Capítulo 25: Psicofarmacología clínica

Inicio y evolución de la psicofarmacología moderna

Entre los grandes avances de la medicina contemporánea, al tratamiento farmacológico de las enfermedades mentales se le considera como uno de los más prominentes. Contar ahora con medicamentos que pueden modificar la conducta, la cognición y las emociones, le ha permitido al médico resolver condiciones que hasta hace no mucho tiempo eran impensables de solucionar. Además, el uso actual de los psicofármacos se ha extendido de manera ostensible a otros campos de la medicina. Hoy en día es frecuente encontrar que medicamentos como los ansiolíticos y los antidepresivos se prescriban acertadamente y con éxito tanto por médicos de primer contacto como por especialistas de diversas ramas médicas. Esto se debe en buena medida a la aceptación y aplicación del concepto unitario biopsicosocial en el enfoque de casi todas las enfermedades y a que ahora hay psicofármacos más eficaces y seguros que antes. Está comprobado que, por una parte, la pérdida de la salud es una situación que genera temor y ansiedad en muchos individuos; enfrentarse a la enfermedad significa para muchos atravesar por un proceso de adaptación que no en pocas ocasiones genera síntomas emocionales. Estas reacciones son más claras, sobre todo en las enfermedades crónico-degenerativas, en las que cursan con dolor crónico e incapacidad y en las que los enfermos se enfrentan a un riesgo elevado de morir. Por otra parte, en la actualidad es insostenible dudar que el organismo sea una unidad integral, y que muchas de las enfermedades mentales generan alteraciones en otros órganos del cuerpo y que a su vez, muchas alteraciones primarias de estos órganos pueden tener repercusiones patológicas sobre las funciones mentales. Por tanto, es primordial que no sólo el especialista en enfermedades mentales, sino todo médico, conozca los principios fundamentales para el uso racional de los diferentes psicofármacos a los que ahora tenemos acceso.

El inicio de la era moderna de la psicofarmacología se puede situar a partir de la segunda mitad del siglo XX. Durante la década de 1950-1959, la psiquiatría empezó a experimentar un proceso de metamorfosis. El descubrimiento de fármacos capaces de atenuar los síntomas de ansiedad, depresión y de las manifestaciones psicóticas, sentó las bases para retornar a la conceptualización biológica de las enfermedades mentales y para abandonar los postulados psicoanalíticos que habían sido hasta entonces el eje teórico principal para comprenderlas. Este cambio progresivo se consolidó en el curso de los siguientes 20 años cuando surgió una nueva generación de psicofármacos producto de la investigación básica y clínica moderna, lo cual permitió mejorar su eficacia, su tolerabilidad y seguridad. Los psicofármacos, cuando se utilizan justificada y racionalmente, son un arma al servicio de la clínica que puede resolver problemas y mejorar la calidad de vida de muchos pacientes. Sin embargo, su uso irracional y sin bases que lo fundamenten puede generar riesgos y complicaciones.¹

En este capítulo se abordan los conceptos generales de los psicofármacos. Debido a que en los capítulos correspondientes a las distintas condiciones patológicas incluidas en esta obra se abarca también su tratamiento farmacológico, se revisarán sólo los lineamientos generales de utilización, sus características básicas y sus principales interacciones farmacológicas.

Psicofarmacología en el tratamiento de las enfermedades mentales

Mantenerse actualizado en psicofarmacología no ha sido una tarea fácil para el psiquiatra, ya que ha ocurrido un desarrollo acelerado y vertiginoso en este campo. Estar al día con las nuevas teorías biológicas de las enfermedades, con pruebas de laboratorio innovadoras, una lista exhaustiva de nuevos medicamentos y nuevas indicaciones de los antiguos y ya conocidos, es una labor que consume tiempo y que es difícil de integrar totalmente en la práctica clínica cotidiana.

Por otra parte, es común que el manejo prioritariamente farmacológico enfrente críticas de quienes piensan que con ello se adopta una posición polarizada que no considera los aspectos psicológicos y sociales como partes integrales de la enfermedad mental. Uno de los principales elementos de estas críticas sostiene, no sin falta de razón, que si bien los psicotrópicos ejercen un efecto benéfico sobre el ánimo, la ansiedad, la cognición y la conducta no cambian el proceso etiológico subyacente, el cual es sensible al efecto de estresores intrapsíquicos, interpersonales y psicosociales.

El objetivo ideal de la terapéutica psiquiátrica es lograr la eliminación de los síntomas y conseguir la recuperación del individuo en sus funciones y en sus habilidades para adaptarse a las exigencias de la vida diaria. Esta norma es conocida y aplicada por las nuevas generaciones de especialistas que ahora, más que antes, tienen una preparación más equilibrada para ejercer y que saben que las intervenciones farmacológicas no deberán considerarse como las únicas opciones a utilizar. De hacerlo así, los psiquiatras con una orientación únicamente farmacológica estarían en una posición desventajosa similar, por ejemplo, a la de los cardiólogos que al tratar problemas cardiovasculares incluyeran sólo a la medicación dejando a un lado la prescripción de modificaciones de hábitos, alimentación, control del tabaquismo, del peso corporal, sedentarismo, etc.

