CAPÍTULO 53: Metabolismo de xenobióticos

Después de estudiar este capítulo, usted debe ser capaz de:

• Comentar la manera en que los fármacos y otros xenobióticos son metabolizados en el organismo.

• Describir las dos fases generales del metabolismo de xenobióticos; la primera comprende principalmente reacciones de hidroxilación catalizadas por especies del citocromo P450, y la segunda, reacciones de conjugación catalizadas por diversas enzimas.

• Indicar la importancia metabólica del glutatión.

• Apreciar que los xenobióticos pueden causar efectos farmacológicos, tóxicos, inmunitarios y carcinogénicos.

• Comprender el modo en que el conocimiento de la farmacogenómica debe ayudar a personalizar el uso de medicamentos.

Los seres humanos quedan sujetos cada vez más a exposición a diversas sustancias químicas extrañas (xenobióticos): fármacos, aditivos de alimentos, contaminantes, etc. La situación se resume bien en la cita que sigue de Rachel Carson: “Como un arma tan letal como el garrote del hombre de las cavernas, el bombardeo químico se ha lanzado contra la fábrica de la vida”. El entendimiento de cómo los xenobióticos se manejan en el ámbito celular es importante para aprender cómo afrontar la arremetida química y, así, ayudar a preservar el ambiente. Por ejemplo, con base en esa información, se están haciendo intentos por modificar microorganismos al introducir genes que codifican para diversas enzimas involucradas en el metabolismo de xenobióticos específicos hacia productos inocuos. Estos organismos modificados a continuación se usarán para ayudar a eliminar diversos contaminantes del planeta.

El conocimiento del metabolismo de xenobióticos es básico para un entendimiento racional de la farmacología y terapéutica, la farmacia, la toxicología, manejo del cáncer, y drogadicción. Todas estas áreas comprenden la administración de xenobióticos o la exposición a los mismos.

Un xenobiótico (del griego xenos, “extranjero”) es un compuesto que es extraño al cuerpo. Las principales clases de xenobióticos de importancia médica son los fármacos, los carcinógenos químicos, y diversos compuestos que se han introducido al ambiente mediante una u otra ruta, como los bifeniles policlorados (PCB) y ciertos insecticidas. Hay más de 200 000 sustancias químicas ambientales manufacturadas. Casi todos estos compuestos quedan sujetos a metabolismo (alteración química) en el cuerpo humano; el hígado es el principal órgano involucrado; en ocasiones, un xenobiótico puede excretarse sin cambios. Al menos 30 enzimas diferentes catalizan reacciones comprendidas en el metabolismo de xenobióticos; sin embargo, en este capítulo sólo se cubrirá un grupo selecto de ellas.

Es conveniente considerar el metabolismo de los xenobióticos en dos fases. En la fase 1, la principal reacción involucrada es la hidroxilación, catalizada principalmente por miembros de una clase de enzimas denominadas monooxigenasas o citocromos P450. La hidroxilación puede terminar la acción de un fármaco, aunque no siempre sucede así. Además de la hidroxilación, estas enzimas catalizan una amplia gama de reacciones, incluso las que comprenden desaminación, deshalogenación, desulfuración, epoxidación, peroxigenación y reducción. En la fase 1 también ocurren reacciones que comprenden hidrólisis (p. ej., catalizadas por esterasas) y algunas otras reacciones no catalizadas por P450.

En la fase 2, los compuestos hidroxilados u otros compuestos producidos en la fase 1 se convierten mediante enzimas específicas en diversos metabolitos polares por medio de conjugación con ácido glucurónico, sulfato, acetato, glutatión y ciertos aminoácidos, o mediante metilación.

