CAPÍTULO 1: Principios generales y producción de energía en fisiología médica

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Definir unidades utilizadas para medir las propiedades fisiológicas.

• Definir pH y amortiguador.

• Comprender el comportamiento de los electrólitos y definir los términos difusión, ósmosis y tonicidad.

• Definir y explicar el significado del potencial de membrana en reposo.

• Comprender en términos generales las estructuras básicas de la célula: nucleótidos, aminoácidos, carbohidratos y ácidos grasos.

• Comprender las estructuras complejas elaboradas a partir de estructuras básicas: DNA, RNA, proteínas y lípidos.

• Comprender la participación de estas estructuras básicas en la conformación de la estructura celular, su función y equilibrio energético.

En organismos unicelulares, todos los procesos vitales ocurren en una sola célula. Conforme progresó la evolución de los organismos multicelulares, varios grupos celulares se organizaron en tejidos y órganos con funciones particulares. En seres humanos y otros animales vertebrados los grupos celulares especializados incluyen un aparato digestivo para la digestión y absorción de alimentos, un aparato respiratorio para la captación de O₂ y eliminación de CO₂; un aparato urinario para eliminar productos de desecho metabólicos, un aparato cardiovascular para la distribución de nutrimentos, O₂ y productos del metabolismo; un aparato reproductor para perpetuar a la especie; un aparato endocrino y el sistema nervioso para coordinar e integrar la función de los otros aparatos y sistemas. Este texto revisa la forma en que funcionan estos aparatos y sistemas y los medios por los cuales cada uno contribuye a las funciones corporales en conjunto.

El primer capítulo está dedicado a la revisión de los principios biofísicos y bioquímicos y la introducción al análisis de los componentes moleculares que contribuyen a la fisiología celular.

EL CUERPO COMO “SOLUCIÓN” ORGANIZADA

Las células que constituyen el cuerpo de los animales multicelulares (excepto las formas de vida más simple), ya sean acuáticos o terrestres, existen en un “mar interno” denominado líquido extracelular (ECF, extracellular fluid) delimitado por el aparato integumentario del animal. De este líquido, las células captan O₂ y nutrimentos y hacia él vierten sus productos de desecho metabólico. El ECF se encuentra más diluido que el agua de mar de hoy en día, pero su composición simula estrechamente la que se encontraba en los océanos primordiales en los cuales, se supone, se originó la vida.

En animales con aparatos vasculares cerrados, el ECF se divide en líquido intersticial y plasma sanguíneo circulante y el líquido linfático que vincula los dos espacios mencionados. El plasma y los elementos celulares de la sangre, en particular los eritrocitos, son los que ocupan el árbol vascular y en conjunto constituyen el volumen sanguíneo total. El líquido intersticial es la parte del ECF que está por fuera de los sistemas vascular y linfático y que baña a las células. En promedio, la tercera parte del agua corporal total es extracelular y los dos tercios restantes son intracelulares (líquido intracelular). La distribución inapropiada de los líquidos corporales en compartimientos ajenos origina edema (Recuadro clínico 1-1). En el varón adulto joven promedio, 18% del peso corporal está constituido por proteínas y sustancias relacionadas, 7% se compone de minerales y 15% corresponde a grasa. El restante 60% es agua. La distribución del agua se muestra en la figura 1-1A.

El componente intracelular del agua corporal constituye casi 40% del peso del cuerpo y el componente extracelular, cerca de 20%. Casi 25% del componente extracelular está en el sistema vascular (plasma = 5% del peso corporal) y 75% se encuentra fuera de los vasos sanguíneos (líquido intersticial = 15% del peso corporal). Todo el volumen sanguíneo representa casi 8% del peso corporal total. El flujo entre estos espacios está estrictamente regulado.

UNIDADES PARA LA MEDICIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE SOLUTOS

Para considerar los efectos de varias sustancias con importancia fisiológica y las interacciones entre ellas, el número de moléculas, cargas eléctricas o partículas de una sustancia por unidad de volumen de un líquido corporal particular a menudo son más significativas que el simple peso de la sustancia por unidad de volumen. Por esta razón, las concentraciones fisiológicas con frecuencia se expresan en términos de moles, equivalentes, u osmoles.

Moles

Un mol es el peso molecular de una sustancia en gramos, es decir, el peso molecular de una sustancia expresada en gramos. Cada mol consta de 6 × 10²³ moléculas. El milimol (mmol) consta de 1/1 000 de 1 mol en tanto que el micromol (µmol) representa 1/1 000 000 de un mol. Así, 1 mol de NaCl = 23 g + 35.5 g = 58.5 g y 1 mmol = 58.5 mg. El mol es la unidad estándar para expresar la cantidad de sustancias en el Sistema Internacional de Unidades (SI).

El peso molecular de una sustancia es el cociente de la masa de una molécula de la sustancia con la masa de un doceavo de la masa de un átomo de carbono-12. La masa molecular es un cociente y por tanto es adimensional. Un dalton (Da) es la unidad de masa que equivale a un doceavo de la masa de un átomo de carbono-12. Un kilodalton (kDa = 1 000 Da) es una unidad útil para expresar la masa molecular de las proteínas. Así, por ejemplo, se puede hablar de una proteína de 64 kDa o establecer que la masa molecular de una proteína es de 64 000 Da. No obstante, como el peso molecular es un cociente adimensional es incorrecto decir que el peso molecular de la proteína es de 64 kDa.

Equivalentes

El concepto de equivalencia eléctrica es importante en fisiología porque muchos de los solutos en el cuerpo se encuentran en forma de partículas cargadas. Un equivalente (eq) es 1 mol de una sustancia ionizada dividida entre su valencia. Un mol de NaCl se disocia en 1 eq de Na⁺ y 1 eq de Cl⁻. Un equivalente de Na⁺ = 23 g, pero 1 de Ca²⁺ = 40 g/2 = 20 g. Un miliequivalente (meq) corresponde a 1/1 000 de 1 equivalente.

La equivalencia eléctrica no es necesariamente la misma que la equivalencia química. Un gramo equivalente es el peso de una sustancia que es químicamente equivalente a 8.000 g de oxígeno. La normalidad (N) de una solución es el número de gramos equivalentes en 1 L. Una solución al 1 N de ácido clorhídrico contiene tanto H⁺ (1 g) como Cl^- (35.5 g) equivalentes = (1 g + 35.5 g)/L = 36.5 g/L.

AGUA, ELECTRÓLITOS Y EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO

La molécula de agua (H₂O) es un solvente ideal para las reacciones fisiológicas. El agua tiene un momento de dipolo en el cual el oxígeno desplaza ligeramente los electrones de los átomos de hidrógeno y crea una separación de cargas que lo convierte en una molécula polar, lo que permite que el agua disuelva diversos átomos y moléculas con carga. También permite que las moléculas de H₂O interactúen con otras moléculas de agua a través de puentes de hidrógeno. La red de puentes de hidrógeno formada en el agua le da diversas propiedades fundamentales en la fisiología: 1) el agua tiene una tensión superficial elevada, 2) el agua posee una gran capacidad calórica y necesita temperaturas elevadas para la vaporización y 3) el agua tiene una constante dieléctrica alta. En términos simples, el agua es un líquido biológico excelente que actúa como soluto al tiempo que proporciona una transferencia óptima de calor y de conducción de corriente.

Los electrólitos (p. ej., NaCl) son moléculas que se disocian en el agua a sus equivalentes catiónico (Na⁺) y aniónico (Cl^-). Debido a la carga neta en las moléculas de agua, estos electrólitos no tienden a unirse nuevamente en el agua. Existen muchos electrólitos importantes en fisiología, entre los que resaltan Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Cl^- y HCO₃^-. Es importante notar que los electrólitos y otros compuestos con carga (p. ej., proteínas) tienen distribución heterogénea en los líquidos corporales (fig. 1-1B). Estas diferencias desempeñan una función importante en la fisiología.

pH Y ACTIVIDAD AMORTIGUADORA

La conservación de una concentración estable de iones hidrógeno ([H⁺]) en los líquidos corporales es esencial para la vida. El pH de una solución se define como el logaritmo inverso de base 10 de la concentración de H⁺ ([H⁺]), es decir, el logaritmo negativo de [H⁺]. El pH del agua a 25°C, en la cual los iones de H⁺ y OH^- se encuentran en las mismas cantidades, es de 7.0 (fig. 1-2). Por cada unidad de pH por debajo de 7.0, la concentración de [H⁺] se incrementa 10 veces; por cada unidad de pH por arriba de 7.0, disminuye 10 veces. El plasma de los individuos sanos tiene un pH ligeramente alcalino, que se mantiene en un margen estrecho de 7.35 a 7.45 (Recuadro clínico 1-2). Por el contrario, el pH gástrico puede ser bastante ácido (en el orden de 3.0) y las secreciones pancreáticas suelen ser muy alcalinas (con pH cercano a 8.0). La actividad enzimática y la estructura proteínica con frecuencia son sensibles al pH y en cualquier compartimiento corporal o celular la conservación del pH permite la eficiencia máxima de enzimas y proteínas.

Las moléculas que actúan como donadores de H⁺ en las soluciones se consideran ácidas, en tanto que aquellas que tienden a eliminar H⁺ de las soluciones se consideran alcalinas. Los ácidos fuertes (p. ej., HCl) o bases fuertes (p. ej., NaOH) se disocian por completo en el agua y por lo tanto pueden cambiar más la concentración de [H⁺] en solución. En compuestos fisiológicos, la mayor parte de los ácidos o bases se consideran “débiles”, es decir, contribuyen con relativamente pocos H⁺ o eliminan pocos H⁺ de la solución. El pH corporal se estabiliza por la capacidad amortiguadora de los líquidos corporales. Un amortiguador es una sustancia que tiene la capacidad de enlazar o liberar H⁺ en una solución, con lo que se mantiene el pH relativamente constante pese a la adición de cantidades considerables de compuestos ácidos o alcalinos. Existe un gran número de amortiguadores que actúan en los líquidos biológicos en un momento dado. Todos los compuestos amortiguadores acoplados en una solución homogénea se encuentran en equilibrio con la misma concentración de iones hidrógeno, lo que se conoce como principio isohídrico. Una consecuencia de este principio es que al analizar un sistema amortiguador aislado, se puede comprender en gran medida la forma en que se comportan todos los amortiguadores biológicos en ese sistema.