Psicofarmacología en el ámbito de la medicina general

El uso de psicofármacos más allá del tratamiento de los trastornos mentales se ha incrementado de manera gradual en el curso de las últimas décadas. De acuerdo con un buen número de estudios, en la actualidad la mayoría de las prescripciones de psicofármacos provienen de médicos no psiquiatras. Si bien en muchos casos este fenómeno se debe a que cada vez más los médicos de otras especialidades atienden problemas psiquiátricos no complicados como agregados a otros problemas de salud, también es preciso considerar que sus indicaciones se han extendido a muchos otros trastornos. ¿Por qué la prescripción de psicofármacos se ha vuelto una práctica común entre los médicos de primer nivel de atención y entre los especialistas no psiquiatras? Un factor importante es el que muchos de ellos se han documentado y obtenido experiencias que muestran que estos medicamentos, bien aplicados, generan beneficios sin producir los riesgos o complicaciones que hasta hace no mucho tiempo se les adjudicaban. Además, el paciente, cada vez más informado, sabe y demanda a su médico que le resuelva los síntomas de ansiedad, depresión o de otra índole emocional.

En la actualidad es común encontrar que en el manejo general de muchas enfermedades se incluya la atención de síntomas de la esfera mental como parte integral del tratamiento primario; por ejemplo, prescribir un ansiolítico o un hipnótico a aquel paciente con un problema de dolor crónico que lo tiene ansioso o le impide dormir, un antidepresivo a quien padece las consecuencias de una enfermedad larga e incapacitante, o inclusive un antipsicótico a quien cursa con algún tipo de lesión cerebral que le genera alteraciones del pensamiento y de las percepciones.

Muchos médicos saben que sin la atención de estos aspectos el paciente tendrá una mejoría parcial o bien una evolución tórpida de su padecimiento. Además, ahora se sabe que muchos psicofármacos pueden hacer más potentes los efectos de otros medicamentos como los analgésicos, relajantes y antiinflamatorios, entre muchos otros. Es en este aspecto particular del uso de psicofármacos en el cual el médico debe conocer los fundamentos primarios para su uso, indicaciones, contraindicaciones y las posibles interacciones farmacológicas que se deberán evitar. Es primordial mantenerse al día en el uso racional y adecuado de este grupo de medicamentos.

Características básicas de los psicofármacos

Se define a los psicofármacos como todas aquellas sustancias farmacológicas que, utilizadas con fines terapéuticos, afectan la conducta y el estado subjetivo de los individuos. Al igual que otros fármacos, se caracterizan por tener una estructura química específica, un espectro particular de efectos biológicos y un determinado número de aplicaciones clínicas. Por consiguiente, su clasificación depende de los diferentes enfoques: a) desde el punto de vista químico, de acuerdo con su estructura molecular; b) desde el punto de vista farmacológico, según los efectos que producen, y c) desde un punto de vista clínico, en función de sus indicaciones terapéuticas. Hay otros compuestos que también generan efectos sobre la conducta y los estados subjetivos, pero que por lo regular no se incluyen entre los psicofármacos; entre ellos se encuentran los narcóticos, algunos analgésicos y los antiepilépticos, los cuales, como se analiza más adelante, en la actualidad forman parte importante de los psicofármacos debido a sus efectos sobre la estabilización del ánimo.

Hay otros fármacos que tienen acción sobre la actividad mental como producto de sus efectos colaterales; tal es el caso del efecto de sedación de los antihistamínicos, el efecto depresivo de alfa-metil-dopa, el efecto alucinatorio de algunos anestésicos o el impacto sobre la cognición que tienen una gran diversidad de compuestos. Finalmente, existen otras sustancias que si bien producen efectos sobre las funciones mentales no tienen indicación terapéutica e incluso implican riesgo de abuso, dependencia y otras complicaciones; en este grupo están el alcohol y la nicotina, entre las socialmente aceptadas, y otras de uso ilegal como la cocaína, cannabis y heroína.

Clasificación

Para el clínico, la clasificación más útil de los psicofármacos consiste en su agrupación por indicación terapéutica; esta forma de clasificarlos favorece tener incluidos en un mismo rubro a todos aquellos que sirven para determinadas condiciones clínicas, lo cual es importante porque en la actualidad muchos psicofármacos tienen indicaciones para diferentes padecimientos y además muchos pacientes tienen simultáneamente manifestaciones de más de un padecimiento, por lo que en ellos es justificable utilizar fármacos de varios grupos terapéuticos. Tomando en cuenta esta clasificación y lo ya mencionado, algunos medicamentos pertenecen, a la vez, a más de un grupo terapéutico.

Farmacología general

Al igual que todas las sustancias con efecto terapéutico, los psicofármacos están sujetos a todos los procesos generales de la farmacología; sin embargo, este grupo de compuestos presenta ciertos rasgos, ya que en prácticamente todos el sitio de acción del efecto principal es el sistema nervioso central (SNC), aunque también generan efectos en otros órganos. El ingreso de los fármacos al SNC implica que deben atravesar la barrera hematoencefálica, lo que en muchos casos retarda el tiempo requerido para arribar a su sitio de acción y en otros reduce la cantidad del fármaco que finalmente genera el efecto terapéutico.²

El arribo a su sitio de acción, así como la potencia y la duración de su efecto, dependen de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación. La influencia relativa de cada uno de ellos se manifiesta de forma distinta según su vía de administración. El curso temporal de absorción, distribución, metabolismo y la eliminación de un fármaco corresponden a los parámetros farmacocinéticos. La relación entre la concentración de un fármaco en su sitio de acción y sus efectos tanto positivos como negativos son los parámetros farmacodinámicos.³ Por ejemplo, conocer el tiempo que requiere un medicamento para alcanzar su concentración máxima en plasma y saber cuál es su vida media de eliminación (parámetros farmacocinéticos) ayudará, entre otros aspectos, a determinar cuál es la dosis adecuada, si debe ser única o fraccionada, así como el mejor momento para administrarlo.

