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El cuadro general de la contracción muscular en el corazón semeja el de la contracción del músculo esquelético. El músculo cardiaco, al igual que el esquelético, es estriado, y usa el sistema de actina-miosina-tropomiosina-troponina antes descrito. Al contrario del músculo esquelético, el músculo cardiaco muestra ritmicidad intrínseca, y miocitos individuales se comunican entre sí debido a su naturaleza sincitial. El sistema tubular T está más desarrollado en el músculo cardiaco, mientras que el SR es menos extenso, y por consiguiente el aporte intracelular de Ca2+ para la contracción es menor. Así, la contracción del músculo cardiaco depende del Ca2+ extracelular; si el músculo cardiaco aislado queda privado de Ca2+, deja de latir en el transcurso de aproximadamente 1 min, mientras que el músculo esquelético puede seguir contrayéndose durante un periodo más prolongado sin una fuente extracelular de Ca2+. El AMP cíclico desempeña una función más notoria en el músculo cardiaco que en el esquelético. Modula las concentraciones intracelulares de Ca2+ por medio de la activación de proteína cinasas; estas enzimas fosforilan diversas proteínas de transporte en el sarcolema y el SR, y en el complejo regulador de troponina-tropomiosina, lo que afecta las concentraciones intracelulares de Ca2+ o las respuestas a las mismas. Hay una correlación gruesa entre la fosforilación de TpI y la contracción aumentada del músculo cardiaco inducida por catecolaminas. Esto puede explicar los efectos inotrópicos (contractilidad aumentada) de los compuestos β-adrenérgicos sobre el corazón. En el cuadro 49-3 se resumen algunas diferencias entre los músculos esquelético, cardiaco y liso.
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El Ca2+ entra a los miocitos mediante canales de Ca2+, y los abandona por medio del intercambiador de Na+-Ca2+ y la Ca2+ ATPasa
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Como se mencionó, el Ca2+ extracelular desempeña una función importante en la contracción del músculo cardiaco, no así en la del esquelético. Esto significa que el Ca2+ entra a los miocitos y sale de los mismos de una manera regulada. Se considerarán brevemente tres proteínas transmembrana que participan en este proceso.
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El Ca2+ entra en los miocitos por medio de estos canales, que permiten la entrada sólo de iones de Ca2+. La principal puerta de entrada es el tipo L (corriente de larga duración, conductancia grande) o canal de Ca2+ lento, que es activado por voltaje, se abre durante despolarización inducida por propagación del potencial de acción cardiaco, y se cierra cuando el potencial de acción declina. Estos canales son equivalentes a los receptores de dihidropiridina del músculo esquelético (figura 49-8). Los canales de Ca2+ lentos están regulados por proteína cinasas dependientes de cAMP (estimuladoras) y cGMP-proteína cinasas (inhibidoras), y quedan bloqueados por los llamados bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., verapamilo). Los canales de Ca2+ rápidos (o T, transitorios) también están presentes en el plasmalema, aunque en números mucho menores; probablemente contribuyen a la fase temprana del incremento del Ca2+ mioplásmico.
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El aumento resultante del Ca2+ en el mioplasma actúa sobre el canal de liberación de Ca2+ del SR para abrirlo. Esto se llama liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ (CICR). Se estima que alrededor de 10% del Ca2+ involucrado en la contracción entra en el citosol desde el líquido extracelular, y 90% desde el SR. Empero, el primer 10% es importante, puesto que el índice de aumento de Ca2+ en el mioplasma es importante, y la entrada por medio de los canales de Ca2+ contribuye de manera apreciable a esto.
