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El deterioro de la vía de la pentosa fosfato conduce a hemólisis
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Los defectos genéticos de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, con deterioro consiguiente de la generación de NADPH, son frecuentes en poblaciones de origen mediterráneo y afrocaribeño. El gen está en el cromosoma X, de modo que los afectados son principalmente varones. Alrededor de 400 millones de personas porta un gen mutado para la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, lo que hace que sea el defecto genético más frecuente, pero la mayoría es asintomática. En algunas poblaciones, la deficiencia de glucosa 6-fosfatasa es suficientemente común como para que se considere un polimorfismo genético. La distribución de genes mutantes corre parejas con la del paludismo, lo que sugiere que ser heterocigoto confiere resistencia contra el paludismo. El defecto se manifiesta como lisis de eritrocitos (anemia hemolítica) cuando los pacientes susceptibles quedan sujetos a estrés oxidativo (cap. 52) por infección, fármacos como el antipalúdico primaquina, y sulfonamidas, o cuando han comido habas (Vicia fava, de ahí el nombre de la enfermedad, favismo).
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Hay dos variantes principales del favismo; en la afrocaribeña la enzima es inestable, de manera que aun cuando las actividades promedio de los eritrocitos son bajas, el estrés oxidativo sólo afecta a los eritrocitos más viejos, y las crisis hemolíticas tienden a ser autolimitadas; en contraste, en la variante del Mediterráneo la enzima es estable, pero tiene actividad baja en todos los eritrocitos. Las crisis hemolíticas en estas personas son más graves y pueden ser mortales. La glutatión peroxidasa depende de un aporte de NADPH, que en los eritrocitos sólo puede formarse por medio de la vía de la pentosa fosfato. Reduce peróxidos orgánicos y H2O2, como parte de la defensa del cuerpo contra peroxidación lípida (figura 15-21). La medición de la glutatión reductasa eritrocítica, y su activación por FAD se usa para evaluar el estado nutricional en cuanto a vitamina B2 (cap. 44).
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La alteración de la vía del ácido urónico se produce por defectos enzimáticos y por algunos medicamentos
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En la rara enfermedad hereditaria benigna pentosuria esencial, aparecen cantidades considerables de L-xilulosa en la orina, debido a falta de la enzima necesaria para reducir L-xilulosa hacia xilitol. Aunque la pentosuria es benigna y no genera consecuencias clínicas, la xilulosa es un azúcar reductor y puede dar resultados positivos falsos cuando se mide la glucosa urinaria usando reactivos de cobre alcalinos. Diversos fármacos aumentan el índice al cual la glucosa entra a la vía del ácido urónico. Por ejemplo, la administración de barbital o clorobutanol a ratas suscita un incremento importante de la conversión de glucosa en glucuronato, L-gulonato y ascorbato. La aminopirina y la antipirina aumentan la excreción de L-xilulosa en individuos pentosúricos. La pentosuria también tiene lugar después del consumo de grandes cantidades de frutas (como peras) que son ricas fuentes de pentosas (pentosuria alimentaria).
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Cargar el hígado con fructosa puede potenciar la hipertriacilglicerolemia, hipercolesterolemia e hiperuricemia
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En el hígado, la fructosa incrementa la síntesis de ácidos grasos y triacilglicerol, y la secreción de VLDL, lo que da pie a hipertriacilglicerolemia —e incremento del colesterol LDL—, que en potencia es aterogénico (cap. 26). Esto se debe a que la fructosa entra a la glucólisis por medio de la fructocinasa, y la fructosa 1-fosfato resultante sortea el paso regulador catalizado por la fosfofructocinasa (cap. 18). Más aún, la carga aguda del hígado con fructosa, como llega a suceder con la administración por vía intravenosa lenta o luego de ingestiones muy altas de fructosa, causa secuestro de fosfato inorgánico en la fructosa 1-fosfato, y síntesis disminuida de ATP. Como resultado, hay menos inhibición de la síntesis de purina de novo por el ATP, y la formación de ácido úrico está aumentada, lo que origina hiperuricemia, que es la causa de la gota (cap. 33). Dado que la fructosa se absorbe a partir del intestino delgado mediante difusión mediada por transportador (pasiva), las dosis altas por vía oral pueden llevar a diarrea osmótica.
