CAPÍTULO 19: Metabolismo del glucógeno

Después de estudiar este capítulo, usted debe ser capaz de:

• Describir la estructura del glucógeno y su importancia como una reserva de carbohidrato.

• Describir la síntesis de glucógeno y la desintegración del mismo, y la manera en que los procesos son regulados en respuesta a la acción de hormonas.

• Describir los diversos tipos de enfermedades por depósito de glucógeno.

El glucógeno es el principal carbohidrato de almacenamiento en animales; corresponde al almidón en los vegetales; es un polímero ramificado de α-D-glucosa (figura 14-13). Se encuentra sobre todo en hígado y músculos, con cantidades modestas en el cerebro. Aunque el contenido de glucógeno en hígado es mayor que en músculos, dado que la masa muscular del cuerpo es bastante mayor que la del hígado, alrededor de tres cuartas partes del glucógeno corporal total están en el músculo (cuadro 19-1).

El glucógeno muscular proporciona una fuente fácilmente disponible de glucosa 1-fosfato para glucólisis dentro del músculo en sí. El glucógeno hepático funciona para almacenar glucosa y exportarla para mantener la concentración de glucosa en sangre durante el estado de ayuno. La concentración de glucógeno en el hígado es de alrededor de 450 mM después de una comida; disminuye a alrededor de 200 mM tras ayuno de toda la noche; luego de 12 a 18 horas de ayuno, el glucógeno hepático está agotado casi en su totalidad. Si bien el glucógeno hepático no produce de manera directa glucosa libre (porque el músculo carece de glucosa 6-fosfatasa), el piruvato formado mediante glucólisis en el músculo puede pasar por transaminación hacia alanina, que se exporta desde el músculo y se usa para gluconeogénesis en el hígado (figura 20-4). Las enfermedades por depósito de glucógeno son un grupo de trastornos hereditarios que se caracterizan por movilización deficiente de glucógeno o depósito de formas anormales del mismo, lo que lleva a daño hepático y debilidad muscular; algunas de estas enfermedades dan por resultado muerte temprana.

La estructura muy ramificada del glucógeno (figura 14-13) proporciona un gran número de sitios para glucogenólisis, lo cual permite la liberación rápida de glucosa 1-fosfato para actividad muscular. Los atletas de resistencia requieren liberación más lenta y más sostenida de glucosa 1-fosfato. La formación de puntos de ramificación en el glucógeno es más lenta que la adición de unidades de glucosa a una cadena lineal, y algunos atletas de resistencia practican carga de carbohidratos: hacer ejercicio hasta quedar exhausto (cuando el glucógeno muscular está agotado en su mayor parte), seguido por una comida con alto contenido de carbohidratos, lo que da por resultado síntesis rápida de glucógeno, con menos puntos de ramificación que lo normal.

La vía de la biosíntesis de glucógeno implica un nucleótido especial de la glucosa

Al igual que en la glucólisis, la glucosa se fosforila hacia glucosa 6-fosfato, lo cual es catalizado por la hexocinasa en el músculo y la glucocinasa en el hígado (figura 19-1). La glucosa 6-fosfato se isomeriza hacia glucosa 1-fosfato mediante la fosfoglucomutasa. La enzima en sí está fosforilada y el grupo fosfato participa en una reacción reversible en la cual la glucosa 1,6-bisfosfato es un intermediario. A continuación, la glucosa 1-fosfato reacciona con uridina trifosfato (UTP) para formar el nucleótido activo uridina difosfato glucosa (UDPGlc) y pirofosfato (figura 19-2), catalizado por la UDPGlc pirofosforilasa. La reacción procede en la dirección de la formación de UDPGlc porque la pirofosfatasa cataliza la hidrólisis de pirofosfato hacia 2 × fosfato, de modo que se elimina uno de los productos de la reacción. La UDPGlc pirofosforilasa tiene una K_m baja para la glucosa 1-fosfato, y está presente en cantidades relativamente grandes, de modo que no es un paso regulador en la síntesis de glucógeno.