Aspectos básicos de interacciones farmacológicas

Comprender las interacciones farmacológicas es un elemento esencial de la buena práctica médica.⁴ Con el desarrollo de nuevos fármacos se han ampliado las opciones de tratamiento lo cual, aunque es de beneficio para muchos pacientes, hace que se recurra más a la polifarmacia. Las interacciones farmacológicas son una complicación iatrogénica frecuente que muchas veces puede prevenirse. Al surgir la era de los tratamientos farmacológicos en la clínica de las enfermedades mentales, se generó un cambio favorable en la forma de tratar a los pacientes, así como también una mejora en los aspectos de su evolución, pronóstico y rehabilitación.

No obstante, en la psicofarmacología actual las interacciones farmacológicas suelen suceder con frecuencia. Esto se debe a múltiples factores, entre los cuales los principales son: 1) el desarrollo vertiginoso de nuevos fármacos en el armamentario psicofarmacológico; 2) el incremento de enfermedades crónico-degenerativas asociadas con los padecimientos psiquiátricos; 3) el hecho de que ciertos padecimientos como la depresión y la ansiedad, sean tratados cada vez más por otros especialistas, quienes al mismo tiempo prescriben medicamentos para otras enfermedades.

Tipos de interacciones farmacológicas

Las interacciones farmacológicas se pueden producir a nivel farmacodinámico, farmacocinético o a causa de factores de predisposición genética. Las interacciones farmacodinámicas ocurren cuando un fármaco modifica la acción de otro, ya sea aumentándola, disminuyéndola o bien anulándola. También suceden cuando el resultado es la generación de un efecto combinado que no se presenta con alguna de las dos sustancias administradas de manera independiente; por consiguiente, cabe considerar que las interacciones farmacodinámicas son aquellas que tienen lugar en el complejo fármaco-receptor. Las interacciones farmacocinéticas se producen cuando la administración simultánea de más de un medicamento modifica en uno, en otro o en ambos, el grado y la velocidad de absorción, la cantidad y la rapidez de su distribución para llegar al sitio de acción, su metabolismo y su forma de eliminación.

Los medicamentos administrados se distribuyen al resto del organismo a través de la circulación sanguínea. Para ello se unen, parcialmente, a proteínas plasmáticas, con variaciones en el grado de unión. Este aspecto es importante, ya que la cantidad del fármaco que llega al sitio de acción es la fracción libre no unida a las proteínas. En el caso particular de los psicofármacos, es precisamente la fracción libre la que atraviesa la barrera hematoencefálica. En este aspecto, la interacción puede ocurrir cuando dos fármacos compiten entre sí por unirse a las proteínas; sin embargo, las interacciones farmacocinéticas más importantes tienen lugar a nivel del metabolismo.

Muchos fármacos comparten las mismas enzimas metabólicas y, por tanto, modifican su acción. En psicofarmacología hay un extenso número de interacciones de este tipo; por ejemplo, la paroxetina reduce por competencia el metabolismo de los β-bloqueadores, lo que da por resultado un incremento en la concentración de este grupo de fármacos y potencia el efecto. Los tricíclicos administrados de modo simultáneo con la carbamazepina aceleran el metabolismo de esta última y reducen sus concentraciones.

Citocromo P450

El origen de las enzimas metabólicas data de hace billones de años, quizá a partir de un gen ancestral común a animales y plantas; ese fue el origen de los procesos primarios del metabolismo que finalmente evolucionaron para dar lugar al desarrollo del sistema del citocromo P450 (CYP450), el cual se conforma por un conjunto de enzimas cuya función es la oxidación de compuestos exógenos y endógenos, con lo que se reduce su actividad y se les prepara para una siguiente transformación y su posterior eliminación del organismo.

El CYP450 corresponde a una superfamilia de hemoproteínas presente en todas las células de los mamíferos, con excepción de las sanguíneas y las del músculo esquelético. De más de 200 enzimas del CYP450 identificadas en los seres vivos, sólo 40 existen en el humano. Su nomenclatura consiste en las letras CYP que determinan que son del citocromo P450 humano, seguidas de un número arábigo que indica la familia a la que pertenece, después una letra correspondiente a la subfamilia y, por último, otro número arábigo que representa a la enzima individual codificada por un gen específico (isoenzima).

De todos los grupos, los de mayor importancia en farmacología son: 3A4, 2D6 y 2C9/19. Estas enzimas participan en el metabolismo de 50, 25 y 15% de todos los fármacos conocidos. Varias de las enzimas del CYP450 presentan polimorfismo, es decir, variantes alélicas debido a mutaciones de los genes que codifican a las enzimas que participan en procesos específicos.

Participación de la farmacogenética

Desde hace tiempo quedó establecido que en el humano se expresan diferencias individuales en la actividad enzimática del CYP450, mismas que son producidas por variaciones alélicas de los genes que codifican a las enzimas.⁵ Por ejemplo, se han identificado más de 50 variantes alélicas del gen que codifica al subtipo enzimático 2D6; estas variaciones incluyen a individuos tanto con ausencia del gen como de otros (expresión de múltiples copias), lo cual implica que en los sujetos se producirán diferencias en la velocidad del metabolismo de cierto fármaco.