El propósito general de las dos fases del metabolismo de xenobióticos es aumentar su hidrosolubilidad (polaridad) y, así, la excreción desde el cuerpo. Los xenobióticos muy hidrofóbicos persistirían en el tejido adiposo por tiempo casi indefinido si no se convirtieran en formas más polares. En ciertos casos, reacciones metabólicas de fase 1 convierten a los xenobióticos desde compuestos inactivos hacia compuestos con actividad biológica. En estas circunstancias, los xenobióticos originales se denominan “profármacos” o “procarcinógenos”. En otros casos, reacciones de fase 1 adicionales (p. ej., reacciones de hidroxilación adicionales) convierten los compuestos activos en formas menos activas o inactivas antes de conjugación. En aun otros casos, son las reacciones de conjugación mismas las que convierten los productos activos de reacciones de fase 1 en especies menos activas o inactivas, que después se excretan en la orina o la bilis. En muy pocos casos, la conjugación en realidad puede aumentar la actividad biológica de un xenobiótico.

El término “destoxificación” a veces se usa para muchas de las reacciones comprendidas en el metabolismo de xenobióticos; sin embargo, el término no siempre es apropiado porque, como se mencionó, en algunos casos las reacciones a las cuales quedan sujetos los xenobióticos en realidad aumentan su actividad biológica y toxicidad.

La hidroxilación es la principal reacción involucrada en la fase 1. Las enzimas de las cuales depende se denominan monooxigenasas o citocromos P450. Se estima que hay alrededor de 57 genes que codifican para citocromo P450 en seres humanos. La reacción catalizada por una monooxigenasa (citocromo P450) es como sigue:

donde RH puede representar una variedad muy amplia de xenobióticos, entre ellos fármacos, carcinógenos, plaguicidas, productos del petróleo y contaminantes (como una mezcla de PCB). Además, los compuestos endógenos, como ciertos esteroides, eicosanoides, ácidos grasos y retinoides, también son sustratos. Los sustratos por lo general son lipofílicos y se vuelven más hidrofílicos mediante hidroxilación.

El citocromo P450 se considera el biocatalítico más versátil conocido. El mecanismo de reacción real es complejo y ya se describió brevemente (figura 12-6). Se ha mostrado mediante el uso de ¹⁸O₂ que un átomo de oxígeno entra a R–OH, y un átomo entra a agua. Este destino doble del oxígeno explica la denominación anterior de las monooxigenasas como “oxidasas de función mixta”. La reacción catalizada por el citocromo P450 también puede representarse como sigue:

El citocromo P450 se denomina así porque la enzima se descubrió cuando se notó que preparaciones de microsomas que se habían reducido químicamente y después expuesto a monóxido de carbono mostraban un pico definido en 450 nm. Los microsomas contienen fragmentos del retículo endoplásmico, donde está ubicado gran parte del contenido del P450 de las células (véase más adelante). Entre las razones por las cuales esta enzima es importante figura el hecho de que alrededor de 50% de los fármacos que los seres humanos ingieren con frecuencia, se metaboliza mediante isoformas de citocromo P450; estas enzimas también actúan sobre diversos carcinógenos y contaminantes. Los principales citocromos P450 en el metabolismo de fármacos son miembros de las familias CYP1, CYP2 y CYP3 (véase más adelante).

Isoformas del citocromo P450 constituyen una superfamilia de enzimas que contienen hem

Los que siguen son puntos importantes respecto a los citocromos P450.

1. Debido al gran número de isoformas (alrededor de 150) que se han descubierto, adquirió importancia tener una nomenclatura sistemática para isoformas de P450 y para sus genes. Ahora tal nomenclatura está disponible, se usa ampliamente, y se basa en la homología estructural. El símbolo raíz abreviado CYP denota un citocromo P450. Esto va seguido por un número arábigo que designa la familia; los citocromos P450 quedan incluidos en la misma familia si muestran 40% o más de identidad de secuencia de aminoácidos. El número arábigo va seguido por una letra mayúscula que indica la subfamilia, si hay dos o más miembros; los P450 están en la misma subfamilia si muestran más de 55% de identidad de secuencia. A continuación se asignan de manera arbitraria números arábigos a P450 individuales. Así, CYP1A1 denota un citocromo P450 que es miembro de la familia 1 y la subfamilia A, y que es el primer miembro individual de esa subfamilia. La nomenclatura para los genes que codifican para citocromos P450 es idéntica a la antes descrita, salvo porque se usan letras cursivas; de este modo, el gen que codifica para CYP1A1 es CYP1A1.

