CAPÍTULO 50: Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas

Después de estudiar este capítulo, usted debe ser capaz de:

• Listar las principales funciones de la sangre.

• Explicar las funciones de las principales proteínas plasmáticas, entre ellas albúmina, haptoglobina, transferrina, ceruloplasmina, α₁-antitripsina y α₂-macroglobulina.

• Describir cómo se mantiene la homeostasis del hierro, y cómo está afectada en ciertos trastornos.

• Describir las estructuras y funciones generales de las cinco clases de inmunoglobulinas, y los usos de anticuerpos monoclonales.

• Apreciar que el sistema de complemento está involucrado en varios procesos biológicos importantes.

• Indicar las causas de la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Menkes, las enfermedades pulmonares y hepáticas asociadas con deficiencia de α₁-antitripsina, amiloidosis, mieloma múltiple y agammaglobulinemia.

La función fundamental de la sangre en el mantenimiento de la homeostasis (capítulo 51), y la facilidad con la cual puede obtenerse sangre, han significado que el estudio de sus constituyentes ha sido esencial en el desarrollo de la bioquímica y la bioquímica clínica. En este capítulo se describen las propiedades básicas de diversas proteínas plasmáticas, incluso de las inmunoglobulinas (anticuerpos). En muchas enfermedades ocurren cambios de las cantidades de diversas proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas, y pueden vigilarse por medio de electroforesis u otros procedimientos idóneos. Como ya se indicó en un capítulo anterior, las alteraciones de las actividades de ciertas enzimas que se encuentran en el plasma tienen utilidad diagnóstica en diversos estados patológicos. En el capítulo 51 se comentan las proteínas plasmáticas que participan en la coagulación de la sangre.

El plasma y sus constituyentes llevan a cabo las funciones de la sangre, excepto por las celulares específicas, como el transporte de oxígeno y la defensa inmunitaria mediada por células (cuadro 50-1).

El plasma consta de agua, electrólitos, metabolitos, nutrientes, proteínas y hormonas. La composición de agua y electrólitos del plasma es prácticamente la misma que la de todos los líquidos extracelulares. Las cuantificaciones de laboratorio de las cifras de Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Cl^–, HCO₃^–, PaCO₂, y el pH de la sangre, tienen importancia en el manejo de muchos pacientes.

La concentración de proteína total en el plasma de seres humanos es de alrededor de 7.0 a 7.5 g/dl, e incluye la mayor parte de los sólidos del plasma. Las proteínas del plasma en realidad son una mezcla compleja que comprende proteínas no sólo simples sino también conjugadas, como glucoproteínas y diversos tipos de lipoproteínas. El uso de técnicas de proteómica está permitiendo el aislamiento y la caracterización de proteínas plasmáticas previamente desconocidas, algunas presentes en cantidades muy pequeñas (p. ej., detectadas en el líquido de hemodiálisis y en el plasma de pacientes con cáncer) lo que, así, expande el proteoma plasmático. El plasma de seres humanos contiene miles de anticuerpos, aunque en circunstancias normales la cantidad de cualquier anticuerpo por lo general es bastante baja. La figura 50-1 muestra las dimensiones relativas y la masa molecular de algunas de las proteínas plasmáticas más importantes.

La separación de proteínas individuales desde una mezcla compleja suele lograrse mediante el uso de solventes o electrólitos (o ambos) para eliminar diferentes fracciones de proteína de acuerdo con sus características de solubilidad. Ésta es la base de los métodos de separación de una sustancia disuelta basados en añadir sal a la solución, que encuentran cierto uso en la determinación de fracciones proteínicas en el laboratorio clínico. De este modo, es posible separar las proteínas del plasma en tres grupos principales —fibrinógeno, albúmina y globulinas— por medio del uso de concentraciones variables de sodio o sulfato de amonio.

La electroforesis es el método de uso más frecuente para analizar proteínas plasmáticas. Hay muchos tipos de electroforesis, en cada una de las cuales se usa un medio de apoyo diferente. En laboratorios clínicos, el acetato de celulosa se emplea ampliamente como un medio de apoyo. Su uso permite resolución, después de tinción, de proteínas plasmáticas hacia cinco bandas, designadas fracciones albúmina, α₁, α₂, β y γ, respectivamente (figura 50-2). La tira coloreada de acetato de celulosa (u otro medio de apoyo) se llama electroforetograma. Las cantidades de estas cinco bandas se pueden cuantificar de manera conveniente por medio del uso de aparatos de escaneo densitométricos. En muchas enfermedades se encuentran cambios característicos de las cantidades de una o más de estas cinco bandas.

Las cifras de proteína en el plasma tienen importancia en la determinación de la distribución de líquido entre la sangre y los tejidos

En las arteriolas, la presión hidrostática es de aproximadamente 37 mm Hg; se opone a ella una presión intersticial (hística) de 1 mm Hg. La presión osmótica (presión oncótica) ejercida por las proteínas plasmáticas es de alrededor de 25 mm Hg. De este modo, una fuerza neta hacia afuera de unos 11 mm Hg impulsa el líquido hacia los espacios intersticiales. En las vénulas, la presión hidrostática es de alrededor de 17 mm Hg, con las presiones oncótica e intersticial como se describieron; así, una fuerza neta de alrededor de 9 mm Hg atrae agua de regreso hacia la circulación. Las presiones anteriores a menudo se denominan fuerzas de Starling. Si la concentración de proteínas plasmáticas está notoriamente disminuida (p. ej., debido a desnutrición proteínica grave), el líquido no es atraído de regreso hacia el compartimiento intravascular, y se acumula en los espacios hísticos extravasculares, estado conocido como edema. El edema tiene muchas causas; la deficiencia de proteína es una de ellas.

Las proteínas plasmáticas se han estudiado de manera extensa

Debido a la facilidad relativa con la cual pueden obtenerse, las proteínas plasmáticas se han estudiado de manera exhaustiva tanto en seres humanos como en animales. Se dispone de considerable información acerca de la biosíntesis, el recambio, la estructura y las funciones de las principales proteínas plasmáticas. También se han investigado las alteraciones de sus cantidades y de su metabolismo en muchos estados morbosos. Durante los últimos años, muchos de los genes que codifican para proteínas plasmáticas se han clonado, y se ha determinado su estructura.

La preparación de anticuerpos específicos para las proteínas plasmáticas individuales ha facilitado mucho su estudio, y ha permitido la precipitación y el aislamiento de proteínas puras a partir de la mezcla compleja presente en los tejidos o el plasma. Además, el uso de isótopos ha posibilitado determinar sus vías de biosíntesis y sus índices de recambio en el plasma.

Las generalizaciones que siguen han surgido a partir de estudios de proteínas plasmáticas.

Casi todas las proteínas plasmáticas se sintetizan en el hígado

Esto se ha establecido por medio de experimentos en el ámbito de animal entero (p. ej., hepatectomía), y mediante el uso de preparación de hígado perfundido aislado, de rebanadas de hígado, de homogeneizados de hígado, y de sistemas de traducción in vitro usando preparaciones de mRNA extraído del hígado. Sin embargo, las γ-globulinas se sintetizan en las células plasmáticas, y ciertas proteínas plasmáticas se sintetizan en otros sitios, como las células endoteliales.

Las proteínas plasmáticas por lo regular se sintetizan en polirribosomas unidos a membrana

Luego pasan por la principal ruta secretora en la célula (membrana endoplásmica rugosa → membrana endoplásmica lisa → aparato de Golgi → vesículas secretoras) antes de entrar en el plasma. De este modo, casi todas las proteínas plasmáticas se sintetizan como preproteínas, e inicialmente contienen péptidos señal amino terminal (cap. 46). Por lo general quedan sujetas a diversas modificaciones postraduccionales (proteólisis, glucosilación, fosforilación, etc.) conforme viajan a través de la célula. Los tiempos de tránsito a través del hepatocito desde el sitio de síntesis hacia el plasma varían desde 30 min hasta varias horas o más para proteínas individuales.

Casi todas las proteínas plasmáticas son glucoproteínas

En consecuencia, generalmente contienen cadenas de oligosacárido N-enlazadas u O-enlazadas, o ambas (cap. 47). La albúmina es la principal excepción; no contiene residuos azúcar. Las cadenas de oligosacárido tienen diversas funciones (cuadro 47-2). La eliminación de residuos ácido siálico terminales de ciertas proteínas plasmáticas (p. ej., ceruloplasmina) por medio de exposición a neuraminidasa puede acortar notoriamente su vida media en el plasma (cap. 47).

Muchas proteínas plasmáticas muestran polimorfismo

Un polimorfismo es un rasgo mendeliano o monogénico que existe en la población en al menos dos fenotipos, ninguno de los cuales es raro (es decir, ninguno de ellos sucede con frecuencia de menos de 1 a 2%). Las sustancias del grupo sanguíneo ABO (cap. 52) son los ejemplos más conocidos de polimorfismos del ser humano. Las proteínas plasmáticas del ser humano que muestran polimorfismo son α₁-antitripsina, haptoglobina, transferrina, ceruloplasmina e inmunoglobulinas. Las formas polimórficas de estas proteínas pueden distinguirse mediante diferentes procedimientos (p. ej., diversos tipos de electroforesis o enfoque isoeléctrico), en los cuales cada forma puede mostrar una migración característica. Los análisis de estos polimorfismos del ser humano han resultado tener interés genético, antropológico y clínico.