Cuando se agregan ácidos a una solución hay disociación de algunos de los componentes ácidos (HA) en su fracción de protón (H⁺) y ácido libre (A⁻). Esto con frecuencia se escribe como una ecuación:

Según la ley de acción de masas, en términos matemáticos se puede definir una relación para la disociación como:

donde K_a es una constante y los corchetes representan las concentraciones de los compuestos individuales. En términos sencillos, el producto de la concentración de protones ([H⁺]) multiplicado por la concentración de ácido libre ([A⁻]) dividido entre la concentración de ácido no disociado ([HA]) es una constante definida (K). Esto puede expresarse de la siguiente manera:

Si se añade el logaritmo a cada lado de la ecuación:

Ambos lados de la ecuación se multiplican por −1 con lo que se obtiene:

Esto puede escribirse en una forma más convencional que se conoce como ecuación de Henderson Hasselbalch:

Esta ecuación relativamente simple es de gran importancia. Un aspecto que se puede notar a simple vista es que la capacidad amortiguadora de un ácido débil en particular es mejor cuando su pK_a es igual al pH de la solución, o cuando:

Se pueden aplicar ecuaciones similares a las bases débiles. Un amortiguador importante en el cuerpo es el ácido carbónico, el cual es un ácido débil y que se disocia sólo en parte en H⁺ y bicarbonato:

Si se añade H⁺ a la solución de ácido carbónico, el equilibrio se inclina hacia la izquierda y la mayor parte del H⁺ añadido se elimina de la solución. Si se añade OH⁻, se combinan H⁺ y OH^– con lo que se elimina H⁺ de la solución. Sin embargo, la disminución se contraresta por una mayor disociación de H₂CO₃ y se disminuye la reducción en la concentración de H⁺. Una característica particular del bicarbonato es la relación entre su capacidad amortiguadora y la capacidad de los pulmones para eliminar dióxido de carbono del cuerpo. Otros amortiguadores de importancia biológica incluyen los fosfatos y las proteínas.

DIFUSIÓN

La difusión es el proceso por el cual se expande un gas o una sustancia en una solución, debido al movimiento de sus partículas, para ocupar todo el volumen disponible. Las partículas (moléculas o átomos) de una sustancia disueltas en un solvente se encuentran en movimiento aleatorio continuo. Una partícula tiene la misma posibilidad de desplazarse hacia el interior o al exterior del área en la cual se encuentra en altas concentraciones. No obstante, como hay más partículas en el área de alta concentración, el número total de partículas que se desplazan a áreas de baja concentración es mayor; es decir, existe un flujo neto de partículas de soluto de las áreas de alta concentración a las de baja concentración. El tiempo necesario para el equilibrio por medio de difusión es proporcional al cuadrado de la distancia de difusión. La magnitud de la tendencia de difusión de una región a otra es directamente proporcional al área a través de la cual tendrá lugar la difusión y al gradiente de concentración o gradiente químico, el cual es la diferencia de la concentración de la sustancia que se difunde dividida entre el grosor de la capa a través de la cual ocurre la difusión (ley de la difusión de Fick). Así,

en donde J es el cociente neto de difusión, D es el coeficiente de difusión, A es el área y ∆c/∆x es el gradiente de concentración. El signo negativo indica la dirección de la difusión. Cuando se considera el movimiento de moléculas de mayor a menor concentraciones, se obtiene un valor negativo de ∆c/∆x, de forma que al multiplicarlo por −DA se obtiene un valor positivo. La permeabilidad de las interfaces o límites a través de los cuales se produce la difusión en el organismo es variable, pero la difusión sigue siendo una gran fuerza que modifica la distribución de agua y de solutos.

ÓSMOSIS

Cuando una sustancia se disuelve en agua, la concentración de moléculas de agua en la solución es inferior al que se encuentra en el agua pura, porque la adición de soluto ocasiona que dicha solución ocupe un mayor volumen en comparación con el agua sola. Si la solución se coloca en un lado de una membrana que es permeable al agua pero no al soluto y se coloca un volumen igual de agua del otro lado, las moléculas de agua se difunden hacia un menor gradiente de concentración (químico) en la solución (fig. 1-3). Este proceso se denomina ósmosis y consiste en la difusión de moléculas de solvente hacia la región en la cual hay concentraciones más elevadas del soluto para el cual la membrana es impermeable. Este es un importante factor en los procesos fisiológicos. La tendencia para el desplazamiento de moléculas de solvente a la región con mayor concentración de solutos puede evitarse al aplicar presión a la solución más concentrada. La presión necesaria para evitar la migración de solvente es la presión osmótica de la solución.

La presión osmótica (al igual que la disminución de la presión del vapor, la disminución del punto de congelación y la elevación del punto de ebullición) depende del número más que del tipo de partículas en una solución; esto constituye una propiedad coligativa fundamental de las soluciones. En una solución ideal la presión osmótica (P) se relaciona con la temperatura y el volumen en la misma forma que la presión de un gas:

donde n es el número de partículas, R es la constante del gas, T es la temperatura absoluta y V es el volumen. Si T se mantiene constante, es claro que la presión osmótica es proporcional al número de partículas en la solución por unidad de volumen. Por ello, la concentración de partículas con actividad osmótica suele ser expresada en términos de osmoles. Un osmol (osm) equivale al peso molecular en gramos de una sustancia dividida entre el número de partículas en movimiento libre que cada molécula libera a la solución. Para las soluciones biológicas, más a menudo se utilizan los miliosmoles (mosm; 1/1 000 de 1 osm).

Si el soluto es un compuesto no ionizante, como la glucosa, la presión osmótica es una función del número de moléculas de glucosa presentes. Si el soluto se ioniza y forma una solución ideal, cada ion es una partícula con actividad osmótica. Por ejemplo, el NaCl podría disociarse en iones de Na⁺ y Cl⁻, de forma que cada mol en la solución proporcionaría 2 osm. Un mol de Na₂SO₄ se disociaría en Na⁺, Na⁺ y SO₄²⁻ originando 3 osm. Sin embargo, los líquidos corporales no son soluciones ideales y aunque la disociación de los electrólitos fuertes suele ser completa, el número de partículas libres que ejercen un efecto osmótico es reducido a causa de las interacciones entre los iones. Por tanto, la capacidad osmótica está determinada más por la concentración eficaz (actividad) que por el número de equivalentes de un electrólito en una solución. Esto explica, por ejemplo, que 1 mmol de NaCl por litro en los líquidos corporales contribuya con un poco menos de 2 mosm de partículas con actividad osmótica por litro. Mientras más concentrada sea la solución, mayor será la diferencia para ser una solución ideal.

La concentración osmolal de una sustancia en un líquido se mide por el grado en el cual disminuye el punto de congelación, en donde 1 mol de una solución ideal disminuye el punto de congelación 1.86°C. El número de miliosmoles por litro en una solución equivale a una disminución del punto de congelación dividido entre 0.00186. La osmolaridad es el número de osmoles por litro de solución (p. ej., plasma), en tanto que la osmolalidad es el número de osmoles por kilogramo de solvente. Por tanto, la osmolaridad se ve afectada por el volumen de diversos solutos en la solución y por la temperatura, en tanto que la osmolalidad no se afecta. Las sustancias con actividad osmótica en el cuerpo se disuelven en agua y la densidad de ésta es de 1, de forma que las concentraciones osmolales pueden expresarse en términos de osmoles por litro (osm/L) de agua. En esta obra, se consideran las concentraciones osmolales más que las osmolares y la osmolalidad se expresa en términos de miliosmoles por litro (de agua).

Obsérvese que aunque una solución homogénea contenga partículas con actividad osmótica y pueda decirse que tiene presión osmótica, sólo puede ejercer una presión osmótica cuando se encuentra en contacto con otra solución a través de una membrana permeable al solvente pero no al soluto.

CONCENTRACIÓN OSMOLAL DEL PLASMA: TONICIDAD

El punto de congelación del plasma humano normal es en promedio −0.54°C, lo que corresponde a una concentración osmolal en el plasma de 290 mosm/L. Esto equivale a una presión osmótica en com-paración con el agua pura de 7.3 atm. Es posible esperar que la osmolalidad sea mayor que esta cifra, porque la suma de todos los equivalentes de cationes y aniones en el plasma es mayor de 300. Esta cifra no es tan alta porque el plasma no es una solución ideal y las interacciones iónicas reducen el número de partículas libres para ejercer el efecto osmótico. Con excepción de los casos en los que ha habido tiempo insuficiente después de un cambio súbito en la composición para que ocurra el equilibrio, todos los compartimientos hídricos del cuerpo se encuentran en equilibrio osmótico (o muy cerca del mismo). El término tonicidad se utiliza para describir la osmolalidad de una solución con respecto al plasma. Las soluciones que tienen la misma osmolalidad que el plasma se denominan isotónicas; las de mayor osmolalidad se denominan hipertónicas en tanto que aquellas con menores cifras de osmolalidad son hipotónicas. Todas las soluciones que al inicio son isoosmóticas con el plasma (es decir, todas aquellas que tienen la misma presión osmótica o depresión del punto de congelamiento que el plasma) permanecerían isotónicas de no ser por el hecho de que algunos solutos se difunden hacia las células y otros se metabolizan. Así, una solución salina al 0.9% permanece isotónica porque no existe desplazamiento neto de partículas con actividad osmótica de la solución hacia las células y las partículas no se metabolizan. Por otra parte, una solución glucosada al 5% es isotónica al momento en el que se administra por vía intravenosa, pero la glucosa sufre metabolismo, de forma que el efecto neto es la aplicación de una solución hipotónica.

Es importante notar las contribuciones relativas de diversos componentes del plasma a la concentración osmolal total del plasma. De los 290 mosm presentes en cada litro de plasma normal, casi 20 mosm corresponden a Na⁺ y aniones acompañantes, sobre todo Cl⁻ y HCO₃⁻. Otros cationes y aniones contribuyen relativamente poco. Aunque la concentración de proteínas plasmáticas es muy alta cuando se expresa en g/L, por lo común contribuyen con menos de 2 mosm/L por sus elevados pesos moleculares. Los principales solutos no electrolíticos del plasma son glucosa y urea, que en condiciones habituales se encuentran en equilibrio con las células. Su participación con la osmolalidad suele ser cercana a 5 mosm/L pero puede ser mucho mayor en estados de hiperglucemia o uremia. La osmolalidad plasmática total es importante para valorar la deshidratación, hidratación excesiva y otras anomalías de líquidos y electrólitos (Recuadro clínico 1-3).

DIFUSIÓN NO IÓNICA

Algunos ácidos y bases débiles son muy solubles en la membrana celular en su forma no disociada, mientras que no pueden atravesar la membrana en su forma con carga (es decir, en la forma disociada). En consecuencia, si las moléculas de una sustancia no disociada se difunden de uno a otro lado de la membrana y después se disocian, hay un movimiento neto apreciable de la sustancia no disociada de un lado de la membrana al otro. Este fenómeno se conoce como difusión no iónica.