Tales variaciones explican la existencia de diferentes tipos de metabolizadores: normales, lentos o rápidos. Los metabolizadores lentos tienen riesgo de más efectos adversos debido a que en ellos se concentrará más el compuesto, mientras que los rápidos no responden lo suficiente a los tratamientos cuando se les administren a dosis bajas o intermedias.

Efecto placebo en la psicofarmacología

En años recientes, el efecto placebo (el efecto terapéutico de un compuesto inerte o inespecífico) ha recibido una gran atención en el campo de la psicofarmacología. De manera particular, esto ha sido de notorio interés en el tratamiento de los trastornos depresivos, ya que la evidencia demuestra que en los ensayos clínicos con antidepresivos para este padecimiento, el efecto placebo es responsable de casi 60% de la respuesta clínica. Esta elevada respuesta ha generado un exhaustivo debate sobre la eficacia real de los antidepresivos. Durante los últimos años se ha observado un incremento de la tasa de respuesta al placebo en la depresión, sobre todo en los casos moderados, lo cual ha sido documentado en varios estudios de metaanálisis. En ellos se ha comprobado que la respuesta es mayor en los casos de gravedad moderada y se reduce en la medida en que se incluye la participación de casos de gravedad intensa.

Un aspecto importante en este tema es comprender que el efecto del placebo no debe confundirse con otras causas de mejoría, como la recuperación espontánea que se observa en algunos casos (los pacientes mejoran por el efecto psicológico de estar recibiendo atención a sus males).

En este sentido, una de las teorías que sustentan la explicación del efecto placebo es la “teoría de la expectativa” del sujeto, que considera que el tratamiento le será útil, al margen de lo que se trate. Las expectativas se basan en las creencias personales del individuo, las experiencias previas, el condicionamiento, el contexto del tratamiento y la relación positiva entre el clínico y el paciente.

De hecho, una definición propuesta para el efecto placebo dice que se trata de “un cambio en la enfermedad del paciente atribuible a la importancia simbólica del tratamiento, más que a una propiedad farmacológica o fisiológica”. No obstante, es importante considerar que el efecto puede reducirse por varios factores, como la gravedad de la enfermedad, la conciencia del padecimiento o la creencia de que los síntomas no son producto de alteraciones del propio organismo. Esto es claro cuando se compara el efecto placebo en diferentes padecimientos psiquiátricos: mientras es más frecuente en trastornos como la ansiedad y la depresión, son muy raros en los estados psicóticos y otros padecimientos en los que la conciencia de enfermedad es variable.

El efecto placebo es un fenómeno clínico que no debe soslayarse en el contexto de los tratamientos psicofarmacológicos. El médico experimentado debe aprender a distinguirlo de otro tipo de fenómenos, anticipar cuándo el efecto puede ser sólo temporal y sin sostenimiento a largo plazo pero, sobre todo, debe utilizar este efecto a favor de la curación integral del paciente.⁶

Características principales

Los antidepresivos están considerados entre los medicamentos de mayor prescripción a nivel mundial. Esto se explica, al menos en parte, porque ahora los médicos en general tienen más confianza en ellos que antes para prescribirlos. Además, entre los factores que han contribuido a este fenómeno, está el de que los antidepresivos actuales son muy eficaces para tratar a la depresión, más seguros y sencillos de administrar y, además, debido a que existen otras indicaciones para su prescripción, su uso se ha extendido.

A pesar de lo anterior, no han dejado de ser blanco de críticas provenientes de muchos sectores sociales que consideran que en muchas ocasiones su uso es excesivo e injustificado, que se promueven expectativas falsas sobre sus beneficios y, sobre todo, que el aspecto comercial tiene aquí un papel preponderante. En las últimas décadas se ha avanzado de manera significativa en el conocimiento de sus mecanismos de acción. Ahora se sabe que además de regular la actividad neuronal por medio de la reactivación de los neurotransmisores y sus receptores, modifican a largo plazo el mecanismo de los segundos mensajeros neuronales, generando como consecuencia final acciones que derivan en la promoción de los fenómenos de neurogénesis y neuroplasticidad en el cerebro.⁷

Eficacia e indicaciones

La eficacia de los medicamentos para resolver los trastornos depresivos se estableció hace más de 50 años a partir de los datos generados por un buen número de ensayos clínicos. Ha quedado ampliamente demostrado que las depresiones graves tienen una tasa de respuesta de alrededor de 60%, la cual se ubica por arriba del efecto placebo, aunque con el tiempo se ha observado una tendencia de reducción de este margen diferencial.

Al inicio su indicación se limitaba al tratamiento de los diferentes tipos de trastornos depresivos, si bien muchos clínicos experimentados sabían que también son benéficos para tratar otras condiciones. En la actualidad aparecen en muchas guías clínicas de tratamiento como opciones para el manejo de muy diversos padecimientos; por ejemplo, ahora hay buen sustento para considerarlos eficaces en el tratamiento de la mayoría de los trastornos de ansiedad. Comparados con los fármacos específicamente ansiolíticos (como las benzodiazepinas), los antidepresivos parecen ser similares en cuanto a eficacia para estas condiciones clínicas, si bien el inicio de su respuesta es más lento. Por otra parte, también comparados con las benzodiazepinas, un beneficio adicional es que no provocan dependencia. Padecimientos diversos como las crisis de angustia (ataque de pánico), el trastorno por estrés postraumático, los trastornos de ansiedad social y el trastorno obsesivo-compulsivo, muy a menudo reciben tratamiento que arroja resultados favorables con antidepresivos.