2. Al igual que la hemoglobina, son hemoproteínas.

3. Están ampliamente distribuidos a través de especies, incluso bacterias.

4. Se encuentran en cantidad mayor en células hepáticas y enterocitos, pero probablemente están presentes en todos los tejidos. En el hígado y en casi todos los otros tejidos, se encuentran principalmente en las membranas del retículo endoplásmico liso, que constituyen parte de la fracción microsómica cuando el tejido queda sujeto a fraccionamiento subcelular. En microsomas hepáticos, los citocromos P450 pueden comprender hasta 20% de la proteína total. Los P450 están presentes en casi todos los tejidos, aunque a menudo en cantidades bajas en comparación con el hígado. En las suprarrenales, se encuentran en mitocondrias, así como en el retículo endoplásmico; las diversas hidroxilasas presentes en ese órgano tienen un papel importante en la biosíntesis de colesterol y esteroides. El sistema de citocromo P450 mitocondrial difiere del sistema microsómico por cuanto usa una flavoproteína enlazada a NADPH, adrenodoxina reductasa, y una proteína de hierro-azufre no hem, la adrenodoxina. Además, las isoformas de P450 específicas involucradas en la biosíntesis de esteroides por lo general están mucho más restringidas en su especificidad de sustrato.

5. Al menos seis especies diferentes de citocromo P450 se encuentran en el retículo endoplásmico del hígado del ser humano, cada una con especificidades de sustrato amplias y un poco superpuestas, y que actúan tanto sobre xenobióticos como sobre compuestos endógenos. Durante los últimos años se han aislado y estudiado con detalle los genes que codifican para muchas isoformas de P450 (tanto de seres humanos como de animales, como la rata). La combinación de ellos, siendo que hay varios tipos diferentes, cada uno con especificidad de sustrato relativamente amplia, explica por qué la familia de citocromo P450 es capaz de metabolizar miles de sustancias químicas diferentes.

6. El NADPH, no el NADH, participa en el mecanismo de reacción del citocromo P450. La enzima que utiliza NADPH para dar el citocromo P450 reducido, que se muestra en el lado izquierdo de la ecuación anterior, se llama NADPH-citocromo P450 reductasa. Los electrones se transfieren desde el NADPH hacia la NADPH-citocromo P450 reductasa, y después hacia el citocromo P450. Esto lleva a la activación reductiva de oxígeno molecular, y después se inserta un átomo de oxígeno en el sustrato. El citocromo b₅, otra hemoproteína que se encuentra en las membranas del retículo endoplásmico liso (cap. 12), puede quedar involucrado como un donador de electrón en algunos casos.

7. Los lípidos también son componentes del sistema de citocromo P450. El lípido preferido es la fosfatidilcolina, que es el principal lípido que se encuentra en las membranas del retículo endoplásmico.

8. Casi todas las isoformas del citocromo P450 son inducibles. Por ejemplo, la administración de fenobarbital o de muchos otros fármacos causa hipertrofia del retículo endoplásmico liso y triplicación a cuadruplicación de la cantidad de citocromo P450 en el transcurso de cuatro a cinco días. El mecanismo de inducción se ha estudiado extensamente, y casi siempre comprende transcripción aumentada de mRNA para citocromo P450. Sin embargo, ciertos casos de inducción involucran estabilización de mRNA, estabilización de enzima, u otros mecanismos (p. ej., un efecto sobre la traducción).