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Intercambiador de Ca2+-Na+
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Se trata de la principal ruta de salida de Ca2+ desde los miocitos. En miocitos en reposo, ayuda a mantener una concentración baja de Ca2+ intracelular libre al intercambiar un Ca2+ por tres Na+. La energía para el movimiento torrente arriba de Ca2+ hacia afuera de la célula proviene del movimiento torrente abajo de Na+ hacia la célula desde el plasma. Este intercambio contribuye a la relajación, pero puede correr en la dirección inversa durante la excitación. Debido al intercambiador de Ca2+-Na+, cualquier cosa que cause aumento del Na+ intracelular (Na+i) ocasionará de manera secundaria aumento del Ca2+i, lo que origina contracción más enérgica. Esto se denomina efecto inotrópico positivo. Un ejemplo es cuando el fármaco digital se usa para tratar insuficiencia cardiaca. La digital inhibe la Na+-K+ ATPasa sarcolémica, lo que disminuye la salida de Na+ y, así, aumenta el Na+i. Esto a su vez causa incremento del Ca2+, por medio del intercambiador de Ca2+-Na+. El Ca2+i aumentado suscita incremento de las fuerzas de la contracción cardiaca (figura 49-12), que resulta beneficioso en personas con insuficiencia cardiaca.
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Esta bomba de Ca2+, situada en el sarcolema, también contribuye a la salida de Ca2+, pero se cree que tiene un papel relativamente menor en comparación con el intercambiador de Ca2+-Na+.
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Cabe hacer notar que hay diversos canales de ion (cap. 40) en casi todas las células, para Na+, K+, Ca2+, etc. Muchos de ellos se han clonado durante los últimos años, y se ha determinado su disposición en sus membranas respectivas (número de veces que cada uno cruza su membrana, ubicación del sitio de transporte de ion real en la proteína, etc.). Pueden clasificarse como se indica en el cuadro 49-4. El músculo cardiaco tiene alto contenido de canales de ion, y estos últimos también tienen importancia en el músculo esquelético. Se ha mostrado que las mutaciones de los genes que codifican para canales de ion causan varias enfermedades relativamente raras que afectan el músculo. Estas y otras enfermedades debidas a mutaciones de canales de ion se han llamado canalopatías; algunas se listan en el cuadro 49-5.
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Las miocardiopatías hereditarias se deben a trastornos del metabolismo de energía cardiaco o a proteínas miocárdicas anormales
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Una miocardiopatía hereditaria es cualquier anormalidad estructural o funcional del miocardio ventricular debida a una causa hereditaria. Hay tipos de miocardiopatía no hereditarios, pero no se describirán aquí. Las causas de las miocardiopatías hereditarias caen dentro de dos clases amplias (cuadro 49-6): 1) trastornos del metabolismo de energía cardiaco, que reflejan principalmente mutaciones en genes que codifican para enzimas o proteínas involucradas en la oxidación de ácidos grasos (una importante fuente de energía para el miocardio) y la fosforilación oxidativa, y 2) mutaciones en genes que codifican para proteínas que participan en la contracción miocárdica o que la afectan, como la miosina, tropomiosina, las troponinas, y la proteína C de unión a miosina cardiaca. Las mutaciones en los genes que codifican para estas últimas proteínas causan miocardiopatía hipertrófica familiar, que se comentará a continuación.
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Las mutaciones en el gen que codifica para la cadena pesada de la β-miosina cardiaca son una causa de miocardiopatía hipertrófica familiar
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La miocardiopatía hipertrófica familiar es una de las enfermedades cardiacas hereditarias más frecuentes. Los pacientes muestran hipertrofia —a menudo masiva— de uno o ambos ventrículos, que empieza en etapas tempranas de la vida, y no se relaciona con alguna causa extrínseca, como hipertensión. La mayor parte de los casos se transmite de una manera autosómica dominante; el resto es esporádico. Hasta hace poco, su causa era oscura. Con todo, esta situación cambió cuando los estudios de una familia afectada mostraron que la enfermedad dependía de una mutación sin sentido (esto es, sustitución de un aminoácido por otro) en el gen que codifica para cadena pesadade β-miosina. Estudios subsiguientes han mostrado varias mutaciones sin sentido en este gen, todas las cuales codifican para residuos muy conservados. Algunos individuos han mostrado otras mutaciones, como la formación de un gen híbrido que codifica para cadena pesada de α/β-miosina. Los pacientes con miocardiopatía hipertrófica familiar pueden mostrar gran variación del cuadro clínico; esto refleja en parte la