CAPÍTULO 48: La matriz extracelular

Después de estudiar este capítulo, usted debe ser capaz de:

• Apreciar la importancia de la matriz extracelular (ECM) y sus componentes en salud y enfermedad.

• Describir las propiedades estructurales y funcionales del colágeno y la elastina, las principales proteínas de la ECM.

• Indicar las principales características de la fibrilina, fibronectina y laminina, otras proteínas importantes de la ECM.

• Describir las propiedades y las características generales de la síntesis de glucosaminoglucanos y proteoglucanos, y de la degradación de los mismos, y sus contribuciones a la ECM.

• Describir brevemente las principales características bioquímicas del hueso y el cartílago.

Casi todas las células de mamífero están localizadas en tejidos donde están rodeadas por una matriz extracelular (ECM) compleja que suele denominarse “tejido conjuntivo”. La ECM contiene tres clases principales de biomoléculas: 1) las proteínas estructurales, por ejemplo, colágeno, elastina y fibrilina-1; 2) ciertas proteínas especializadas, como fibronectina y laminina, y 3) proteoglucanos, cuya naturaleza química se describe más adelante. Se ha encontrado que la ECM participa en muchos procesos normales y patológicos; por ejemplo, tiene funciones importantes en el desarrollo, en estados inflamatorios, y en la diseminación de células cancerosas. La afección de ciertos componentes de la ECM se ha documentado tanto en la artritis reumatoide como en la osteoartritis. Varias enfermedades (p. ej., osteogénesis imperfecta y varios tipos del síndrome de Ehlers-Danlos) se deben a alteraciones genéticas de la síntesis de colágeno. Componentes específicos de proteoglucanos (los glucosaminoglucanos; GAG) están afectados en el grupo de trastornos genéticos conocidos como las mucopolisacaridosis. Ocurren cambios en la ECM durante el proceso de envejecimiento. En este capítulo se describen las características bioquímicas básicas de las tres clases principales de biomoléculas que se encuentran en la ECM, y se ilustra su importancia biomédica. También se consideran brevemente las principales características bioquímicas de dos formas especializadas de ECM —hueso y cartílago— y de varias enfermedades que las afectan.

El colágeno, el principal componente de casi todos los tejidos conjuntivos, constituye alrededor de 25% de la proteína de mamíferos. Proporciona un armazón extracelular para todos los animales metazoarios, y existe en casi todos los tejidos de animales. En tejidos de ser humano se han identificado al menos 28 tipos de colágeno constituidos por más de 30 cadenas polipeptídicas distintas (cada una codificada por un gen separado). Aun cuando varios de ellos sólo están presentes en proporciones pequeñas, pueden tener funciones importantes en la determinación de las propiedades físicas de tejidos específicos. Además, varias proteínas (p. ej., el componente C1q del sistema de complemento, proteínas surfactantes pulmonares SPA y SPD) que no se clasifican como colágenos tienen dominios parecidos a colágeno en su estructura; estas proteínas a veces se llaman “colágenos no colágeno”.

El cuadro 48-1 resume la información sobre muchos de los tipos de colágenos que se encuentran en tejidos de ser humano; la nomenclatura usada para designar tipos de colágeno y sus genes se describe en el pie de cuadro.

En el cuadro 48-2, los tipos de colágeno listados en el cuadro 48-1 se subdividen en diversas clases con base principalmente en las estructuras que forman. En este capítulo se abordan de manera específica los colágenos I y II formadores de fibrillas, los principales colágenos de la piel y el hueso, y del cartílago, respectivamente. Sin embargo, se mencionarán algunos de los otros colágenos.

Todos los tipos de colágeno tienen una estructura de triple hélice. En algunos colágenos, toda la molécula es de triple hélice, mientras que en otros la triple hélice puede incluir sólo una fracción de la estructura. El colágeno maduro tipo I, que contiene unos 1 000 aminoácidos, pertenece al primer tipo; en él, cada subunidad polipeptídica o cadena alfa forma una hélice de poliprolina siniestra de tres residuos por cada vuelta (figura 48-1). Tres de estas cadenas alfa después forman una superhélice diestra, lo que forma una molécula parecida a varilla de 1.4 nm de diámetro y de alrededor de 300 nm de largo. Una característica notoria del colágeno es la presencia de residuos glicina en cada tercera posición de la parte de triple hélice de la cadena alfa. Esto es necesario porque la glicina es el único aminoácido lo bastante pequeño como para adaptarse en el espacio limitado disponible en el centro de la triple hélice. Esta estructura repetitiva, representada como (Gli-X-Y)_n, es un requerimiento absoluto para la formación de la triple hélice. Mientras que X y Y pueden ser cualquier otro aminoácido, aproximadamente 100 de las posiciones X son prolina, y alrededor de 100 de las posiciones Y son hidroxiprolina. La prolina y la hidroxiprolina confieren rigidez a la molécula de colágeno. La hidroxiprolina se forma por medio de la hidroxilación postraduccional de residuos prolina unidos a péptido, catalizada por la enzima prolil hidroxilasa, cuyos cofactores son ácido ascórbico (vitamina C) y α-cetoglutarato. Las lisinas en la posición Y también se pueden modificar luego de la traducción hacia hidroxilisina mediante la acción de la lisil hidroxilasa, una enzima con cofactores similares. Algunas de estas hidroxilisinas se pueden modificar más por medio de la adición de galactosa o galactosil-glucosa mediante un enlace O-glucosídico (véase cap. 47), un sitio de glucosilación que es singular para el colágeno.

Los tipos de colágeno que forman fibras parecidas a varilla largas en los tejidos se montan por medio de asociación lateral de estas tres unidades de triple hélice hacia una alineación “escalonada por cuartos” de modo que cada una está desplazada longitudinalmente desde su vecina por un poco menos que un cuarto de su longitud (figura 48-1, parte superior). Esta disposición es la causa del aspecto en bandas de estas fibras en tejidos conjuntivos. Las fibras de colágeno se estabilizan más mediante la formación de enlaces cruzados covalentes, tanto dentro como entre las unidades de triple hélice. Estos enlaces cruzados se forman por medio de la acción de la lisil oxidasa, una enzima dependiente de cobre que desamina de manera oxidativa los grupos є-amino de ciertos residuos lisina e hidroxilisina, lo que da aldehídos reactivos. Esos aldehídos pueden formar productos de condensación aldol con otros aldehídos derivados de lisina o hidroxilisina, o formar bases Schiff con los grupos є-amino de lisinas o de hidroxilisinas no oxidadas. Estas reacciones, después de reordenamientos químicos adicionales, dan por resultado los enlaces cruzados covalentes estables que tienen importancia para la tensión de corte de las fibras. La histidina también puede quedar involucrada en ciertos enlaces cruzados.

Varios tipos de colágeno no forman fibrillas en los tejidos (cuadro 48-2). Se caracterizan por interrupciones de la triple hélice con tramos de proteína que carecen de secuencias de repetición Gli-X-Y. Estas secuencias no Gli-X-Y originan áreas de estructura globular entremezcladas en la estructura de triple hélice.

El colágeno tipo IV, el ejemplo mejor caracterizado de un colágeno con triples hélices discontinuas, es un componente de importancia de las membranas basales, donde forma una red parecida a malla.