Los pasos iniciales de la síntesis de glucógeno involucran a la glucogenina, una proteína de 37 kDa que es glucosilada en un residuo tirosina específico por UDPGlc. La glucogenina cataliza la transferencia de otros siete residuos de glucosa desde UDPGlc, en enlace 1 → 4, para formar un cebador de glucógeno que es el sustrato para la glucógeno sintasa. En el músculo la glucogenina permanece en el centro del gránulo de glucógeno (figura 14-13), pero en el hígado muchos gránulos de glucógeno carecen de una molécula de glucogenina central. La glucógeno sintasa cataliza la formación de un enlace glucosilo entre el C-1 de la glucosa de la UDPGlc y el C-4 de un residuo de glucosa terminal de glucógeno, lo que libera difosfato de uridina (UDP). La adición de un residuo de glucosa a una cadena de glucógeno preexistente, o “cebador”, ocurre en el extremo externo, no reductor, de la molécula, de modo que las ramas de la molécula de glucógeno quedan alargadas conforme se forman enlaces 1 → 4 sucesivos (figura 19-3).

La ramificación comprende el desprendimiento de cadenas de glucógeno existentes

Cuando la cadena en crecimiento tiene al menos 11 residuos de glucosa de largo, la enzima ramificadora transfiere una parte de la cadena 1 → 4 (por lo menos seis residuos de glucosa) hacia una cadena vecina para formar un enlace 1 → 6, lo que establece un punto de ramificación. Las ramas crecen mediante adiciones extra de unidades 1 → 4-glucosilo y ramificación adicional.

La glucógeno fosforilasa cataliza el paso limitador en la glucogenólisis al catalizar la división fosforolítica (fosforólisis; de hidrólisis) de los enlaces 1 → 4 del glucógeno para dar glucosa 1-fosfato (figura 19-4). Hay distintas isoenzimas de la glucógeno fosforilasa en el hígado, el músculo y el cerebro, codificadas por genes separados. La glucógeno fosforilasa requiere fosfato de piridoxal (cap. 44) como su coenzima. Al contrario de las reacciones del metabolismo de aminoácidos (cap. 29), en las cuales el aldehído es el grupo reactivo, en la fosforilasa es el grupo fosfato el que tiene actividad catalítica.

Los residuos glucosilo terminales de las cadenas más externas de la molécula de glucógeno se eliminan de manera secuencial hasta que quedan alrededor de cuatro residuos glucosa a uno u otro lado de una rama 1 → 6 (figura 19-4). La enzima desramificadora tiene dos sitios catalíticos separados en una cadena polipeptídica única. Uno es una glucano transferasa que transfiere una unidad de trisacárido de una rama a la otra, lo que expone el punto de ramificación 1 → 6. El otro es una 1,6-glucosidasa que cataliza la hidrólisis del enlace de glucógeno 1 → 6 para liberar glucosa libre. Entonces puede proceder acción adicional de fosforilasa. La acción combinada de la fosforilasa y estas otras enzimas lleva a la desintegración completa del glucógeno.

La reacción catalizada por la fosfoglucomutasa es reversible, de modo que puede formarse glucosa 6-fosfato a partir de glucosa 1-fosfato. En hígado, no así en el músculo, la glucosa 6-fosfatasa cataliza la hidrólisis de la glucosa 6-fosfato, lo que da glucosa que se exporta, y lleva a un incremento de la concentración de glucosa en la sangre. La glucosa 6-fosfatasa está en la luz del retículo endoplásmico liso, y los defectos genéticos del transportador de glucosa 6-fosfato pueden causar una variante de la enfermedad por depósito de glucógeno tipo I (cuadro 19-2).

Los gránulos de glucógeno también pueden ser fagocitados por lisosomas, donde la maltasa ácida cataliza la hidrólisis de glucógeno hacia glucosa. Esto puede ser en especial importante en la homeostasis de la glucosa en recién nacidos, pero la falta genética de maltosa ácida lisosomal lleva a enfermedad por depósito de glucógeno tipo II (enfermedad de Pompe, cuadro 19-2). El catabolismo lisosomal del glucógeno está bajo control hormonal.

Las principales enzimas que controlan el metabolismo del glucógeno —glucógeno fosforilasa y glucógeno sintasa— están reguladas en direcciones opuestas por mecanismos alostéricos y modificación covalente por fosforilación y desfosforilación reversibles de proteína enzima en respuesta a la acción hormonal (cap. 9). La fosforilación de la glucógeno fosforilasa aumenta su actividad; la fosforilación de la glucógeno sintasa reduce su actividad.

La fosforilación está aumentada en respuesta a monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) (figura 19-5) formado a partir del ATP mediante la adenilil ciclasa en la superficie interna de membranas celulares en respuesta a hormonas como epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) y glucagón. La fosfodiesterasa hidroliza al cAMP y así termina la acción de hormona; en el hígado la insulina aumenta la actividad de la fosfodiesterasa.

