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Este sistema está presente en muchos tejidos, entre ellos hepático, renal, pulmonar, de la glándula mamaria y adiposo. Sus requerimientos de cofactor incluyen NADPH, ATP, Mn2+, biotina y HCO3– (una fuente de CO2). La acetil-CoA es el sustrato inmediato y el palmitato libre es el producto terminal.
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La producción de malonil-CoA es el paso inicial y controlador en la síntesis de ácidos grasos
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El bicarbonato como una fuente de CO2 se necesita en la reacción inicial para la carboxilación de la acetil-CoA hacia malonil-CoA en presencia de ATP y acetil-CoA carboxilasa. Esta última tiene un requerimiento de la vitamina B biotina (figura 23-1). La enzima es una proteína multienzimática que contiene un número variable de subunidades idénticas, cada una de las cuales contiene biotina, biotina carboxilasa, proteína acarreadora de carboxilo biotina y transcarboxilasa, así como un sitio alostérico regulador. La reacción tiene lugar en dos pasos: 1) carboxilación de biotina que comprende ATP y 2) transferencia del grupo carboxilo hacia la acetil-CoA para formar malonil-CoA.
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El complejo de ácido graso sintasa es un homodímero de dos cadenas polipeptídicas que contienen seis actividades enzimáticas
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En mamíferos, las enzimas individuales del sistema de la ácido graso sintasa están enlazadas en un complejo polipeptídico multienzimático que incorpora la proteína transportadora de acilo (ACP), que adopta el papel de la CoA. Contiene la vitamina ácido pantoténico en la forma de 4´-fosfopanteteína (figura 44-18). En la estructura primaria de la proteína, los dominios enzimáticos están enlazados en la secuencia que se muestra en la figura 23-2. Sin embargo, la cristalografía de rayos X de la estructura tridimensional ha mostrado que el complejo es un homodímero, con dos subunidades idénticas, cada una de las cuales contiene seis enzimas y una ACP, dispuestas en forma de X (figura 23-2). La posición de la ACP y de los dominios tioesterasa todavía no puede resolverse mediante cristalografía de rayos X, posiblemente porque son demasiado flexibles, pero se cree que yacen cerca de la enzima 3-cetoacilreductasa. El uso de una unidad funcional de múltiples enzimas plantea las ventajas de lograr el efecto de compartimentación del proceso dentro de la célula sin erigir barreras de permeabilidad y la síntesis de todas las enzimas en el complejo está coordinada, dado que un solo gen la codifica.
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Inicialmente, una molécula cebadora de acetil-CoA se combina con un grupo —SH cisteína (figura 23-3, reacción 1a), mientras que la malonil-CoA se combina con el —SH adyacente en la 4′-fosfopanteteína de la ACP del otro monómero (reacción 1b). Estas reacciones son catalizadas por la malonil acetil transacilasa, para formar la enzima acetil (acil)-malonil. El grupo acetilo ataca al grupo metileno del residuo malonilo, lo cual es catalizado por la 3-cetoacil sintasa, y libera CO2; esto forma enzima 3-cetoacil (enzima acetoacetil) (reacción 2) y libera el grupo —SH de la cisteína. La descarboxilación permite que la reacción avance hasta que se completa, lo que impulsa toda la secuencia de reacciones en dirección anterógrada. El grupo 3-cetoacilo se reduce, deshidrata y reduce de nuevo (reacciones 3-5) para formar la acil-S-enzima saturada correspondiente. Una nueva molécula de malonil-CoA se combina con el —SH de la 4′-fosfopanteteína, lo que desplaza el residuo acilo saturado sobre el grupo —SH de cisteína libre. La secuencia de reacciones se repite seis veces más hasta que se ha montado un radical acilo de 16 carbonos saturado (palmitoil). Se libera del complejo enzimático mediante la actividad de la sexta enzima en el complejo, la tioesterasa (desacilasa). Es necesario que el palmitato libre se active hacia acil-CoA antes de que pueda proceder por medio de cualquier otra vía metabólica. Sus posibles destinos son la esterificación hacia acilgliceroles, alargamiento o desaturación de cadena, o esterificación hacia colesteril éster. En la glándula mamaria, hay una tioesterasa separada específica para residuos acilo de C8, C10 o C12, que después se encuentra en los lípidos de la leche.