Aunque en la actualidad las indicaciones principales de los antidepresivos corresponden al manejo de la depresión, la ansiedad y sus subtipos, también se prescriben para otros trastornos psiquiátricos. Hay quienes piensan que la evidencia está basada en resultados de ensayos clínicos; sin embargo, para muchos otros la justificación de su uso se fundamenta en la experiencia clínica. Entre las principales condiciones clínicas adicionales en las que hay evidencia de que el uso de los antidepresivos es eficaz están: bulimia, trastorno disfórico premenstrual, síntomas negativos de la esquizofrenia, dolor neuropático, fibromialgia, enuresis, síntomas vasomotores de la menopausia y profilaxis de la migraña, entre otros. Desde luego, el hecho de que sean eficaces para estos problemas tan diversos habla de que probablemente sus mecanismos de acción sean mucho más complejos de lo que se conoce en la actualidad.

Aspectos farmacocinéticos

Todos los antidepresivos se absorben de manera adecuada por el tracto gastrointestinal; sin embargo, debido al primer paso metabólico hepático e intestinal, un porcentaje de la dosis administrada no llega a la circulación sistémica. En este aspecto, hay muchas variaciones entre los diversos antidepresivos: en la venlafaxina, por ejemplo, este primer paso metabólico es muy extenso y la mayor parte del compuesto que llega al compartimiento es su metabolito activo (O-desmetilvenlafaxina), mientras que en el otro extremo se ubica la mirtazapina, la cual tiene una absorción rápida y casi completa.

El volumen de distribución de este grupo farmacológico es muy amplio, por lo que se distribuye en diversos tejidos, además de que presenta un porcentaje elevado de unión a proteínas (>90%). Algunos de los antidepresivos muestran un claro metabolismo inicial, el cual forma metabolitos, algunos de ellos tienen efecto farmacológico igual o incluso superior al del compuesto inicial; su vida media es variable, así como el tiempo en que se alcanza el pico plasmático. Estas características se resumen en el cuadro 25-1.

Interacciones farmacológicas

Muchos de los antidepresivos tienen la característica de inhibir diferentes enzimas CYP450 a dosis clínicamente eficaces. No sólo inhiben a las encargadas de su propio metabolismo, sino también a las que participan en el metabolismo de otros fármacos. Su metabolismo puede acelerarse por efecto de otros compuestos; por ejemplo, la carbamazepina, al ser inductor de la enzima CYP3A, puede causar un decremento de 50 hasta 75% en la concentración plasmática de los tricíclicos. Por otra parte, fármacos como el bupropión, paroxetina y fluoxetina, al inhibir de manera sustancial a la enzima CYP2D6, pueden incrementar en forma considerable los niveles plasmáticos de los tricíclicos.

En otro caso, la fluvoxamina aumenta las concentraciones de clorimipramina al inhibir sus vías enzimáticas de desmetilación. A pesar de estar agrupados por compartir mecanismos de acción semejantes, los inhibidores selectivos de recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina, tienen grandes diferencias en cuanto a interacciones farmacológicas. Por ejemplo, la fluoxetina es un inhibidor potente de CYP2D6, mientras que su metabolito activo (norfluoxetina) lo es además de CYP3A4; en contraste, la venlafaxina y la desvenlafaxina tienen pocos efectos sobre CYP2D6. Tales características deben tomarse en cuenta cuando se administren otros fármacos que se metabolicen por los mismos sustratos.

Características principales

Existe un gran número de medicamentos que, en mayor o menor grado, reducen y controlan los síntomas de ansiedad en sus diversas modalidades. Algunos antidepresivos y antipsicóticos ahora tienen indicación para tratar ciertos subtipos de trastornos de ansiedad; sin embargo, el grupo más representativo de esta clase es el de las benzodiazepinas.⁸

Al igual que los antidepresivos, las benzodiazepinas se utilizan en la clínica para el manejo de muchos padecimientos. Esto porque, además de su efecto ansiolítico, poseen efectos de relajación muscular, inducción del sueño y control de las crisis convulsivas; también se emplean a menudo como preanestésicos. Su uso, por tanto, es muy extendido y no en pocas ocasiones se abusa de ellas o bien se les da un uso inadecuado.

Eficacia e indicaciones

Es un grupo farmacológico muy efectivo. Desde la aparición de las primeras benzodiazepinas, al inicio de la segunda mitad del siglo xx, se demostró su elevada eficacia. Su indicación primaria es el tratamiento farmacológico de los trastornos primarios de ansiedad; este grupo incluye padecimientos como ansiedad generalizada, crisis de angustia (trastorno del pánico), fobias, y los trastornos de estrés agudo y postraumático. Sin embargo, debido a que las manifestaciones ansiosas acompañan a muchos padecimientos, también se utilizan en los denominados trastornos secundarios de ansiedad.

Si se les emplea de manera racional y adecuada son muy efectivas y de uso seguro. Quizá su uso más extenso es en el tratamiento del insomnio. En este aspecto conviene aclarar que la distinción entre fármacos ansiolíticos e hipnóticos es una diferenciación de mercadología que no tiene bases farmacológicas. Los riesgos de dependencia y toxicidad en sobredosis han sido dos aspectos sobrevalorados y exagerados en estos fármacos. Aunque hay casos en que se genera dependencia a estas sustancias, su frecuencia es mínima y ocurre en individuos que presentan una tendencia a generar fenómenos de dependencia.

