencia relativa de cada uno de ellos se manifiesta de forma distinta según su vía de administración. El curso temporal de absorción, distribución, metabolismo y la eliminación de un fármaco corresponden a los parámetros farmacocinéticos. La relación entre la concentración de un fármaco en su sitio de acción y sus efectos tanto positivos como negativos son los parámetros farmacodinámicos.3 Por ejemplo, conocer el tiempo que requiere un medicamento para alcanzar su concentración máxima en plasma y saber cuál es su vida media de eliminación (parámetros farmacocinéticos) ayudará, entre otros aspectos, a determinar cuál es la dosis adecuada, si debe ser única o fraccionada, así como el mejor momento para administrarlo.
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Aspectos básicos de interacciones farmacológicas
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Comprender las interacciones farmacológicas es un elemento esencial de la buena práctica médica.4 Con el desarrollo de nuevos fármacos se han ampliado las opciones de tratamiento lo cual, aunque es de beneficio para muchos pacientes, hace que se recurra más a la polifarmacia. Las interacciones farmacológicas son una complicación iatrogénica frecuente que muchas veces puede prevenirse. Al surgir la era de los tratamientos farmacológicos en la clínica de las enfermedades mentales, se generó un cambio favorable en la forma de tratar a los pacientes, así como también una mejora en los aspectos de su evolución, pronóstico y rehabilitación.
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No obstante, en la psicofarmacología actual las interacciones farmacológicas suelen suceder con frecuencia. Esto se debe a múltiples factores, entre los cuales los principales son: 1) el desarrollo vertiginoso de nuevos fármacos en el armamentario psicofarmacológico; 2) el incremento de enfermedades crónico-degenerativas asociadas con los padecimientos psiquiátricos; 3) el hecho de que ciertos padecimientos como la depresión y la ansiedad, sean tratados cada vez más por otros especialistas, quienes al mismo tiempo prescriben medicamentos para otras enfermedades.
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Tipos de interacciones farmacológicas
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Las interacciones farmacológicas se pueden producir a nivel farmacodinámico, farmacocinético o a causa de factores de predisposición genética. Las interacciones farmacodinámicas ocurren cuando un fármaco modifica la acción de otro, ya sea aumentándola, disminuyéndola o bien anulándola. También suceden cuando el resultado es la generación de un efecto combinado que no se presenta con alguna de las dos sustancias administradas de manera independiente; por consiguiente, cabe considerar que las interacciones farmacodinámicas son aquellas que tienen lugar en el complejo fármaco-receptor. Las interacciones farmacocinéticas se producen cuando la administración simultánea de más de un medicamento modifica en uno, en otro o en ambos, el grado y la velocidad de absorción, la cantidad y la rapidez de su distribución para llegar al sitio de acción, su metabolismo y su forma de eliminación.
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Los medicamentos administrados se distribuyen al resto del organismo a través de la circulación sanguínea. Para ello se unen, parcialmente, a proteínas plasmáticas, con variaciones en el grado de unión. Este aspecto es importante, ya que la cantidad del fármaco que llega al sitio de acción es la fracción libre no unida a las proteínas. En el caso particular de los psicofármacos, es precisamente la fracción libre la que atraviesa la barrera hematoencefálica. En este aspecto, la interacción puede ocurrir cuando dos fármacos compiten entre sí por unirse a las proteínas; sin embargo, las interacciones farmacocinéticas más importantes tienen lugar a nivel del metabolismo.
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Muchos fármacos comparten las mismas enzimas metabólicas y, por tanto, modifican su acción. En psicofarmacología hay un extenso número de interacciones de este tipo; por ejemplo, la paroxetina reduce por competencia el metabolismo de los β-bloqueadores, lo que da por resultado un incremento en la concentración de este grupo de fármacos y potencia el efecto. Los tricíclicos administrados de modo simultáneo con la carbamazepina aceleran el metabolismo de esta última y reducen sus concentraciones.
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El origen de las enzimas metabólicas data de hace billones de años, quizá a partir de un gen ancestral común a animales y plantas; ese fue el origen de los procesos primarios del metabolismo que finalmente evolucionaron para dar lugar al desarrollo del sistema del citocromo P450 (CYP450), el cual se conforma por un conjunto de enzimas cuya función es la oxidación de compuestos exógenos y endógenos, con lo que se reduce su actividad y se les prepara para una siguiente transformación y su posterior eliminación del organismo.