El colágeno pasa por extensas modificaciones postraduccionales

El colágeno recién sintetizado pasa por extensa modificación postraduccional antes de hacerse parte de una fibra de colágeno extracelular madura (cuadro 48-3). Al igual que casi todas las proteínas secretadas, el colágeno se sintetiza en ribosomas y en una forma precursora, el preprocolágeno, que contiene una secuencia líder o señal que dirige la cadena polipeptídica hacia la luz del retículo endoplásmico. Conforme entra al retículo endoplásmico, esta secuencia líder se elimina de modo enzimático. La hidroxilación de residuos prolina y lisina, y la glucosilación de hidroxilisinas en la molécula de procolágeno, también tienen lugar en este sitio. La molécula de procolágeno contiene extensiones polipeptídicas (péptidos de extensión) de 20 a 35 kDa en sus extremos tanto amino como carboxilo terminal, ninguno de los cuales está presente en el colágeno maduro. Ambos péptidos de extensión contienen residuos cisteína. Mientras que el propéptido amino terminal sólo forma enlaces disulfuro intracadena, los propéptidos carboxilo terminal forman enlaces disulfuro tanto intracadena como intercadena. La formación de estos enlaces disulfuro ayuda en el registro de las tres moléculas de colágeno para formar la triple hélice, que se constituye desde el extremo carboxilo terminal. Luego de formación de la triple hélice, no puede tener lugar hidroxilación adicional de prolina o lisina, ni glucosilación de hidroxilisinas. El automontaje es un principio fundamental en la biosíntesis de colágeno.

Después de secreción desde la célula mediante el aparato de Golgi, enzimas extracelulares denominadas procolágeno aminoproteinasa y procolágeno carboxiproteinasa eliminan los péptidos de extensión en los extremos amino y carboxilo terminal, respectivamente; estos polipéptidos pueden dividirse dentro de criptas o pliegues en la membrana celular. Una vez que los propéptidos se eliminan, las moléculas de colágeno de triple hélice, que contienen unos 1 000 aminoácidos por cada cadena, se montan de manera espontánea hacia fibras de colágeno, las cuales se estabilizan más por medio de la formación de enlaces cruzados intercadena e intracadena mediante la acción de la lisil oxidasa, como se describió.

Las mismas células que secretan colágeno también secretan fibronectina, una glucoproteína grande presente sobre superficies celulares, en la matriz extracelular y en la sangre (véase más adelante). La fibronectina se une a fibras de precolágeno que se están agregando, y altera la cinética de la formación de fibras en la matriz pericelular. Relacionados con la fibronectina y el procolágeno en esta matriz están los proteoglucanos heparán sulfato y condroitín sulfato (véase más adelante). De hecho, el colágeno tipo IX, un tipo de colágeno menor del cartílago, contiene una cadena de proteoglucano fija. Esas interacciones pueden servir para regular la formación de fibras de colágeno y para determinar su orientación en los tejidos.

Una vez formado, el colágeno es relativamente estable desde el punto de vista metabólico. Empero, su desintegración está aumentada durante la inanición y diversos estados inflamatorios. En varias enfermedades hay producción excesiva de colágeno, por ejemplo, la cirrosis hepática.

Varias enfermedades genéticas se producen por anormalidades de las síntesis de colágeno

Alrededor de 30 genes codifican para los colágenos, y su vía de biosíntesis es compleja; comprende por lo menos ocho pasos postraduccionales catalizados por enzima. Así, no sorprende que varias enfermedades (cuadro 48-4) se deban a mutaciones en genes que codifican para colágeno o en genes que codifican para algunas de las enzimas involucradas en estas modificaciones postraduccionales. Las enfermedades que afectan el hueso (p. ej., osteogénesis imperfecta) y cartílago (p. ej., las condrodisplasias) se comentarán más adelante en este capítulo.

El síndrome de Ehlers-Danlos incluye un grupo de trastornos hereditarios cuyas principales características clínicas son hiperextensibilidad de la piel, fragilidad hística anormal y movilidad articular incrementada. El cuadro clínico es variable, y refleja la extensa heterogeneidad genética subyacente. Se han reconocido al menos 10 tipos, casi todos los cuales reflejan diversas lesiones en la síntesis de colágeno. El tipo IV es el más serio debido a su tendencia a rotura espontánea de arterias o del intestino, lo que refleja anormalidades del colágeno tipo III. Los pacientes con el tipo VI, que se debe a una deficiencia de lisil hidroxilasa, muestran notoria hipermovilidad de las articulaciones, y tendencia a rotura ocular. Una deficiencia de la procolágeno N-proteinasa, que causa formación de fibrillas de colágeno delgadas e irregulares, anormales, suscita el tipo VIIC, que se manifiesta por notoria hipermovilidad articular y piel suave.

El síndrome de Alport es la designación que se aplica a diversos trastornos genéticos (tanto ligados a X como autosómicos) que afectan la estructura de fibras de colágeno tipo IV, el principal colágeno que se encuentra en las membranas basales de los glomérulos renales (véase la exposición sobre laminina, más adelante). Se han demostrado mutaciones en varios genes que codifican para fibras de colágeno tipo IV. El signo de presentación es hematuria, y finalmente puede sobrevenir enfermedad renal en etapa terminal. La microscopia electrónica revela anormalidades características de la estructura de la membrana basal y la lámina densa.

En la epidermólisis ampollar, la piel se rompe y muestra formación de vesículas como resultado de traumatismo menor. La forma distrófica se debe a mutaciones en COL7A1, que afectan la estructura del colágeno tipo VII. Este colágeno forma fibras delicadas que fijan la lámina basal a fibrillas de colágeno en la dermis. Se ha mostrado que estas fibrillas de fijación están notoriamente disminuidas en esta forma de la enfermedad, lo que quizá produce la formación de vesículas. La epidermólisis ampollar simple, otra variante, se debe a mutaciones de la queratina 5 (cap. 49).

El escorbuto afecta la estructura del colágeno; sin embargo, se debe a una deficiencia de ácido ascórbico (cap. 44) y no es una enfermedad genética. Sus principales signos son encías sangrantes, hemorragias subcutáneas, y cicatrización inadecuada de heridas. Estos signos reflejan la síntesis alterada de colágeno debida a deficiencias de prolil y lisil hidroxilasas, de las cuales ambas requieren ácido ascórbico como un cofactor.

En la enfermedad de Menkes (cap. 50) la deficiencia de cobre ocasiona entrecruzamiento defectuoso de colágeno y elastina por la enzima dependiente de cobre lisil oxidasa.

La elastina es una proteína del tejido conjuntivo de la cual dependen las propiedades de extensibilidad y retroceso elástico en los tejidos. Si bien no está tan difundida como el colágeno, la elastina se encuentra en grandes cantidades, especialmente en tejidos que necesitan estas propiedades físicas, por ejemplo, los pulmones, los vasos sanguíneos arteriales de gran calibre, y algunos ligamentos elásticos. También se encuentran cantidades menores de elastina en la piel, el cartílago de la oreja, y varios otros tejidos. En contraste con el colágeno, parece haber sólo un tipo genético de elastina, aunque surgen variantes por el empalme alternativo (cap. 36) del hnRNA que codifica para elastina. La elastina se sintetiza como un monómero soluble de ~70 kDa llamado tropoelastina. Algunas de las prolinas de la tropoelastina se hidroxilan hacia hidroxiprolina por medio de la prolil hidroxilasa, aun cuando no están presentes hidroxilisina ni hidroxilisina glucosilada. A diferencia del colágeno, la tropoelastina no se sintetiza en una proforma con péptidos de extensión. Más aún, la elastina no contiene secuencias Gli-X-Y repetidas, estructura de triple hélice, ni porciones carbohidrato.