EFECTO DE DONNAN

Cuando un ion en un lado de la membrana no se puede difundir a través de la misma, la distribución de otros iones para los cuales la membrana es permeable se ve afectada en una forma predecible. Por ejemplo, la carga negativa de un anión no difusible dificulta la difusión de cationes difusibles y favorece la difusión de aniones difusibles. Considérese la siguiente situación,

en la cual la membrana (m) entre los compartimientos X y Y es impermeable a las proteínas con carga (Prot⁻) pero es permeable a K⁺ y Cl⁻. Asumiendo que la concentración de aniones y cationes a ambos lados de la membrana sea igual al inicio, el Cl⁻ se difunde siguiendo su gradiente de concentración de Y a X en tanto que K⁺ se desplaza con el Cl⁻ de carga negativa porque posee la carga opuesta. Por tanto

Además,

esto es, se encuentran más partículas con actividad osmótica en el lado X que en el lado Y.

Donnan y Gibbs mostraron que en presencia de un ion no difusible, los iones difusibles se distribuyen de forma tal que el equilibrio entre sus concentraciones sea igual:

Despejando,

Esto se conoce como ecuación de Gibbs-Donnan, la cual se aplica para cualquier par de cationes y aniones de la misma valencia.

El efecto de Donnan sobre la distribución de iones tiene tres efectos en el cuerpo que se mencionan a continuación y se revisan más adelante. En primer lugar, por la presencia de proteínas con carga (Prot⁻) en las células, hay más partículas con actividad osmótica en las células que en el líquido intersticial y como las células animales tienen paredes celulares flexibles, la ósmosis podría favorecer su hinchazón y eventual rotura si no fuera porque la Na, K,-ATPasa bombea iones de vuelta hacia el exterior de la célula. De esta manera, el volumen y la presión normal de la célula dependen de la Na, K-ATPasa. En segundo lugar, como en condiciones de equilibrio la distribución de los iones que pasan a través de la membrana (m en el ejemplo utilizado) es asimétrica, existe una diferencia eléctrica a ambos lados de la membrana cuya magnitud puede determinarse por medio de la ecuación de Nernst. En el ejemplo mostrado, el lado X tendrá carga negativa con respecto al lado Y. Las cargas se alinean a lo largo de la membrana, con el gradiente de concentración para Cl^– exactamente equilibrado por el gradiente eléctrico dirigido de manera opuesta y lo mismo ocurre para el K⁺. En tercer lugar, como hay más proteínas en el plasma que en el líquido intersticial, hay un efecto de Donnan sobre el desplazamiento de iones a través de la pared capilar.

FUERZAS QUE ACTÚAN SOBRE LOS IONES

Las fuerzas que actúan a través de la membrana celular sobre cada ion pueden analizarse por medios matemáticos. Los iones cloruro (Cl^–) se encuentran presentes en mayores concentraciones en el líquido extracelular que en el interior de la célula y tienden a difundirse siguiendo su gradiente de concentración hacia el interior de la célula. El interior de la célula es negativo con respecto al exterior y los iones cloruro son desplazados hacia fuera de las células siguiendo su gradiente eléctrico. Se alcanza un estado de equilibrio entre la entrada y la salida de Cl^–. Se denomina potencial de equilibrio al potencial de membrana en el cual existe este equilibrio. Su magnitud puede calcularse con la ecuación de Nernst en la siguiente forma:

en donde

• E_Cl = potencial de equilibrio para Cl⁻

• R = constante de gas

• T = temperatura absoluta

• F = Faradio (número de culombios por mol de carga)

• Z_Cl = valencia de Cl⁻ (−1)

• [Cl_o⁻] = concentración de Cl⁻ fuera de la célula

• [Cl_i⁻] = concentración de Cl⁻ en el interior de la célula

La conversión del logaritmo natural al logaritmo de base 10 y la sustitución de algunas de las constantes con valores numéricos con temperatura de 37°C da origen a la siguiente ecuación:

Nótese que al convertir a la expresión simplificada el cociente de la concentración se invirtió debido a que se eliminó la valencia −1 de la expresión.

El potencial de equilibrio para Cl⁻ (E_Cl) en la neurona espinal de los mamíferos, calculado a partir de los valores estándar que se presentan en el cuadro 1-1, es de −70 mV, un valor idéntico al potencial de membrana medido en reposo (−70 mV). Por lo tanto, no se necesitan fuerzas adicionales a las ya representadas por los gradientes químico y eléctrico para explicar la distribución de Cl⁻ a través de la membrana.

Puede calcularse un potencial de equilibrio similar para K⁺ (E_K; de nuevo a 37°C):

donde

• E_K = potencial de equilibrio para K⁺

• Z_K = valencia de K⁺ (+1)

• [K_o⁺] = concentración de K⁺ fuera de la célula

• [K_o⁺] = concentración de K⁺ en el interior de la célula R, T y F igual que en la ecuación anterior

En este caso, el gradiente de concentración se dirige hacia afuera y el gradiente eléctrico hacia el interior de la célula. En las neuronas motoras espinales de los mamíferos, el E_K es de −90 mV (cuadro 1-1). Como el potencial de membrana en reposo es −70 mV, hay más K⁺ en las neuronas de lo que puede explicarse por los gradientes eléctricos y químicos.

La situación para el Na⁺ es muy diferente a la del K⁺ y el Cl⁻. La dirección del gradiente químico de Na⁺ es hacia el interior de la célula, el área donde se encuentra en menor concentración y el gradiente eléctrico sigue la misma dirección. El valor de E_Na es de +60 mV (cuadro 1-1). Debido a que E_K y E_Na no son iguales al potencial de membrana, se esperaría que la célula gradualmente ganara Na⁺ y perdiera K⁺ si solamente las fuerzas químicas y eléctricas actuaran a través de la membrana. Sin embargo, la concentración intracelular de Na⁺ y K⁺ permanece constante por la permeabilidad selectiva y por la acción de la Na, K-ATPasa que transporta en forma activa Na⁺ hacia el exterior de la célula y K⁺ hacia el interior de la misma (en contra de su respectivo gradiente electroquímico).

ORIGEN DEL POTENCIAL DE MEMBRANA

La distribución de iones a través de la membrana celular y la naturaleza de esta membrana explican el potencial de membrana. El gradiente de concentración para el K⁺ facilita su desplazamiento hacia afuera de la célula a través de los conductos de K⁺, pero su gradiente eléctrico sigue la dirección opuesta (hacia el interior de la célula). En consecuencia, se alcanza un equilibrio en el cual la tendencia del K⁺ para desplazarse al exterior de la célula se equilibra por su tendencia a desplazarse al interior de la misma y en dicho equilibrio hay un ligero exceso de cationes fuera de la célula y de aniones en el interior. Esta situación se mantiene por la acción de la Na, K-ATPasa, que utiliza la energía obtenida del ATP para bombear K⁺ de regreso al interior de la célula y mantiene baja la concentración intracelular de Na⁺. La Na, K-ATPasa desplaza tres moléculas de Na⁺ fuera de la célula por cada dos de K⁺ que entran y por tanto también contribuye al potencial de membrana, lo que se conoce como bomba electrógena. Cabe resaltar que el número de iones que participan en el potencial de membrana es una fracción mínima del número total presente y que las concentraciones totales de iones positivos y negativos son iguales en cualquier sitio, excepto a lo largo de la membrana.

TRANSFERENCIA DE ENERGÍA

La energía utilizada en los procesos celulares se almacena principalmente en los enlaces entre los residuos de ácido fosfórico y algunos compuestos orgánicos. Como la energía de formación de enlaces en algunos de estos fosfatos es particularmente elevada, cuando se hidroliza el enlace se liberan cantidades de energía relativamente grandes (10 a 12 kcal/mol). Los compuestos que contienen dichas uniones se denominan compuestos de fosfato de alta energía. No todos los fosfatos orgánicos son de alta energía. Muchos, por ejemplo el de la glucosa-6-fosfato son enlaces de baja energía cuya hidrólisis produce 2 a 3 kcal/mol. Algunos de los intermediarios formados en el metabolismo de carbohidratos son fosfatos de alta energía, pero el compuesto de fosfato de alta energía más importante es el trifosfato de adenosina (ATP). Esta molécula ubicua (fig. 1-4) es el almacén energético del cuerpo. Con su hidrólisis a difosfato de adenosina (ADP) libera energía directamente a procesos tales como la contracción muscular, el transporte activo y la síntesis de muchos compuestos químicos. La pérdida de otro fosfato para formar monofosfato de adenosina (AMP) libera más energía.

Otro grupo de compuestos de alta energía son los tioésteres, derivados acílicos de mercaptanos. La coenzima A (CoA) es un mercaptano ampliamente distribuido que contiene adenina, ribosa, ácido pantoténico y tioetanolamina (fig. 1-5). La CoA reducida (que suele abreviarse HS-CoA) reacciona con grupos acilo (R–CO–) para dar origen a derivados R–CO–S–CoA. Uno de los principales ejemplos es la reacción de HS–CoA con el ácido acético para formar acetilcoenzima A (acetil-CoA), un compuesto de una importancia fundamental en el metabolismo intermedio. La acetilcoenzima A contiene cantidades de energía mucho mayores que el ácido acético y por tanto se combina fácilmente con sustancias en reacciones que de otra forma necesitarían energía externa. Por lo tanto, a menudo se conoce a la acetil-CoA como “acetato activo”. Desde el punto de vista energético, la formación de 1 mol de cualquier compuesto con acil-CoA equivale a la formación de 1 mol de ATP.

OXIDACIÓN BIOLÓGICA

La oxidación es la combinación de una sustancia con O₂, la pérdida de hidrógeno o de electrones. Al proceso inverso se le denomina reducción. Las reacciones de oxidación biológica son catalizadas por enzimas específicas. Los cofactores (iones simples) o las coenzimas (sustancias orgánicas no proteínicas) son sustancias accesorias que suelen actuar como transportadores para los productos de la reacción. A diferencia de las enzimas, las coenzimas pueden catalizar diversas reacciones.

Varias coenzimas actúan como aceptores de hidrógeno. Una forma común de oxidación biológica es la eliminación de hidrógeno de los grupos R−OH, dando origen a R=O. En dichas reacciones de deshidrogenación, el dinucleótido de nicotinamida y la adenina (NAD⁻) y el fosfato de dinucleótido de dihidronicotinamida y adenina (NADP⁺) capta hidrógeno, dando origen a dinucleótido de dihidronicotinamida y adenina (NADPH) (fig. 1-6). El hidrógeno se transfiere entonces al sistema de flavoproteína-citocromo, reoxidando al NAD⁺ y al NADP⁺. El dinucleótido de flavina y adenina (FAD) se forma cuando se fosforila la riboflavina formando mononucleótido de flavina (FMN) el cual más tarde se combina con AMP dando origen al dinucleótido. El FAD puede aceptar hidrógenos en una forma similar dando origen a sus derivados hidrogenados (FADH) y dihidrogenados (FADH₂).