La inducción de citocromo P450 tiene importantes inferencias clínicas, debido a que es un mecanismo bioquímico de interacción farmacológica. Una interacción farmacológica ha ocurrido cuando los efectos de un fármaco se alteran por la administración previa, concurrente o posterior de otro. Como un ejemplo, considérese la situación en la cual un paciente está tomando el anticoagulante warfarina para prevenir coagulación de la sangre. Este fármaco se metaboliza mediante CYP2C9. Al mismo tiempo, se empieza a tratar al paciente con fenobarbital (un inductor de este P450) para combatir un cierto tipo de epilepsia, pero no se modifica la dosis de warfarina. Después de alrededor de cinco días, la concentración de CYP2C9 en el hígado del paciente estará aumentada 3 a 4 veces. Esto a su vez significa que la warfarina se metabolizará con mucha mayor rapidez que antes, y su dosificación se habrá hecho inadecuada. Por ende, la dosis se debe aumentar para que la warfarina tenga eficacia terapéutica. Para proseguir con este ejemplo, podría surgir un problema más tarde si se suspendiera el fenobarbital pero la dosificación aumentada de warfarina permaneciera igual. El paciente tendrá riesgo de sangrado, puesto que la dosis alta de warfarina será aún más activa que antes, porque la concentración de CYP2C9 declinará una vez que se haya suspendido el fenobarbital.

Otro ejemplo de la inducción enzimática comprende el CYP2E1, que se induce por consumo de etanol. Éste es un motivo de preocupación, porque este P450 metaboliza ciertos solventes ampliamente usados, y componentes que se encuentran en el humo de tabaco, muchos de los cuales son carcinógenos establecidos. De este modo, si la actividad de CYP2E1 aumenta por inducción, esto puede incrementar el riesgo de carcinogenicidad por exposición a esos compuestos.

9. Ciertas isoformas del citocromo P450 (p. ej., CYP1A1) están particularmente involucradas en el metabolismo de hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) y moléculas relacionadas; por la razón antes mencionada se les denominaba hidrocarburo aromático hidroxilasas (AHH). Esta enzima es importante en el metabolismo de PAH y en la carcinogénesis producida por estos agentes. Por ejemplo, en los pulmones puede quedar involucrada en la conversión de PAH inactivos (procarcinógenos), inhalados al fumar, en carcinógenos activos mediante reacciones de hidroxilación. Los fumadores tienen concentraciones más altas de esta enzima en algunas de sus células y tejidos que los no fumadores. Algunos informes han indicado que la actividad de esta enzima puede estar alta (inducida) en la placenta de una fumadora, lo que en potencia altera las cantidades de metabolitos de PAH (algunos de los cuales podrían ser perjudiciales) a los que el feto queda expuesto.

10. Ciertos citocromos P450 existen en formas polimórficas (isoformas genéticas), algunas de las cuales muestran actividad catalítica baja. Estas observaciones resultan una explicación importante para las variaciones de las respuestas farmacológicas que se notan entre muchos pacientes. Un P450 que muestra polimorfismo es CYP2D6, que participa en el metabolismo de la debrisoquina (un antihipertensor; cuadro 53-2) y esparteína (un antiarrítmico y oxitócico). Ciertos polimorfismos de CYP2D6 causan metabolismo inadecuado de éstos y de varios otros fármacos, de modo que pueden acumularse en el cuerpo, lo que da por resultado consecuencias adversas. Otro polimorfismo interesante, es el de CYP2A6, que participa en el metabolismo de la nicotina hacia conitina. Se han identificado tres alelos de CYP2A6: un tipo natural y dos alelos nulos o inactivos. Se ha reportado que los individuos con los alelos nulos, quienes tienen metabolismo alterado de la nicotina, al parecer están protegidos contra hacerse fumadores dependientes del tabaco (cuadro 53-2). Estos individuos fuman menos, probablemente porque las concentraciones de nicotina en su sangre y cerebro permanecen altas durante más tiempo que en quienes tienen el alelo tipo natural. Se ha especulado que inhibir el CYP2A6 puede ser una nueva manera de ayudar a prevenir tabaquismo y tratarlo.

En el cuadro 53-1 se resumen algunas de las principales características de los citocromos P450.

En las reacciones de fase 1, los xenobióticos por lo general se convierten en derivados hidroxilados más polares. En las reacciones de fase 2, estos derivados se conjugan con moléculas como ácido glucurónico, sulfato o glutatión. Esto los hace aún más hidrosolubles, y finalmente se excretan en la orina o la bilis.