heterogeneidad genética; esto es, la mutación en varios otros genes (p. ej., los que codifican para actina cardiaca, tropomiosina, troponinas cardiacas I y T, cadenas ligeras de miosina esenciales y reguladoras, proteína C de unión a miosina cardiaca, titina, y tRNA-glicina y tRNA-isoleucina mitocondriales) también puede causar miocardiopatía hipertrófica familiar. Además, las mutaciones en diferentes sitios en el gen que codifica para cadena pesada de β-miosina pueden afectar en mayor o menor grado la función de la proteína. Las mutaciones sin sentido están agrupadas en las regiones de la cabeza y de cabeza-varilla de la cadena pesada de miosina. Una hipótesis es que los polipéptidos mutantes (“polipéptidos veneno”) causan formación de miofibrillas anormales, lo que finalmente da por resultado hipertrofia compensadora. Algunas mutaciones alteran la carga del aminoácido (p. ej., sustitución de glutamina por arginina), lo que quizá afecta de manera más notoria la conformación de la proteína y, así, altera su función. En pacientes que tienen estas mutaciones la esperanza de vida es significativamente más breve que en aquellos en quienes la mutación no produjo alteración de la carga. De este modo, quizá resulte que la definición de las mutaciones precisas involucradas en la génesis de FHC tenga utilidad pronóstica importante; puede lograrse mediante el uso apropiado de la reacción en cadena de polimerasa en DNA genómico obtenido a partir de una muestra de linfocitos sanguíneos. La figura 49-13 es un esquema simplificado de los eventos que causan miocardiopatía hipertrófica familiar.
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Otro tipo de miocardiopatía se denomina miocardiopatía dilatada. Las mutaciones en los genes que codifican para distrofina, proteína LIM muscular (así llamada porque se encontró que contiene un dominio con alto contenido de cisteína originalmente detectado en tres proteínas: Lin-II, Isl-1 y Mec-3), la proteína de unión a elemento de respuesta cíclica (CREB), desmina y lámina, han quedado implicadas en la causa de esta enfermedad. Las primeras dos proteínas ayudan a organizar el aparato contráctil de las células de músculo cardiaco, y la CREB participa en la regulación de varios genes de estas células. La investigación actual no sólo está elucidando las causas moleculares de las miocardiopatías, sino que también está revelando mutaciones que causan trastornos del desarrollo cardiaco (p. ej., defecto de tabique) y arritmias (p. ej., debidas a mutación que afecta canales de ion).
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El Ca2+ también regula la contracción del músculo liso
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Si bien todos los músculos contienen actina, miosina y tropomiosina, sólo los músculos estriados de vertebrados contienen el sistema de troponina. De esta manera, los mecanismos que regulan la contracción deben diferir en diversos sistemas contráctiles.
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El músculo liso tiene estructura molecular similar a la del estriado, pero los sarcómeros no están alineados de modo que generen el aspecto estriado. El músculo liso contiene moléculas de α-actinina y tropomiosina, como el esquelético. El músculo liso carece del sistema de troponina, y las cadenas ligeras de las moléculas de miosina del músculo liso difieren de las de la miosina del estriado. La regulación de la contracción del músculo liso está basada en miosina, a diferencia de la del músculo estriado, que está basada en actina. Aun así, al igual que el músculo estriado, la contracción del músculo liso está regulada por Ca2+.
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La fosforilación de cadenas ligeras de miosina inicia la contracción del músculo liso
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Cuando la miosina del músculo liso se une a actina F en ausencia de otras proteínas musculares como la tropomiosina, no hay actividad de ATPasa detectable. Esta ausencia de actividad es bastante poco semejante a la situación descrita para la miosina y la actina F del músculo estriado, que tiene abundante actividad de ATPasa. La miosina del músculo liso contiene cadenas ligeras que evitan la unión de la cabeza de miosina a actina F; se deben fosforilar antes de que permitan que la actina F active a la ATPasa de miosina. La actividad de ATPasa entonces alcanzada hidroliza el ATP unas 10 veces más lentamente que la actividad correspondiente en el músculo esquelético. El fosfato en las cadenas ligeras de miosina puede formar un quelado con el Ca2+ unido al complejo de tropomiosina-TpC-actina, lo que lleva a un índice aumentado de formación de puentes transversales entre las cabezas de miosina y la actina. La fosforilación de cadenas ligeras inicia el ciclo de contracción del músculo liso con fijación-desprendimiento.