Cada proteína plasmática tiene una vida media característica en la circulación

La vida media de una proteína plasmática puede determinarse al marcar la proteína pura aislada con ¹³¹I o Cr⁵¹ en condiciones leves, no desnaturalizantes. La proteína marcada se libera de isótopo libre no unido, y se determina su actividad específica (desintegraciones por minuto por miligramo de proteína). A continuación se inyecta una cantidad conocida de la proteína radiactiva en un adulto normal, y se obtienen muestras de sangre a diversos intervalos para cuantificaciones de radiactividad. Los valores para radiactividad se grafican contra el tiempo, y la vida media de la proteína (el tiempo para que la radiactividad decline hasta la mitad de su valor máximo) se puede calcular a partir del gráfico resultante, descontando los tiempos para que la proteína inyectada se equilibre (mezcle) en la sangre y en los espacios extravasculares. Las vidas medias obtenidas para la albúmina y la haptoglobina en adultos sanos normales son de alrededor de 5 y 25 días, respectivamente. En ciertas enfermedades, la vida media de una proteína puede estar muy alterada. En algunas enfermedades gastrointestinales, como la ileítis regional (enfermedad de Crohn), cantidades considerables de proteínas plasmáticas, incluso albúmina, pueden perderse hacia el intestino a través de la mucosa intestinal inflamada. Quienes padecen esta enfermedad tienen una gastroenteropatía perdedora de proteína, y en estos sujetos la vida media de la albúmina yodada inyectada puede reducirse hasta apenas un día.

Las cifras de ciertas proteínas en el plasma aumentan durante estados inflamatorios agudos o como consecuencia de ciertos tipos de daño de tejido

Estas proteínas se designan “proteínas de fase aguda” (o reactivos de fase aguda), e incluyen proteína C reactiva (CRP, así llamada porque reacciona con el polisacárido C de neumococos), α₁-antitripsina, haptoglobina, α₁-glucoproteína ácida y fibrinógeno. El incremento de las concentraciones de estas proteínas varía desde apenas 50% hasta 1 000 veces en el caso de la CRP. Sus cifras por lo general también están altas durante estados inflamatorios crónicos, y en individuos con cáncer. Se cree que estas proteínas participan en la respuesta del organismo a la inflamación. Por ejemplo, la CRP puede estimular la vía del complemento clásica (véase adelante), y la α₁-antitripsina puede neutralizar ciertas proteasas liberadas durante el estado inflamatorio agudo. La CRP se emplea como un marcador de lesión hística, infección e inflamación, y hay considerable interés por su uso como un factor predictivo de ciertos tipos de enfermedades cardiovasculares consecutivas a aterosclerosis. La citocina (= una proteína sintetizada por células, que afecta la conducta de otras) interleucina-1 (IL-1), un polipéptido liberado a partir de células fagocíticas mononucleares, es el principal estimulador de las síntesis de casi todos los reactivos de fase aguda por hepatocitos. Participan otras moléculas, como la IL-6 y, al igual que la IL-1, parecen funcionar en el ámbito de la transcripción de gen.

El factor nuclear kappa-B (NFκB) es un factor de transcripción que ha quedado comprendido en la estimulación de la síntesis de algunas de las proteínas de fase aguda. Este factor importante también participará en la expresión de muchas citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, y moléculas de adherencia celular implicadas en fenómenos inmunitarios. En circunstancias normales existe en una forma inactiva en el citosol, pero se activa y se transloca hacia el núcleo por medio de la acción de diversas moléculas (p. ej., IL-1) producidas en procesos como inflamación, infección y lesión por radiación.

En el cuadro 50-2 se resumen las funciones de muchas de las proteínas plasmáticas. En el resto de este capítulo se presenta información básica respecto a proteínas plasmáticas seleccionadas: albúmina, haptoglobina, transferrina, ceruloplasmina, α₁-antitripsina, α₂-macroglobulina, las inmunoglobulinas, y el sistema de complemento. Las lipoproteínas se comentan en el capítulo 25. Es una constante expectativa que se obtenga información nueva sobre proteínas plasmáticas y sus variantes (incluso las comentadas aquí), a medida que las técnicas de proteómica, en especial nuevos métodos sensibles para determinar secuencias de proteínas mediante espectrometría de masa (cap. 4), se aplican a su estudio. Varios laboratorios están participando en esfuerzos por determinar el proteoma de proteínas plasmáticas del ser humano completo. Se cree que esto aclarará variaciones genéticas en seres humanos, y proporcionará muchos biomarcadores nuevos para ayudar en el diagnóstico de muchas enfermedades. (Un biomarcador se ha definido como una característica que se mide de manera objetiva y se evalúa como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos, o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica.)

La albúmina es la principal proteína en el plasma del ser humano

La albúmina (69 kDa) es la principal proteína del plasma humano (3.4 a 4.7 g/dl), y constituye un 60% de la proteína plasmática total. Alrededor de 40% de la albúmina está presente en el plasma, y el otro 60% en el espacio extracelular. El hígado produce unos 12 g de albúmina por día, lo que representa alrededor de 25% de la síntesis de proteína hepática total, y la mitad de su proteína secretada. La albúmina inicialmente se sintetiza como una preproproteína. Su péptido señal se elimina conforme pasa hacia las cisternas del retículo endoplásmico rugoso, y un hexapéptido en el amino terminal resultante después se rompe más lejos a lo largo de la vía secretora (figura 46-12). La síntesis de albúmina está deprimida en diversas enfermedades, en particular las del hígado. El plasma de pacientes con enfermedad hepática a menudo muestra una disminución de la proporción albúmina:globulina (proporción reducida entre albúmina y globulina). La síntesis de albúmina disminuye en etapas relativamente tempranas en estados de malnutrición proteínica, como el kwashiorkor.

La albúmina humana madura consta de una cadena polipeptídica de 585 aminoácidos, y contiene 17 enlaces disulfuro. Por medio del uso de proteasas, la albúmina puede subdividirse en tres dominios, que tienen diferentes funciones. La albúmina muestra una forma elipsoidal, lo que significa que no aumenta la viscosidad del plasma tanto como lo hace una molécula alargada, como el fibrinógeno. Debido a su masa molecular relativamente baja (alrededor de 69 kDa) y concentración alta, se cree que 75 a 80% de la presión osmótica del plasma de seres humanos depende de la albúmina. En estudios de electroforesis se ha mostrado que el plasma de ciertos seres humanos carece de albúmina. Se dice que estos pacientes muestran analbuminemia. Una causa de este estado es una mutación que afecta el empalme. Los enfermos con analbuminemia sólo muestran edema moderado, a pesar del hecho de que la albúmina es el principal determinante de la presión osmótica del plasma. Se cree que las cantidades de las otras proteínas plasmáticas se incrementan y compensan la falta de albúmina.

Otra función importante de la albúmina es su capacidad para unirse a diversos ligandos, los cuales incluyen ácidos grasos libres (FFA), calcio, ciertas hormonas esteroides, bilirrubina, y parte del triptófano plasmático. Más aún, la albúmina parece desempeñar una función importante en el transporte del cobre en el cuerpo humano (véase más adelante). Diversos fármacos, entre ellos las sulfonamidas, penicilina G, dicumarol y aspirina, están unidos a albúmina; este dato tiene inferencias farmacológicas importantes.

Las preparaciones de albúmina humana se han usado ampliamente en el tratamiento de choque hemorrágico y de quemaduras. Empero, algunos estudios recientes cuestionan la utilidad de esta terapia.

La haptoglobina se une a hemoglobina extracorpuscular, lo que evita que la hemoglobina libre entre en los riñones

La haptoglobina (Hp) es una glucoproteína plasmática que se une a la hemoglobina (Hb) extracorpuscular en un complejo no covalente estrecho (Hb-Hp). La cantidad de haptoglobina en el plasma humano varía desde 40 hasta a 180 mg de capacidad de unión a hemoglobina por decilitro. Alrededor de 10% de la hemoglobina que se degrada cada día se libera hacia la circulación y, de este modo, es extracorpuscular. El otro 90% está presente en eritrocitos viejos, dañados, que son degradados por células del sistema histiocítico. La masa molecular de la hemoglobina es de aproximadamente 65 kDa, mientras que la de la forma polimórfica más simple de la haptoglobina (Hp 1-1) que se encuentra en seres humanos es de alrededor de 90 kDa. Así, el complejo de Hb-Hp tiene una masa molecular de aproximadamente 155 kDa. La hemoglobina libre pasa por los glomérulos de los riñones, entra en los túbulos, y tiende a precipitarse ahí (como puede ocurrir luego de una transfusión masiva de sangre incompatible, cuando se excede con mucho la capacidad de la haptoglobina para unirse a hemoglobina) (figura 50-3). Con todo, el complejo de Hb-Hp es demasiado grande como para pasar por el glomérulo. De esta manera, la función de la Hp parece ser impedir pérdida de hemoglobina libre hacia los riñones. Esto conserva el valioso hierro presente en la hemoglobina, que de otro modo se perdería del organismo.

La haptoglobina humana existe en tres formas polimórficas, conocidas como Hp 1-1, Hp 2-1 y Hp 2-2. La Hp 1-1 migra como una banda única en la electroforesis en gel de almidón, mientras que las Hp 2-1 y Hp 2-2 muestran modelos de banda considerablemente más complejos. Dos genes, denominados Hp¹ y Hp², dirigen estos tres fenotipos; Hp 2-1 es el fenotipo heterocigoto. Se ha sugerido que el polimorfismo de haptoglobina puede relacionarse con la prevalencia de muchas enfermedades inflamatorias.

Las cifras de haptoglobina en el plasma del ser humano varían, y tienen cierta utilidad diagnóstica. Los individuos con anemias hemolíticas muestran concentraciones bajas de haptoglobina. Esto se explica por el hecho de que mientras que la vida media de la haptoglobina es de alrededor de cinco días, la del complejo de Hb-Hp es de unos 90 min; los hepatocitos eliminan con rapidez el complejo del plasma. De esta manera, cuando la haptoglobina está unida a la hemoglobina, se elimina del plasma unas 80 veces más rápido que lo normal. Por ende, hay decremento rápido de las cifras de haptoglobina en situaciones en las cuales la hemoglobina se está liberando constantemente desde los eritrocitos, como sucede en las anemias hemolíticas. La haptoglobina es una proteína de fase aguda, y su concentración plasmática está alta en diversos estados inflamatorios.