Luego de secreción desde la célula, ciertos residuos lisil de la tropoelastina se desaminan de modo oxidativo hacia aldehídos mediante la lisil oxidasa, la misma enzima involucrada en este proceso en el colágeno. Aun así, los principales enlaces cruzados que se forman en la elastina son las desmosinas, que se producen por la condensación de tres de estos aldehídos derivados de lisina con una lisina no modificada para formar un enlace cruzado tetrafuncional singular para la elastina. Una vez que se entrecruza en su forma extracelular madura, la elastina es muy insoluble y en extremo estable, y tiene un índice de recambio muy bajo. La elastina muestra diversas conformaciones de espiral al azar que permiten que la proteína se estire y después retroceda durante el desempeño de sus funciones fisiológicas.

El cuadro 48-5 resume las diferencias entre colágeno y elastina.

Se han hallado deleciones en el gen que codifica para elastina (ubicado en 7q11.23) en alrededor de 90% de los enfermos con síndrome de Williams-Beuren (OMIM 194050), trastorno del desarrollo que afecta el tejido conjuntivo y el sistema nervioso central. Las mutaciones, al afectar la síntesis de elastina, probablemente tienen una participación causal en la estenosis aórtica supravalvular que a menudo se encuentra en esta enfermedad. La fragmentación o, de manera alternativa, un decremento de la elastina, se encuentra en enfermedades como enfisema pulmonar, cutis laxa, y envejecimiento de la piel.

El síndrome de Marfan es una enfermedad hereditaria relativamente prevaleciente que afecta el tejido conjuntivo; se hereda como un rasgo autosómico dominante. Afecta a los ojos (p. ej., al causar luxación del cristalino, conocida como ectopia lentis), el sistema esquelético (la mayoría de los pacientes es alta y muestra dedos largos [aracnodactilia] e hiperextensibilidad de las articulaciones), y el sistema cardiovascular (p. ej., da por resultado debilidad de la media aórtica, lo que conduce a dilatación de la parte ascendente de la aorta). Abraham Lincoln quizá tuvo esta enfermedad. La mayor parte de los casos se origina por mutaciones en el gen (en el cromosoma 15) que codifica para la fibrilina-1; se han detectado mutaciones sin sentido en varios sujetos con síndrome de Marfan. Esto causa fibrilina anormal o depósito de cantidades menores en la ECM, o ambos trastornos. Hay evidencia de que la citocina TGF-β (factor de crecimiento transformante) normalmente se une a la fibrilina-1, y si esta unión está disminuida (debido a cantidades más bajas de la fibrilina-1), esto puede llevar a un exceso de la citocina. El exceso de TGF-β puede contribuir a la patología (p. ej., en la aorta y la válvula aórtica) que se encuentra en el síndrome. Este dato puede llevar a la creación de terapias para la enfermedad empleando fármacos antagonistas del TGF-β (p. ej., losartán).

La fibrilina-1 es una glucoproteína grande (aproximadamente 350 kDa) que es un componente estructural de microfibrillas, fibras de 10 a 12 nm que se encuentran en muchos tejidos. Los fibroblastos la secretan (luego de una división proteolítica) hacia la matriz extracelular (ECM), y queda incorporada hacia las microfibrillas insolubles, que parecen proporcionar un andamio para el depósito de elastina. La fibrilina-1 se encuentra en las fibras zonulares del cristalino, en el periostio, y se asocia con fibras de elastina en la aorta (y en otros sitios, lo cual tiene particular importancia para el síndrome de Marfan); estas ubicaciones explican, respectivamente, la subluxación del cristalino, la aracnodactilia y los problemas cardiovasculares que se encuentran en el síndrome. Otras proteínas (p. ej., emelina y dos proteínas relacionadas con microfibrillas) también se encuentran en microfibrillas. Parece probable que las anormalidades de ellas puedan suscitar otros trastornos del tejido conjuntivo. Un gen que codifica para otra fibrilina —la fibrilina-2— existe en el cromosoma 5; las mutaciones en este gen están enlazadas a la causa de la aracnodactilia contractural congénita (OMIM 121050), no así al síndrome de Marfan. La fibrilina-2 puede ser importante en el depósito de microfibrillas en etapas tempranas del desarrollo. En la figura 48-2 se resume la secuencia de eventos probable que da pie a síndrome de Marfan.

La fibronectina es una glucoproteína importante de la matriz extracelular, que también se encuentra en una forma soluble en el plasma. Consta de dos subunidades idénticas, cada una de alrededor de 230 kDa, unida por dos puentes disulfuro cerca de sus carboxilo terminales. El gen que codifica para fibronectina es muy grande; contiene unos 50 exones; el RNA producido por su transcripción está sujeto a considerable empalme alternativo, y se han detectado hasta 20 mRNA diferentes en diversos tejidos. La fibronectina contiene tres tipos de motivos de repetición (I, II y III), que están organizados hacia dominios funcionales (por lo menos siete); las funciones de estos dominios comprenden unión a heparina (véase más adelante) y fibrina, colágeno, DNA y superficies celulares (figura 48-3). Se ha determinado la secuencia de aminoácidos del receptor de fibronectina de fibroblastos, y la proteína es un miembro de la clase de proteínas integrina transmembrana (cap. 51). Las integrinas son heterodímeros que contienen diversos tipos de cadenas polipeptídicas α y β. La fibronectina contiene una secuencia Arg-Gli-Asp (RGD) que se une al receptor. La secuencia RGD es compartida por varias otras proteínas presentes en la ECM, que se unen a las integrinas presentes en superficies celulares. Los péptidos sintéticos que contienen la secuencia RGD inhiben la unión de fibronectina a las superficies celulares. La figura 48-4 ilustra la interacción de colágeno, fibronectina y laminina, todas ellas proteínas importantes en la ECM, con una célula típica (p. ej., fibroblasto) presente en la matriz.

El receptor de fibronectina interactúa de modo indirecto con microfilamentos de actina (cap. 49) presentes en el citosol (figura 48-5). Participan varias proteínas, denominadas en conjunto proteínas de fijación; éstas incluyen talina, vinculina, una proteína de cubierta de filamentos de actina, y α-actinina. La talina interactúa con el receptor y la vinculina, mientras que estas dos últimas interactúan con la actina. La interacción de la fibronectina con su receptor proporciona una ruta por medio de la cual el exterior de la célula puede comunicarse con el interior y, de esta manera, afectar la conducta de la célula. Mediante la interacción con su receptor celular, la fibronectina desempeña una función importante en la adherencia de células a la ECM. También participa en la migración celular al proporcionar un sitio de unión para células y, de este modo, ayudarlas a dirigir su paso por la ECM. La cantidad de fibronectina alrededor de muchas células transformadas está reducida de manera aguda, lo que explica en parte su interacción defectuosa con la ECM.

