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Cuando la bilirrubina en sangre excede 1 mg/dl (17.1 mmol/L), existe hiperbilirrubinemia, la cual quizá se deba a la producción de más bilirrubina de la que el hígado normal puede excretar, o al fracaso de un hígado dañado para excretar bilirrubina producida en cantidades normales. En ausencia de daño hepático, la obstrucción de los conductos excretores del hígado —al impedir la excreción de bilirrubina— también suscitará hiperbilirrubinemia. En todas estas situaciones, se acumula bilirrubina en sangre, y cuando alcanza una cierta concentración (alrededor de 2 a 2.5 mg/dl) se difunde hacia los tejidos, que entonces adoptan un color amarillo. Ese estado recibe el nombre de ictericia.
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En estudios clínicos de ictericia, la medición de la bilirrubina en el suero tiene gran valor. El primer método para valorar de modo cuantitativo el contenido de bilirrubina del suero fue ideado por van den Bergh, mediante la aplicación de la prueba de Ehrlich para bilirrubina en la orina. La reacción de Ehrlich se basa en el acoplamiento de ácido sulfanílico diazotizado (reactivo diazo de Ehrlich) y bilirrubina para producir un compuesto azo de color púrpura-rojizo. En el procedimiento original descrito por Ehrlich, se usó metanol para proporcionar una solución en la cual fueron solubles tanto la bilirrubina como el reactivo diazo. Van den Bergh omitió de manera inadvertida el metanol en una ocasión cuando estaba intentando valorar el pigmento biliar en bilis humana. Para su sorpresa, la aparición normal del color ocurrió “de modo directo”. Así, esta forma de bilirrubina que reaccionaría sin la adición de metanol se llamó “de reacción directa”. Después se encontró que esta misma reacción directa también sucedía en suero de individuos con ictericia debida a obstrucción biliar. Comoquiera que sea, aún fue necesario añadir metanol para detectar bilirrubina en el suero normal o la que estuvo presente en exceso en el suero de sujetos con ictericia hemolítica en los cuales no se halló evidencia de obstrucción. A esa forma de bilirrubina que sólo podía medirse luego de la adición de metanol, se aplicó el término “de reacción indirecta”.
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Después se descubrió que la bilirrubina indirecta es bilirrubina “libre” (no conjugada) en ruta al hígado desde los tejidos reticuloendoteliales, donde la bilirrubina se produjo originalmente por la desintegración de porfirinas hem. Puesto que esta bilirrubina no es hidrosoluble, requiere metanol para iniciar el acoplamiento con el reactivo diazo. En el hígado, la bilirrubina libre se conjuga con ácido glucurónico, y el conjugado, predominantemente diglucurónido de bilirrubina, puede excretarse entonces hacia la bilis. Además, la bilirrubina conjugada, al ser hidrosoluble, puede reaccionar de manera directa con el reactivo diazo, de modo que la “bilirrubina directa” de van den Bergh en realidad es un conjugado de bilirrubina (glucurónido de bilirrubina).
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Dependiendo del tipo de bilirrubina presente en el plasma —es decir, conjugada o no conjugada—, la hiperbilirrubinemia se clasifica como hiperbilirrubinemia por retención, debida a producción excesiva, o hiperbilirrubinemia por regurgitación, debida a reflujo hacia el torrente sanguíneo por obstrucción biliar.
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La bilirrubina no conjugada y la especie conjugada se pueden separar y cuantificar usando cromatografía líquida de alta presión.
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Debido a su hidrofobicidad, sólo la bilirrubina no conjugada puede cruzar la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central; de esta manera, la encefalopatía debida a hiperbilirrubinemia (kernícterus) sólo puede ocurrir en relación con bilirrubina no conjugada, como se encuentra en la hiperbilirrubinemia por retención. Por otra parte, debido a su hidrosolubilidad, únicamente la bilirrubina conjugada puede aparecer en la orina. En consecuencia, la ictericia colúrica (coluria es la presencia de pigmentos biliares en la orina) sólo sucede en la hiperbilirrubinemia por regurgitación, y la ictericia acolúrica únicamente ocurre en presencia de un exceso de bilirrubina no conjugada.
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En el cuadro 31-3 se listan algunas causas de la hiperbilirrubinemia no conjugada y conjugada. Estas condiciones se describen brevemente en las secciones que siguen.