La proteína relacionada con haptoglobina es otra proteína que se encuentra en el plasma de seres humanos. Tiene un alto grado de homología con la haptoglobina, y parece unirse a la hemoglobina. Sus cifras están altas en algunos sujetos con cáncer, aunque no se entiende la importancia de esto.

Algunas otras proteínas plasmáticas se unen a hem, no así a la hemoglobina. La hemopexina es una β₁-globulina que se une al hem libre. La albúmina se unirá a algo de methemo (hem férrico) para formar methemoalbúmina, que después transfiere el methemo a la hemopexina.

La transferrina es una importante proteína plasmática involucrada en el transporte de hierro. Antes de comentarla así como varias otras proteínas involucradas en la homeostasis del hierro, se describirán ciertos aspectos del hierro y su metabolismo.

El hierro es importante en el cuerpo humano porque se encuentra en muchas hemoproteínas, como hemoglobina, mioglobina y los citocromos (incluso el grupo de enzimas citocromo P450). Un varón adulto normal, de 70 kg de peso, tiene 3 a 4 g de hierro en su organismo, cuya distribución se muestra en el cuadro 50-3. En circunstancias normales, el cuerpo guarda celosamente su contenido de hierro. Un varón adulto sano pierde sólo alrededor de 1 mg/día, que es remplazado mediante absorción desde el intestino. Las premenopáusicas requieren casi 1.5 mg/día, y están más propensas a presentar estados de deficiencia de hierro debido a pérdida de sangre durante la menstruación.

El hierro de la dieta se absorbe en el duodeno

El hierro es ingerido en la dieta sea como hierro no hem o como hierro hem. La absorción de hierro por enterocitos de la parte proximal del duodeno es un proceso altamente regulado (figura 50-4). El hierro inorgánico de la dieta, en estado férrico (Fe³⁺) es reducido a su forma ferrosa (Fe²⁺) por una reductasa unida a la membrana del borde en cepillo, el citocromo b duodenal (Dcytb). La vitamina C, el ácido gástrico y varios otros agentes reductores presentes en los alimentos también pueden favorecer la reducción de hierro férrico a hierro ferroso. La transferencia de hierro a través de la membrana apical de los enterocitos se logra mediante el transportador de metal divalente 1 (DMT1 o SLC11A2). El DMT1 es relativamente inespecífico y puede estar también involucrado en el transporte de otros cationes divalentes, como Mn²⁺, Co²⁺, Zn²⁺, Cu²⁺ y Pb²⁺. Una vez dentro de los enterocitos, el hierro puede ser almacenado como ferritina o puede ser transferido a través de la membrana basolateral hacia la circulación por la proteína exportadora de hierro, ferroportina o proteína regulada por hierro 1 (IREG1 o SLC40A1). Este proceso ocurre conjuntamente con la hefaestina, una ferroxidasa que contiene cobre homóloga a la ceruloplasmina, que oxida Fe²⁺ hacia Fe³⁺. El hierro es transportado en el plasma en la forma de Fe³⁺ por la proteína de transporte, transferrina. El hierro excesivo que se almacena en los enterocitos como ferritina se pierde cuando los enterocitos se desprenden hacia la luz del intestino.

El hierro hem en la dieta es captado por enterocitos por mecanismos independientes de los involucrados en la captación de hierro inorgánico de la dieta. El hem en los enterocitos es desintegrado por la hem oxidasa (HO; cap. 31) para liberar hierro, que es almacenado como ferritina o transportado hacia la circulación por la ferroportina.

La transferrina transporta hierro hacia sitios donde se necesita

El hierro libre es en extremo tóxico debido a su capacidad para catalizar la formación de radicales libres de oxígeno perjudiciales, por medio de la reacción de Fenton (figura 50-5). En sistemas biológicos, el hierro siempre está unido a proteínas para limitar la generación de radicales tóxicos. En el plasma, el hierro se encuentra estrechamente unido a la proteína plasmática, transferrina (Tf), que desempeña un papel fundamental en el transporte de hierro por todo el cuerpo hacia sitios donde se necesita. Es una globulina β₁ con una masa molecular de aproximadamente 76 kDa. Es una glucoproteína y se sintetiza en el hígado. Transporta hierro en la circulación hacia sitios donde se requiere (p. ej., la médula ósea). Tiene dos sitios de unión de afinidad alta para hierro Fe³⁺. La transferrina, cuando está unida a dos átomos de hierro, se llama holotransferrina (Tf-Fe). La concentración de Tf en el plasma es de aproximadamente 300 mg/dl. Esta cantidad de transferrina puede unirse a un total de alrededor de 300 μg de hierro (por decilitro de plasma). Esto representa la capacidad total de unión a hierro (TIBC) del plasma. En circunstancias normales, la transferrina está saturada alrededor de 30% con hierro. La saturación de transferrina disminuye a menos de 16% durante deficiencia grave de hierro, y puede aumentar a más de 45% en estados de sobrecarga de hierro.

La glucosilación de la transferrina está alterada en trastornos congénitos de la glucosilación (cap. 47) y en pacientes con alcoholismo crónico, lo que da lugar a incremento de la concentración circulante de transferrina deficiente en carbohidrato (CDT). La CDT puede medirse mediante enfoque isoeléctrico (IEF), y se usa como un marcador de alcoholismo crónico.

El ciclo de la transferrina ayuda a la captación celular de hierro

El receptor de transferrina 1 (TfR1) está presente sobre la superficie de casi todas las células, en especial precursores eritroides en la médula ósea. La transferrina se une a estos receptores y es internalizada mediante endocitosis mediada por receptor (de modo similar a los receptores de LDL descritos en el cap. 25). El pH ácido dentro del endosoma tardío hace que el hierro se disocie de la transferrina (Tf). El hierro disociado abandona el endosoma por medio del DMT1 para entrar al citoplasma. A diferencia del componente proteínico de la LDL, la apoTf (Tf sin hierro unido a ella) no es degradada dentro del endosoma. En lugar de eso, permanece asociada con su receptor y regresa a la membrana plasmática. A continuación puede disociarse de su receptor, volver a entrar al plasma y captar más hierro para ser llevado a las células. Esto se llama ciclo de la transferrina (figura 50-6).

El receptor de transferrina 2 (TfR2) se expresa principalmente en la superficie de hepatocitos, y en las células de las criptas del intestino delgado. Tiene afinidad baja por la Tf-Fe, y no parece estar involucrado en la captación de hierro por células. Desempeña un papel en la detección de reservas de hierro corporales en asociación con otras proteínas (véase más adelante).

El hierro en eritrocitos senescentes es reciclado por macrófagos

En circunstancias normales los eritrocitos tienen un lapso de vida de aproximadamente 120 días. Los eritrocitos senescentes o dañados son fagocitados por macrófagos del sistema reticuloendotelial (RES) presentes en el bazo y el hígado. Alrededor de 200 mil millones de eritrocitos (en aproximadamente 40 ml de sangre) son catabolizados cada día de esta manera. Dentro del macrófago, el hem derivado de hemoglobina es desintegrado mediante la hem oxigenasa, lo cual lo convierte en biliverdina. Se liberan monóxido de carbono y hierro como subproductos. El hierro liberado a partir del hem es exportado desde la vesícula fagocítica en el macrófago por la NRAMP 1 (proteína de macrófago asociada con resistencia natural 1), un transportador homólogo al DMT1. Después es transportado hacia la circulación por medio de la ferroportina en la membrana plasmática del macrófago (figura 50-7). Por ende, la ferroportina desempeña un papel fundamental, no sólo en la absorción de hierro en el intestino, sino también en la liberación de hierro desde macrófagos. La ceruloplasmina (véase más adelante) es una proteína plasmática que contiene cobre, sintetizada en el hígado. Tiene actividad de ferroxidasa. La ceruloplasmina se requiere para la oxidación de Fe²⁺ hacia Fe³⁺. El Fe³⁺ a continuación es unido a transferrina en la sangre. El hierro liberado a partir de macrófagos de esta manera (alrededor de 25 mg por día) es reciclado y forma la principal fuente de hierro para el organismo. En comparación, la absorción intestinal de hierro contribuye con sólo 1 a 2 mg de las necesidades de hierro diarias del cuerpo.

La ferritina almacena hierro en células

En circunstancias normales, la ferritina almacena el hierro excesivo en diversos tejidos, y constituye alrededor de 1 g del contenido de hierro corporal total. La ferritina tiene una masa molecular de aproximadamente 440 kDa. Está compuesta de 24 subunidades, que rodean 3 000 a 4 500 átomos férricos. Las subunidades pueden ser de tipo H (pesado) o L (ligero). La subunidad H posee actividad de peroxidasa que se requiere para la carga de hierro de ferritina. La función de la subunidad L no se conoce con claridad, pero se propone que desempeña un papel en la nucleación de ferritina y la estabilidad de la misma. Normalmente hay una pequeña cantidad de ferritina en el plasma humano (50 a 200 μg/dl) proporcional a las reservas totales de hierro en el cuerpo. De este modo, se considera que la concentración plasmática de ferritina es un indicador de las reservas corporales de hierro. Sin embargo, se desconoce si la ferritina en el plasma se deriva de células dañadas o es secretada activamente por las células.

La hemosiderina es una molécula poco definida, y parece ser una forma parcialmente degradada de ferritina que contiene hierro. Puede detectarse en tejidos, en condiciones de sobrecarga de hierro (hemosiderosis), mediante tinciones histológicas (p. ej., azul de Prusia).