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El CYP450 corresponde a una superfamilia de hemoproteínas presente en todas las células de los mamíferos, con excepción de las sanguíneas y las del músculo esquelético. De más de 200 enzimas del CYP450 identificadas en los seres vivos, sólo 40 existen en el humano. Su nomenclatura consiste en las letras CYP que determinan que son del citocromo P450 humano, seguidas de un número arábigo que indica la familia a la que pertenece, después una letra correspondiente a la subfamilia y, por último, otro número arábigo que representa a la enzima individual codificada por un gen específico (isoenzima).
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De todos los grupos, los de mayor importancia en farmacología son: 3A4, 2D6 y 2C9/19. Estas enzimas participan en el metabolismo de 50, 25 y 15% de todos los fármacos conocidos. Varias de las enzimas del CYP450 presentan polimorfismo, es decir, variantes alélicas debido a mutaciones de los genes que codifican a las enzimas que participan en procesos específicos.
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Participación de la farmacogenética
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Desde hace tiempo quedó establecido que en el humano se expresan diferencias individuales en la actividad enzimática del CYP450, mismas que son producidas por variaciones alélicas de los genes que codifican a las enzimas.5 Por ejemplo, se han identificado más de 50 variantes alélicas del gen que codifica al subtipo enzimático 2D6; estas variaciones incluyen a individuos tanto con ausencia del gen como de otros (expresión de múltiples copias), lo cual implica que en los sujetos se producirán diferencias en la velocidad del metabolismo de cierto fármaco.
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Tales variaciones explican la existencia de diferentes tipos de metabolizadores: normales, lentos o rápidos. Los metabolizadores lentos tienen riesgo de más efectos adversos debido a que en ellos se concentrará más el compuesto, mientras que los rápidos no responden lo suficiente a los tratamientos cuando se les administren a dosis bajas o intermedias.
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Efecto placebo en la psicofarmacología
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En años recientes, el efecto placebo (el efecto terapéutico de un compuesto inerte o inespecífico) ha recibido una gran atención en el campo de la psicofarmacología. De manera particular, esto ha sido de notorio interés en el tratamiento de los trastornos depresivos, ya que la evidencia demuestra que en los ensayos clínicos con antidepresivos para este padecimiento, el efecto placebo es responsable de casi 60% de la respuesta clínica. Esta elevada respuesta ha generado un exhaustivo debate sobre la eficacia real de los antidepresivos. Durante los últimos años se ha observado un incremento de la tasa de respuesta al placebo en la depresión, sobre todo en los casos moderados, lo cual ha sido documentado en varios estudios de metaanálisis. En ellos se ha comprobado que la respuesta es mayor en los casos de gravedad moderada y se reduce en la medida en que se incluye la participación de casos de gravedad intensa.
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Un aspecto importante en este tema es comprender que el efecto del placebo no debe confundirse con otras causas de mejoría, como la recuperación espontánea que se observa en algunos casos (los pacientes mejoran por el efecto psicológico de estar recibiendo atención a sus males).
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En este sentido, una de las teorías que sustentan la explicación del efecto placebo es la “teoría de la expectativa” del sujeto, que considera que el tratamiento le será útil, al margen de lo que se trate. Las expectativas se basan en las creencias personales del individuo, las experiencias previas, el condicionamiento, el contexto del tratamiento y la relación positiva entre el clínico y el paciente.
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De hecho, una definición propuesta para el efecto placebo dice que se trata de “un cambio en la enfermedad del paciente atribuible a la importancia simbólica del tratamiento, más que a una propiedad farmacológica o fisiológica”. No obstante, es importante considerar que el efecto puede reducirse por varios factores, como la gravedad de la enfermedad, la conciencia del padecimiento o la creencia de que los síntomas no son producto de alteraciones del propio organismo. Esto es claro cuando se compara el efecto placebo en diferentes padecimientos psiquiátricos: mientras es más frecuente en trastornos como la ansiedad y la depresión, son muy raros en los estados psicóticos y otros padecimientos en los que la conciencia de enfermedad es variable.
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El efecto placebo es un fenómeno clínico que no debe soslayarse en el contexto de los tratamientos psicofarmacológicos. El médico experimentado debe aprender a distinguirlo de otro tipo de fenómenos, anticipar cuándo el efecto puede ser sólo temporal y sin sostenimiento a largo plazo pero, sobre todo, debe utilizar este efecto a favor de la curación integral del paciente.6