En cuanto a su toxicidad en sobredosis, la dosis letal media es muy elevada, por lo que sería necesario que el paciente tomara grandes cantidades del fármaco para que ocurriera. Las interacciones farmacológicas que tienen con el alcohol, la sedación exagerada que pueden llegar a producir, así como los efectos sobre la memoria, deben de ser valorados para evitar riesgos y complicaciones, sobre todo en poblaciones vulnerables.

Aspectos farmacocinéticos

Si bien la estructura y las propiedades farmacodinámicas de estos compuestos son muy similares, sus características farmacocinéticas varían entre sus subtipos, lo cual influye de manera importante en sus efectos clínicos. La vía oral es su forma más común de administración, por lo que su absorción en el tracto gastrointestinal es casi completa. En general, todas se absorben con rapidez y logran concentraciones máximas al cabo de una hora aproximadamente. Tienen una alta unión a las proteínas plasmáticas y debido a su elevada lipofilicidad atraviesan rápidamente la barrera hematoencefálica.

Tienen un extenso metabolismo hepático por dos mecanismos principales: por conjugación con un sustrato polar y a través de los sistemas enzimáticos CYP3A4 y CYP2C19; por lo general, las que utilizan la vía del CYP450 se transforman en metabolitos activos que, a su vez, se conjugan y eliminan por vía renal. La presencia de metabolitos hace que varíe la vida media de los compuestos.

Todas las benzodiazepinas se eliminan por la orina y casi 80% lo hace en forma de metabolitos inactivos; una cantidad mínima se excreta por heces. Conocer las características farmacodinámicas y farmacocinéticas de las benzodiazepinas ayuda al médico a seleccionar la más adecuada para cada caso en particular. Por ejemplo, es posible que lo que se requiera sea un efecto agudo y corto o bien uno progresivo y continuo. Esto dependerá entonces de su tipo de acción, la vida media y presencia o ausencia de metabolitos activos.

Entre las que se metabolizan por conjugación está el loracepam, por lo que es el más adecuado para pacientes con deficiencias hepáticas, como adultos mayores o enfermos cirróticos. Las principales características farmacocinéticas de algunas de las benzodiazepinas aparecen en el cuadro 25-2.

Interacciones farmacológicas

La combinación con inhibidores de las enzimas CYP3A4 y CYP2C19 incrementa las concentraciones de las benzodiazepinas, con lo que aumenta sus efectos de sedación e incoordinación motora. Entre los inhibidores de CYP3A4 se encuentran el ketoconazol, la cimetidina y algunos antibióticos macrólidos. Además, algunos antidepresivos también inhiben esta enzima, por ejemplo, la fluvoxamina; por el contrario, la combinación con inductores de estas enzimas disminuye las concentraciones de las benzodiazepinas y se reduce su efecto terapéutico. Algunos anticonvulsivos como la carbamazepina, la fenitoína y el pentobarbital son potentes inductores de estas enzimas.

Cuando las benzodiazepinas se administran junto con otros compuestos sedantes –como alcohol, barbitúricos, opioides o antihistamínicos– se produce un incremento de la somnolencia y, en casos extremos, incluso ocurre depresión respiratoria. La interacción con el alcohol es compleja, ya que este último disminuye el metabolismo hepático.

Características principales

Los antipsicóticos son un grupo muy heterogéneo de medicamentos; a pesar de que los primeros surgieron hace más de 50 años, aún no se conoce con precisión su mecanismo de acción. Se sabe que su principal efecto es reducir la actividad dopaminérgica de diversas estructuras cerebrales a través de la generación de un efecto antagónico sobre los receptores de este neurotransmisor. Tienen también otro tipo de efectos tanto agudos como a largo plazo. Con la aparición de la clozapina surgió la era de los denominados “antipsicóticos de segunda generación”, también conocidos como “atípicos” para diferenciarlos de los “típicos” como la clorpromacina y el haloperidol.⁹

La diferencia fundamental de los atípicos es que tienen también efectos sobre el receptor 2C de la serotonina, lo que les confiere beneficios para el control de los síntomas negativos de la esquizofrenia, como el aplanamiento emocional y la apatía. Este efecto también ayuda al control de algunos síntomas depresivos. Al igual que con los antidepresivos, se ha propuesto que la vía final de acción de este grupo farmacológico es incidir sobre los mecanismos que favorecen los fenómenos de neuroplasticidad.

Con el desarrollo de los estudios de imágenes cerebrales funcionales, ahora se clasifica a los antipsicóticos de acuerdo con el grado y tiempo de fijación que tienen por el receptor D2 de la dopamina. De esta manera, la clorpromacina y el haloperidol presentan una fuerte unión a estos receptores, la ziprasidona y la olanzapina, una unión intermedia y la clozapina y la quetiapina, una unión débil.

Eficacia e indicaciones

La eficacia de los antipsicóticos es muy similar cuando se utilizan dosis equivalentes de sus diversos subtipos; quizá haya diferencias en cuanto al inicio de acción y a los efectos colaterales que producen. Los atípicos tienen como característica ser mejor tolerados debido a que tienen menos posibilidades de generar efectos extrapiramidales agudos o de discinesia tardía a largo plazo. Sus indicaciones terapéuticas incluyen manejo a corto plazo de las psicosis agudas y los cuadros de agitación y de manía, así como también el manejo a largo plazo de la esquizofrenia y otros trastornos delirantes. Recientemente su uso se ha extendido al tratamiento de las fases de mantenimiento del trastorno bipolar y en casos de depresiones con resistencia terapéutica.