La homeostasis del hierro intracelular está estrechamente regulada

Las síntesis de TfR1 y ferritina están recíprocamente enlazadas al contenido intracelular de hierro. Cuando la concentración de hierro es alta, se sintetiza ferritina para almacenar hierro y, puesto que no se requiere captación adicional de hierro, se inhibe la síntesis de TfR1. Por el contrario, cuando la concentración de hierro es baja, no se sintetiza ferritina, mientras que el TfR1 está a disposición para promover la captación de hierro a partir de transferrina en la sangre.

Se han elucidado los mecanismos involucrados en la regulación de las síntesis de ferritina y TfR1 (figura 50-8). Esto se desencadena por regulación de la estabilidad de los mRNA que codifican para ferritina y TfR1. Dichos mRNA contienen elementos de respuesta al hierro (IRE) que forman asas en horquilla en sus regiones no traducidas (UTR) 5′ y 3′, respectivamente. Los IRE son unidos por proteínas reguladoras de hierro (IRP). Las IRP son sensibles a la concentración intracelular de hierro, y son inducidas por concentración baja. Sólo se unen a IRE cuando la concentración intracelular de hierro es baja. La unión de IRP al IRE en la UTR 3′ de mRNA que codifica para TfR1 estabiliza dicho mRNA, lo que aumenta la síntesis de TfR1 y la expresión del mismo sobre la superficie celular. Por otro lado, la unión de IRP al IRE en la UTR 5′ de mRNA que codifica para ferritina bloquea la traducción de esta última. De modo similar, en ausencia de unión de IRP a IRE (lo que sucede en presencia de concentración alta de hierro), se facilita la traducción de mRNA que codifica para ferritina, y el mRNA que codifica para TfR1 es rápidamente degradado. El resultado neto es que, cuando la concentración intracelular de hierro es alta, se sintetiza ferritina, no así TfR1, y cuando la concentración intracelular de hierro es baja, se sintetiza TfR1, no así ferritina. Éste es un ejemplo clásico de control de expresión de proteínas en el ámbito traduccional.

La hepcidina es el principal regulador de la homeostasis sistémica de hierro

La hepcidina es una proteína que se sabe que desempeña un papel fundamental en la homeostasis de hierro en el organismo. Se sintetiza en el hígado como una proteína precursora de 84 aminoácidos (prohepcidina). La prohepcidina es dividida para generar hepcidina bioactiva, que es un péptido de 25 aminoácidos. La hepcidina se une al exportador de hierro celular, ferroportina, y desencadena su internalización y degradación. Así, la hepcidina disminuye la absorción de hierro en el intestino (lo que produce un “bloqueo de mucosa”) y evita también el reciclado de hierro desde macrófagos (figura 50-9). Estos efectos dan lugar a una reducción de la concentración de hierro circulante (hipoferremia). Además, disminuye la transferencia placentaria de hierro (que no se muestra en la figura 50-9). Cuando la concentración plasmática de hierro es alta, aumenta la síntesis hepática de hepcidina, lo que disminuye la absorción de hierro y el reciclado del mismo por macrófagos. Sucede lo contrario cuando la concentración plasmática de hierro es baja.

La expresión de hepcidina en el hígado es un proceso altamente regulado, muchos aspectos de aquélla todavía se están investigando. La expresión de hepcidina está regulada por la disponibilidad sistémica de hierro, la eritropoyesis, la inflamación y la hipoxia, entre otras señales. Estudios de pacientes con hemocromatosis hereditaria (descrita más adelante y en el caso 10 en el cap. 57) han proporcionado gran cantidad de información sobre la regulación de la hepcidina.

Los hepatocitos tienen un “complejo detector de hierro” sobre su superficie. Hay varias proteínas que constituyen este complejo (figura 50-10); éstas incluyen la proteína HFE (que más comúnmente está mutada en la hemocromatosis hereditaria), TfR1, TfR2 y hemojuvelina (HJV). La proteína HFE es una molécula tipo complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase 1, la cual se expresa sobre la superficie celular, unida a la β₂-microglobulina (un componente de las moléculas del MHC clase 1, que no se muestra en la figura 50-10) y TfR1. La HFE se une al TfR1 en un sitio que se superpone con su sitio de unión para la holotransferrina (Tf-Fe). Por consiguiente, la Tf-Fe compite con la HFE por unión al TfR1. Cuando es desplazada del TfR1 por la Tf-Fe (lo que sucede cuando la concentración de Tf-Fe es alta), la HFE se une al TfR2, que también se expresa sobre la superficie de hepatocitos. El complejo de HFE-TfR2 es más estabilizado por unión a Tf-Fe. Este complejo desencadena una cascada de emisión de señales intracelular que finalmente da por resultado regulación ascendente de la expresión del gen que codifica para hepcidina (HAMP). Los papeles cruciales de la HFE, la HJV y el TfR2 en la regulación de la hepcidina se demuestran por el hecho de que todas las mutaciones en sus genes (como las mutaciones en HAMP) se caracterizan por concentración circulante baja de hepcidina y sobrecarga de hierro.

Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), en especial la BMP6, desempeñan un papel importante en la regulación de la expresión basal de hepcidina. Las BMP actúan mediante mecanismos que son distintos de la HFE, pero hay considerable comunicación recíproca entre estas vías. La concentración de BMP está regulada por el hierro mediante mecanismos que todavía no se han elucidado por completo. La BMP se une a sus receptores de superficie celular (BMPR). Esta unión es facilitada por la HJV, que actúa como un correceptor de BMP. La activación del complejo de BMPR-HJV causa fosforilación de SMAD (proteínas emisoras de señales intracelulares) (figura 50-10), lo que después dará por resultado activación transcripcional de hepcidina.

La concentración de hepcidina también está regulada por señales eritropoyéticas. Por ejemplo, se sabe que la concentración de hepcidina está regulada en dirección descendente en la talasemia β mayor, que se caracteriza por eritropoyesis ineficaz y sobrecarga de hierro. Recientemente, se ha mostrado que el factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF15) y la gastrulación torcida 1 (TWSG1) son moléculas cruciales secretadas por eritroblastos. Éstas producen regulación descendente de la expresión hepática de hepcidina en la talasemia β.

Se sabe que la inflamación induce la expresión de hepcidina. La interleucina-6 (IL-6), una citocina inflamatoria, emite señales por medio de la vía JAK-STAT (cinasa Janus-transductor de señal y activador de la transcripción) para mediar este efecto (figura 50-10). La anemia que se asocia con inflamación crónica (anemia de la inflamación, o AI) probablemente se debe a regulación ascendente de hepcidina mediada por inflamación. La AI se manifiesta como una anemia microcítica, hipocrómica, resistente a los complementos de hierro. Además de los factores antes mencionados, también se sabe que la hipoxia induce hepcidina, y este efecto está mediado por estabilización de los factores inducibles por hipoxia 1 y 2 (HIF-1 y HIF-2).

La deficiencia de hierro es altamente prevalente

La deficiencia de hierro es en extremo común en muchas partes del mundo, especialmente en países en desarrollo. Hay varias causas para la deficiencia de hierro. La ingestión de hierro disminuida en la dieta y la malabsorción son las causas más comunes en países en desarrollo. Las mujeres premenopáusicas están más propensas a presentar deficiencia de hierro porque tienen requerimientos diarios más altos de este último debido a pérdida de sangre durante la menstruación. Las pérdidas crónicas de sangre, debidas a sangrado gastrointestinal o menstruación excesiva, también son causas comunes de deficiencia de hierro.

La aparición de anemia por deficiencia de hierro progresa por tres etapas: balance negativo de hierro, eritropoyesis deficiente en hierro y, finalmente, anemia por deficiencia de hierro. El balance negativo de hierro es la etapa inicial, en la cual la absorción intestinal de hierro es insuficiente para satisfacer las demandas del organismo. Esto da lugar a movilización de las reservas corporales de hierro para satisfacer los requerimientos. Esto lleva a disminución progresiva de las reservas de hierro. A esta etapa, todos los análisis de laboratorio resultan normales, excepto por ferritina sérica baja, que, como se describió, es un marcador de las reservas corporales de hierro. Si persiste esta situación, las reservas de hierro se agotan, y la concentración sérica de ferritina disminuye por debajo de 15 μg/dl. En esta etapa, se observa aumento de la concentración de transferrina en sangre, lo que da lugar a un incremento de la TIBC. Empero, la saturación de transferrina disminuye, y puede caer por debajo de 20%. La síntesis de hemoglobina está alterada. Ésta es la etapa de eritropoyesis deficiente en hierro. Si la deficiencia de hierro no se corrige a esta etapa, la concentración de hemoglobina en la sangre empieza a disminuir gradualmente, lo que da lugar a la etapa final de anemia por deficiencia de hierro. Esta etapa se caracteriza por un cuadro sanguíneo hipocrómico, microcítico. Los pacientes típicamente se presentan con fatiga, palidez y reducción de la capacidad para hacer ejercicio. En el cuadro 50-4 se resumen los cambios en análisis de laboratorio comunes a diversas etapas de la aparición de anemia por deficiencia de hierro.

La concentración de protoporfirina en los eritrocitos está aumentada cuando hay deficiencia de hierro. La presencia de protoporfirina en los eritrocitos refleja alteración de la incorporación de hierro hacia el anillo IX de la protoporfirina, catalizada por la ferroquelatasa. También se considera que la proteína receptora de transferrina sérica o el receptor de transferrina soluble (sTfR) es un marcador útil de deficiencia de hierro. En circunstancias normales, el TfR1 está altamente expresado en la superficie de células eritroides, y una cierta proporción es liberada hacia la circulación por división proteolítica. Esto se denomina sTfR. La concentración sérica aumentada de sTfR refleja incremento de la expresión de TfR1 sobre la superficie de células eritroides durante deficiencia de hierro. La estimación de la concentración sérica de sTfR es en especial útil para distinguir entre anemia debida a deficiencia de hierro y la que se debe a inflamación crónica. Está alta en la primera, y permanece dentro del rango de referencia en este último estado. La ferritina sérica no es útil en esta situación porque, al ser una proteína de fase aguda, aumenta durante la inflamación, incluso en presencia de anemia.