El sistema de flavoproteína-citocromo es una cadena de enzimas que transfiere moléculas de hidrógeno al oxígeno, con lo cual se produce agua. Este proceso ocurre en la mitocondria. Cada enzima en la cadena es sometida a reducción y más tarde se reoxidan conforme el hidrógeno es transferido a lo largo de la cadena. Cada una de las enzimas es una proteína con un grupo no proteínico unido. La enzima final en la cadena es la oxidasa de citocromo c, que transfiere hidrógenos al O₂ formando H₂O. Contiene dos átomos de Fe y tres de Cu y tiene 13 subunidades.

El proceso principal por el cual se forma ATP en el cuerpo es la fosforilación oxidativa. Este proceso utiliza la energía proveniente del gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial para producir enlaces de alta energía de ATP; lo anterior se resume en la figura 1-7. Casi 95% del consumo de oxígeno en estado basal es mitocondrial, 80% del cual se acopla a la síntesis de ATP. El ATP es utilizado integralmente por la célula y lo aprovecha en su mayor parte en diversos fenómenos: en promedio 27% es utilizado para la síntesis proteínica; 24% para la ATPasa de Na, K con el fin de generar el potencial de membrana; 9% para la gluconeogénesis, 6% para la ATPasa de Ca²⁺; 5% en la ATPasa de miosina y 3% para la síntesis de urea.

NUCLEÓSIDOS, NUCLEÓTIDOS Y ÁCIDOS NUCLEICOS

Los nucleósidos contienen un carbohidrato unido a una base que contiene nitrógeno. Las bases de importancia fisiológica, purinas y pirimidinas, tienen estructuras anulares (fig. 1-8). Estas estructuras se unen a la ribosa o a la 2-desoxirribosa para completar el nucleósido. Cuando se añade un fosfato inorgánico al nucleósido se forma un nucleótido. Los nucleósidos y nucleótidos forman la estructura básica para el RNA y el DNA, así como para diversas coenzimas y moléculas reguladoras de importancia fisiológica (p. ej., NAD⁺, NADP⁺ y ATP; cuadro 1-2). Los ácidos nucleicos de la dieta se digieren y las purinas y pirimidinas contenidas en los alimentos se absorben, pero la mayor parte de las purinas y pirimidinas se sintetiza a partir de los aminoácidos, sobre todo en el hígado. Después se sintetizan los nucleótidos, RNA y DNA. El RNA se encuentra en equilibrio dinámico con el conjunto de aminoácidos, pero el DNA, una vez formado, es estable desde el punto de vista metabólico durante toda la vida. Las purinas y pirimidinas liberadas por la degradación de nucleótidos pueden reutilizarse o catabolizarse. Pequeñas cantidades se excretan sin cambios en la orina.

Las pirimidinas son catabolizadas a aminoácidos β, alanina β y aminoisobutirato β. Estos aminoácidos tienen su grupo amino en el carbón β, más que en los carbonos α, que son típicos de los aminoácidos con actividad fisiológica. El aminoisobutirato es un producto de la degradación de la tiamina y puede emplearse como medida del recambio de DNA. Los aminoácidos se degradan hasta CO₂ y NH₃.

El ácido úrico se forma por el catabolismo de las purinas y por síntesis directa a partir de pirofosfato de 5-fosforribosil (5-PRPP) y glutamina (fig. 1-9). En los seres humanos, el ácido úrico se excreta a través de la orina, pero en otros mamíferos el ácido úrico sufre oxidación adicional a alantoína antes de su excreción. La concentración normal de ácido úrico en los seres humanos es de casi 4 mg/100 ml (0.24 mmol/L). En el riñón, el ácido úrico se filtra, reabsorbe y secreta. En condiciones normales, 98% del ácido úrico filtrado se reabsorbe y el restante 2% constituye casi 20% de la cantidad total excretada. El restante 80% proviene de secreción tubular. La excreción de ácido úrico con un régimen alimentario sin purinas es de casi 0.5 g/24 h y en el caso de un régimen alimentario regular es de 1 g/24 h. La gota se caracteriza por el exceso de ácido úrico en sangre u orina (Recuadro clínico 1-4).

DNA

El ácido desoxirribonucleico (DNA) se encuentra en bacterias, en el núcleo de células eucariotas y en las mitocondrias. Está formado por dos cadenas de nucleótidos extremadamente largas que contienen las bases adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C) (fig. 1-10). Las cadenas se mantienen unidas por puentes de hidrógeno entre las bases; la adenina se une con la timina y la guanina con la citosina. Esta asociación estable forma una estructura helicoidal doble (fig. 1-11). La estructura helicoidal doble del DNA se compacta en la célula por la asociación con histonas y se compacta aún más en los cromosomas. Una célula diploide humana contiene 46 cromosomas.

La unidad fundamental del DNA es un gen, el cual puede definirse como la secuencia de nucleótidos de DNA que contiene la información para la producción de una secuencia ordenada de aminoácidos para dar origen a una cadena polipeptídica. Las proteínas codificadas por un gen único pueden dividirse más tarde en varias proteínas con actividad fisiológica diferente. Se está acumulando información a tasas aceleradas con respecto a la estructura de los genes y de su regulación. En la figura 1-12 se muestra un esquema de la estructura básica de un gen eucariota típico. Está constituido por una tira de DNA que incluye regiones codificadoras y no codificadoras. En las células eucariotas, a diferencia de las procariotas, las porciones de genes que dictan la formación de proteínas por lo general se fraccionan en varios segmentos (exones) separados por los segmentos que no se traducen (intrones). Cerca del sitio de inicio de la transcripción del gen existe un promotor, que es el sitio en el cual se unen la polimerasa de RNA y sus cofactores. A menudo incluyen la secuencia de timidina-adenina-timidina-adenina (TATA) lo que da origen a la secuencia TATA, la cual asegura que la transcripción inicia en el punto apropiado. Más lejos, en la región 5′ se encuentran los elementos reguladores que incluyen secuencias promotoras e inhibidoras. Se estima que cada gen tiene en promedio cinco sitios reguladores. Las secuencias reguladoras en ocasiones se encuentran también en la región del extremo 3′. En una célula diploide, cada gen tiene dos alelos o versiones del mismo. Cada alelo ocupa la misma posición en el cromosoma homólogo. Los alelos individuales son los que confieren propiedades levemente diferentes al gen cuando son transcritos totalmente. Es interesante destacar que los cambios en nucleótidos aislados dentro o fuera de regiones codificadoras de un gen (polimorfismos de nucleótido único; SNP, single nucleotide polymorphisms) por lo común tienen enormes consecuencias en la función génica. El estudio de los polimorfismos en enfermedades de seres humanos es un terreno de la investigación genética estimulante y en expansión.

Las mutaciones génicas se producen cuando la secuencia de bases en el DNA sufre alteraciones en su orden original. Dichas modificaciones se producen por medio de inserciones, deleciones o duplicaciones. Dicha alteración puede afectar la estructura proteínica y transmitirse a las células hijas después de la división celular. Las mutaciones puntuales son sustituciones de una sola base. Diversas modificaciones químicas (p. ej., alquilación, intercalación de compuestos, o radiación ionizante) pueden conducir a cambios en las secuencias de DNA y a mutaciones. Se denomina genoma al grupo de genes dentro de la expresión completa del DNA en un organismo. Una indicación de la complejidad del DNA es el tamaño del genoma haploide humano (la información genética total); está constituido por 3 × 10⁹ pares de bases que pueden codificar casi 30 000 genes. La información genética es el plano con las características heredables de una célula a su descendencia. Las proteínas formadas a partir del plano del DNA incluyen todas las enzimas, que a su vez controlan el metabolismo celular.

Cada célula somática con núcleo contiene el mensaje genético completo, pese a que existe una gran diferenciación y especialización en las funciones de los diversos tipos de células adultas. En condiciones normales sólo se transcriben pequeñas partes del mensaje genético. Así, la información genética por lo general se mantiene reprimida. No obstante, los genes se ven sujetos a control espacial y temporal. La doble hélice requiere una interacción muy regulada de las proteínas para desenrollarse para realizar los procesos de replicación, transcripción o ambas.

REPLICACIÓN: MITOSIS Y MEIOSIS

Al momento de cada división de las células somáticas (mitosis), se separan las dos cadenas de DNA, cada una actúa como plantilla para la síntesis de una nueva cadena complementaria. La polimerasa de DNA cataliza esta reacción. Cada una de estas dobles hélices formadas de esta manera van a cada una de las células hijas, de forma que la cantidad de DNA en cada célula hija es la misma que se encontraba en la célula original. El ciclo vital de las células que inicia después de la mitosis está muy regulado y se conoce como ciclo celular (fig. 1-13). La fase G₁ (o Gap 1) representa un periodo de crecimiento celular y divide el final de la mitosis de la fase de síntesis de DNA (fase S). Después de la síntesis de DNA, la célula entra en otro periodo de crecimiento, la fase G₂ (o Gap 2). La finalización de esta etapa se caracteriza por condensación cromosómica y el inicio de la mitosis (etapa M).

En las células germinativas ocurre división con reducción (meiosis) durante la maduración. El resultado neto es que uno de cada par de cromosomas termina en cada una de las células germinativas maduras; en consecuencia, cada una de estas células contiene la mitad del material cromosómico que se encuentra en la célula somática. Por tanto, cuando un espermatozoide se une con un óvulo, el cigoto resultante tiene el complemento de DNA completo, la mitad del cual proviene del padre y la otra mitad de la madre. El término “ploidia” en ocasiones se emplea para referirse al número de cromosomas en las células. Las células diploides normales en reposo son euploides y se transforman en tetraploides justo antes de la división. La aneuploidia es una situación en la cual una célula contiene otra cifra diferente al número de cromosomas haploide o un múltiplo exacto del mismo y este trastorno es común en las células cancerosas.

RNA

Las tiras de DNA de doble hélice no se replican a sí mismas, sino que actúan como plantillas para ser ocupadas por bases complementarias para la formación de ácido ribonucleico (RNA) en el núcleo. El RNA difiere del DNA porque es una molécula monocatenaria, tiene uracilo en lugar de timina y su fracción de carbohidrato es ribosa en lugar de 2′-desoxirribosa (fig. 1-10). La producción de RNA a partir de DNA se denomina transcripción. La transcripción puede conducir a la formación de varios tipos de RNA lo que incluye: RNA mensajero (mRNA), RNA de transferencia (tRNA), RNA ribosomal (rRNA) y otros tipos de RNA. La transcripción es catalizada por varias formas de polimerasa de RNA.