Aquí se describen cinco tipos de reacciones de fase 2

Glucuronidación

La glucuronidación de la bilirrubina se comenta en el capítulo 31; las reacciones mediante las cuales los xenobióticos se glucuronidan son en esencia similares. El ácido UDP glucurónico es el donador de glucuronil, y diversas glucuronosiltransferasas, presentes tanto en el retículo endoplásmico como en el citosol, son los catalíticos. Las moléculas como el 2-acetilaminofluoreno (un carcinógeno), anilina, ácido benzoico, meprobamato (un tranquilizante), fenol y muchos esteroides, se excretan como glucurónidos. El glucurónido puede estar fijo a oxígeno, nitrógeno o grupos azufre de los sustratos. La glucuronidación probablemente es la reacción de conjugación más frecuente.

Sulfación

Algunos alcoholes, arilaminas y fenoles son sulfatados. El donador de sulfato en estas reacciones de sulfación biológicas y otras (p. ej., sulfación de esteroides, glucosaminoglucanos, glucolípidos y glucoproteínas) es el adenosina 3ʹ-fosfato-5ʹ-fosfosulfato (PAPS) (cap. 24); este compuesto se llama “sulfato activo”.

Conjugación con glutatión

El glutatión (γ-glutamil-cisteinilglicina) es un tripéptido que consta de ácido glutámico, cisteína y glicina (figura 3-3). El glutatión suele abreviarse GSH (debido al grupo sulfhidrilo de su cisteína, que es la parte importante de la molécula). Varios xenobióticos electrofílicos en potencia tóxicos (como ciertos carcinógenos) se conjugan hacia el GSH nucleofílico en reacciones que pueden representarse como sigue:

Donde R = un xenobiótico electrofílico. Las enzimas que catalizan estas reacciones se llaman glutatión S-transferasas y están presentes en cantidades altas en el citosol hepático, y en cantidades más bajas en otros tejidos. Varias glutatión S-transferasas están presentes en el tejido humano. Muestran diferentes especificidades de sustrato, y pueden separarse mediante técnicas electroforéticas y de otros tipos. Si los xenobióticos en potencia tóxicos no se conjugaran hacia GSH, estarían libres para combinarse de manera covalente con DNA, RNA, o proteína celular y, así, podrían llevar a serio daño celular. Por ende, el GSH es un importante mecanismo de defensa contra ciertos compuestos tóxicos, como algunos fármacos y carcinógenos. Si se disminuyen las concentraciones de GSH en un tejido como el hígado (como puede lograrse mediante la administración a ratas de ciertos compuestos que reaccionan con el GSH), puede mostrarse que ese tejido es más susceptible a lesión por diversas sustancias químicas que en circunstancias normales se conjugarían con GSH. Los conjugados de glutatión quedan sujetos a metabolismo adicional antes de excreción. Los grupos glutamil y glicinil que pertenecen al glutatión se eliminan mediante enzimas específicas, y un grupo acetilo (donado por la acetil-CoA) se añade al grupo amino de la porción cisteinil restante. El compuesto resultante es un ácido mercaptúrico, un conjugado de l-acetilcisteína, que después se excreta en la orina.

El glutatión tiene otras funciones importantes en células del ser humano, además de su función en el metabolismo de xenobióticos.

1. Participa en la descomposición de peróxido de hidrógeno en potencia tóxico en la reacción catalizada por glutatión peroxidasa (cap. 21).

2. Es un importante reductor intracelular y antioxidante, que ayuda a mantener grupos SH esenciales de enzimas en su estado reducido. Esta función se comenta en el capítulo 21, y su participación en la anemia hemolítica causada por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se comenta en los capítulos 21 y 52.

3. Un ciclo metabólico que comprende GSH como un acarreador ha quedado implicado en el transporte de ciertos aminoácidos a través de membranas en los riñones. A continuación se muestra la primera reacción del ciclo.