La hemocromatosis hereditaria se caracteriza por sobrecarga de hierro

Las condiciones de sobrecarga de hierro, también llamadas hemocromatosis, se caracterizan por absorción intestinal aumentada de hierro, lo que da por resultado incremento de las reservas corporales totales de hierro. El término hemosiderosis se usa para indicar la presencia de hierro teñible en los tejidos, que a menudo es un dato característico de los estados de sobrecarga de hierro.

La sobrecarga de hierro puede ser hereditaria o secundaria (cuadro 50-5). La hemocromatosis hereditaria se origina más a menudo por mutaciones en el gen HFE. Formas más raras de esta enfermedad pueden surgir por mutaciones en los genes que codifican para hepcidina (HAMP), TfR2, HJV y ferroportina. La sobrecarga de hierro secundaria por lo general se asocia con eritropoyesis ineficaz, como se observa en los síndromes de talasemia. Las transfusiones de sangre repetidas también pueden dar lugar a sobrecarga progresiva de hierro. En el caso 10, capítulo 57, se comentan más detalles de las causas, la patogenia y las manifestaciones clínicas de la hemocromatosis hereditaria.

La ceruloplasmina se une al cobre, y las concentraciones bajas de esta proteína plasmática muestran vínculo con enfermedad de Wilson

La ceruloplasmina (~160 kDa) es una α₂-globulina. Es de color azul debido a su alto contenido de cobre, y transporta 90% del cobre presente en el plasma. Cada molécula de ceruloplasmina se une a seis átomos de cobre de modo muy estrecho, de manera que el cobre no es fácilmente intercambiable. La albúmina transporta el otro ~10% del cobre plasmático, pero se une al metal de modo menos estrecho que la ceruloplasmina. De esta manera, la albúmina dona su cobre a los tejidos con mayor facilidad que la ceruloplasmina, y parece tener mayor importancia que esta última en el transporte de cobre en el organismo humano. La ceruloplasmina muestra una actividad de oxidasa dependiente de cobre, pero no se ha esclarecido su importancia fisiológica además de la posible participación en la oxidación de Fe²⁺ en la transferrina hacia Fe³⁺. La cantidad de ceruloplasmina en el plasma está disminuida en presencia de enfermedad del hígado; se encuentran cifras bajas en la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), una enfermedad debida a metabolismo anormal del cobre. Para esclarecer la descripción de está enfermedad, primero se considerará el metabolismo del cobre en el cuerpo humano, y luego la enfermedad de Menkes, otra enfermedad que comprende metabolismo anormal del cobre.

El cobre es un cofactor para ciertas enzimas

El cobre es un oligoelemento esencial. Se requiere en la dieta porque es el cofactor metálico para diversas enzimas (cuadro 50-6). El cobre desempeña funciones importantes en la respiración celular (citocromo c oxidasa), la homeostasis del hierro (ceruloplasmina), la formación de melanina (tirosinasa), producción de neurotransmisor (diversas enzimas), síntesis de tejido conjuntivo (lisil oxidasa) y protección contra oxidantes (p. ej., superóxido dismutasa). Acepta y dona electrones, y participa en reacciones que incluyen dismutación, hidroxilación y oxigenación. De cualquier modo, el cobre excesivo puede originar problemas porque puede oxidar proteínas y lípidos, unirse a ácidos nucleicos, e incrementar la producción de radicales libres. Así, es importante que haya mecanismos que mantengan dentro de límites normales la cantidad de cobre en el organismo. El cuerpo del adulto normal contiene unos 100 mg de cobre, localizado en su mayor parte en el hueso, el hígado, los riñones y el músculo. La ingestión diaria de cobre es de alrededor de 2 a 4 mg; aproximadamente 50% se absorbe en el estómago y en la parte alta del intestino delgado, y el resto se excreta en las heces. El cobre se transporta hacia el hígado unido a albúmina, es captado por las células hepáticas, y parte de él se excreta en la bilis. El cobre también abandona el hígado fijo a ceruloplasmina, que se sintetiza en ese órgano.

Las concentraciones hísticas de cobre y de algunos otros metales están reguladas en parte mediante metalotioneínas

Las metalotioneínas son un grupo de proteínas pequeñas (alrededor de 6.5 kDa), que se encuentran en el citosol de las células, en especial del hígado, los riñones y el intestino. Tienen un alto contenido de cisteína, y pueden unirse a cobre, cinc, cadmio y mercurio. Los grupos SH de la cisteína participan en la unión de los metales. La ingestión aguda (p. ej., por medio de inyección) de cobre y de algunos otros metales aumenta la cantidad (inducción) de estas proteínas en los tejidos, al igual que la administración de ciertas hormonas o citocinas. Estas proteínas pueden funcionar para almacenar los metales anteriores en una forma no tóxica, y participan en su metabolismo general en el organismo. El secuestro de cobre también aminora la cantidad de este metal disponible para generar radicales libres.

La enfermedad de Menkes se debe a mutaciones del gen que codifica para una ATPasa tipo P de unión a cobre

La enfermedad de Menkes (enfermedad del pelo “ensortijado” o “acerado”) es un trastorno del metabolismo del cobre. Está ligada a X; afecta sólo a lactantes varones; daña el sistema nervioso, el tejido conjuntivo y la vasculatura, y regularmente es mortal durante la lactancia. Es importante el diagnóstico temprano, porque las inyecciones de cobre pueden ser eficaces si la enfermedad se trata con prontitud. En 1993 se informó que la base de la enfermedad de Menkes eran mutaciones del gen (el gen ATP7A) que codifica para una ATPasa tipo P de unión a cobre (la proteína ATP7A). Despierta interés que la enzima mostró similitud estructural con ciertas proteínas de unión a metal en microorganismos. Se cree que esta ATPasa se encarga de dirigir el flujo de salida de cobre desde las células. Cuando queda alterado por mutación, el cobre no se moviliza de manera normal desde el intestino, en el cual se acumula, al igual que en varias otras células y tejidos, de los cuales no puede salir. Pese a la acumulación de cobre, las actividades de muchas enzimas dependientes de cobre están reducidas, quizá debido a un defecto de su incorporación hacia las apoenzimas. El hígado normal expresa muy poco de la ATPasa, lo cual explica la ausencia de afección hepática en la enfermedad de Menkes. Esta investigación condujo a sugerir que el hígado podría contener una ATPasa de unión a cobre diferente, que podría participar en la causa de la enfermedad de Wilson. Como se describe más adelante, esto resultó ser así.

La enfermedad de Wilson también se debe a mutaciones en un gen que codifica para una ATPasa tipo P de unión a cobre

La enfermedad de Wilson es una enfermedad genética en la cual el cobre no se excreta en la bilis y se acumula en el hígado, el cerebro, los riñones y los eritrocitos. Puede considerarse una incapacidad para mantener un balance de cobre cercano a cero, lo que causa toxicosis por cobre. El incremento del cobre en las células hepáticas parece inhibir el acoplamiento del mismo a la apoceruloplasmina, y lleva a cifras bajas de ceruloplasmina en el plasma. Conforme se acumula el cobre, pueden sobrevenir anemia hemolítica, hepatopatía crónica (cirrosis, hepatitis), y un síndrome neurológico debido a acumulación de cobre en los ganglios basales y otros centros. Un dato clínico frecuente es el anillo de Kayser-Fleischer, un anillo de pigmento de color verde o dorado alrededor de la córnea debido a depósito de cobre en la membrana de Descemet. En el cuadro 50-7 se listan los principales análisis de laboratorio del metabolismo del cobre. Si se sospecha enfermedad de Wilson, debe realizarse una biopsia hepática; un valor de cobre en el hígado de más de 250 μg/g de peso seco, junto con una concentración plasmática de ceruloplasmina de menos de 20 mg/dl, es diagnóstica.

La causa de la enfermedad de Wilson también se reveló en 1993, cuando se reportó que dependía de diversas mutaciones en un gen que codifica para una ATPasa tipo P de unión a cobre (proteína ATP7B). Se estima que el gen (ATP7B) codifica para una proteína de 1 411 aminoácidos, que es muy homóloga al producto del gen afectado en la enfermedad de Menkes. De un modo que aún no se explica por completo, una ATPasa no funcional suscita excreción defectuosa de cobre hacia la bilis, una disminución de la incorporación de cobre hacia apoceruloplasmina, y la acumulación de cobre en el hígado y después en otros órganos, como el cerebro. El tratamiento para enfermedad de Wilson consta de una dieta con bajo contenido de cobre, junto con administración de por vida de penicilamina, que produce quelación del cobre, se excreta en la orina y, de esta manera, elimina del cuerpo el exceso de este mineral.

Otra enfermedad que comprende la ceruloplasmina es la aceruloplasminemia. En este trastorno genético, las cifras de ceruloplasmina son bajas y, por consiguiente, su actividad de ferroxidasa es muy deficiente. Lo anterior da pie a fracaso de la liberación de hierro desde las células y éste se acumula en ciertas células del cerebro, los hepatocitos, y las células de los islotes pancreáticos. Los afectados muestran signos neurológicos graves y tienen diabetes mellitus. El uso de un agente quelante o la administración de plasma o concentrado de ceruloplasmina puede resultar beneficioso.