Las láminas basales son áreas especializadas de la ECM que rodean células epiteliales y algunas otras células (p. ej., musculares). Aquí sólo se comentan las láminas que se encuentran en el glomérulo renal. En esa estructura, la lámina basal es aportada por dos hojas de células separadas (una endotelial y una epitelial), cada una ubicada sobre lados opuestos de la lámina; estas tres capas constituyen la membrana glomerular. Los componentes primarios de la lámina basal son tres proteínas —laminina, entactina y colágeno tipo IV— y la GAG heparina o heparán sulfato. Estos componentes son sintetizados por las células subyacentes.

La laminina (una glucoproteína de alrededor de 850 kDa y 70 nm de largo) consta de tres cadenas polipeptídicas alargadas (cadenas α, β y γ) enlazadas para formar una estructura alargada y compleja (véase la figura 49-11, en la cual la laminina se llama merosina). Hay diversas variantes genéticas de la laminina, cuyos detalles no se presentarán aquí. Tiene sitios de unión potenciales para el colágeno tipo IV, heparina, e integrinas sobre superficies celulares. El colágeno interactúa con la laminina (en lugar de directamente con la superficie celular), que a su vez interactúa con integrinas u otras proteínas receptoras de laminina, lo que fija la lámina a la célula. La entactina, también conocida como “nidógeno”, es una glucoproteína que contiene una secuencia RGD; se une a la laminina, y es un importante factor de fijación celular. La lámina basal relativamente gruesa del glomérulo renal tiene una función importante en la filtración glomerular, al regular el paso de moléculas grandes (casi todas las proteínas plasmáticas) a través del glomérulo hacia el túbulo renal. La membrana glomerular permite que moléculas pequeñas, como la inulina (5.2 kDa), pasen con tanta facilidad como el agua. Por otro lado, únicamente una pequeña cantidad de la proteína albúmina (69 kDa), la principal proteína plasmática, pasa por el glomérulo normal. Esto se explica por dos grupos de hechos: 1) los poros en la membrana glomerular son suficientemente grandes como para permitir el paso de moléculas de hasta 8 nm. 2) La albúmina es de menor tamaño que este tamaño de poro, pero se evita que pase con facilidad por medio de las cargas negativas del heparán sulfato y de ciertas glucoproteínas que contienen ácido siálico presentes en la lámina. Estas cargas negativas repelen la albúmina y casi todas las proteínas plasmáticas, que tienen carga negativa al pH de la sangre. La estructura normal del glomérulo puede quedar gravemente dañada en ciertos tipos de glomerulonefritis (p. ej., causada por anticuerpos dirigidos contra diversos componentes de la membrana glomerular). Esto altera los poros y las cantidades y disposiciones de las macromoléculas con carga negativa mencionadas, y cantidades relativamente masivas de albúmina (y de algunas otras proteínas plasmáticas) pueden pasar hacia la orina, lo que produce albuminuria grave.

Los glucosaminoglucanos que se encuentran en los proteoglucanos están constituidos por disacáridos repetitivos

Los proteoglucanos son proteínas que contienen glucosaminoglucanos enlazados de modo covalente. Se han caracterizado al menos 30 y se les han asignado nombres como sindecano, betaglucano, serglicina, perlecano, agrecano, versicano, decorina, biglucano y fibromodulina. Varían en su distribución en los tejidos, la naturaleza de la proteína central, los glucosaminoglucanos fijos, y la función. Las proteínas unidas de manera covalente a los glucosaminoglucanos se llaman “proteínas centrales”; han resultado difíciles de aislar y caracterizar, pero el uso de tecnología de DNA recombinante está empezando a proporcionar información importante acerca de sus estructuras. La cantidad de carbohidrato en un proteoglucano por lo general es mucho mayor que la que se encuentra en una glucoproteína, y puede comprender hasta 95% de su peso. En las figuras 48-6 y 48-7 se muestra la estructura general de un proteoglucano particular, el agrecano, el principal tipo que se encuentra en el cartílago. Es muy grande (de aproximadamente 2 × 10³ kDa); su estructura general semeja la de un limpiabotellas. Contiene una cadena larga de ácido hialurónico (un tipo de GAG) al cual proteínas de enlace se fijan de modo no covalente. A su vez, estas últimas interactúan de manera no covalente con moléculas de proteína centrales desde las cuales se proyectan las cadenas de otros GAG (queratán sulfato y condroitín sulfato en este caso). Más adelante, cuando se comenta el cartílago, se proporcionan más detalles sobre esta macromolécula.

Hay por lo menos siete glucosaminoglucanos (GAG): ácido hialurónico, condroitín sulfato, queratán sulfatos I y II, heparina, heparán sulfato y dermatán sulfato. Un GAG es un polisacárido no ramificado constituido de disacáridos repetitivos, un componente del cual siempre es un azúcar amino (de ahí el nombre GAG), sea d-glucosamina o d-galactosamina. El otro componente del disacárido repetitivo (excepto en el caso del queratán sulfato) es un ácido urónico, sea ácido l-glucurónico (GlcUA) o su 5′-epímero, ácido l-idurónico (IdUA). Con la excepción del ácido hialurónico, todos los GAG contienen grupos sulfato, sea como O-ésteres o como N-sulfato (en la heparina y el heparán sulfato). El ácido hialurónico proporciona otra excepción porque no hay evidencia clara de que esté fijo de modo covalente a proteína, como lo especifica la definición de un proteoglucano antes proporcionada. Ha resultado difícil trabajar tanto con GAG como con proteoglucanos, debido en parte a su complejidad. Comoquiera que sea, son componentes de la ECM con diversas funciones biológicas importantes, y están involucrados en diversos procesos morbosos, de manera que el interés por ellos está aumentando con rapidez.

La biosíntesis de glucosaminoglucanos incluye fijación a proteínas centrales, alargamiento de cadena y terminación de cadena

Fijación a proteínas centrales

El enlace entre GAG y sus proteínas centrales regularmente es de uno de tres tipos:

1. Un enlace O-glucosídico entre xilosa (Xil) y Ser, un enlace que es singular para los proteoglucanos. Este enlace se forma mediante transferencia de un residuo Xil hacia Ser desde la UDP-xilosa. A continuación se añaden dos residuos de Gal al residuo Xil, lo que forma un enlace trisacárido, Gal-Gal-Xil-Ser. El crecimiento de cadena adicional del GAG ocurre en la Gal terminal.

2. Se forma un enlace O-glucosídico entre GalNAc (N-acetilgalactosamina) y Ser (Tre) (figura 47-1A), presente en el queratán sulfato II. Este enlace se forma por medio de donación a Ser (o Tre) de un residuo GalNAc, que usa UDP-GalNAc como su donador.

3. Un enlace N-glucosilamina entre GlcNAc (N-acetilglucosamina) y el nitrógeno amino de Asn, como se encuentra en glucoproteínas N-enlazadas (figura 47-1B). Se cree que su síntesis comprende dolicol-P-Poligosacárido.

Las proteínas centrales se sintetizan en el retículo endoplásmico, y ahí también se forman al menos algunos de los enlaces anteriores. Casi todos estos últimos pasos en la biosíntesis de cadenas GAG y sus modificaciones subsiguientes suceden en el aparato de Golgi.