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Los defectos del metabolismo de la fructosa suscitan enfermedad
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Una falta de fructocinasa hepática genera fructosuria esencial, una enfermedad benigna y asintomática. La falta de aldolasa B, que divide a la fructosa 1-fosfato, lleva a intolerancia hereditaria a la fructosa, caracterizada por hipoglucemia profunda y vómito después del consumo de fructosa (o de sacarosa, que da fructosa en el momento de la digestión) (figura 21-5). Las dietas con bajo contenido de fructosa, sorbitol y sacarosa son beneficiosas para ambas enfermedades. Una consecuencia de la intolerancia hereditaria a la fructosa, y de una enfermedad vinculada como resultado de deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfatasa es la hipoglucemia inducida por fructosa a pesar de la presencia de reservas altas de glucógeno, debido a que las fructosas 1-fosfato y 1,6 bisfosfato inhiben de modo alostérico la glucógeno fosforilasa hepática. El secuestro de fosfato inorgánico también conduce a agotamiento de ATP e hiperuricemia.
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La fructosa y el sorbitol en el cristalino se relacionan con catarata de origen diabético
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En personas con diabetes mellitus hay concentraciones aumentadas tanto de fructosa como de sorbitol en el cristalino que quizá estén implicadas en la patogenia de la catarata diabética. La formación de fructosa a partir de glucosa depende de la vía del sorbitol (poliol) (que no se encuentra en el hígado) (figura 21-5); la actividad de dicha vía se incrementa a medida que la concentración de glucosa aumenta en los tejidos que no son sensibles a la insulina, es decir, el cristalino, los nervios periféricos y los glomérulos renales. La aldosa reductasa reduce la glucosa a sorbitol, lo cual va seguido por oxidación de este último hacia fructosa en presencia de NAD+ y sorbitol deshidrogenasa (poliol deshidrogenasa). El sorbitol no se difunde a través de las membranas celulares, sino que se acumula, lo que causa daño de origen osmótico. Al mismo tiempo, hay decremento de las cifras de mioinositol. En animales de experimentación, la acumulación de sorbitol y la disminución de mioinositol, así como las cataratas diabéticas, pueden prevenirse mediante inhibidores de la aldosa reductasa. En Japón se ha autorizado el uso de un inhibidor para el tratamiento de neuropatía diabética, aunque hay poca o ninguna evidencia de que los inhibidores sean eficaces para prevenir catarata o lentificar la progresión de neuropatía diabética en seres humanos.
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Las deficiencias de enzima en la vía de la galactosa causan galactosemia
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En las galactosemias hay incapacidad para metabolizar galactosa, y pueden producirse por defectos hereditarios de la galactocinasa, uridil transferasa, o 4-epimerasa (figura 21-6A), aunque la deficiencia de uridil transferasa es la mejor conocida. La galactosa es un sustrato para la aldosa reductasa, lo que forma galactitol, que se acumula en el cristalino y ocasiona catarata. La enfermedad general es más grave si depende de un defecto de la uridil transferasa, puesto que se acumula galactosa 1-fosfato y agota el fosfato inorgánico en el hígado; por último sobrevienen insuficiencia hepática y deterioro mental. En la deficiencia de uridil transferasa, la epimerasa está presente en cantidades adecuadas, de manera que el paciente galactosémico aún puede formar UDPGal a partir de la glucosa. Esto explica cómo es posible que los niños afectados tengan crecimiento y desarrollo normales pese a las dietas libres de galactosa usadas para controlar los síntomas de la enfermedad.