La deficiencia genética de α₁-antiproteinasa (α₁-antitripsina) se relaciona con enfisema y un tipo de enfermedad del hígado

La α₁-antiproteinasa (cerca de 52 kDa) se llamaba α₁-antitripsina, y este nombre se retiene aquí. Es una proteína de una sola cadena, de 394 aminoácidos, que contiene tres cadenas de oligosacárido, y es el principal componente (>90%) de la fracción α₁ del plasma humano. Se sintetiza en los hepatocitos y macrófagos, y es el principal inhibidor de la serina proteasa (serpina, o Pi) del plasma humano. Inhibe la tripsina, elastasa y algunas otras proteasas al formar complejos con ellas. Hay por lo menos 75 formas polimórficas, muchas de las cuales pueden separarse mediante electroforesis. El principal genotipo es el MM, y su producto fenotípico es PiM. Hay dos áreas de interés clínico en cuanto a la α₁-antitripsina. Una deficiencia de esta proteína tiene una participación en ciertos casos (alrededor de 5%) de enfisema. Esto sucede principalmente en individuos con el genotipo ZZ, que sintetizan PiZ, y en heterocigotos para PiSZ, de los cuales ambos secretan mucho menos proteína que los individuos PiMM. Se secreta una cantidad considerablemente menor de esta proteína en comparación con PiM. Cuando la cantidad de α₁-antitripsina es deficiente y los leucocitos polimorfonucleares aumentan en los pulmones (p. ej., durante neumonía), el individuo afectado carece de un mecanismo para restringir el daño proteolítico de los pulmones por proteasas como la elastasa (figura 50-11). Despierta considerable interés que una metionina particular (residuo 358) de la α-antitripsina participa en su unión a proteasas. El tabaquismo oxida esta metionina hacia sulfóxido de metionina y, de este modo, la inactiva. Como resultado, las moléculas afectadas de α₁-antitripsina ya no neutralizan proteasas. Esto es en particular devastador en sujetos (p. ej., fenotipo PiZZ) que ya tienen concentraciones bajas de α₁-antitripsina. El decremento adicional de esta última, desencadenado por fumar, ocasiona destrucción proteolítica incrementada del tejido pulmonar, lo que acelera la aparición de enfisema. La administración de α₁-antitripsina por vía intravenosa (terapia de aumento) se ha empleado como un adjunto en el tratamiento de enfisema debido a deficiencia de α₁-antitripsina. Se están haciendo intentos, usando las técnicas de ingeniería de proteínas, por reemplazar la metionina 358 por otro residuo que no quedaría sujeto a oxidación. Así, la α₁-antitripsina “mutante” resultante proporcionaría protección contra proteasas durante un periodo mucho más prolongado que la α₁-antitripsina natural. Se está intentando crear terapia génica para esta enfermedad. Un método es emplear un adenovirus (agente patógeno de las vías respiratorias) modificado en el cual se ha insertado el gen que codifica para α₁-antitripsina, luego se introduciría en las vías respiratorias (p. ej., por medio de un aerosol), con la esperanza de que las células epiteliales pulmonares expresaran el gen y secretaran α₁-antitripsina localmente. Experimentos en animales han indicado la viabilidad de este método.

La deficiencia de α₁-antitripsina también está implicada en un tipo de enfermedad del hígado (hepatopatía por deficiencia de α₁-antitripsina). En esta enfermedad, moléculas del fenotipo ZZ se acumulan y se agregan en las cisternas del retículo endoplásmico de los hepatocitos. La agregación se debe a la formación de polímeros de α₁-antitripsina mutante; los polímeros se forman por medio de una fuerte interacción entre un asa específica en una molécula y una hoja plegada β prominente en otra (polimerización de asa-hoja). Por mecanismos que no se entienden, sobreviene hepatitis con cirrosis consiguiente (acumulación de grandes cantidades de colágeno, lo que se traduce en fibrosis). Es posible que la administración de un péptido sintético que semeja la secuencia de asa pudiera inhibir la polimerización de asa-hoja. Las enfermedades como la deficiencia de α₁-antitripsina, en la cual la enfermedad celular es causada principalmente por la presencia de agregados de formas aberrantes de proteínas individuales, se han denominado enfermedades conformacionales (cap. 46). Casi todas parecen deberse a la formación de hojas β por proteínas inestables desde el punto de vista conformacional, lo que a su vez lleva a la formación de agregados. Otros miembros de este grupo de enfermedades incluyen la de Alzheimer, la de Parkinson, y la de Huntington.

Hoy, la enfermedad hepática grave por deficiencia de α₁-antitripsina puede tratarse con buenos resultados mediante trasplante de hígado. En el futuro, tal vez se haga posible la introducción del gen que codifica para α₁-antitripsina normal hacia hepatocitos, pero esto no detendría la producción de la proteína PiZ. En la figura 50-12 se presenta un esquema de la causa de esta enfermedad.

La α₂-macroglobulina neutraliza muchas proteasas y dirige ciertas citocinas hacia tejidos

La α₂-macroglobulina es una glucoproteína plasmática grande (720 kDa) constituida de cuatro subunidades idénticas de 180 kDa. Comprende 8 a 10% de la proteína plasmática total en seres humanos. Aproximadamente 10% del cinc en el plasma se transporta por medio de la α₂-macroglobulina; el resto se transporta mediante la albúmina. La proteína se sintetiza en diversos tipos de célula, entre ellos monocitos, hepatocitos y astrocitos. Es el principal miembro de un grupo de proteínas plasmáticas que incluyen las proteínas del complemento C3 y C4. Estas proteínas contienen un enlace tiol éster cíclico interno (formado entre un residuo cisteína y uno glutamina, figura 50-13) y por esta razón se ha designado la familia de proteína plasmática tiol éster. Este enlace es muy reactivo y está involucrado en algunas de las acciones biológicas de la α₂-macroglobulina.

La α₂-macroglobulina se une a muchas proteinasas y, por tanto, es un importante inhibidor panproteinasa. Los complejos de α₂-macroglobulina-proteinasa se eliminan con rapidez del plasma por medio de un receptor localizado en muchos tipos de célula. Más aún, la α₂-macroglobulina se une a muchas citocinas (factor de crecimiento derivado de plaquetas, TGF-β, etc.) y parece participar en la dirección de estas últimas hacia tejidos o células particulares. Una vez captadas por las células, las citocinas pueden disociarse de la α₂-macroglobulina, y luego ejercer diversos efectos sobre el crecimiento y la función de la célula. La unión de proteinasas y citocinas por α₂-macroglobulina comprende diferentes mecanismos que no se considerarán aquí.

La amiloidosis ocurre por el depósito de proteínas o fragmentos de proteínas en diversos tejidos

La amiloidosis es la acumulación de diversas proteínas fibrilares insolubles entre las células de los tejidos hasta un grado que afecta la función. La acumulación por lo general se debe a incremento de la producción de ciertas proteínas o acumulación de formas mutadas de otras proteínas (véase más adelante). Puede haber afección de uno o más órganos o tejidos, y el cuadro clínico depende de los sitios y la extensión del depósito de fibrillas de amiloide. Las fibrillas por lo general representan fragmentos proteolíticos de diversas proteínas plasmáticas, y poseen una estructura en hoja plegada β. El término “amiloidosis” es inadecuado, dado que originalmente se creyó que las fibrillas eran de naturaleza semejante al almidón.

La amiloidosis ahora en general se clasifica como AX, donde A representa amiloidosis y X la proteína en las fibrillas. No obstante, este sistema no se usará aquí. En el cuadro 50-8 se muestra una clasificación simple de la amiloidosis. La amiloidosis primaria por lo general se debe a un trastorno de células plasmáticas monoclonal en el cual la proteína que se acumula es un fragmento de una cadena ligera (véase más adelante) de una inmunoglobulina. La amiloidosis secundaria regularmente sucede como consecuencia de infecciones crónicas o cáncer, y se debe a acumulación de productos de degradación de amiloide sérico A (SAA). La síntesis aumentada de SAA ocurre en estados inflamatorios crónicos debido a cifras altas de ciertas citocinas inflamatorias que estimulan al hígado para que produzca más de esta proteína. La amiloidosis familiar depende de acumulación de formas mutadas de ciertas proteínas plasmáticas, en particular transtiretina (cuadro 50-2). Se han documentado más de 80 formas mutadas de esta proteína. Otras proteínas plasmáticas también pueden acumularse en otros tipos raros de amiloidosis familiar. En los pacientes que reciben diálisis crónica a largo plazo, puede acumularse la proteína plasmática β₂-microglobulina, porque las membranas de diálisis la retienen en el plasma. Se cree que la acumulación de una proteína tipo amiloide es un factor crucial en la causa de la enfermedad de Alzheimer (caso 2, cap. 57). En total, al menos 20 proteínas diferentes han quedado implicadas en los distintos tipos de amiloidosis. Todavía no se han dilucidado los factores precisos que determinan el depósito de fragmentos proteolíticos en los tejidos. Las fibrillas de amiloide por lo general tienen vinculado un componente P, que se deriva del componente P de amiloide sérico, una proteína plasmática estrechamente relacionada con la proteína C reactiva. Los cortes de tejido que contienen fibrillas de amiloide interactúan con colorante rojo Congo y muestran notoria birrefringencia de color verde cuando se observan mediante microscopia polarizante. El depósito de amiloide sucede en sujetos que tienen diversos trastornos; si es posible, debe proporcionarse tratamiento del trastorno subyacente.

En general, los métodos experimentales para el tratamiento de la amiloidosis pueden considerarse bajo tres encabezados: 1) los que previenen la producción de la proteína precursora; 2) los que estabilizan las estructuras de proteínas precursoras de modo que no se convierten en estructuras en hoja plegada β, y 3) los que desestabilizan fibrillas de amiloide de manera que vuelven a adoptar su conformación normal. Por ejemplo, al considerar el tercer método, varios ligandos pequeños se unen con avidez a fibrillas de amiloide. Por ejemplo, la antraciclina yodada se une de modo específico y con afinidad alta a todas las fibrillas de amiloide naturales, y promueve su desagregación in vitro. Otro método similar ha sido la creación del medicamento eprodisato. Las fibrillas de amiloide se unen a glucosaminoglucanos (cap. 48) en los tejidos. El eprodisato se une a los GAG y, de esta manera, altera la unión de las fibrillas a estas moléculas. Se espera que moléculas que afectan a cualquiera de los tres procesos que acaban de mencionarse resulten útiles en el tratamiento de la amiloidosis.