Aspectos farmacocinéticos

En general, todos los antipsicóticos se absorben con rapidez cuando se administran por vía oral, alcanzando concentraciones máximas en 2 y 4 horas. Tienen un amplio volumen de distribución y un importante metabolismo de primer paso. Su unión a proteínas plasmáticas es alta, con un porcentaje de fármaco libre de alrededor de 10%. Se ha establecido que el tiempo de permanencia en tejido cerebral unido al receptor es mayor que el tiempo que se mantienen en plasma, razón por la cual no existe una relación entre el efecto y los niveles plasmáticos.

Se metabolizan principalmente en hígado por procesos oxidativos a nivel microsomal y después a través de reacciones de conjugación. La enzima CYP3A4 participa en la oxidación de la mayoría de los antipsicóticos atípicos, mientras que la enzima CYP2D6 participa en la mayoría de los típicos. Sólo algunos de ellos tienen metabolitos con actividad terapéutica.

Interacciones farmacológicas

Como sucede con otros grupos farmacológicos, cuando los antipsicóticos se administran de manera conjunta con inhibidores o inductores de las enzimas CYP450, ocurren elevaciones o reducciones de sus concentraciones plasmáticas y pueden presentarse interacciones.

Los antidepresivos tricíclicos pueden tener interacciones al competir por el metabolismo hepático. Se ha comprobado que el haloperidol y otros antipsicóticos típicos incrementan los niveles plasmáticos de imipramina. La clozapina puede incrementar las concentraciones de la nortriptilina posiblemente por medio de la inhibición de CYP2D6. La fluoxetina y otros antidepresivos aumentan entre 40 y 70% las concentraciones de clozapina, risperidona y haloperidol. La carbamazepina es un potente inductor enzimático, por lo que cuando se administra junto con muchos de los antipsicóticos reduce de manera importante sus concentraciones disminuyendo el efecto terapéutico. Por su parte, los efectos del ácido valproico son muy variables: su asociación con la olanzapina no genera efectos de interacción, mientras que sí reduce las concentraciones de quetiapina.

También es factible que ocurran interacciones cuando se administran dos antipsicóticos en forma simultánea; por ejemplo, la risperidona puede aumentar los niveles plasmáticos de la clozapina, las fenotiazinas reducen el metabolismo del aripiprazol, la risperidona y el sertindol.

En cuanto al uso concomitante de antipsicóticos con otros fármacos, se sabe que los antiácidos retrasan o reducen su absorción; por ejemplo, el omeprazol reduce hasta en 40% las concentraciones de clozapina. Está documentado que la ciprofloxacina, los macrólidos y la rifampicina elevan las concentraciones de olanzapina y clozapina, y quizá de otros antipsicóticos. También los antimicóticos como el itraconazol y el ketoconazol, por su efecto inhibidor sobre el CYP3A4, incrementan las concentraciones de la mayoría de los antipsicóticos.

Características principales

Han pasado muchos años desde que se descubrieron los efectos del litio sobre las alteraciones del estado de ánimo; por mucho tiempo ha sido un recurso invaluable para el tratamiento del trastorno bipolar y como agregado de los antidepresivos para las depresiones resistentes o con un índice elevado de recurrencia. Después se descubrió que muchos de los antiepilépticos también ejercen un efecto similar al del litio.

En la actualidad, fármacos como carbamazepina, oxcarbamazepina, ácido valproico y lamotrigina, entre otros, se utilizan con éxito como alternativas del litio o bien en combinación con éste para el tratamiento del trastorno bipolar. Aún se desconocen los mecanismos de acción precisos de estos medicamentos; sin embargo, se sabe que por medio de diferentes efectos modulan la acción de los canales iónicos y de los neurotransmisores.¹⁰

En cuanto al litio, tampoco se sabe con exactitud cómo se genera su efecto terapéutico; se ha determinado que incide sobre diversos procesos neurofisiológicos, como la inhibición de la actividad de la proteína G, la cual desempeña un papel crucial en la comunicación intracelular a través de la activación de segundos mensajeros. También se ha demostrado que modula la vía del fosfatidilinositol, sobre la cascada de señalización de la cinasa de la glucógeno-sintasa 3 (GSK3) y sobre la proteína cinasa C (PKC).

Eficacia e indicaciones

Los antiepilépticos son un grupo de fármacos ampliamente utilizados en enfermedades como epilepsia, trastorno bipolar, dolor crónico y migraña; por lo general, se requiere administrarlos a largo plazo y es muy común que se utilicen en combinación con otros fármacos. Existe un buen número de estudios clínicos que han demostrado que estos fármacos son eficaces para el control de los síntomas agudos del trastorno bipolar, así como para las fases de mantenimiento y estabilidad.

Con el tiempo, se han conseguido identificar algunas diferencias que permiten al clínico seleccionar el más adecuado para cada caso en particular. Así, por ejemplo, en términos generales se ha encontrado que el litio logra buenos resultados en los casos de trastorno bipolar tipo I, mientras que la lamotrigina tiene una eficacia mayor para el tipo II y aquellos casos en los que el polo predominante es el depresivo. El ácido valproico y sus derivados también son eficaces para el tipo I, pero además han mostrado eficacia para el control de los cuadros de tipo mixto y de ciclos rápidos. En algunas ocasiones se requiere combinar dos antiepilépticos o bien uno con el litio para potenciar el efecto.