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En diversas enfermedades hay cantidades altas de bilirrubina no conjugada en la sangre
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Son causas importantes de hiperbilirrubinemia no conjugada, aunque esta última generalmente sólo es leve (<4 mg/dl; <68.4 mmol/L) incluso en caso de hemólisis extensa, debido a la gran capacidad del hígado sano para manejar la bilirrubina.
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“Ictericia fisiológica” neonatal
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Este estado transitorio es el origen más frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugada. Se produce por hemólisis acelerada alrededor del momento del nacimiento, y por un sistema hepático inmaduro para la captación, conjugación y secreción de bilirrubina. No sólo hay reducción de la actividad de bilirrubina-UGT, sino que probablemente hay síntesis reducida del sustrato para esa enzima, el ácido UDP-glucurónico. Dado que la cantidad aumentada de bilirrubina es no conjugada, tiene la capacidad de penetrar en la barrera hematoencefálica cuando su concentración en el plasma excede aquella a la cual la albúmina puede unirse estrechamente (20 a 25 mg/dl). Esto puede causar una encefalopatía tóxica hiperbilirrubinémica, o kernícterus, que puede suscitar retraso mental. Debido a la inducibilidad reconocida de este sistema metabolizador de bilirrubina, se ha administrado fenobarbital a recién nacidos ictéricos, y es eficaz en este trastorno. La exposición a luz azul (fototerapia) promueve la excreción hepática de bilirrubina no conjugada al convertir algo de la bilirrubina en otros derivados, como fragmentos maleimida e isómeros geométricos que se excretan en la bilis.
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Síndrome de Crigler-Najjar tipo I; ictericia no hemolítica congénita
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El síndrome de Crigler-Najjar tipo I es un raro trastorno autosómico recesivo. Se caracteriza por ictericia congénita grave (la bilirrubina sérica por lo general excede 20 mg/dl) debida a mutaciones del gen que codifica para la actividad de bilirrubina-UGT en tejidos hepáticos. La enfermedad suele ser mortal en el transcurso de los primeros 15 meses de vida. Los niños afectados han sido tratados con fototerapia, lo que produce cierta reducción de las cifras plasmáticas de bilirrubina. El fenobarbital no tiene efecto sobre la formación de glucurónidos de bilirrubina en pacientes con síndrome de Crigler-Najjar tipo I. Un trasplante hepático es una medida curativa.
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Cabe hacer notar que el gen que codifica para la bilirrubina-UGT humana forma parte del complejo grande de genes que codifican para UGT situado en el cromosoma 2. Muchos sustratos diferentes están sujetos a glucuronosilación, de modo que se necesitan muchas glucuronosiltransferasas. El complejo contiene aproximadamente 13 primeros exones específicos para sustrato, cada uno con su propio promotor. Cuatro son seudogenes, de manera que están codificadas nueve isoformas diferentes con actividades de glucuronosiltransferasa que difieren. El exón A1 es el involucrado en la conjugación de bilirrubina. En el caso de la bilirrubina, el exón A1 se divide hacia los exones 2 a 5 que contienen DNA, lo que produce bilirrubina-UGT. Otras transferasas se producen por división de otros primeros exones (miembros de A 2 a 13) hacia exones 2 a 5.
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Síndrome de Crigler-Najjar tipo II
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Este raro trastorno hereditario también se produce por mutaciones del gen que codifica para bilirrubina-UGT, pero se retiene algo de actividad de la enzima, y la evolución de la enfermedad es más benigna que la del tipo I. Las concentraciones séricas de bilirrubina regularmente no exceden 20 mg/dl. Los afectados pueden mostrar respuesta al tratamiento con dosis grandes de fenobarbital.
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De nuevo, esta enfermedad relativamente prevaleciente es el resultado de mutaciones del gen que codifica para la bilirrubina-UGT. Predomina en varones. Alrededor de 30% de la actividad de la enzima está preservada, y la enfermedad es por completo inocua.
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Hiperbilirrubinemia tóxica
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La hiperbilirrubinemia no conjugada puede originarse por disfunción hepática inducida por toxina, como la causada por cloroformo, arsfenaminas, tetracloruro de carbono, acetaminofeno, virus de la hepatitis, cirrosis, e intoxicación por el hongo Amanita. Estos trastornos adquiridos se deben a daño de células del parénquima hepático, que altera la conjugación.