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La cinasa de cadena ligera de miosina se activa por calmodulina-4Ca2+, y después fosforila las cadenas ligeras
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El sarcoplasma del músculo liso contiene una cinasa de cadena ligera de miosina, dependiente del calcio. La activación de la cinasa de cadena ligera de miosina por el Ca2+ requiere unión de calmodulina-4Ca2+ a su subunidad cinasa (figura 49-14). La cinasa de cadena ligera activada por calmodulina-4Ca2+ fosforila las cadenas ligeras, que después dejan de inhibir la interacción entre miosina y actina F. Entonces empieza el ciclo de contracción.
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En el músculo liso hay otra vía no dependiente de Ca2+ para iniciar la contracción, la cual comprende Rho cinasa, que es activada por diversos estímulos (que no se muestran en la figura 49-14). Esta enzima fosforila a la fosfatasa de cadena ligera de miosina, lo que la inhibe y, así, aumenta la fosforilación de la cadena ligera. La Rho cinasa también fosforila de modo directo la cadena ligera de miosina. Estas dos acciones aumentan la contracción del músculo liso.
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El músculo liso se relaja cuando la concentración de Ca2+ cae por debajo de 10–7 molar
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El músculo liso se relaja cuando el Ca2+ sarcoplásmico cae por debajo de 10–7 mol/L. El Ca2+ se disocia de la calmodulina que, a su vez, se disocia de la cinasa de cadena ligera de miosina, lo que inactiva la cinasa. No se fijan nuevos fosfatos a la cadena ligera p, y la proteína fosfatasa de cadena ligera, que es continuamente activa, e independiente del calcio, elimina de las cadenas ligeras los fosfatos existentes. La cadena ligera p de miosina desfosforilada a continuación inhibe la unión de cabezas de miosina a actina F y la actividad de ATPasa. La cabeza de miosina se desprende de la actina F en presencia de ATP, pero no puede volver a fijarse debido a la presencia de cadena ligera p desfosforilada; por consiguiente, ocurre relajación.
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En el cuadro 49-7 se resume y compara la regulación de las interacciones entre actina y miosina (activación de la ATPasa de miosina) en músculos estriado y liso.
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El cAMP no afecta o activa de manera directa la cinasa de cadena ligera de miosina. De cualquier modo, la proteína cinasa activada por cAMP puede fosforilar a la cinasa de cadena ligera de miosina (no las cadenas ligeras en sí). La cinasa de cadena ligera de miosina fosforilada muestra una afinidad significativamente menor por calmodulina-Ca2+ y, así, es menos sensible a activación. En consecuencia, un aumento del cAMP disminuye la respuesta de contracción del músculo liso a un aumento dado del Ca2+ sarcoplásmico. Este mecanismo molecular puede explicar el efecto relajante de la estimulación β-adrenérgica sobre el músculo liso.
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Otra proteína que parece desempeñar una función dependiente de Ca2+ en la regulación de la contracción del músculo liso es la caldesmona (87 kDa). Esta proteína es omnipresente en el músculo liso y se encuentra también en tejido que no es músculo. A concentraciones bajas de Ca2+, se une a la tropomiosina y actina. Esto evita la interacción de la actina con la miosina, y mantiene el músculo en un estado relajado. A concentraciones más altas de Ca2+, la Ca2+-calmodulina se une a la caldesmona, lo que la libera de la actina. Esta última a continuación está libre para unirse a la miosina, y puede ocurrir contracción. La caldesmona también está sujeta a fosforilación-desfosforilación; cuando está fosforilada, no puede unirse a la actina, lo que de nuevo libera a esta última para interactuar con la miosina. La caldesmona quizá también participe en la organización de la estructura del aparato contráctil en el músculo liso. Muchos de sus efectos se han demostrado in vitro, y aún se está investigando su importancia fisiológica.
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El ingreso a ciclos lentos de los puentes transversales permite la contracción prolongada del músculo liso (p. ej., en vísceras y vasos sanguíneos) con menos utilización de ATP en comparación con el músculo estriado (cuadro 49-3). La capacidad del músculo liso para mantener fuerza a velocidades de contracción reducidas se denomina estado de pestillo; ésta es una característica importante del músculo liso, y su base molecular precisa se encuentra en estudio.