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La ecuación para la síntesis general de palmitato a partir de acetil-CoA y malonil-CoA es:
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La acetil-CoA que se usa como un preparador forma los átomos de carbono 15 y 16 del palmitato. La adición de todas las unidades C2 subsiguientes se efectúa mediante la malonil-CoA. La propionil-CoA actúa como un preparador para la síntesis de ácidos grasos de cadena larga que tienen un número impar de átomos de carbono, que se encuentran sobre todo en la grasa y la leche de rumiantes.
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La principal fuente de NADPH para la lipogénesis es la vía de la pentosa fosfato
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El NADPH está involucrado como donador de equivalentes reductores en la reducción de derivados tanto 3-cetoacilo como de 2,3-acilo insaturado (figura 23-3, reacciones 3 y 5). Las reacciones oxidativas de la vía de la pentosa fosfato (cap. 21) son la principal fuente del hidrógeno necesario para la síntesis reductiva de ácidos grasos. Es importante el hecho de que los tejidos especializados en la lipogénesis activa —es decir, el hígado, el tejido adiposo y la glándula mamaria en lactación— también poseen una vía de pentosa fosfato activa. Además, ambas vías metabólicas se encuentran en el citosol de la célula; así, no hay membranas o barreras de permeabilidad contra la transferencia de NADPH. Otras fuentes de este último comprenden la reacción que convierte malato en piruvato catalizada por la “enzima málica” (NADP malato deshidrogenasa) (figura 23-4) y la reacción de isocitrato deshidrogenasa extramitocondrial (que quizá no es una fuente considerable, excepto en rumiantes).
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La acetil-CoA es el principal bloque de construcción de ácidos grasos
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La acetil-CoA se forma a partir de la glucosa por medio de la oxidación de piruvato dentro de las mitocondrias. Con todo, no se difunde con facilidad hacia el citosol extramitocondrial, el principal sitio de síntesis de ácidos grasos. El citrato, que se forma luego de condensación de acetil-CoA con oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico dentro de las mitocondrias, se transloca hacia el compartimiento extramitocondrial mediante el transportador de tricarboxilato, donde en presencia de CoA y ATP, se divide hacia acetil-CoA y oxaloacetato, catalizado por la ATP-citrato liasa, que aumenta de actividad en el estado bien alimentado. La acetil-CoA entonces queda disponible para la formación y síntesis de malonil-CoA para palmitato (figura 23-4). El oxaloacetato resultante puede formar malato por medio de la malato deshidrogenasa enlazada a NADH, lo cual va seguido por la generación de NADPH mediante la enzima málica. El NADPH queda disponible para lipogénesis, y el piruvato puede usarse para regenerar acetil-CoA después de transporte hacia la mitocondria. Esta vía es un medio de transferir equivalentes reductores desde NADH hacia NADP extramitocondriales. De modo alternativo, el malato mismo puede transportarse hacia la mitocondria, donde tiene la capacidad para volver a formar oxaloacetato. Note que el transportador de citrato (tricarboxilato) en la membrana mitocondrial requiere malato para intercambio con citrato (figura 13-10). Hay poca ATP-citrato liasa o enzima málica en rumiantes, probablemente porque en estas especies el acetato (derivado de la digestión de carbohidratos en el rumen, y activado hacia acetil-CoA fuera de la mitocondria) es la principal fuente de acetil-CoA.
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La elongación de cadenas de ácido graso sucede en el retículo endoplásmico
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Esta vía (el “sistema microsómico”) alarga dos carbonos acil-CoA grasas saturadas e insaturadas (desde C10 en adelante), usando malonil-CoA como el donador de acetilo, y NADPH como el reductor, y es catalizada por el sistema de enzimas de ácido graso elongasa microsómico (figura 23-5). La elongación de estearil-CoA en el cerebro se incrementa con rapidez durante la mielinización con el fin de proporcionar ácidos grasos C22 y C24 para esfingolípidos.
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