En la figura 1-14 se muestra la transcripción típica de un mRNA. Cuando está activado en forma apropiada, la transcripción del gen en el pre-mRNA inicia en el sitio caperuza (sitio cap) y termina casi 20 bases después de la secuencia AATAAA. La transcripción de RNA está cubierta en el núcleo por la adición de trifosfato de 7-metilguanosina al extremo 5′; esta cubierta es necesaria para la unión apropiada al ribosoma. Se añaden casi 100 bases de cola de poli(A) al segmento no traducido en el extremo 3′ para ayudar a mantener la estabilidad del mRNA. El pre-mRNA formado por la cubierta y la adición de la cola de poli(A) es procesado por eliminación de los intrones y una vez que se ha completado la modificación postranscripcional, el mRNA maduro se desplaza al citoplasma. La modificación postranscripcional del pre-mRNA es un proceso regulado en el cual puede ocurrir empalme diferencial para formar más de un mRNA a partir de un pre-mRNA. Los intrones de algunos genes son eliminados por los empalmosomas, unidades complejas constituidas por proteínas y fragmentos pequeños de RNA. Otros intrones son eliminados por autoempalme por el RNA que contienen. A causa de los intrones y del empalme, puede formarse más de un mRNA a partir del mismo gen.

La mayor parte de las formas de RNA en la célula participa en la traducción o síntesis de proteínas. En la figura 1-15 se muestra un esquema sencillo de la transición de la transcripción a la traducción. En el citoplasma, los ribosomas proporcionan una plantilla para el tRNA para suministrar aminoácidos específicos a una cadena polipeptídica creciente basada en secuencias específicas en el mRNA. Las moléculas de mRNA son más pequeñas que las moléculas de DNA y cada una representa la transcripción de un segmento pequeño de la cadena de DNA. Con fines de comparación, las moléculas de RNA contienen 70 a 80 bases nitrogenadas, en comparación con cientos que hay en el mRNA y más de 3 mil millones en el DNA. En fecha reciente se ha señalado la identificación de una clase nueva de RNA, los llamados microRNA; dichos ácidos nucleicos son estructuras pequeñas con una longitud aproximada de 21 a 25 nucleótidos, que según investigaciones, regulan de manera negativa la expresión génica a nivel postranscripcional. Se espera que se sigan acumulando datos de las funciones de estos RNA pequeños conforme persista la investigación de sus actividades.

AMINOÁCIDOS

En el cuadro 1-3 se presentan los aminoácidos que constituyen las estructuras básicas de las proteínas. Estos aminoácidos a menudo se refieren por sus abreviaturas de tres letras o de una sola letra. Varios aminoácidos de importancia, como la ornitina, 5-hidroxitriptófano, l-dopa, taurina y tiroxina (T₄) se encuentran en el cuerpo pero están en las proteínas. En animales superiores, los isómeros levógiros (l) de los aminoácidos son la única forma natural que se encuentra en las proteínas. Los isómeros l de hormonas como la tiroxina son mucho más activos que los isómeros dextrógiros (d). Los aminoácidos pueden presentar reacciones ácidas, neutras o alcalinas, lo que depende de las proporciones relativas de grupos ácidos (–COOH) o básicos (–NH₂) libres en la molécula. Algunos son aminoácidos esenciales desde el punto de vista nutricional, es decir, deben obtenerse de la dieta, porque no se pueden sintetizar en el organismo. La arginina y la histidina deben proporcionarse a través del régimen alimentario durante periodos de crecimiento rápido o recuperación de enfermedades, por lo que se les conoce como aminoácidos esenciales condicionales. Los restantes son aminoácidos no esenciales pues se pueden sintetizar in vivo en cantidades suficientes para satisfacer las necesidades metabólicas.

RESERVA DE AMINOÁCIDOS

En el tubo digestivo se absorben pequeñas cantidades de proteínas y también se absorben algunos péptidos, la mayor parte de las proteínas se digiere y sus aminoácidos constituyentes se absorben. Las propias proteínas corporales sufren hidrólisis continua a aminoácidos y se resintetizan. La tasa de recambio de proteínas endógenas promedia 80 a 100 g/día y es más intensa en la mucosa intestinal y prácticamente nula en el colágeno, una proteína estructural extracelular.

Los aminoácidos formados por desdoblamiento proteínico endógeno son idénticos a los derivados de las proteínas ingeridas. En conjunto forman la reserva de aminoácidos que satisface las necesidades corporales (fig. 1-16).

PROTEÍNAS

Las proteínas están constituidas por grandes cantidades de aminoácidos unidos en cadenas por enlaces peptídicos que unen un grupo amino con el grupo carboxílico de otro aminoácido (fig. 1-17). Además, algunas proteínas contienen carbohidratos (glucoproteínas) y lípidos (lipoproteínas). Las cadenas más cortas de aminoácidos se denominan péptidos o polipéptidos. No se han definido bien los límites para denominar a estas estructuras como péptidos, polipéptidos o proteínas. En esta obra las cadenas de aminoácidos que contienen dos a 10 residuos de aminoácidos se denominan péptidos, aquellas con más de 10 pero menos de 100 residuos de aminoácidos se denominan polipéptidos y las cadenas con 100 o más se denominan proteínas.

El orden de los aminoácidos en la cadena péptida se denomina estructura primaria de una proteína. Las cadenas se tuercen y pliegan en formas complejas; el término estructura secundaria de una proteína se refiere a la disposición espacial producida por el torcimiento y plegamiento. Una estructura secundaria común es la formación de espirales regulares con 3.7 residuos de aminoácidos por vuelta (hélice α). Otra estructura secundaria común es la lámina β. Una lámina β antiparalela se forma cuando las cadenas polipeptídicas extendidas se pliegan hacia atrás y hacia adelante una con otra y se forman puentes de hidrógeno entre los enlaces peptídicos de las cadenas cercanas. También se pueden formar de láminas β paralelas entre las cadenas polipeptídicas. La estructura terciaria de una proteína es la disposición de las cadenas plegadas en capas, cristales o fibras. Muchas moléculas proteínicas están constituidas por varias proteínas o subunidades (p. ej., la hemoglobina); el término estructura cuaternaria se emplea para hacer referencia a la disposición de las subunidades en una estructura funcional.

SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

La síntesis de proteínas (traducción) es la conversión de la información codificada en el mRNA a proteínas (fig. 1-15). Como se describió antes, cuando el mRNA definitivo alcanza un ribosoma en el citoplasma, dicta la formación de una cadena polipeptídica. Los aminoácidos en el citoplasma se activan por la combinación con una enzima y monofosfato de adenosina (adenilato) y cada aminoácido activado se combina con una molécula específica de RNA. Hay al menos un tRNA por cada 20 aminoácidos no modificados que se encuentran en grandes cantidades en las proteínas corporales de animales, pero algunos aminoácidos tienen más de un tRNA. El complejo de tRNA-aminoácido-adenilato se une a una plantilla de mRNA, un proceso que ocurre en los ribosomas. El tRNA “reconoce” el punto apropiado para unirse a la plantilla de mRNA porque en su extremo activo tiene un grupo de tres bases que son complementarias con tres bases en un punto particular de la cadena de RNA mensajero.

El código genético se constituye de tripletes (codones), que son secuencias de tres purinas, pirimidinas o combinaciones de purinas y pirimidinas; cada codón se relaciona con un aminoácido en particular.

La traducción por lo común inicia en el ribosoma con una secuencia AUG (transcrita desde una secuencia ATG en el gen), la cual codifica a la metionina. Se añade el extremo amino terminal del aminoácido y se aumenta la longitud de la cadena con un aminoácido a la vez. El mRNA se une a la subunidad 40S del ribosoma durante la síntesis, la cadena polipeptídica formada se une a la subunidad 60S y el tRNA se une a ambas. Conforme se añaden aminoácidos en el orden dictado por el codón, el ribosoma se desplaza a lo largo de la molécula de mRNA en forma de collar. La traducción se interrumpe en uno de tres codones de interrupción, o codones no codificantes (UGA, UAA o UAG) y la cadena polipeptídica se libera. Las moléculas de tRNA se utilizan de nuevo. Las moléculas de mRNA por lo común se vuelven a usar casi 10 veces antes de su sustitución. Es común que tengan más de un ribosoma en una cadena de mRNA a la vez. La cadena de mRNA más su grupo de ribosomas es visible en la microscopia electrónica como un agregado de ribosomas denominado polirribosoma.

MODIFICACIÓN DESPUÉS DE LA TRADUCCIÓN

Después de la formación de la cadena polipeptídica, se “dobla” en su forma biológica y puede modificarse aún más por una o más combinaciones de reacciones que incluyen hidroxilación, carboxilación, glucosilación o fosforilación de los residuos de aminoácidos; el desdoblamiento de los enlaces peptídicos que convierte a un polipéptido grande a una forma menor y por el plegamiento, empaquetamiento o plegamiento con empaquetamiento de la proteína a su configuración final, a menudo compleja. El plegamiento de proteínas es un proceso complejo que depende sobre todo de la secuencia de aminoácidos en la cadena polipeptídica. Sin embargo, en algunas situaciones, las proteínas recién sintetizadas se asocian con otras proteínas denominadas chaperones, que evitan el contacto inapropiado con otras proteínas y que aseguran la conformación final “apropiada” de la proteína recién sintetizada.

Las proteínas también contienen información que ayuda a dirigirlas a los compartimientos celulares individuales. Muchas proteínas que serán secretadas o almacenadas en organelos y la mayor parte de las proteínas transmembrana poseen en su extremo amino terminal una señal peptídica (secuencia principal) que las guía al retículo endoplásmico. La secuencia está constituida por 15 a 30 residuos de aminoácidos predominantemente hidrófobos. La señal peptídica, una vez sintetizada, se une a una partícula de reconocimiento de señal (SRP), una molécula compleja constituida por seis polipéptidos y RNA 7S, uno de los RNA más pequeños. La SRP interrumpe la traducción hasta que se une con un translocón, un poro en el retículo endoplásmico de estructura heterotrimérica constituido por proteínas Sec 61. El ribosoma también se une y la señal peptídica conduce al crecimiento de la cadena peptídica en la cavidad del retículo endoplásmico (fig. 1-18). La señal peptídica es desdoblada a continuación del resto del péptido por una peptidasa de señal, en tanto que el resto de la cadena peptídica todavía se está sintetizando. Las SRP no son las únicas señales que ayudan a dirigir las proteínas al sitio apropiado en el interior o en el exterior de las células; para esta función pueden servir otras secuencias de señales, modificaciones después de la traducción o ambas (p. ej., glucosilación).