Alargamiento de cadena

Azúcares nucleótido apropiados y glucosiltransferasas muy específicas ubicadas en el aparato de Golgi se emplean para sintetizar las cadenas de oligosacárido de GAG. Aquí parece aplicarse la relación “una enzima, un enlace”, como en el caso de ciertos tipos de enlaces que se encuentran en glucoproteínas. Los sistemas enzimáticos involucrados en el alargamiento de cadena tienen la capacidad de reproducción de GAG complejos con alta fidelidad.

Terminación de cadena

Parece depender de 1) sulfación, de manera especial en ciertas posiciones de los azúcares, y 2) la progresión de la cadena de GAG en crecimiento en dirección contraria al sitio de la membrana donde ocurre catálisis.

Modificaciones adicionales

Tras la formación de la cadena de GAG, suceden muchas modificaciones químicas, como la introducción de grupos sulfato, hacia GalNAc y otras porciones, y la epimerización de residuos GlcUA hacia IdUA. Las enzimas que catalizan la sulfación se designan sulfotransferasas y usan 3′-fosfoadenosina-5′-fosfosulfato (PAPS; sulfato activo) (figura 32-11) como el donador de sulfato. Estas enzimas localizadas en el aparato de Golgi son muy específicas, y distintas enzimas catalizan la sulfación en diferentes posiciones (p. ej., carbonos 2, 3, 4 y 6) en los azúcares aceptores. Una epimerasa cataliza conversiones de residuos glucuronil en iduronil.

Diversos glucosaminoglucanos muestran diferencias de estructura y tienen distribuciones características

Los siete GAG antes nombrados difieren uno de otro en varias de las propiedades que siguen: composición de azúcar amino, composición de ácido urónico, enlaces entre estos componentes, longitud de cadena de los disacáridos, presencia o ausencia de grupos sulfato y sus posiciones de fijación a los azúcares constituyentes, naturaleza de las proteínas centrales a las cuales están fijos, naturaleza del enlace a proteína central, su distribución en tejidos y subcelular, y sus funciones biológicas.

Ahora se comentan de manera breve las estructuras (figura 48-8) y distribuciones de cada uno de los GAG. En el cuadro 48-6 se resumen las principales características de los siete GAG.

Ácido hialurónico

Consta de una cadena no ramificada de unidades de disacárido repetitivas que contienen GlcUA y GlcNAc. El ácido hialurónico está presente en bacterias, y se encuentra ampliamente distribuido entre diversos animales y tejidos, incluso el líquido sinovial, el cuerpo vítreo, cartílago, y tejidos conjuntivos laxos.

Condroitín sulfatos (condroitín 4-sulfato y condroitín 6-sulfato)

Los proteoglucanos enlazados a condroitín sulfato por el enlace Xil-Ser O-glucosídico son componentes notorios del cartílago (véase más adelante). El disacárido repetitivo es similar al que se encuentra en el ácido hialurónico; y contiene GlcUA pero con GalNAc remplazando a GlcNAc. El GalNAc se sustituye con sulfato en su posición 4′ o 6′; aproximadamente un sulfato está presente por cada unidad de disacárido.

Queratán sulfatos I y II

Los queratán sulfatos constan de unidades de disacárido Gal-GlcNAc repetitivas que contienen sulfato fijo a la posición 6′ de GlcNAc o en ocasiones de Gal. El tipo I es abundante en la córnea, y el tipo II se encuentra junto con el condroitín sulfato fijo al ácido hialurónico en el tejido conjuntivo laxo. Los tipos I y II tienen diferentes fijaciones a proteína (figura 48-8).

Heparina

El disacárido repetitivo contiene glucosamina (GlcN) y uno u otro de los dos ácidos urónicos (figura 48-9). Casi todos los aminoácidos de los residuos GlcN están N-sulfatados, pero algunos están acetilados. La GlcN también porta un sulfato fijo al carbono 6.

Alrededor de 90% de los residuos ácido urónico es IdUA. En un inicio, todos los ácidos urónicos son GlcUA, pero una 5′-epimerasa convierte alrededor de 90% de los residuos GlcUA en IdUA después de que se forma la cadena de polisacárido. La molécula de proteína del proteoglucano heparina es singular; consta de modo exclusivo de residuos serina y glicina. Cerca de dos terceras partes de los residuos serina contienen cadenas de GAG, por lo general de 5 a 15 kDa, pero a veces de tamaño considerablemente mayor. La heparina se encuentra en los gránulos de células cebadas y en el hígado, los pulmones y la piel.

Heparán sulfato

Esta molécula se encuentra en muchas superficies celulares como un proteoglucano, y es extracelular. Contiene GlcN con menos N-sulfatos que la heparina y, al contrario de esta última, su ácido urónico predominante es GlcUA.

Dermatán sulfato

Esta sustancia se encuentra ampliamente distribuida en tejidos de animales. Su estructura es similar a la del condroitín sulfato, salvo porque en lugar de un GlcUA en el enlace β-1,3 a GalNAc, contiene un IdUA en un enlace α-1,3 a GalNAc. La formación del IdUA ocurre, al igual que en la heparina y el heparán sulfato, mediante 5′-epimerización de GlcUA. Dado que esto es regulado por el grado de sulfación, y puesto que la sulfación es incompleta, el dermatán sulfato contiene disacáridos tanto IdUA-GalNAc como GlcUA-GalNAc.

Las deficiencias de enzimas que degradan glucosaminoglucanos ocasionan mucopolisacaridosis

Tanto las exoglucosidasas como las endoglucosidasas degradan GAG. Al igual que casi todas las otras biomoléculas, los GAG están sujetos a recambio; se sintetizan y se degradan. En tejidos de adulto, los GAG por lo general muestran recambio relativamente lento; su vida media es de días a semanas.

El entendimiento de las vías de degradación para el GAG, como en el caso de las glucoproteínas (cap. 47) y de los glucoesfingolípidos (cap. 24), se ha auxiliado mucho por la elucidación de las deficiencias enzimáticas específicas que suceden en determinados errores congénitos del metabolismo. Cuando están involucrados GAG, estos errores congénitos se denominan mucopolisacaridosis (cuadro 48-7).

Los GAG se degradan por medio de una batería de hidrolasas lisosómicas, las cuales incluyen ciertas endoglucosidasas, diversas exoglucosidasas y sulfatasas, que por lo general actúan en secuencia para degradar los diversos GAG. Varias de ellas se indican en el cuadro 48-7.

Las mucopolisacaridosis comparten un mecanismo causal (figura 48-10); por lo regular se heredan de una manera autosómica recesiva; los síndromes de Hurler y de Hunter tal vez son los más ampliamente estudiados. Ninguno es frecuente. El cuadro 48-8 resume las características generales de estas enfermedades y en el cuadro 48-9, las pruebas de laboratorio útiles en su diagnóstico. En algunos casos, se obtiene un antecedente familiar de una mucopolisacaridosis.