Aspectos farmacocinéticos

El litio se administra sólo por vía oral. Se absorbe a través de la mucosa gástrica y se logra una absorción completa después de ocho horas; por tanto, los fármacos que lentifican el tránsito gastrointestinal (como los anticolinérgicos) favorecen que se incrementen sus concentraciones plasmáticas.¹¹ Su biodisponibilidad es de 100% y su concentración máxima se alcanza entre 2 y 3 horas después de su administración. Con el litio no ocurren procesos metabólicos, así que se elimina sin cambios. La vida media de eliminación oscila entre 15 y 30 horas, pero varía en función de la edad, siendo más prolongada en las personas de edad avanzada. Su eliminación depende de la cantidad total de sodio corporal y del equilibrio hídrico; un 80% se filtra en los glomérulos y se reabsorbe en los túbulos proximales, por lo que cualquier alteración de la función renal puede repercutir en sus concentraciones sanguíneas.

Las propiedades farmacocinéticas de los antiepilépticos incluyen su biodisponibilidad, vida media de eliminación, presencia o ausencia de autoinducción metabólica y las interacciones con otros fármacos. Existen variaciones entre ellos; por ejemplo el ácido valproico tiene una elevada unión a proteínas plasmáticas, mientras que en la lamotrigina el nivel de unión es intermedio; por su parte, la carbamazepina se caracteriza por poseer una elevada autoinducción enzimática, así que con el tiempo una misma dosis produce niveles más bajos en la sangre.

Interacciones farmacológicas

Las interacciones farmacológicas más importantes de los antiepilépticos son las relacionadas con la inhibición o inducción de su metabolismo. Las enzimas CYP450 más importantes en estas interacciones son las de los subtipos CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. La carbamazepina (potente inductor de CYP3A4) reduce las concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos hormonales y de los calcio antagonistas. Por el contrario, la eritromicina es un inhibidor de esta enzima, de modo que incrementa los niveles plasmáticos de la carbamazepina.

En algunas ocasiones las interacciones potencian el efecto de los medicamentos. Tal es el caso de la combinación de ácido valproico con la lamotrigina la cual, por competencia metabólica, aumenta las concentraciones de este último fármaco. El litio con frecuencia se asocia a otros psicofármacos o a fármacos utilizados en otros padecimientos. Es importante tener en mente que el litio tiene un estrecho margen de seguridad y puede exhibir una amplia variación en sus parámetros farmacocinéticos, ya que su eliminación es por vía renal, cuya función puede modificarse por diversas condiciones patológicas o por algunos fármacos. Tal es el caso de las asociaciones con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), diuréticos e inhibidores del sistema de renina-angiotensina.

Los AINE aumentan las concentraciones de litio debido a que inhiben la síntesis de prostaglandinas y reducen la tasa de filtración glomerular, si bien existe una amplia variación en este tipo de interacciones. Los inhibidores de la enzima que convierte a la angiotensina también pueden incrementar los niveles de litio.

Los diuréticos favorecen el incremento en las concentraciones de litio debido a que reducen las concentraciones de sodio y aumentan la reabsorción de aquél. Por el contrario, fármacos como la teofilina y la aminofilina incrementan la depuración del litio y, así, reducen sus niveles (hasta ahora se desconoce el mecanismo responsable de esta interacción). Por último, la combinación de litio con clozapina puede aumentar el riesgo de producir agranulocitosis, lo cual es un efecto secundario potencialmente presente en ambos fármacos.

El notable avance de la psicofarmacología en los últimos tiempos ha puesto alternativas terapéuticas de gran valor y aplicación al alcance de los clínicos. Ese mismo avance ha traído por consecuencia el uso simultáneo de este grupo farmacológico con otros medicamentos. Si bien, como se analizó a lo largo de este capítulo, las indicaciones primarias de los psicofármacos se circunscriben al tratamiento de los trastornos psiquiátricos, ahora es común que se utilicen para otras indicaciones fuera del ámbito de los trastornos mentales, o bien para tratar las alteraciones y cambios emocionales que con frecuencia acompañan a una gran diversidad de padecimientos médicos. En este capítulo se revisaron los grupos de psicofármacos de mayor uso. Aunque la revisión no fue exhaustiva, sí se expusieron aquí las características principales de los medicamentos más utilizados en la práctica clínica cotidiana actual.

Es necesario, entonces, que el médico conozca los fundamentos farmacológicos básicos de estos medicamentos para darles un uso racional y adecuado. Como queda documentado, muchos de estos compuestos tienen acciones farmacológicas complejas que requieren en ocasiones vigilancia estrecha. Las interacciones farmacológicas con otros medicamentos están presentes en algunos de ellos, pero su presencia no necesariamente implica que exista una contraindicación absoluta para administrar dos o más fármacos de manera simultánea.

En algunas ocasiones se deben evitar ciertas combinaciones a fin de no generar interacciones negativas, pero en otras es suficiente ajustar las dosis para evitarlas. El temor a utilizarlos en ocasiones resulta más contraproducente que el riesgo relativo de hacerlo. Sin embargo, la experiencia muestra que cada vez es más frecuente que los clínicos apliquen estos recursos terapéuticos de una manera eficaz y segura.

Es necesario fomentar esta práctica entre las nuevas generaciones, con las recomendaciones y el conocimiento requeridos que resulten en beneficio de sus pacientes.