El control de la glucógeno fosforilasa difiere entre el hígado y el músculo

La función del glucógeno en el hígado es proporcionar glucosa libre para exportación a fin de mantener la concentración de glucosa en la sangre, y en el músculo es proporcionar una fuente de glucosa 6-fosfato para glucólisis en respuesta a la necesidad de ATP para la contracción muscular. En ambos tejidos, la enzima es activada por fosforilación catalizada por la fosforilasa cinasa (para dar fosforilasa a) y desactivada por desfosforilación catalizada por la fosfoproteína fosfatasa (para dar fosforilasa b), en respuesta a señales hormonales y de otros tipos.

Hay anulación instantánea de este control hormonal. La fosforilasa a activa en ambos tejidos es inhibida de manera alostérica por el ATP y la glucosa 6-fosfato; en el hígado, no así en el músculo, la glucosa libre también es un inhibidor. La fosforilasa muscular difiere de la isoenzima hepática por cuanto tiene un sitio de unión para 5ʹ AMP, el cual actúa como un activador alostérico de la forma b desfosforilada (inactiva) de la enzima. El 5ʹ AMP actúa como una potente señal del estado de energía de la célula muscular; se forma a medida que la concentración de ADP se incrementa (lo que indica la necesidad de metabolismo de sustrato aumentado para permitir la formación de ATP), como resultado de la reacción de adenilato cinasa: 2 × ADP ↔ ATP + 5ʹ AMP.

El cAMP activa la glucógeno fosforilasa

La fosforilasa cinasa es activada en respuesta al cAMP (figura 19-6). El incremento de la concentración de cAMP activa a la proteína cinasa dependiente de cAMP, que cataliza la fosforilación por ATP de fosforilasa cinasa b inactiva hacia fosforilasa cinasa a activa que, a su vez, fosforila a la fosforilasa b hacia fosforilasa a. En el hígado, el cAMP se forma en respuesta a glucagón, que se secreta en respuesta a disminución de la glucosa en la sangre. El músculo es insensible al glucagón; en el músculo, la señal para el aumento de la formación de cAMP es la acción de la norepinefrina, que se secreta en respuesta a miedo o susto, cuando hay necesidad de incremento de la glucogenólisis para permitir actividad muscular rápida.

El Ca²⁺ sincroniza la activación de la glucógeno fosforilasa con la contracción muscular

La glucogenólisis en el músculo aumenta varios cientos de veces al principio de la contracción; la misma señal (aumento de la concentración de ion Ca²⁺ citosólico) es la causa del inicio tanto de contracción como de glucogenólisis. La fosforilasa cinasa muscular, que activa a la glucógeno fosforilasa, es un tetrámero de cuatro subunidades, α, β, γ y δ. Las subunidades α y β contienen residuos serina que son fosforilados por la proteína cinasa dependiente de cAMP. La subunidad δ es idéntica a la proteína de unión a Ca²⁺ calmodulina (cap. 42), y se une a cuatro Ca²⁺. La unión de Ca²⁺ activa el sitio catalítico de la subunidad γ incluso mientras la enzima se encuentra en estado b desfosforilado; la forma fosforilada a sólo está por completo activada en presencia de concentraciones altas de Ca²⁺.

La glucogenólisis en el hígado puede ser independiente de cAMP

En el hígado, hay activación independiente de cAMP de la glucogenólisis en respuesta a estimulación de receptores α₁ adrenérgicos por epinefrina y norepinefrina. Esto comprende la movilización de Ca²⁺ hacia el citosol, seguida por estimulación de una fosforilasa cinasa sensible a Ca²⁺/calmodulina. La glucogenólisis independiente de cAMP también es activada por vasopresina, oxitocina y angiotensina II que actúan por medio de la vía del calcio o del fosfatidilinositol bisfosfato (figura 42-10).

La proteína fosfatasa-1 desactiva a la fosforilasa de glucógeno

La proteína fosfatasa-1 desfosforila y desactiva tanto a la fosforilasa a como la fosforilasa cinasa a. La proteína fosfatasa-1 es inhibida por una proteína, inhibidor-1, que sólo se activa después de que la proteína cinasa dependiente de cAMP la ha fosforilado. De este modo, el cAMP controla tanto la activación como la desactivación de la fosforilasa (figura 19-6). La insulina refuerza este efecto al inhibir la activación de la fosforilasa b. Hace esto de manera indirecta al aumentar la captación de glucosa, lo que lleva a incremento de la formación de glucosa 6-fosfato, que es un inhibidor de la fosforilasa cinasa.