El sistema inmunitario del cuerpo consta de tres componentes principales: linfocitos B, linfocitos T y el sistema inmunitario innato. Los linfocitos B se derivan principalmente de las células de la médula ósea en animales superiores, y de la bolsa de Fabricio en aves. Los linfocitos T son de origen tímico. Las células B se encargan de la síntesis de anticuerpos humorales circulantes, también conocidos como inmunoglobulinas. Las células T participan en diversos procesos inmunitarios mediados por células, como rechazo de injerto, reacciones de hipersensibilidad, y defensa contra células malignas y muchos virus. El sistema inmunitario innato defiende contra infección de un modo inespecífico y, al contrario de las células B y T, es no adaptativo. Contiene diversas células, como fagocitos, neutrófilos, células asesinas naturales, y otras. En el caso número 1 en el capítulo 57 se describe una enfermedad en la cual hay una deficiencia genética de células T debido a mutación en el gen que codifica para la adenosina desaminasa. Hay varias otras enfermedades en las cuales diversos componentes del sistema inmunitario son deficientes debido a mutaciones. Casi todas éstas se caracterizan por infecciones recurrentes, que deben tratarse de manera vigorosa por medio de, por ejemplo, la administración de inmunoglobulinas (si hay deficiencia de éstas) y antibióticos apropiados.

En esta sección sólo se consideran las inmunoglobulinas plasmáticas, que se sintetizan principalmente en las células plasmáticas. Éstas son células especializadas de la línea de células B que sintetizan y secretan inmunoglobulinas hacia el plasma en respuesta a exposición a diversos antígenos.

Todas las inmunoglobulinas contienen un mínimo de dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas

Las inmunoglobulinas contienen un mínimo de dos cadenas ligeras (L) idénticas (23 kDa) y dos cadenas pesadas (H) idénticas (53 a 75 kDa), que se mantienen unidas como tetrámero (L₂H₂) mediante enlaces disulfuro. La figura 50-14 muestra la estructura de la IgG; tiene forma de Y; la unión de antígeno ocurre en ambos extremos de la Y. Cada cadena puede dividirse en el aspecto conceptual en dominios específicos, o regiones, que tienen importancia estructural y funcional. La mitad de la cadena ligera (L) hacia el carboxilo terminal se llama la región constante (C_L), mientras que la mitad amino terminal es la región variable de la cadena ligera (V_L). Alrededor de una cuarta parte de la cadena pesada (H) en los amino terminales se denomina su región variable (V_H), y las otras tres cuartas partes de la cadena pesada se designan las regiones constantes (C_H1, C_H2, C_H3) de esa cadena H. La porción de la molécula de inmunoglobulina que se une al antígeno específico se forma por medio de las porciones amino terminal (regiones variables) de las cadenas tanto H como L; es decir, los dominios V_H y V_L. Los dominios de las cadenas de proteína constan de dos hojas de tramos de aminoácidos antiparalelos separados, que se unen a antígeno.

La digestión de una inmunoglobulina mediante la enzima papaína origina dos fragmentos de unión a antígeno (Fab) y un fragmento cristalizable (Fc), que se encarga de funciones de inmunoglobulinas que no son la unión directa de antígenos (figura 50-14). Puesto que hay dos regiones Fab, las moléculas de IgG se unen a dos moléculas de antígeno, y se llaman divalentes. El sitio del antígeno al cual se une un anticuerpo se denomina determinante antigénico, o epítopo. El área en la cual la papaína divide la molécula de inmunoglobulina —esto es, la región entre los dominios C_H1 y C_H2— se designa “región bisagra”. Esta región confiere flexibilidad y permite que ambos extremos Fab se muevan de un modo independiente, lo que los ayuda a unirse a sitios antigénicos que pueden estar separados distancias variables (p. ej., sobre superficies bacterianas). Las regiones Fc y bisagra difieren en las distintas clases de anticuerpos, pero el modelo general de la estructura de anticuerpo para cada clase es similar al que se muestra en la figura 50-14 para la IgG.

Todas las cadenas ligeras son de tipo kappa o lambda

Hay dos tipos generales de cadenas ligeras, kappa (κ) y lambda (λ), que pueden distinguirse con base en diferencias estructurales en sus regiones C_L. Una molécula de inmunoglobulina dada siempre contiene dos cadenas ligeras κ o λ, nunca una mezcla de κ y λ. En seres humanos, las cadenas κ son más frecuentes que las λ en moléculas de inmunoglobulina.

Los cinco tipos de cadena pesada determinan la clase de inmunoglobulina

Se han hallado cinco clases de cadena H en seres humanos (cuadro 50-9), que se distinguen por diferencias en sus regiones C_H. Se llaman λ, α, μ, δ y ε. Cada una de las cadenas μ y ε tienen cuatro dominios C_H en lugar de los tres habituales. El tipo de cadena H determina la clase de inmunoglobulina y, así, su función efectora. De esta manera, hay cinco clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. En el cuadro 50-10 se resumen las funciones biológicas de estas cinco clases.

No hay dos regiones variables que sean idénticas

Las regiones variables de las moléculas de inmunoglobulina constan de los dominios V_L y V_H, y son bastante heterogéneas. De hecho, no se han encontrado dos regiones variables de diferentes seres humanos que tengan secuencias de aminoácidos idénticas. Sin embargo, análisis de aminoácidos han mostrado que las regiones variables constan de regiones relativamente invariables y otras regiones hipervariables (figura 50-15). Las cadenas L tienen tres regiones hipervariables (en V_L), y las cadenas H tienen cuatro (en V_H). Estas regiones hipervariables comprenden el sitio de unión a antígeno (localizado en los extremos de la Y que se muestra en la figura 50-14) y dictan la asombrosa especificidad de los anticuerpos. Por este motivo, las regiones hipervariables también se denominan regiones determinantes de la complementariedad (CDR). Alrededor de 5 a 10 aminoácidos en cada región hipervariable (CDR) contribuyen al sitio de unión a antígeno. Las CDR están localizadas en asas pequeñas de los dominios variables; las regiones polipeptídicas circundantes entre las regiones hipervariables se designan regiones armazón. Las CDR de los dominios tanto V_H como V_L, unidas por medio de plegado de las cadenas polipeptídicas en las cuales están contenidas, forman una superficie hipervariable única que incluye el sitio de unión a antígeno. Diversas combinaciones de CDR de cadena H y L pueden dar lugar a muchos anticuerpos de especificidades diferentes, característica que contribuye a la tremenda diversidad de las moléculas de anticuerpo, y se llama diversidad combinacional. Los antígenos grandes interactúan con todas las CDR de un anticuerpo, mientras que los ligandos pequeños quizá interactúan con sólo una o algunas CDR que forman una bolsa o surco en la molécula de anticuerpo. La esencia de las interacciones antígeno-anticuerpo es la complementariedad mutua entre las superficies de CDR y epítopos. Las interacciones entre anticuerpos y antígenos comprenden fuerzas y enlaces no covalentes (fuerzas electrostáticas y de van der Waals, y enlaces de hidrógeno e hidrofóbicos).

Las regiones constantes determinan las funciones efectoras específicas para clase

Las regiones constantes de las moléculas de inmunoglobulina, en especial las C_H2 y C_H3 (y C_H4 de IgM e IgE), que constituyen el fragmento Fc, se encargan de las funciones efectoras específicas para clase de las diferentes moléculas de inmunoglobulina (cuadro 50-9, parte inferior), por ejemplo, la fijación de complemento o paso transplacentario. Algunas inmunoglobulinas como la IgG inmune únicamente existen en la estructura tetramérica básica, mientras que otras, como la IgA y la IgM, pueden existir en polímeros de orden superior de dos, tres (IgA), o cinco (IgM) unidades tetraméricas (figura 50-16).

Las cadenas L y H se sintetizan como moléculas separadas, y después se montan dentro de la célula B o la célula plasmática hacia moléculas de inmunoglobulina maduras, todas las cuales son glucoproteínas.

Las cadenas tanto ligera como pesada son productos de múltiples genes

Cada cadena ligera de inmunoglobulina es el producto de por lo menos tres genes estructurales separados: un gen que codifica para la región variable (V_L), uno que codifica para la región de unión (J) (que no tiene vínculo con la cadena J de la IgA o la IgM), y uno que codifica para la región constante (C_L). Cada cadena pesada es el producto de al menos cuatro genes diferentes: un gen que codifica para la región variable (V_H), uno que codifica para la región de diversidad (D), uno que codifica para la región de unión (J), y uno que codifica para la región constante (C_H). De este modo, el concepto de “un gen, una proteína” no es válido. En los capítulos 35 y 38 se comentan los mecanismos moleculares de los cuales depende la generación de las cadenas de inmunoglobulina únicas a partir de múltiples genes estructurales.

La diversidad de anticuerpos depende de reordenamientos de gen

Cada persona tiene la capacidad de generar anticuerpos dirigidos contra tal vez un millón de diferentes antígenos. La generación de esa inmensa diversidad de anticuerpos depende de diversos factores, entre ellos la existencia de múltiples segmentos de gen (segmentos V, C, J y D), sus recombinaciones (caps. 35 y 38), las combinaciones de diferentes cadenas L y H, una frecuencia alta de mutaciones somáticas en genes que codifican para inmunoglobulina, y diversidad de unión. Esta última refleja la adición o deleción de un número al azar de nucleótidos cuando ciertos segmentos de gen se unen entre sí, e introduce un grado adicional de diversidad. Así, los factores anteriores aseguran que puede sintetizarse un vasto número de anticuerpos a partir de varios cientos de segmentos de gen.