El término “mucolipidosis” se introdujo para denotar enfermedades que combinaron características comunes tanto a mucopolisacaridosis como a esfingolipidosis (cap. 24). En el cuadro 48-7 se listan tres mucolipidosis. En la sialidosis (mucolipidosis I, ML-I), diversos oligosacáridos derivados de glucoproteínas y ciertos gangliósidos pueden acumularse en los tejidos. En el capítulo 47 se describen la enfermedad de célula I (ML-II) y la seudopolidistrofia de Hurler (ML-III). El término “mucolipidosis” se retiene porque aún está en uso clínico difundido, pero es inapropiado para estas dos últimas enfermedades dado que su mecanismo causal comprende ubicación inadecuada de ciertas enzimas lisosómicas. En el capítulo 47 también se describen los defectos genéticos del catabolismo de las cadenas de oligosacárido de glucoproteínas (p. ej., manosidosis, fucosidosis). Casi todos estos defectos se caracterizan por excreción incrementada de diversos fragmentos de glucoproteínas en la orina, que se acumulan debido al bloqueo metabólico, como en el caso de las mucolipidosis.

La hialuronidasa es una enzima importante involucrada en el catabolismo tanto del ácido hialurónico como del condroitín sulfato. Es una endoglucosidasa ampliamente distribuida que divide enlaces hexosaminídicos. A partir del ácido hialurónico, la enzima generará un tetrasacárido, con la estructura GlcUAβ-1,3-GlcNAc-β-1,4)₂, que se puede degradar más mediante una β-glucuronidasa y β-N-acetilhexosaminidasa. Sorprende que al parecer sólo se ha reportado un caso de una deficiencia genética manifiesta de esta enzima (OMIM 601492).

Los proteoglucanos tienen muchas funciones

Como se indicó, los proteoglucanos son moléculas notoriamente complejas, y se encuentran en cada tejido del organismo, principalmente en la ECM o “sustancia fundamental”. Ahí, se asocian entre sí y con los otros componentes estructurales principales de la matriz, colágeno y elastina, de modos bastante específicos. Algunos proteoglucanos se unen a colágeno y otros a elastina. Estas interacciones tienen importancia en la determinación de la organización estructural de la matriz. Algunos proteoglucanos (p. ej., decorina) también pueden unirse a factores de crecimiento como TGF-β, y modular sus efectos sobre las células. Además, algunos de ellos interactúan con ciertas proteínas adhesivas como fibronectina y laminina (véase antes), que también se encuentran en la matriz. Los GAG presentes en los proteoglucanos son polianiones y, en consecuencia, se unen a policationes y cationes como Na⁺ y K⁺. Esta última capacidad atrae agua por medio de presión osmótica hacia la matriz extracelular, y contribuye a su turgencia. Los GAG también forman gel a concentraciones relativamente bajas. Debido a la naturaleza extendida larga de las cadenas de polisacárido de GAG, y su capacidad para formar gel, los proteoglucanos pueden actuar como tamiz, al restringir el paso de macromoléculas grandes hacia la ECM pero permitir difusión relativamente libre de moléculas pequeñas. De nuevo, debido a sus estructuras extendidas y los enormes agregados macromoleculares que suelen formar, ocupan un volumen grande de la matriz en comparación con las proteínas.

Algunas funciones de GAG y proteoglucanos específicos

La concentración del ácido hialurónico es particularmente alta en tejidos embrionarios, y se cree que tiene importancia en permitir la migración celular durante la morfogénesis y la reparación de heridas. Su capacidad para atraer agua hacia la matriz extracelular y, así, “aflojarla” quizá tenga importancia a este respecto. Las concentraciones altas de ácido hialurónico y condroitín sulfatos presentes en el cartílago contribuyen a su compresibilidad (véase más adelante).

Los condroitín sulfatos están localizados en sitios de calcificación en el hueso endocondral y se encuentran también en el cartílago. Asimismo, están situados dentro de ciertas neuronas, y tal vez proporcionen una estructura endoesquelética, lo que ayuda a mantener su forma.

Tanto el queratán sulfato I como el dermatán sulfato están presentes en la córnea. Yacen entre fibrillas de colágeno, y desempeñan una función crucial en la transparencia de la córnea. Los cambios de la composición de proteoglucano que se encuentran en cicatrices corneales desaparecen una vez que sana la córnea. La presencia de dermatán sulfato en la esclerótica quizá también tenga una participación en el mantenimiento de la forma general del ojo. El queratán sulfato I también se encuentra en el cartílago.

La heparina es un importante anticoagulante. Se une con los factores IX y XI, pero su interacción más importante es con la antitrombina plasmática (cap. 51). La heparina también puede unirse de manera específica a la lipoproteína lipasa presente en las paredes de los capilares, lo que se traduce en una liberación de esta enzima hacia la circulación.

Ciertos proteoglucanos (p. ej., heparán sulfato) se relacionan con la membrana plasmática de las células; sus proteínas centrales en realidad abarcan esa membrana. En ella pueden actuar como receptores y participar en la mediación del crecimiento celular y la comunicación entre una célula y otra. La fijación de células a su sustrato en cultivo está mediada al menos en parte por el heparán sulfato. Este proteoglucano también se encuentra en la membrana basal de los riñones junto con el colágeno tipo IV y la laminina (véase antes), donde desempeña una importante función en la determinación de la selectividad de carga de la filtración glomerular.

Los proteoglucanos también se encuentran en sitios intracelulares, como el núcleo; no se ha dilucidado su función en este organelo. Están presentes en algunos gránulos de almacenamiento o secretorios, como los gránulos cromafines de la médula suprarrenal. Se ha postulado que participan en liberación del contenido de esos gránulos. El cuadro 48-10 resume las diversas funciones de los GAG.

Vínculos con enfermedades importantes y con el envejecimiento

El ácido hialurónico puede tener importancia en permitir que las células tumorales migren a través de la ECM. Dichas células pueden inducir a los fibroblastos para que sinteticen cantidades muy aumentadas de este GAG, lo que tal vez facilita su propia diseminación. Algunas células tumorales tienen menos heparán sulfato en su superficie, y esto puede participar en la falta de adhesividad que muestran estas células.

La íntima de la pared arterial contiene proteoglucanos ácido hialurónico y condroitín sulfato, dermatán sulfato, y heparán sulfato. De estos proteoglucanos, el dermatán sulfato se une a lipoproteínas de baja densidad plasmáticas. Más aún, el dermatán sulfato parece ser el principal GAG sintetizado por las células de músculo liso arterial. Puesto que son estas células las que proliferan en lesiones ateroscleróticas en arterias, el dermatán sulfato quizá tenga una función importante en la formación de la placa aterosclerótica.

En diversos tipos de artritis, los proteoglucanos pueden actuar como autoantígenos, lo que contribuye a las características patológicas de estas enfermedades. La cantidad de condroitín sulfato en el cartílago disminuye con la edad, mientras que las cantidades de queratán sulfato y ácido hialurónico se incrementan. Estos cambios pueden contribuir a la aparición de osteoartritis, al igual que la actividad aumentada de la enzima agrecanasa, que actúa para degradar el agrecano. Con el envejecimiento también se observan cambios de las cantidades de ciertos GAG en la piel y ayudan a explicar los cambios característicos que se notan en este órgano en ancianos.

Una interesante nueva fase de la investigación sobre proteoglucanos se está abriendo con los datos de que las mutaciones que afectan proteoglucanos individuales o las enzimas necesarias para su síntesis alteran la regulación de vías emisoras de señal específicas en Drosophila y Caenorhabditis elegans, lo que afecta el desarrollo; parece probable que existen efectos similares en ratones y seres humanos.