Esta reacción ayuda a transferir ciertos aminoácidos a través de la membrana plasmática; el aminoácido después se hidroliza desde su complejo con GSH, y el GSH se vuelve a sintetizar a partir de cisteinilglicina. La enzima que cataliza la reacción anterior es la γ-glutamiltransferasa (GGT); está presente en la membrana plasmática de células de los túbulos renales y células de conductillos biliares, y en el retículo endoplásmico de hepatocitos. La enzima tiene valor diagnóstico porque se libera hacia la sangre desde células hepáticas en diversas enfermedades hepatobiliares.

Otras reacciones

Las otras dos reacciones más importantes son acetilación y metilación.

1. Acetilación: está representada por:

   $X+Acetil-CoA→Acetil-X+CoA$

   donde X representa un xenobiótico. Al igual que para otras reacciones de acetilación, la acetil-CoA (acetato activo) es el donador de acetilo. Estas reacciones son catalizadas por acetiltransferasas presentes en el citosol de varios tejidos, en particular el hígado. El fármaco isoniazida, que se usa en el tratamiento de tuberculosis, queda sujeto a acetilación. Hay tipos polimórficos de acetiltransferasas, lo que da por resultado individuos que se clasifican como acetiladores lentos o rápidos, e influyen sobre el índice de depuración de fármacos como isoniazida desde la sangre. Los acetiladores lentos están más sujetos a ciertos efectos tóxicos de la isoniazida porque el fármaco persiste durante más tiempo en estos individuos.

2. Metilación: algunos xenobióticos quedan sujetos a metilación por metiltransferasas, empleando S-adenosilmetionina (figura 29-18) como el donador de metilo.

Diversos factores influyen sobre las actividades de las enzimas que metabolizan xenobióticos. Las actividades de estas enzimas pueden diferir considerablemente entre especies; de este modo, por ejemplo, la posible toxicidad o carcinogenicidad de xenobióticos no se puede extrapolar libremente desde una especie hacia otra. Hay diferencias importantes de las actividades de enzimas entre los individuos, muchas de las cuales parecen deberse a factores genéticos. Las actividades de estas enzimas varían de acuerdo con la edad y el sexo.

La ingestión de diversos xenobióticos, como el fenobarbital, PCB, o ciertos hidrocarburos, puede causar inducción de enzima. De este modo, al evaluar respuestas bioquímicas a xenobióticos es importante saber si un individuo ha quedado expuesto o no a estos agentes inductores. (Cuando se obtiene una historia clínica siempre tiene importancia que el interrogatorio incluya preguntas respecto a si el paciente ha estado tomando algún fármaco u otras preparaciones terapéuticas.) Los metabolitos de ciertos xenobióticos pueden inhibir o estimular las actividades de enzimas que metabolizan xenobióticos. De nuevo, esto puede influir sobre las dosis de ciertos fármacos que se administran a pacientes. Diversas enfermedades (p. ej., cirrosis del hígado) pueden afectar las actividades de enzimas que metabolizan fármacos, lo que a veces exige ajuste de las dosificaciones de diversos fármacos para pacientes que tienen estos trastornos.

Los xenobióticos se metabolizan en el cuerpo mediante las reacciones descritas. Cuando el xenobiótico es un fármaco, las reacciones de fase 1 pueden producir su forma activa o disminuir o terminar su acción si es activo desde el punto de vista farmacológico en el cuerpo sin metabolismo previo. Los diversos efectos producidos por fármacos comprenden el área de estudio de la farmacología; aquí es importante apreciar que los fármacos actúan principalmente por medio de mecanismos bioquímicos. En el cuadro 53-2 se resumen cuatro reacciones importantes a fármacos, que reflejan diferencias determinadas por mecanismos genéticos de la estructura de enzima y proteína entre individuos —parte del campo de estudio conocido como farmacogenética—. Esta área de la ciencia se ha definido como el estudio de la contribución de factores genéticos a la variación en la respuesta a fármacos y la toxicidad.