UBIQUITINACIÓN Y DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS

Al igual que la síntesis de proteínas, la degradación proteínica es un proceso complejo cuidadosamente regulado. Se calcula que en términos generales, más de 30% de las proteínas de síntesis reciente es anormal, esto puede suceder por plegamiento inapropiado de la proteína. Las proteínas viejas normales también deben ser eliminadas y sustituidas. La conjugación de proteínas con la ubiquitina, un polipéptido de 74 aminoácidos, las marca para su degradación. El péptido está muy protegido y se presenta en especies que van desde bacterias hasta seres humanos. El proceso de unión con la ubiquitina se denomina ubiquitinación y en algunos casos, existe la unión con múltiples moléculas de ubiquitina (poliubiquitinación). La ubiquitinación de proteínas citoplásmicas, que incluye a las proteínas integrales del retículo endoplásmico, las marca para su degradación en multisubunidades de partículas proteolíticas o proteasomas. La ubiquitinación de proteínas de membrana, como los receptores de hormona de crecimiento, también las marca para su degradación; sin embargo pueden ser degradadas en los lisosomas o a través de los proteasomas. La alteración de las proteínas por parte de la ubiquitina o del modificador pequeño vinculado con ubiquitina (SUMO; small ubiquitin-related modifier) no origina necesariamente su degradación. En fecha reciente se ha demostrado que las modificaciones postraduccionales mencionadas intervienen de manera importante en las interacciones de una proteína con otra y diversas vías celulares de señalización.

Existe un equilibrio obvio entre la tasa de producción de una proteína y su destrucción, de forma que la conjugación con ubiquitina es de gran importancia en la fisiología celular. Las tasas a las cuales se metabolizan las proteínas individuales varían y el cuerpo tiene mecanismos por los cuales las proteínas anormales son identificadas y degradadas con mayor rapidez que los constituyentes corporales normales. Por ejemplo, las hemoglobinas anormales se metabolizan con rapidez en individuos con hemoglobinopatías congénitas (véase cap. 31).

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Los fragmentos de cadena corta producidos por el catabolismo de aminoácidos, carbohidratos y lípidos son muy similares (véase adelante). A partir de esta reserva metabólica común de intermediarios, pueden sintetizarse carbohidratos, proteínas y lípidos. Estos fragmentos pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico, una vía final común de catabolismo en la cual son desdoblados hasta átomos de hidrógeno y CO₂. La interconversión de aminoácidos implica la transferencia, eliminación o formación de grupos amino. En muchos tejidos ocurren reacciones de transaminación, la conversión de un aminoácido al cetoácido correspondiente con la conversión simultánea de otro cetoácido a aminoácido:

La desaminación oxidativa de aminoácidos ocurre en el hígado. Se forma un iminoácido por deshidrogenación y este compuesto sufre hidrólisis al cetoácido correspondiente, con la producción de NH₄⁺:

En la figura 1-19 se resumen las interconversiones entre la reserva de aminoácidos y la reserva metabólica común. Se dice que aminoácidos como leucina, isoleucina, fenilalanina y tirosina son cetógenos porque se convierten a acetoacetato, un cuerpo cetónico (véase adelante). La alanina y muchos otros aminoácidos son glucogénicos o gluconeogénicos es decir, dan origen a compuestos que pueden convertirse con facilidad a glucosa.

FORMACIÓN DE UREA

La mayor parte del NH₄⁺ formado por desaminación de aminoácidos en el hígado se convierte a urea, la cual se excreta a través de la orina. A partir de NH₄⁺ se forma fosfato de carbamoílo y en la mitocondria se transfiere a la ornitina y se forma citrulina. La enzima involucrada es la carbamoiltransferasa de ornitina. La citrulina se convierte a arginina, después de lo cual se separa la urea y se regenera la ornitina (ciclo de la urea; fig. 1-20). La reacción total en el ciclo de la urea consume 3 ATP (no mostrados) y por tanto necesita cantidades significativas de energía. La mayor parte de la urea se forma en el hígado y en casos de hepatopatía grave el nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) disminuye en tanto que las cifras de NH₃ en sangre se elevan (cap. 28). La deficiencia congénita de carbamoiltransferasa de ornitina también puede producir intoxicación por NH₃.

FUNCIONES METABÓLICAS DE LOS AMINOÁCIDOS

Además de proporcionar la estructura básica para la formación de las proteínas, los aminoácidos tienen funciones metabólicas. Las hormonas tiroideas, catecolaminas, histamina, serotonina, melatonina e intermediarios en el ciclo de la urea se forman a partir de aminoácidos específicos. La metionina y la cisteína proporcionan el azufre contenido en las proteínas, CoA, taurina y otros compuestos de importancia biológica. La metionina se convierte a S-adenosilmetionina, que es un agente metilante activo en la síntesis de compuestos como la adrenalina.

Los carbohidratos son moléculas orgánicas constituidas por cantidades iguales de carbono y H₂O. Los carbohidratos simples o monosacáridos, incluyen pentosas (carbohidratos de cinco carbonos; p. ej., ribosa) y hexosas (seis carbonos; p. ej., glucosa) que tienen participaciones estructurales (p. ej., como parte de los nucleótidos revisados antes) y funcionales (p. ej., inositol 1, 4, 5 trifosfato, el cual actúa como molécula de señalización celular) en el organismo. Los monosacáridos pueden unirse para formar disacáridos (p. ej., sacarosa) o polisacáridos (p. ej., glucógeno). La colocación de radicales carbohidrato en las proteínas (glucoproteínas) colabora en la señalización celular y, en el caso de algunos receptores, al reconocimiento de las moléculas de señalización. En esta sección se revisará la participación de los carbohidratos en la fisiología, producción y almacenamiento de energía.

Los carbohidratos provenientes de la dieta están constituidos en su mayor parte por polímeros de hexosas, de los cuales los más importantes incluyen glucosa, galactosa y fructosa (fig. 1-21). La mayor parte de los monosacáridos se encuentra en el organismo en forma de isómeros dextrógiros (isómeros d). El principal producto de la digestión de carbohidratos y el principal carbohidrato circulante es la glucosa. La concentración normal de glucosa plasmática en ayuno de sangre venosa periférica es de 70 a 110 mg/100 ml (3.9 a 6.1 mmol/L). En sangre arterial, la concentración plasmática de glucosa es 15 a 30 mg/100 ml mayor que en la sangre venosa.

Una vez que penetra las células, la glucosa suele sufrir fosforilación para formar glucosa-6-fosfato. La hexocinasa es la enzima que cataliza la reacción. En el hígado hay otra enzima adicional denominada glucocinasa, que tiene mayor especificidad por la glucosa y la cual, a diferencia de la hexocinasa, se incrementa por acción de la insulina y disminuye en el estado de inanición y en la diabetes. La glucosa-6-fosfato es polimerizada a glucógeno o se somete a catabolismo. El proceso de síntesis de glucógeno se denomina glucogénesis y el desdoblamiento de glucógeno se denomina glucogenólisis. El glucógeno, la forma de almacenamiento de la glucosa, está presente en la mayor parte de los tejidos corporales, pero las principales reservas se encuentran en el hígado y en el músculo estriado. El desdoblamiento de glucosa a piruvato o lactato (o a ambos) se denomina glucólisis. El catabolismo de la glucosa procede a través del desdoblamiento de fructosa hasta triosas o por medio de oxidación y descarboxilación hasta pentosas. La vía hasta piruvato a través de la formación de triosas se denomina vía de Embden-Meyerhof y la que ocurre a través del 6-fosfogluconato y de las pentosas es la vía oxidativa directa (vía de monofosfato de hexosas). El piruvato se convierte en acetil-CoA. Las interconversiones entre carbohidratos, proteínas y lípidos incluyen la conversión del glicerol obtenido de los lípidos a fosfato de dihidroxiacetona y la conversión de diferentes aminoácidos con esqueletos de carbono similares a intermediarios de la vía de Embden-Meyerhof y del ciclo del ácido cítrico a estos intermediarios por desaminación. En esta forma y por conversiones de lactato a glucosa, moléculas diferentes a la glucosa pueden convertirse a ésta (gluconeogénesis). La glucosa puede convertirse a lípidos a través de acetil-CoA, pero las conversiones de piruvato a acetil-CoA, a diferencia de la mayor parte de las reacciones en la glucólisis, son irreversibles y por tanto los lípidos no pueden convertirse a glucosa por esta vía. De esta forma, existe poca conversión neta de lípidos a carbohidratos en el organismo, ya que con excepción de la producción cuantitativamente irrelevante a partir de glicerol, no existe una vía para la conversión.

CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO

Este ciclo (ciclo de Krebs, ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una secuencia de reacciones a través de las cuales la acetil-CoA se metaboliza a CO₂ y átomos de hidrógeno. En primer lugar la acetil-CoA se condensa con el anión de un ácido de cuatro carbonos, el oxaloacetato, para formar citrato y HS-CoA. En una serie de siete reacciones subsiguientes, se separan dos moléculas de CO₂, lo que ocasiona la regeneración del oxaloacetato (fig. 1-22). Se transfieren cuatro pares de átomos de hidrógeno a la cadena de flavoproteínacitocromo, lo que da origen a 12 ATP y cuatro moléculas de agua, de las cuales dos se utilizan en el ciclo. El ciclo del ácido cítrico es la vía común para la oxidación hasta CO₂ y agua a partir de carbohidratos, lípidos y algunos aminoácidos. El principal sitio de entrada es a través de la acetil-CoA, pero diversos aminoácidos pueden convertirse a productos intermedios del ciclo del ácido cítrico por desaminación. El ciclo requiere oxígeno y no funciona en condiciones anaerobias.