El hueso contiene material tanto orgánico como inorgánico. El material orgánico es principalmente proteína. En el cuadro 48-11 se listan las principales proteínas del hueso; el colágeno tipo I es la principal proteína; incluye 90 a 95% del material orgánico. También se encuentra colágeno tipo V en pequeñas cantidades, al igual que varias proteínas no colágeno, algunas de las cuales son relativamente específicas para el hueso. El componente inorgánico o mineral es principalmente hidroxiapatita cristalina —Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂— junto con sodio, magnesio, carbonato y fluoruro; alrededor de 99% del calcio corporal está en el hueso (cap. 44). La hidroxiapatita confiere al hueso la fuerza y resistencia requeridas por sus funciones fisiológicas.

El hueso es una estructura dinámica que pasa por ciclos continuos de remodelado, que constan de resorción seguida por depósito de nuevo tejido óseo. Este remodelado permite que el hueso se adapte a señales tanto físicas (p. ej., incrementos de la carga de peso) como hormonales.

Los principales tipos de células involucrados en la resorción y el depósito de hueso son los osteoclastos y los osteoblastos (figura 48-11). Los primeros se relacionan con resorción, y los segundos con depósito de hueso. Los osteocitos son descendientes de los osteoblastos; también parecen participar en el mantenimiento de la matriz ósea, pero no se comentarán más aquí.

Los osteoclastos son células multinucleadas derivadas de células madre hematopoyéticas pluripotenciales. Los osteoclastos poseen un dominio de membrana apical, que muestra un borde rugoso que es clave en la resorción ósea (figura 48-12). Una ATPasa translocadora de protón expulsa protones a través del borde rugoso hacia el área de resorción, que es el microambiente de pH bajo que se muestra en la figura. Esto produce decremento del pH local a 4.0 o menos, lo que aumenta la solubilidad de la hidroxiapatita y permite que ocurra desmineralización. Se liberan proteasas ácidas lisosómicas que digieren las ahora accesibles proteínas de matriz. Los osteoblastos —células mononucleares derivadas de precursores mesenquimatosos pluripotenciales— sintetizan casi todas las proteínas que se encuentran en el hueso (cuadro 48-11), así como diversos factores de crecimiento y citocinas. Se encargan del depósito de nueva matriz ósea (osteoide) y su mineralización subsiguiente. Los osteoblastos controlan la mineralización al regular el paso de iones de calcio y fosfato a través de sus membranas de superficie. Estas últimas contienen fosfatasa alcalina, que se emplea para generar iones de fosfato a partir de fosfatos orgánicos. Los mecanismos involucrados en la mineralización no se entienden por completo, pero varios factores han quedado implicados. La fosfatasa alcalina contribuye a la mineralización, pero no es suficiente por sí misma. Se han descrito vesículas pequeñas (vesículas de matriz) que contienen calcio y fosfato en sitios de mineralización, aunque no está clara su función. El colágeno tipo I parece ser necesario; la mineralización es evidente en las brechas entre moléculas sucesivas. El interés reciente se ha enfocado en las fosfoproteínas ácidas, como la sialoproteína ósea, que actúan en sitios de nucleación. Estas proteínas contienen motivos (p. ej., tramos poli-Asp y poli-Glu) que se unen al calcio y pueden proporcionar un andamio para la mineralización. Algunas macromoléculas, como ciertos proteoglucanos y glucoproteínas, también actúan como inhibidores de la nucleación.

Se estima que alrededor de 4% del hueso compacto se renueva cada año en el adulto sano típico, mientras que aproximadamente 20% del hueso trabecular es remplazado.

Muchos factores participan en la regulación del metabolismo óseo; aquí únicamente se mencionarán algunos (véase el caso núm. 15 sobre osteoporosis, cap. 57). Algunos estimulan a los osteoblastos (p. ej., hormona paratiroidea y 1,25-dihidroxicolecalciferol), y otros los inhiben (p. ej., corticosteroides). La hormona paratiroidea y el 1,25-dihidroxicolecalciferol también estimulan a los osteoclastos, mientras que la calcitonina y los estrógenos los inhiben.

El cuadro 48-12 lista varios de los ejemplos de mayor importancia de trastornos metabólicos y genéticos que afectan el hueso.

La osteogénesis imperfecta (huesos frágiles) se caracteriza por fragilidad anormal de los huesos. Las escleróticas a menudo son anormalmente delgadas y translúcidas, y pueden tener aspecto azul debido a una deficiencia de tejido conjuntivo. Se han reconocido cuatro tipos de esta enfermedad (leve, extensa, grave y variable), de los cuales el tipo extenso que sucede en el recién nacido es el más ominoso. Los lactantes afectados pueden nacer con múltiples fracturas y no sobrevivir. Más de 90% de los pacientes con osteogénesis imperfecta tiene mutaciones en los genes COL1A1 y COL1A2, que codifican para cadenas proα1(I) y proα2(I), respectivamente. Se han documentado más de 100 mutaciones en estos dos genes, y comprenden deleciones de gen parciales y duplicaciones. Otras mutaciones afectan el empalme del RNA, y el tipo más frecuente da por resultado remplazo de glicina por otro aminoácido más voluminoso, que afecta la formación de la triple hélice. En general, estas mutaciones originan menor expresión de colágeno o de cadenas proα estructuralmente anormales que se montan hacia fibrillas anormales, lo que debilita la estructura general del hueso. Cuando hay una cadena anormal, puede interactuar con dos cadenas normales, pero tal vez se impide el plegado, lo que causa degradación enzimática de todas las cadenas. Esto se llama “suicidio del procolágeno” y es un ejemplo de una mutación negativa dominante, un resultado que suele observarse cuando una proteína consta de múltiples subunidades diferentes.

La osteopetrosis (enfermedad de hueso de mármol), caracterizada por incremento de la densidad ósea, se debe a la incapacidad para resorber hueso. Una forma ocurre junto con acidosis tubular renal y calcificación cerebral. Se debe a mutaciones en el gen (localizado en el cromosoma 8q22) que codifica para la anhidrasa carbónica II (CA II), una de cuatro isozimas de la anhidrasa carbónica presentes en tejidos de seres humanos. A continuación se muestra la reacción catalizada por la anhidrasa carbónica:

En osteoclastos involucrados en la resorción ósea, la CA II al parecer proporciona protones para neutralizar los iones de OH^– dejados dentro de la célula cuando se bombean iones de H⁺ por sus bordes rugosos (véase antes). De este modo, si hay actividad deficiente de CA II en osteoclastos, no sucede resorción ósea normal, y el resultado es osteopetrosis. No está claro el mecanismo de la calcificación cerebral, mientras que la acidosis tubular renal refleja actividad deficiente de CA II en los túbulos renales.

La osteoporosis (véase la historia de caso núm. 15 en el cap. 57) es una reducción progresiva generalizada de la masa de tejido óseo por unidad de volumen, lo que suscita debilidad del esqueleto. La proporción entre elementos minerales y orgánicos no cambia en el hueso restante normal. Ocurren con mucha facilidad fracturas de diversos huesos, como la cabeza del fémur, y representan una enorme carga tanto para los enfermos afectados como para el presupuesto de la sociedad para cuidado de la salud. Entre otros factores, los estrógenos y las citocinas interleucinas 1 y 6 parecen tener una íntima participación en el origen de la osteoporosis.