El cambio de clase (isotipo) sucede durante respuestas inmunitarias

En casi todas las respuestas inmunitarias humorales, se generan anticuerpos con especificidad idéntica pero de diferentes clases en un orden cronológico específico en respuesta al inmunógeno (antígeno inmunizante). Por ejemplo, los anticuerpos de la clase IgM normalmente preceden a las moléculas de la clase IgG. El cambio desde una clase hacia otra se denomina “cambio de clase o isotipo”, y su base molecular se ha investigado extensamente. Un tipo único de cadena ligera de inmunoglobulina puede combinarse con una cadena μ específica para antígeno para generar una molécula de IgM específica. Después, la misma cadena ligera específica para antígeno se combina con una cadena γ que tiene una región V_H idéntica para generar una molécula de IgG con especificidad para antígeno idéntica a la de la molécula de IgM original. La misma cadena ligera también puede combinarse con una cadena pesada α, que de nuevo contiene la región V_H idéntica, para formar una molécula de IgA con especificidad de antígeno idéntica. Estas tres clases (IgM, IgG e IgA) de moléculas de inmunoglobulina contra el mismo antígeno tienen dominios variables idénticos en sus cadenas ligeras (V_L) y pesadas (V_H), y se dice que comparten un idiotipo. (Los idiotipos son los determinantes antigénicos formados por los aminoácidos específicos en las regiones hipervariables.) Así, las diferentes clases de estas tres inmunoglobulinas (designadas isotipos) están determinadas por sus regiones C_H diferentes, que se combinan con las mismas regiones V_H específicas para antígeno.

La producción tanto excesiva como insuficiente de inmunoglobulinas puede causar estados morbosos

Los trastornos de las inmunoglobulinas incluyen incremento de la producción de clases específicas de inmunoglobulinas o incluso moléculas de inmunoglobulina específicas, estas últimas por tumores clonales de células plasmáticas llamados mielomas. El mieloma múltiple es una enfermedad neoplásica; la electroforesis del suero o la orina por lo general revelará gran aumento de una inmunoglobulina particular o una cadena ligera particular (esta última denominada proteína de Bence-Jones). La producción disminuida puede restringirse a una clase única de moléculas de inmunoglobulina (p. ej., IgA o IgG), o comprender producción insuficiente de todas las clases de inmunoglobulinas (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM). Una reducción grave de la síntesis de una clase de inmunoglobulina debido a una anormalidad genética puede suscitar una seria enfermedad de inmunodeficiencia —p. ej., agammaglobulinemia, en la cual la producción de IgG está notoriamente afectada— debido a deterioro de la defensa del organismo contra microorganismos.

Los hibridomas proporcionan fuentes a largo plazo de anticuerpos monoclonales muy útiles

Cuando se inyecta un antígeno en un animal, los anticuerpos resultantes son policlonales, que son sintetizados por una mezcla de células B. Los anticuerpos policlonales se dirigen contra varios sitios diferentes (epítopos o determinantes) en el antígeno y, de este modo, son no monoespecíficos. Empero, mediante un método creado por Kohler y Milstein, pueden obtenerse cantidades casi ilimitadas de un anticuerpo monoclonal único específico para un epítopo.

El método incluye fusión celular, y la línea celular permanente resultante se designa hibridoma. Típicamente, se obtienen células B del bazo de un ratón (u otro animal idóneo) en el cual previamente se inyectó un antígeno o una mezcla de antígenos (p. ej., células extrañas). Las células B se mezclan con células de mieloma de ratón y se exponen a polietilenglicol, que produce fusión celular. En la figura 50-17 se resumen los principios involucrados en la generación de células de hibridoma. Bajo las condiciones empleadas, sólo las células de hibridoma se multiplican en cultivo de células. Esto comprende colocar las células híbridas en placas en un medio que contiene hipoxantina-aminopterina-timidina (HAT) a una concentración tal que cada plato contiene aproximadamente una célula. Así, una clona de células de hibridoma se multiplica en cada plato. El medio de cultivo se recolecta y se investiga para anticuerpos que reaccionan con el antígeno o los antígenos originales. Si el inmunógeno es una mezcla de muchos antígenos (p. ej., una preparación de membrana celular), un plato de cultivo individual contendrá una clona de células de hibridoma que sintetizan un anticuerpo monoclonal contra un determinante antigénico específico de la mezcla. Al recolectar los medios de muchos platos de cultivo, puede obtenerse una batería de anticuerpos monoclonales, muchos de los cuales son específicos para componentes individuales de la mezcla inmunogénica. Las células de hibridoma se pueden congelar y almacenar, para después deshelar cuando se necesita más del anticuerpo; esto asegura su abasto a largo plazo. Las células de hibridoma también se pueden cultivar en el abdomen de ratones, lo que proporciona aportes relativamente grandes de anticuerpos. Se está intentando producir anticuerpos monoclonales humanos.

Debido a su especificidad, los anticuerpos monoclonales se han convertido en reactivos útiles en extremo en muchas áreas de la biología y la medicina. Por ejemplo, pueden usarse para medir las cantidades de muchas proteínas individuales (p. ej., proteínas plasmáticas) para determinar la naturaleza de agentes infecciosos (p. ej., tipos de bacterias), y para subclasificar células tanto normales (p. ej., linfocitos) como tumorales (p. ej., células leucémicas). Además, se están empleando para dirigir agentes terapéuticos hacia las células tumorales y para acelerar la eliminación de fármacos de la circulación cuando alcanzan cifras tóxicas (p. ej., digoxina).

Para uso terapéutico en seres humanos, anticuerpos monoclonales hechos en ratones se pueden humanizar. Esto puede lograrse al fijar las regiones determinantes de complementariedad (CDR) (los sitios que se unen a antígenos) en sitios apropiados en una molécula de inmunoglobulina del ser humano. Esto produce un anticuerpo que es muy similar a un anticuerpo del ser humano, lo que disminuye la inmunogenicidad, y las probabilidades de una reacción anafiláctica, de manera notoria.

El sistema de complemento incluye alrededor de 20 proteínas plasmáticas, y participa en la lisis celular, la inflamación y otros procesos

El plasma contiene aproximadamente 20 proteínas que son miembros del sistema de complemento. Este sistema se descubrió cuando se observó que la adición de suero fresco que contenía anticuerpos dirigidos contra una bacteria causaba su lisis. A diferencia de los anticuerpos, el factor fue lábil cuando se calentó a 56°C. La investigación subsiguiente ha definido las proteínas del sistema y cómo funcionan; casi todas se han clonado y secuenciado. El sistema de complemento está involucrado en la capacidad para lisar diversas células, pero también en aspectos de la inflamación (p. ej., quimiotaxis y fagocitosis), y en la eliminación de complejos de antígeno-anticuerpo de la circulación. Las deficiencias de diversos componentes del sistema debidas a mutaciones dan por resultado trastornos de deficiencia del complemento. Los detalles de este sistema son relativamente complejos, y debe consultarse un libro de inmunología. El concepto básico es que las proteínas normalmente inactivas del sistema, cuando quedan expuestas a diversos estímulos, se activan por proteólisis e interactúan en una secuencia específica con una o más de las otras proteínas del sistema. El resultado global de la activación de la vía es la lisis celular y la generación de fragmentos de péptido o de polipéptido que participan en aspectos de la inflamación. El sistema de complemento semeja la coagulación de la sangre (cap. 51) por cuanto comprende tanto conversión de precursores inactivos en productos activos por medio de proteasas, como una cascada con amplificación.

• El plasma contiene muchas proteínas con diversas funciones. Casi todas se sintetizan en el hígado y están glucosiladas.

• La albúmina, que no está glucosilada, es la principal proteína, y es el principal determinante de la presión osmótica intravascular; también se une a muchos ligandos, como medicamentos y bilirrubina.

• La haptoglobina se une a la hemoglobina extracorpuscular, impide su pérdida hacia los riñones y la orina, y, por tanto, preserva su hierro para reutilización.

• La transferrina se une al hierro, y lo transporta hacia sitios donde se requiere. La ferritina proporciona una reserva intracelular de hierro. La regulación de la concentración corporal de hierro comprende una batería de proteínas, algunas de las cuales —como la ferroportina y la hepcidina— sólo se han descubierto en fecha relativamente reciente. La anemia por deficiencia de hierro es un trastorno muy prevaleciente. La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad genética que comprende absorción excesiva de hierro; se comenta en el capítulo 57 (caso 10). Se dispone de varios análisis de laboratorio para evaluar el estado en cuanto a hierro (p. ej., exceso o deficiencia) en el cuerpo del ser humano, y muchas proteínas diferentes están involucradas en diferentes aspectos de su metabolismo.

• La ceruloplasmina contiene cantidades considerables de cobre, pero la albúmina parece ser más importante respecto a su transporte. Se ha hallado que las enfermedades tanto de Wilson como de Menkes, que reflejan anormalidades del metabolismo del cobre, se deben a mutaciones en genes que codifican para ATPasas tipo P de unión a cobre.

• La α₁-antitripsina es el principal inhibidor de serina proteasa del plasma; inhibe en particular la elastasa de los neutrófilos. La deficiencia genética de esta proteína es una causa de enfisema, y puede llevar también a enfermedad del hígado.

• La α₂-macroglobulina es una importante proteína plasmática que neutraliza muchas proteasas y dirige ciertas citocinas hacia órganos específicos.

• Las inmunoglobulinas desempeñan una función en los mecanismos de defensa del organismo, al igual que las proteínas del sistema de complemento. Se describen algunas de las principales características de estas proteínas.