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Se han descrito defectos en cada enzima del ciclo de la urea. Muchas de las mutaciones causales han sido “mapeadas” y se han identificado defectos específicos en las enzimas codificadas. Cinco enfermedades bien documentadas representan defectos de la biosíntesis de enzimas del ciclo de la urea. El análisis genético molecular ha identificado con exactitud los loci de mutaciones relacionadas con cada deficiencia, cada uno de los cuales muestra considerable variabilidad genética y fenotípica (cuadro 28-1).
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Los trastornos del ciclo de la urea se caracterizan por hiperamonemia, encefalopatía y alcalosis respiratoria. Cuatro de las cinco enfermedades metabólicas, deficiencias de carbamoil fosfato sintetasa, ornitina carbamoil transferasa, argininosuccinato sintetasa y argininosuccinato liasa, suscitan la acumulación de precursores de urea, en especial amoniaco y glutamina. La intoxicación por amoniaco es más grave cuando el bloqueo metabólico ocurre en las reacciones 1 o 2 (figura 28-13), porque si puede sintetizarse citrulina, algo de amoniaco ya se ha eliminado al enlazarse de modo covalente a un metabolito orgánico.
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Los síntomas clínicos comunes a todos los trastornos del ciclo de la urea comprenden vómitos, evitación de alimentos con alto contenido de proteína, ataxia intermitente, irritabilidad, letargo y retraso mental grave. La presentación clínica más notoria sucede en lactantes a término que en un inicio parecen normales pero luego muestran letargo progresivo, hipotermia y apnea debido a las cifras plasmáticas altas de amoniaco. Los datos clínicos y el tratamiento de los cinco trastornos son similares. Una dieta hipoproteínica ingerida como comidas frecuentes pequeñas con el fin de evitar incrementos repentinos de las concentraciones sanguíneas de amoniaco puede ir acompañada de mejoría y minimización del daño cerebral significativas. El objetivo de la dietoterapia es proporcionar suficiente proteína, arginina y energía para promover el crecimiento y desarrollo, mientras que al mismo tiempo se minimizan las perturbaciones metabólicas relacionadas con estas enfermedades.
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Carbamoil fosfato sintetasa I
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El N-acetilglutamato es esencial para la actividad de la carbamoil fosfato sintetasa I (reacción 1, figura 28-13). Los defectos de esta enzima producen la enfermedad metabólica relativamente rara (frecuencia estimada, 1:62 000) denominada “hiperamonemia tipo 1”.
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N-acetilglutamato sintetasa (NAGS)
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Cataliza la formación, a partir de acetil-CoA y glutamato, del N-acetilglutamato esencial para la actividad de la carbamoil fosfato sintetasa I.
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l-Glutamato + acetil-CoA →N-acetil- l-glutamato + CoASH
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Aunque las características clínicas y bioquímicas de la deficiencia de NAGS son indistinguibles de las que surgen por un defecto de la carbamoil fosfato sintetasa I, una deficiencia de NAGS puede mostrar respuesta al N-acetilglutamato administrado.
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La hiperornitinemia, la hiperamonemia y el síndrome de homocitrulinuria (síndrome HHH) se producen por mutación del gen ORNT1 que codifica para la permeasa de ornitina de la membrana mitocondrial. El fracaso para importar ornitina citosólica hacia la matriz mitocondrial hace inoperable al ciclo de la urea, con hiperamonemia consiguiente, e hiperornitinemia debida a la acumulación acompañante de ornitina citosólica. En ausencia de su aceptor normal ornitina, el carbamoil fosfato mitocondrial carbamoila la lisina hacia homocitrulina, lo que ocasiona homocitrulinuria.
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Ornitina transcarbamoilasa
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La deficiencia enlazada al cromosoma X llamada “hiperamonemia tipo 2” refleja un defecto de la ornitina transcarbamoilasa (reacción 2, figura 28-13). Las madres también muestran hiperamonemia, y aversión a los alimentos hiperproteínicos. Las cifras de glutamina están altas en la sangre, el líquido cefalorraquídeo y la orina, probablemente como resultado de aumento de la síntesis de glutamina en respuesta a concentraciones altas de amoniaco hístico.
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Argininosuccinato sintetasa
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Además de los enfermos que carecen de actividad detectable de esta enzima (reacción 3, figura 28-13), se ha informado un incremento de 25 veces de la Km para citrulina. En la citrulinemia resultante, las cifras de citrulina en el plasma y el líquido cefalorraquídeo están altas, y se excretan 1 a 2 g de citrulina a diario.
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Argininosuccinato liasa
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La argininosuccinicaciduria, acompañada de concentraciones altas de argininosuccinato en la sangre, el líquido cefalorraquídeo y la orina, se relaciona con pelo friable y deshilachado en el extremo (tricorrexis nodosa). Se conocen tipos de inicio tanto temprano como tardío. El defecto metabólico yace en la argininosuccinato liasa (reacción 4, figura 28-13). El diagnóstico basado en la medición de la actividad de argininosuccinato liasa en los eritrocitos puede efectuarse en sangre de cordón umbilical o en células de líquido amniótico.
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La hiperargininemia es un defecto autosómico recesivo en el gen que codifica para la arginasa (reacción 5, figura 28-13). Al contrario de otros trastornos del ciclo de la urea, los primeros síntomas de hiperargininemia típicamente no aparecen sino hasta los 2 a 4 años de edad. Las cifras de arginina en la sangre y el líquido cefalorraquídeo están altas. El modelo de aminoácidos urinario, que semeja el de la lisina-cistinuria (cap. 29), quizá refleje competencia por la arginina con lisina y cisteína para resorción en el túbulo renal.
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El análisis de sangre del recién nacido mediante espectrometría de masa en tándem puede detectar enfermedades metabólicas
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Las enfermedades metabólicas dependientes de falta o deterioro funcional de enzimas metabólicas pueden ser devastadoras. Empero, la intervención temprana respecto a la dieta casi siempre puede disminuir los efectos ominosos que de otra manera son inevitables. De este modo, la detección temprana de esas enfermedades metabólicas tiene importancia primaria. Desde que en EUA iniciaron los programas de detección durante el decenio de 1960-1969, en todos los estados de ese país ahora se llevan a cabo pruebas de detección de enfermedades metabólicas en recién nacidos, aun cuando el alcance de las pruebas de detección empleadas varía entre uno y otro. La poderosa y sensible técnica de espectrometría de masa en tándem (cap. 4) puede detectar en algunos minutos más de 40 analitos de importancia en la detección de trastornos metabólicos. En casi todo el territorio estadounidense se emplea la MS (espectometría de masa) en tándem para investigar a recién nacidos con el objeto de detectar trastornos metabólicos, como acidemias orgánicas, aminoacidemias, trastornos de la oxidación de ácidos grasos, y defectos de las enzimas del ciclo de la urea. Con todo, persisten diferencias importantes de la cobertura de analitos entre los estados. En un artículo en Clinical Chemistry 2006 39:315 se revisa la teoría de la MS en tándem, su aplicación a la detección de trastornos metabólicos, y situaciones que pueden dar resultados positivos falsos, e incluye un cuadro grande de analitos detectables, y las enfermedades metabólicas importantes.
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¿La terapia génica resulta promisoria para corregir defectos de la biosíntesis de la urea?
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La terapia génica de defectos de las enzimas del ciclo de la urea es un área de investigación activa. A pesar de haberse obtenido resultados estimulantes en modelos en animales, por ejemplo, el uso de un vector adenoviral para tratar citrulinemia, en la actualidad la terapia génica no proporciona una solución eficaz para seres humanos.