En el cuadro 48-13 se listan las principales proteínas del cartílago hialino (el principal tipo de cartílago). El colágeno tipo II es la principal proteína (figura 48-13); también hay varios otros tipos de colágeno menores. Además de estos componentes, el cartílago elástico contiene elastina, y el cartílago fibroelástico contiene colágeno tipo I. El cartílago contiene varios proteoglucanos, que pueden tener importancia en su compresibilidad. El agrecano (alrededor de 2 × 10³ kDa) es el principal proteoglucano. Tiene una estructura muy compleja (figura 48-14), que contiene varios GAG (ácido hialurónico, condroitín sulfato y queratán sulfato) y proteínas tanto de enlace como central. La proteína central contiene tres dominios: A, B y C. El ácido hialurónico se une de manera no covalente al dominio A de la proteína central, así como a la proteína de enlace, que estabiliza las interacciones entre hialuronato y proteína central. Las cadenas de queratán sulfato están situadas en el dominio B, mientras que las de condroitín sulfato lo están en el dominio C; estos dos tipos de GAG están unidos de modo covalente a la proteína central. La proteína central también contiene cadenas de oligosacárido tanto O-enlazadas como N-enlazadas.

Los otros proteoglucanos que se encuentran en el cartílago tienen estructuras más simples que el agrecano.

La condronectina participa en la fijación de colágeno tipo II a condrocitos.

El cartílago es un tejido avascular y obtiene la mayor parte de sus nutrientes a partir del líquido sinovial. Muestra recambio lento pero continuo. Diversas proteasas (p. ej., colagenasas y estromalisina) sintetizadas por condrocitos pueden degradar colágeno y las otras proteínas que se encuentran en el cartílago. La interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral α (TNFα) parecen estimular la producción de esas proteasas, mientras que el TGFβ y el factor de crecimiento parecido a la insulina 1 (IGF-1) por lo general ejercen una influencia anabólica sobre el cartílago.

Las condrodisplasias son un grupo mixto de trastornos hereditarios que afectan el cartílago. Se manifiestan por enanismo con extremidades cortas, y muchas deformidades esqueléticas. Varias de ellas se deben a diversas mutaciones del gen COL2A1, lo que lleva a formas anormales de colágeno tipo II. Un ejemplo es el síndrome de Stickler, manifestado por degeneración del cartílago articular y del cuerpo vítreo.

La mejor conocida de las condrodisplasias es la acondroplasia, la causa más frecuente de enanismo con extremidades cortas. Los afectados tienen extremidades cortas, tamaño normal del tronco, macrocefalia, y varias otras anormalidades del esqueleto. La enfermedad a menudo se hereda como un rasgo autosómico dominante, pero muchos casos se deben a mutaciones nuevas. En la figura 48-15 se esbozan las bases moleculares de la acondroplasia. La acondroplasia no es un trastorno del colágeno, sino que se debe a mutaciones del gen que codifica para receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3). Los factores de crecimiento de fibroblastos son una familia de al menos nueve proteínas que afectan el crecimiento y la diferenciación de células de origen mesenquimatoso y neuroectodérmico. Sus receptores son proteínas transmembrana y forman un subgrupo de la familia del receptor de tirosina cinasas. El FGFR3 es un miembro de este subgrupo, de cuatro, y media las acciones del FGF3 sobre el cartílago. En la mayor parte de los casos de acondroplasia que se han investigado, se halló que las mutaciones comprendieron el nucleótido 1138 y ocasionaron sustitución de glicina por arginina (residuo número 380) en el dominio transmembrana de la proteína, lo que lo hace inactivo. En individuos no afectados no se encontró esa mutación.

De manera más bien sorprendente, otras mutaciones en el mismo gen pueden traducirse en hipocondrodisplasia, displasia tanatofórica (tipos I y II) y el fenotipo SADDAN (acondroplasia grave con retraso del desarrollo y acantosis nigricans [esta última es una hiperpigmentación de color pardo a negro de la piel]).

Otras displasias del esqueleto (entre ellas ciertos síndromes de craneosinostosis) también se deben a mutaciones en genes que codifican para receptores de FGF (cuadro 48-12). Se ha hallado que otro tipo de displasia del esqueleto (displasia diastrófica) se debe a mutación de un transportador de sulfato. De este modo, gracias a la tecnología de DNA recombinante, ha empezado una nueva era en la comprensión de las displasias del esqueleto.

• Los principales componentes de la ECM son las proteínas estructurales colágeno, elastina y fibrilina-1; varias proteínas especializadas (p. ej., fibronectina y laminina), y varios proteoglucanos.

• El colágeno es la proteína más abundante en el reino animal; se han aislado aproximadamente 28 tipos. Todos los colágenos contienen tramos mayores o menores de triple hélice y la estructura repetitiva (Gli-X-Y)_n.

• La biosíntesis de colágeno es compleja, con muchos eventos postraduccionales, entre ellos hidroxilación de prolina y lisina.

• Las enfermedades vinculadas con síntesis alterada de colágeno incluyen escorbuto, osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers-Danlos (muchos tipos) y enfermedad de Menkes.

• La elastina confiere extensibilidad y retroceso elástico a los tejidos. La elastina carece de hidroxilisina, secuencias Gli-X-Y, estructura de triple hélice, y azúcares, pero contiene enlaces cruzados de desmosina e isodesmosina que no se encuentran en el colágeno.

• La fibrilina-1 se encuentra en las microfibrillas. Las mutaciones del gen que codifica para fibrilina-1 dan por resultado síndrome de Marfan. La citocina TGF-β parece contribuir a la enfermedad cardiovascular.

• Los glucosaminoglucanos (GAG) están constituidos de disacáridos repetitivos que contienen un ácido urónico (glucurónico o idurónico) o hexosa (galactosa) y una hexosamina (galactosamina o glucosamina). También suele haber sulfato.

• Los principales GAG son ácido hialurónico, condroitín 4- y 6-sulfatos, queratán sulfatos I y II, heparina, heparán sulfato y dermatán sulfato.

• Los GAG se sintetizan mediante las acciones secuenciales de una batería de enzimas específicas (glucosiltransferasas, epimerasas, sulfotransferasas, etc.) y se degradan por medio de la acción secuencial de hidrolasas lisosómicas. Las deficiencias genéticas de estas últimas originan mucopolisacaridosis (p. ej., síndrome de Hurler).

• Los GAG se encuentran en tejidos unidos a diversas proteínas (proteínas enlazadoras y proteínas centrales), que constituyen proteoglucanos. A menudo son de peso molecular muy alto y desempeñan muchas funciones en los tejidos.

• Muchos componentes de la ECM se unen a proteínas de la superficie celular denominadas integrinas; esto constituye una vía mediante la cual los exteriores de las células pueden comunicarse con sus interiores.

• El hueso y el cartílago son formas especializadas de la ECM. El colágeno I y la hidroxiapatita son los principales constituyentes del hueso. El colágeno II y ciertos proteoglucanos son constituyentes importantes del cartílago.

• La aplicación de tecnología de DNA recombinante está revelando las causas moleculares de diversas enfermedades hereditarias del hueso (p. ej., osteogénesis imperfecta) y el cartílago (p. ej., las condrodistrofias).