Las actividades de la glucógeno sintasa y fosforilasa están reguladas de manera recíproca

Hay diferentes isoenzimas de la glucógeno sintasa en el hígado, el músculo y el cerebro. Al igual que la fosforilasa, la glucógeno sintasa existe en estados tanto fosforilado como no fosforilado, y el efecto de la fosforilación es el inverso de lo que se observa en la fosforilasa (figura 19-7). La glucógeno sintasa a activa es desfosforilada, y la glucógeno sintasa b inactiva es fosforilada.

Seis proteína cinasas diferentes actúan sobre la glucógeno sintasa, y hay al menos nueve residuos serina diferentes en la enzima que pueden ser fosforilados. Dos de las proteína cinasas son dependientes de Ca²⁺/calmodulina (una de éstas es la fosforilasa cinasa). Otra cinasa es la proteína cinasa dependiente de cAMP, que permite que la acción hormonal mediada por cAMP inhiba la síntesis de glucógeno de manera sincrónica con la activación de la glucogenólisis. La insulina también promueve la glucogénesis en el músculo al mismo tiempo que inhibe la glucogenólisis al aumentar la concentración de glucosa 6-fosfato, que estimula la desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa. La proteína fosfatasa-1, que está bajo el control de la proteína cinasa dependiente de cAMP, desfosforila a la glucógeno sintasa b.

Al mismo tiempo que la fosforilasa es activada por un aumento de la concentración de cAMP (por medio de la fosforilasa cinasa), la glucógeno sintasa es convertida en la forma inactiva; ambos efectos están mediados por la proteína cinasa dependiente de cAMP (figura 19-8). De este modo, la inhibición de la glucogenólisis aumenta la glucogénesis neta, y la inhibición de la glucogénesis aumenta la glucogenólisis neta. Asimismo, la desfosforilación de la fosforilasa a, fosforilasa cinasa y glucógeno sintasa b es catalizada por una enzima única con especificidad amplia, la proteína fosfatasa-1. A su vez, esta última es inhibida por la proteína cinasa dependiente de cAMP por medio del inhibidor-1. De este modo, la glucogenólisis puede terminar, y la glucogénesis puede ser estimulada, o viceversa, de manera sincrónica, porque ambos procesos son dependientes de la actividad de la proteína cinasa dependiente de cAMP. Cinasas y fosfatasas separadas pueden fosforilar de manera reversible en más de un sitio tanto la fosforilasa cinasa como la glucógeno sintasa. Estas fosforilaciones secundarias modifican la sensibilidad de los sitios primarios a la fosforilación y desfosforilación (fosforilación de múltiples sitios). Asimismo, permiten que la insulina, por medio de un incremento de la glucosa 6-fosfato, tenga efectos que actúan de manera recíproca a los del cAMP (figuras 19-6 y 19-7).

Las enfermedades por depósito de glucógeno son hereditarias

“Enfermedad por depósito de glucógeno” es un término genérico empleado para describir un grupo de trastornos hereditarios caracterizados por depósito de un tipo o cantidad anormal de glucógeno en los tejidos, o fracaso de la movilización de glucógeno. Las principales enfermedades se resumen en el cuadro 19-2.

• El glucógeno representa el principal carbohidrato de almacenamiento en el cuerpo, sobre todo en el hígado y el músculo.

• En el hígado, su importante función es proporcionar glucosa para tejidos extrahepáticos. En el músculo, sirve sobre todo como una fuente fácil de combustible metabólico para uso en el músculo. El músculo carece de glucosa 6-fosfatasa y no puede liberar la glucosa libre a partir del glucógeno.

• El glucógeno se sintetiza a partir de la glucosa mediante la vía de la glucogénesis. Se desintegra mediante una vía separada, la glucogenólisis.

• El cAMP integra la regulación de la glucogenólisis y la glucogénesis mediante promover la activación de la fosforilasa y la inhibición de la glucógeno sintasa en forma simultánea. La insulina actúa de manera recíproca al inhibir la glucogenólisis y estimular la glucogénesis.

• Las deficiencias hereditarias de las enzimas del metabolismo del glucógeno tanto en el hígado como en el músculo causan enfermedades por depósito de glucógeno.