PRODUCCIÓN DE ENERGÍA

La producción neta de compuestos de fosfato ricos en energía durante el metabolismo de la glucosa y glucógeno hasta piruvato depende del hecho de que el metabolismo sea a través de la vía de Embden-Meyerhof o la vía de monofosfato de hexosas. Por oxidación a nivel del sustrato, la conversión de 1 mol de fosfogliceraldehído a fosfoglicerato genera 1 mol de ATP y la conversión de 1 mol de fosfoenolpiruvato a piruvato genera otro. Un mol de glucosa-6-fosfato produce, a través de la vía de Embden-Meyerhof, 2 moles de fosfogliceraldehído y se generan 4 moles de ATP por mol de glucosa metabolizada hasta piruvato. Todas estas reacciones ocurren en ausencia de O₂ y en consecuencia representan la producción anaerobia de energía. Sin embargo, se emplea 1 mol de ATP en la formación de fructosa 1,6-difosfato a partir de fructosa 6-fosfato y 1 mol en la fosforilación de la glucosa cuando ésta penetra a la célula. En consecuencia, cuando se forma piruvato por medios anaerobios a partir de glucógeno, existe la producción neta de 3 moles de ATP por mol de glucosa-6-fosfato; sin embargo, cuando se forma piruvato a partir de 1 mol de glucosa sanguínea, la ganancia neta es de sólo 2 moles de ATP.

Es necesario el suministro de NAD⁺ para la conversión de fosfogliceraldehído a fosfoglicerato. Bajo condiciones anaerobias (glucólisis anaerobia) es de esperar que se produzca un bloqueo de la glucólisis en el paso de la conversión de fosfogliceraldehído tan pronto como el NAD⁺ disponible se convierta a NADH. Sin embargo, el piruvato puede aceptar el hidrógeno del NADH, dando origen a NAD⁺ y lactato:

En esta forma, el metabolismo de la glucosa y la producción de energía pueden continuarse por un tiempo sin O₂ disponible. El lactato acumulado se convierte de nuevo a piruvato cuando se restablece el suministro de O₂, con lo cual NADPH transfiere su hidrógeno a la cadena de flavoproteína-citocromo.

Durante la glucólisis aerobia, la producción neta de ATP es 19 veces mayor en comparación con los dos ATP formados bajo condiciones anaerobias. Se forman seis ATP por oxidación a través de la cadena de flavoproteína-citocromo de los dos NADH producidos cuando se convierten 2 moles de fosfogliceraldehído a fosfoglicerato (fig. 1-22), se forman seis ATP a partir de los dos NADH producidos cuando se convierten 2 moles de piruvato a acetil-CoA y se producen 24 ATP durante las dos rondas subsecuentes del ciclo del ácido cítrico. De éstos, 18 se producen por la oxidación de seis NADH, cuatro por oxidación de dos FADH₂ y dos por oxidación a nivel del sustrato cuando la succinil-CoA se convierte a succinato (esta reacción en realidad produce GTP, el cual se convierte a ATP). Así, la producción neta de ATP por mol de glucosa sanguínea metabolizada por vía aerobia en el ciclo de Embden-Meyerhof y en el ciclo del ácido cítrico es de 2 + [2 × 3] + [2 × 3] + [2 × 12] = 38.

La oxidación de la glucosa a través de la vía de monofosfato de hexosas genera grandes cantidades de NADPH. Es esencial el suministro de esta coenzima reducida para muchos procesos metabólicos. Las pentosas formadas en los procesos son estructuras básicas para la síntesis de nucleótidos (véase adelante). La cantidad generada de ATP depende de la cantidad de NADPH convertido a NADH y de su oxidación posterior.

“MECANISMOS DE FLUJO UNIDIRECCIONAL”

El metabolismo está regulado por diversas hormonas y otros factores. Para que ocurra un cambio neto en un proceso metabólico particular, los factores reguladores deben dirigir el proceso en una sola dirección. La mayor parte de las reacciones en el metabolismo intermedio son reversibles, pero existen algunos “mecanismos de flujo unidireccional”, esto es, reacciones que sólo ocurren en un sentido bajo la influencia de una enzima o un mecanismo transportador y en dirección opuesta por la influencia de otros factores. En la figura 1-23 se muestran cinco ejemplos en el metabolismo intermedio de los carbohidratos. Las diferentes vías para la síntesis y catabolismo de ácidos grasos (véase adelante) son otro ejemplo. Los factores reguladores ejercen su influencia en el metabolismo al actuar en forma directa o indirecta en estos mecanismos de flujo unidireccional.

SÍNTESIS Y DESDOBLAMIENTO DE GLUCÓGENO

El glucógeno es un polímero ramificado de glucosa con dos tipos de uniones glucosídicas: 1:4α y 1:6α (fig. 1-24). Éste es intetizado en glucogenina, una proteína cebadora, a partir de glucosa-1-fosfato por medio de la uridín difosfoglucosa (UDPG). La enzima glucógeno sintasa cataliza el final de la síntesis. La disponibilidad de glucogenina es uno de los principales factores que determinan la cantidad de glucógeno sintetizado. El desdoblamiento del glucógeno en la unión 1:4α es catalizado por una fosforilasa, mientras que otra enzima cataliza el desdoblamiento del enlace 1:6α.

FACTORES QUE DETERMINAN LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE GLUCOSA

La concentración plasmática de glucosa en cualquier momento dado depende del equilibrio entre la cantidad de glucosa que entra al torrente sanguíneo y la cantidad que lo abandona. Los principales determinantes son el consumo dietético, la tasa de entrada a las células de músculo estriado, al tejido adiposo y a otros órganos y la actividad glucostática del hígado (fig. 1-25). Casi 5% de la glucosa ingerida se convierte con rapidez a glucógeno en el hígado y 30 a 40% se convierte en grasa. El resto se metaboliza en el músculo y en otros tejidos. Durante el ayuno, el glucógeno hepático sufre desdoblamiento y el hígado añade glucosa al torrente sanguíneo. Con el ayuno más prolongado, se agota el glucógeno y se incrementa la gluconeogénesis a partir de aminoácidos y glicerol, reacciones que tienen lugar en el hígado. La glucosa plasmática disminuye levemente a casi 60 mg/100 ml durante el ayuno prolongado en individuos sanos, pero no ocurren síntomas de hipoglucemia porque la gluconeogénesis evita disminuciones adicionales.

METABOLISMO DE HEXOSAS DIFERENTES A LA GLUCOSA

Otras hexosas que se absorben en el intestino incluyen galactosa, producida por la digestión de lactosa y que es convertida a glucosa en el cuerpo y fructosa, de la cual una porción se ingiere y otra se produce por hidrólisis de la sacarosa. Después de la fosforilación, la galactosa reacciona con la uridín difosfoglucosa (UDPG) para formar uridín difosfogalactosa, la cual se convierte de nuevo a UDPG que participa en la síntesis de glucógeno. Esta reacción es reversible y la conversión de UDPG a uridín difosfogalactosa proporciona la galactosa necesaria para la formación de glucolípidos y mucoproteínas cuando el consumo de galactosa en la dieta es inadecuado. La utilización de galactosa, al igual que en el caso de la glucosa, depende de la insulina. La imposibilidad de sintetizar UDPG tiene graves consecuencias para la salud (Recuadro clínico 1-5).

La fructosa se convierte en parte a fructosa 6-fosfato y más tarde es metabolizada a fructosa 1,6-difosfato. La enzima que cataliza la formación de fructosa 6-fosfato es la hexocinasa, la misma enzima que cataliza la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato. Sin embargo, mayores cantidades de fructosa se convierten a fructosa 1-fosfato en una reacción catalizada por la fructocinasa. La mayor parte de la fructosa 1-fosfato se fracciona en fosfato de dihidroxiacetona y gliceraldehído. Este último sufre fosforilación y junto con el fosfato de dihidroxiacetona entra a la vía para el metabolismo de la glucosa. Las reacciones previas a la fosforilación de la fructosa en la posición 1 pueden ocurrir a una velocidad normal en ausencia de insulina y por tanto se ha recomendado administrar fructosa a los diabéticos para reponer sus reservas de carbohidratos. Sin embargo, la mayor parte de la fructosa es metabolizada en el intestino y en el hígado, de manera que su utilidad para reponer las reservas corporales de carbohidratos es limitada.

La fructosa 6-fosfato puede sufrir fosforilación en la posición 2, dando origen a fructosa 2,6-difosfato. Este compuesto es un regulador importante de la gluconeogénesis hepática. Cuando las concentraciones de fructosa 2,6-difosfato se encuentran elevadas, se facilita la conversión de fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-difosfato con lo que se incrementa el desdoblamiento de glucosa a piruvato. La disminución en la concentración de fructosa 2,6-difosfato facilita la reacción inversa y en consecuencia favorece la gluconeogénesis.

Los lípidos de importancia biológica son los ácidos grasos y sus derivados, las grasas neutras (triglicéridos), los fosfolípidos y compuestos relacionados, así como los esteroles. Los triglicéridos están formados por tres ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol (cuadro 1-4). Los ácidos grasos naturales contienen un número par de átomos de carbono. Pueden ser saturados (sin dobles enlaces) o bien insaturados (deshidrogenados, con varias dobles ligaduras). Los fosfolípidos son constituyentes de las membranas celulares y proporcionan los componentes estructurales de la membrana celular, así como una fuente importante de moléculas de señalización intracelular e intercelular. Los ácidos grasos también son una fuente importante de energía en el cuerpo.

OXIDACIÓN Y SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

En el cuerpo, los ácidos grasos son desdoblados a acetil-CoA, la cual entra en el ciclo del ácido cítrico. El desdoblamiento principal ocurre en la mitocondria a través de la oxidación β. La oxidación de los ácidos grasos inicia con la activación (formación de un derivado de CoA) de los ácidos grasos, una reacción que ocurre tanto dentro como fuera de la mitocondria. Los ácidos grasos de cadenas mediana y corta pueden entrar a la mitocondria sin dificultad, pero los ácidos grasos de cadena larga deben unirse a la carnitina por medio de un enlace éster antes de que puedan cruzar la membrana mitocondrial interna. La carnitina es butirato de β-hidroxi-γ-trimetilamonio y se sintetiza en el cuerpo a partir de lisina y metionina. Una translocasa desplaza el éster de ácido graso-carnitina al espacio de la matriz. El éster se hidroliza y la carnitina se recicla. La oxidación β avanza por la eliminación seriada de fragmentos de dos carbonos provenientes de un ácido graso (fig. 1-26). La ganancia energética de este proceso es alta. Por ejemplo, el catabolismo de 1 mol de un ácido graso de seis carbonos a través del ciclo del ácido cítrico hasta CO₂ y H₂O genera 44 moles de ATP, en comparación con los 38 moles generados por el catabolismo de 1 mol de glucosa, un carbohidrato de seis carbonos.