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La obstrucción en el árbol biliar es la causa más frecuente de hiperbilirrubinemia conjugada
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Obstrucción del árbol biliar
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La hiperbilirrubinemia conjugada por lo general se produce por bloqueo de los conductos hepáticos o del colédoco, más a menudo debido a un cálculo biliar o a cáncer de la cabeza del páncreas (figura 31-16). Debido a la obstrucción, es imposible que haya excreción de diglucurónido de bilirrubina. De esta manera, se regurgita hacia las venas y los linfáticos hepáticos, y aparece bilirrubina conjugada en la sangre y la orina (ictericia colúrica). Asimismo, las heces a menudo son de color pálido y deben examinarse de modo sistemático en cualquier caso de ictericia.
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El término ictericia colestática se usa para incluir todos los casos de ictericia obstructiva extrahepática. También cubre los casos de ictericia que muestran hiperbilirrubinemia conjugada debido a microobstrucción de conductillos biliares intrahepáticos por hepatocitos tumefactos y dañados (como puede suceder en la hepatitis infecciosa).
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Síndrome de Dubin-Johnson
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Este trastorno autosómico recesivo benigno consta de hiperbilirrubinemia conjugada durante la niñez o la vida adulta. La hiperbilirrubinemia se produce por mutaciones en el gen que codifica para MRP-2 (véase antes), la proteína incluida en la secreción de bilirrubina conjugada hacia la bilis. Los hepatocitos centrilobulillares contienen un pigmento de color negro anormal que tal vez se derive de la epinefrina.
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Es una rara enfermedad benigna caracterizada por hiperbilirrubinemia conjugada crónica y datos histológicos normales en el hígado. No se ha identificado su causa precisa.
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Algo de bilirrubina conjugada puede unirse de manera covalente a la albúmina
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Cuando las cifras de bilirrubina conjugada permanecen altas en el plasma, una fracción puede unirse de modo covalente a la albúmina (bilirrubina δ [delta]). Puesto que está unida de manera covalente a la albúmina, esta fracción tiene una vida media más prolongada en el plasma que la bilirrubina conjugada convencional. Así, permanece alta en el transcurso de la fase de recuperación de la ictericia obstructiva, luego de que el resto de la bilirrubina conjugada ha declinado hasta concentraciones normales; esto explica por qué algunos enfermos siguen pareciendo ictéricos después de que las cifras de bilirrubina conjugada han vuelto a lo normal.
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El urobilinógeno y la bilirrubina en la orina son indicadores clínicos
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En circunstancias normales sólo hay cantidades traza de urobilinógeno en la orina. En la obstrucción completa del conducto biliar, no se encuentra urobilinógeno en la orina, dado que la bilirrubina no tiene acceso al intestino, donde puede convertirse en urobilinógeno. En este caso, la presencia de bilirrubina (conjugada) en la orina sin urobilinógeno sugiere ictericia obstructiva, sea intrahepática o poshepática.
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En la ictericia consecutiva a hemólisis, la producción aumentada de bilirrubina conduce a incremento de la producción de urobilinógeno, que aparece en la orina en grandes cantidades. La bilirrubina por lo general no se encuentra en la orina en la ictericia hemolítica (porque la bilirrubina no conjugada no pasa hacia la orina), de modo que la combinación de urobilinógeno aumentado y ausencia de bilirrubina es sugestiva de ictericia hemolítica. El incremento de la destrucción de sangre por cualquier causa desencadena un aumento del urobilinógeno urinario.
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El cuadro 31-4 resume los resultados de laboratorio obtenidos en individuos con tres diferentes causas de ictericia: anemia hemolítica (una causa prehepática), hepatitis (una causa hepática) y obstrucción del colédoco (una causa poshepática) (figura 31-16). Los análisis de laboratorio en la sangre (evaluación de la posibilidad de una anemia hemolítica, y medición del tiempo de protrombina) y en el suero (p. ej., electroforesis de proteínas; actividades de las enzimas ALT, AST y fosfatasa alcalina) también son importantes para ayudar a distinguir entre causas prehepáticas, hepáticas y poshepáticas de ictericia.
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