Los polimorfismos que afectan el metabolismo de fármacos pueden ocurrir en cualquiera de las enzimas que participan en el metabolismo de fármacos (incluso citocromos P450), en transportadores y en receptores.

Ciertos xenobióticos son muy tóxicos incluso a concentraciones bajas (p. ej., cianuro). Por otro lado, algunos xenobióticos, entre ellos fármacos, no ejercen algunos efectos tóxicos si se administran en cantidades suficientes. Los efectos tóxicos de los xenobióticos cubren un amplio espectro, pero los principales efectos pueden considerarse en tres encabezados generales (figura 53-1).

El primero es lesión celular (citotoxicidad), que puede ser suficientemente grave como para originar muerte celular. Hay muchos mecanismos mediante los cuales los xenobióticos lesionan células. El que se considera aquí es la unión covalente a macromoléculas celulares de especies reactivas de xenobióticos producidas por el metabolismo; estos blancos macromoleculares comprenden DNA, RNA y proteína. Si la macromolécula a la cual el xenobiótico reactivo se une es esencial para la supervivencia celular a corto plazo, por ejemplo, una proteína o enzima involucrada en alguna función celular crucial, como la fosforilación oxidativa o la regulación de la permeabilidad de la membrana plasmática, efectos graves sobre la función celular podrían hacerse evidentes con bastante rapidez.

En segundo lugar, la especie reactiva de un xenobiótico puede unirse a una proteína, y alterar su antigenicidad. Se dice que el xenobiótico actúa como un hapteno, esto es, una molécula pequeña que por sí misma no estimula la síntesis de anticuerpos, pero que se combinará con anticuerpo una vez formados. Los anticuerpos resultantes entonces pueden dañar a la célula por medio de varios mecanismos inmunitarios que a grandes rasgos perturban procesos bioquímicos celulares normales.

En tercer lugar, se cree que las reacciones de especies activadas de carcinógenos químicos con DNA tienen gran importancia en la carcinogénesis química. Algunas sustancias químicas (p. ej., benzo[α]pireno) requieren activación por monooxigenasas en el retículo endoplásmico para hacerse carcinogénicas (de este modo, se llaman carcinógenos indirectos). Así, las actividades de las monooxigenasas y de otras enzimas que metabolizan xenobióticos presentes en el retículo endoplásmico, ayudan a determinar si esos compuestos se hacen carcinogénicos o se “destoxifican”. Otras sustancias químicas (p. ej., diversos agentes alquilantes) pueden reaccionar de manera directa (carcinógenos directos) con DNA sin pasar por activación química intracelular.

La enzima epóxido hidrolasa despierta interés porque puede ejercer un efecto protector contra ciertos carcinógenos. Los productos de la acción de ciertas monooxigenasas sobre algunos sustratos procarcinógenos son epóxidos. Estos últimos son muy reactivos y mutagénicos o carcinogénicos o ambos. La epóxido hidrolasa —al igual que el citocromo P450, también presente en las membranas del retículo endoplásmico— actúa sobre estos compuestos, y los convierte en dihidrodioles mucho menos reactivos. La reacción catalizada por la epóxido hidrolasa puede representarse como sigue:

Como se indicó, la farmacogenética es el estudio de la contribución de los factores genéticos a la variación de la respuesta a fármacos y la toxicidad. Como resultado del progreso hecho en la secuenciación del genoma humano, a últimas fechas se ha creado un nuevo campo de estudio: la farmacogenómica. Se ha definido como el uso de información y tecnologías genómicas para optimizar el descubrimiento y el desarrollo de blancos farmacológicos y fármacos. Se fundamenta en la farmacogenética, pero cubre una esfera de actividad más amplia. La información proveniente de la genómica, proteómica, bioinformática y otras disciplinas como la bioquímica y la toxicología se integrarán para hacer posible la síntesis de fármacos más nuevos y más seguros. A medida que se determinen las secuencias de todos los genes del ser humano y sus proteínas codificadas, esto revelará muchos nuevos blancos para acciones farmacológicas. También revelará polimorfismos (este término se comenta brevemente en el cap. 50) de enzimas y proteínas relacionadas con el metabolismo, la acción y la toxicidad de fármacos. Se construirán microarreglos capaces de detectarlos, lo que permitirá investigar a individuos respecto a polimorfismos en potencia perjudiciales antes del inicio de farmacoterapia. Ya se dispone de chips de gen para analizar ciertos genotipos de P450 (p. ej., para CYP2D6, cuyo producto de gen participa en el metabolismo de muchos antidepresivos, antipsicóticos, β-bloqueadores y algunos quimioterápicos). En la figura 53-2 se resumen algunos métodos para crear nuevos fármacos. Las ideas clave importantes del desarrollo de nuevos fármacos son mejorar el tratamiento y proporcionar fármacos personalizados más seguros, tomando en cuenta polimorfismos y otros factores genéticos y ambientales. Se ha estimado que cada año, tan sólo en Estados Unidos, ocurren alrededor de 100 000 muertes por reacciones adversas a fármacos. Se espera que la nueva información proporcionada por estudios en las diversas áreas que se indican en la figura 53-2, y en otras áreas se traduzca en terapias exitosas y a la postre también en una nueva era de terapéutica personalizada. Sin embargo, queda mucho trabajo por hacer antes de que esto sea alcanzable.

• Los xenobióticos son compuestos químicos extraños al cuerpo, como fármacos, aditivos de alimentos, y contaminantes ambientales; se han identificado más de 200 000.

• Los xenobióticos se metabolizan en dos fases. La principal reacción de la fase 1 es la hidroxilación catalizada por diversas monooxigenasas, también conocidas como los citocromos P450. En la fase 2, las especies hidroxiladas se conjugan con diversos compuestos hidrofílicos, como ácido glucurónico, sulfato o glutatión. La operación combinada de estas dos fases convierte los compuestos lipofílicos en compuestos hidrosolubles que se pueden eliminar del cuerpo.

• Los citocromos P450 catalizan reacciones que introducen un átomo de oxígeno derivado de oxígeno molecular hacia el sustrato, lo que da un producto hidroxilado. El NADPH y la NADPH-citocromo P450 reductasa participan en el complejo mecanismo de reacción.

• Todos los citocromos P450 son hemoproteínas y por lo general tienen una especificidad de sustrato amplia; actúan sobre muchos sustratos exógenos y endógenos. Representan el biocatalítico más versátil conocido.

• En el tejido humano hay alrededor de 57 genes que codifican para citocromo P450.

• Los citocromos P450 por lo general están localizados en el retículo endoplásmico de las células, y están en particular enriquecidos en el hígado.

• Muchos citocromos P450 son inducibles. Esto tiene inferencias importantes en fenómenos como la interacción farmacológica.

• También hay citocromos P450 mitocondriales, y participan en la biosíntesis de colesterol y esteroides. Usan una proteína con azufre que contiene hierro no hem, adrenodoxina, no requerida por isoformas microsómicas.

• Los citocromos P450, debido a sus actividades catalíticas, desempeñan funciones importantes en las reacciones de células a compuestos químicos y en la carcinogénesis química.

• Las reacciones de fase 2 son catalizadas por enzimas como glucuronosiltransferasas, sulfotransferasas y glutatión S-transferasas, usando ácido UDP-glucurónico, PAPS (sulfato activo) y glutatión, respectivamente, como donadores.

• El glutatión no sólo desempeña una función importante en las reacciones de fase 2, sino que también es un agente reductor intracelular, y participa en el transporte de ciertos aminoácidos hacia las células.

• Los xenobióticos pueden producir diversos efectos biológicos, entre ellos respuestas farmacológicas, toxicidad, reacciones inmunitarias y cáncer.

• Catalizado por el progreso logrado en la secuenciación del genoma humano, el nuevo campo de la farmacogenómica promete poner a disposición muchísimos fármacos nuevos, diseñados de manera racional y más seguros.