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El óxido nítrico (NO) relaja el músculo liso de los vasos sanguíneos, y tiene muchas otras funciones biológicas importantes
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La acetilcolina es un vasodilatador que actúa al causar relajación del músculo liso de los vasos sanguíneos; sin embargo, no actúa de manera directa sobre el músculo liso. Una observación clave fue que si las células endoteliales se separaban de las células de músculo liso subyacentes, la acetilcolina ya no ejercía su efecto vasodilatador. Este dato indicó que los vasodilatadores como la acetilcolina inicialmente interactúan con las células endoteliales de los vasos sanguíneos de pequeño calibre por medio de receptores. Los receptores están acoplados al ciclo de la fosfoinositida, lo que lleva a la liberación intracelular de Ca2+ por medio de la acción del trifosfato de inositol. A su vez, el aumento del Ca2+ lleva a la liberación de factor relajante derivado del endotelio (EDRF), que se difunde hacia el músculo liso adyacente. Ahí, reacciona con la porción hem de una guanilil ciclasa soluble, lo que da por resultado la activación de esta última, con aumento consiguiente de las concentraciones intracelulares de cGMP (figura 49-15). Esto, a su vez, estimula las actividades de ciertas proteína cinasas dependientes de cGMP, que probablemente fosforila proteínas musculares específicas, lo que causa relajación; no obstante, los detalles aún se están esclareciendo. El importante vasodilatador de arteria coronaria, nitroglicerina, ampliamente usado para aliviar angina de pecho, actúa para aumentar la liberación intracelular de EDRF y, así, de cGMP.
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De manera bastante inesperada, se encontró que el EDRF es el gas óxido nítrico (NO). El NO se forma mediante la acción de la enzima NO sintasa, que es citosólica. Las formas endotelial y neuronal de la NO sintasa se activan por medio de Ca2+ (cuadro 49-8). El sustrato es arginina, y los productos son citrulina y NO.
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La NO sintasa cataliza una oxidación de cinco electrones de un nitrógeno amidina de la arginina. La l-hidroxiarginina es un intermediario que permanece estrechamente unido a la enzima. La NO sintasa es una enzima muy compleja; emplea cinco cofactores redox: NADPH, FAD, FMN, hem y tetrahidrobiopterina. El NO también puede formarse a partir de nitrito, derivado de vasodilatadores como trinitrato de glicerilo durante su metabolismo. El NO tiene una vida muy breve (de aproximadamente 3 a 4 s) en los tejidos porque reacciona con oxígeno y superóxido. El producto de la reacción con superóxido es el peroxinitrito (ONOO−), que se descompone para formar el radical OH∙ muy reactivo. El NO es inhibido por la hemoglobina y otras proteínas, que se le unen de manera estrecha. Ahora se dispone de inhibidores químicos de la NO sintasa que pueden disminuir de manera notoria la formación de NO. La administración de esos inhibidores a animales y seres humanos lleva a vasoconstricción y un notorio aumento de la presión arterial, lo que indica que el NO tiene gran importancia en el mantenimiento de la presión arterial in vivo. Otro efecto cardiovascular importante es que al aumentar la síntesis de cGMP, actúa como un inhibidor de la agregación plaquetaria (cap. 51).
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Desde el descubrimiento de la función del NO como vasodilatador, ha habido intenso interés experimental por esta molécula. Ha resultado que desempeña diversas funciones fisiológicas, que comprenden casi todos los tejidos del organismo (cuadro 49-9). Se han identificado tres isoformas importantes de la NO sintasa, cada una de las cuales se ha clonado, y se han determinado las ubicaciones cromosómicas de sus genes en seres humanos. Se han realizado experimentos de noqueo de gen sobre cada una de las tres isoformas, y han ayudado a establecer algunas de las funciones postuladas del NO.
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En resumen, la investigación efectuada durante el decenio pasado ha mostrado que el NO desempeña una función importante en muchos procesos fisiológicos y patológicos.