CUERPOS CETÓNICOS

En muchos tejidos, la acetil-CoA se condensa para formar acetoacetil-CoA (fig. 1-27). En el hígado, que a diferencia de otros tejidos contiene una desacilasa, se forma acetoacetato. Este cetoácido β se convierte a hidroxibutirato β y acetona y como estos compuestos se metabolizan con dificultad en el hígado, se difunden hacia la circulación. El acetoacetato también se forma en el hígado a través de la formación de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA y esta vía es cuantitativamente mucho más importante que la desacilación. El acetoacetato, hidroxibutirato β y la acetona se denominan cuerpos cetónicos. Tejidos diferentes al hígado transfieren CoA a partir de succinil-CoA hasta acetoacetato y metabolizan el acetoacetato “activo” hasta CO₂ y agua a través del ciclo del ácido cítrico. Los cuerpos cetónicos también se metabolizan por otras vías. La acetona se elimina en la orina y en el aire espirado. El desequilibrio en los cuerpos cetónicos puede producir problemas de salud graves (Recuadro clínico 1-6).

LÍPIDOS CELULARES

Los lípidos en las células son de dos tipos principales: lípidos estructurales, que son parte inherente de las membranas y de otras partes celulares y la grasa neutra, almacenada en las células adiposas de los depósitos grasos. La grasa neutra se moviliza durante el ayuno, pero los lípidos estructurales se conservan. Los depósitos grasos varían en tamaño, pero en individuos no obesos constituyen hasta 15% del peso corporal en los varones y 21% del peso en las mujeres. No son estructuras inertes como alguna vez se pensó, sino que son tejidos dinámicos, activos, sometidos a desdoblamiento y síntesis continuas. En los depósitos, la glucosa se metaboliza a ácidos grasos y hay síntesis de grasa neutra. La grasa neutra también se degrada y se liberan ácidos grasos libres a la circulación.

Un tercer tipo de lípido especial es la grasa parda que constituye un pequeño porcentaje de la grasa corporal total. La grasa parda es un poco más abundante en lactantes, pero también está presente en los adultos, se ubica entre los omóplatos, en la base del cuello, junto a los grandes vasos en el tórax y en el abdomen y en otras ubicaciones corporales dispersas. En los depósitos de grasa parda, las células adiposas y los vasos sanguíneos tienen inervación simpática extensa. Esto constituye una diferencia con los depósitos de grasa blanca, en los cuales algunas células adiposas pueden estar inervadas, pero la inervación simpática principal se observa sólo en los vasos sanguíneos. Además, los adipocitos ordinarios tienen una gota única grande de grasa blanca, en tanto que las células de grasa parda contienen varias gotas pequeñas de grasa. Las células de grasa parda también contienen muchas mitocondrias, en ellas, se lleva a cabo una conductancia de protones hacia el interior, lo cual genera ATP en la manera usual, pero además hay una segunda conductancia de protones que no genera ATP. Este “cortocircuito” en la conductancia depende de una proteína no acoplada de 32 kDa (UCP1). Causa del desacoplamiento del metabolismo y generación de ATP, de forma que se produce más calor.

LÍPIDOS PLASMÁTICOS Y TRANSPORTE DE LÍPIDOS

Los principales lípidos son relativamente insolubles en soluciones acuosas y no circulan en forma libre. Los ácidos grasos libres (FFA, free fatty acid) se unen a la albúmina, mientras que el colesterol, triglicéridos y fosfolípidos se transportan en forma de complejos de lipoproteínas. Los complejos incrementan en gran medida la solubilidad de los lípidos. Las seis familias de lipoproteínas (cuadro 1-5) se clasifican con base en su tamaño y en su contenido de lípidos. La densidad de estas lipoproteínas es inversamente proporcional a su contenido lipídico. En términos generales, las lipoproteínas constan de un centro hidrófobo de triglicéridos y ésteres de colesterilo rodeados por fosfolípidos y proteínas. Estas lipoproteínas pueden transportarse desde el intestino hasta el hígado a través de una vía exógena y entre otros tejidos por medio de una vía endógena.

Los lípidos de la dieta se procesan por la acción de varias lipasas pancreáticas en el intestino para formar micelas mixtas predominantemente de FFA, 2-monoacilgliceroles y derivados del colesterol (cap. 26). Estas micelas además pueden contener importantes moléculas liposolubles como las vitaminas A, D, E y K. Las micelas mixtas son captadas en las células de la mucosa intestinal, donde se forman quilomicrones, que son complejos lipoproteínicos de gran tamaño. Los quilomicrones y sus residuos constituyen un sistema de transporte para los lípidos exógenos ingeridos (vía exógena); pueden ingresar a la circulación a través de los vasos linfáticos. Los quilomicrones se eliminan de la circulación por acción de la lipoproteína lipasa, que se ubica en la superficie del endotelio capilar. La enzima cataliza el desdoblamiento de los triglicéridos que se encuentran en los quilomicrones hasta FFA y glicerol, los cuales entran en las células adiposas donde se reesterifican. Los FFA también pueden permanecer en la circulación unidos a la albúmina. La lipoproteína lipasa, que requiere heparina como cofactor, también elimina triglicéridos de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) circulantes. Los quilomicrones que han perdido sus triglicéridos permanecen en la circulación como lipoproteínas ricas en colesterol denominadas residuos de quilomicrones, los cuales tienen un diámetro de 30 a 80 nm. Los residuos son transportados al hígado donde se interiorizan y degradan.

El sistema endógeno está constituido por VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) y también transporta triglicéridos y colesterol a través del cuerpo. Las VLDL se forman en el hígado y transportan triglicéridos formados a partir de ácidos grasos y carbohidratos en el hígado hasta los tejidos extrahepáticos. Después de que los triglicéridos son retirados en gran medida por la acción de la lipoproteína lipasa se transforman en IDL, las cuales ceden sus fosfolípidos y, a través de la acción de la enzima plasmática aciltransferasa de lecitina y colesterol (LCAT), capta ésteres de colesterilo formados a partir del colesterol en las HDL. Algunas IDL son captadas por el hígado. Los residuos de IDL pierden más triglicéridos y proteínas, tal vez en los sinusoides hepáticos y se transforman en LDL, las cuales proporcionan colesterol a los tejidos. El colesterol es un constituyente esencial en las membranas celulares y se utiliza en las células glandulares para la síntesis de hormonas esteroides.

METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS LIBRES

Además de las vías exógena y endógena descritas, los FFA también se sintetizan en los depósitos de grasa en los cuales se almacenan. Pueden circular en forma de lipoproteínas unidas a la albúmina y son la principal fuente de energía para muchos órganos. Se utilizan ampliamente en el corazón, pero tal vez todos los tejidos puedan oxidar FFA a CO₂ y H₂O.

El suministro de FFA a los tejidos está regulado por dos lipasas. Como se mencionó antes, la lipoproteína lipasa en la superficie del endotelio de los capilares hidroliza los triglicéridos en quilomicrones y VLDL, proporcionando FFA y glicerol los cuales se reensamblan en nuevos triglicéridos en las células adiposas. La lipasa sensible a hormonas que se encuentra en el interior de las células de tejido adiposo cataliza el desdoblamiento de los triglicéridos almacenados en glicerol y ácidos grasos y éstos ingresan a la circulación. La lipasa sensible a hormonas se incrementa por acción del ayuno y la tensión fisiológica y disminuye con la alimentación y la insulina. Por el contrario, la actividad de la lipoproteína lipasa se incrementa con el ayuno y disminuye en estados de tensión.

METABOLISMO DEL COLESTEROL

El colesterol es el precursor de las hormonas esteroides y de los ácidos biliares y es un constituyente esencial de las membranas celulares. Se encuentra sólo en animales. En plantas se encuentran esteroles relacionados, pero éstos no se absorben normalmente en el tubo digestivo. La mayor parte del colesterol en la dieta se encuentra en la yema de huevo y en las grasas de origen animal.

El colesterol se absorbe en el intestino y se incorpora en los quilomicrones formados en la mucosa intestinal. Después que los quilomicrones descargan sus triglicéridos en el tejido adiposo, los residuos de quilomicrones llevan colesterol al hígado. El hígado y otros tejidos también sintetizan colesterol. Parte del colesterol es eliminado en el hígado a través de la bilis, tanto en forma libre como en forma de ácidos biliares. Parte del colesterol biliar se reabsorbe en el intestino. La mayor parte del colesterol hepático se incorpora en las VLDL y circula en complejos lipoproteínicos.

En la figura 1-28 se resume la biosíntesis del colesterol a partir de acetato. Un mecanismo de retroalimentación inhibe la síntesis de colesterol al inhibir la actividad de la reductasa de HMG-CoA, la enzima que convierte 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) a ácido mevalónico. Así, cuando el consumo dietético de colesterol es elevado, disminuye la síntesis hepática de colesterol y viceversa. A pesar de ello, el mecanismo de retroalimentación es incompleto porque un régimen alimentario con bajo contenido de colesterol y grasas saturadas produce una reducción leve en las concentraciones plasmáticas de colesterol. Los hipocolesterolemiantes más eficaces y utilizados con más frecuencia son la lovastatina y otras estatinas, las cuales reducen la síntesis de colesterol al inhibir la actividad de HMG-CoA. En el Recuadro clínico 1-7 se revisa la relación entre el colesterol y la enfermedad vascular.

ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES

Los animales alimentados con una dieta sin grasas presentan retrasos en el crecimiento, desarrollan trastornos cutáneos y renales además se vuelven infértiles. La adición de ácido linolénico, linoleico y araquidónico al régimen alimentario cura todos los síntomas de deficiencia. Estos tres ácidos grasos son poliinsaturados y por sus acciones se denominan ácidos grasos esenciales. Los síntomas de deficiencias similares no se han demostrado de manera inequívoca en seres humanos, pero existe una razón para creer que algunas grasas insaturadas son constituyentes esenciales de la dieta, en especial en niños. Se sabe que en el cuerpo ocurre deshidrogenación de grasas, pero no parece existir síntesis alguna de cadena de carbono con dobles enlaces en los ácidos esenciales.

EICOSANOIDES

Una de las razones por las cuales los ácidos grasos esenciales son necesarios para la salud es que son precursores de prostaglandinas, prostaciclina, tromboxanos, lipoxinas, leucotrienos y compuestos relacionados. Estas sustancias se denominan eicosanoides lo que refleja que se originan del ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos (eicosa-) ácido araquidónico (araquidonato) y de los derivados de 20 carbonos como los ácidos linoleico y linolénico.

Las prostaglandinas son un grupo de ácidos grasos insaturados de 20 carbonos que contienen un anillo ciclopentano. Se aislaron por primera vez del semen pero ahora se sabe que se sintetizan en la mayor parte de los órganos corporales y tal vez en todos. La prostaglandina H₂ (PGH₂) es el precursor de otras prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina. El ácido araquidónico se forma a partir de fosfolípidos hísticos por la acción de la fosfolipasa A₂. Se convierte a prostaglandina H₂ (PGH₂) por la acción de las enzimas sintasas de prostaglandina G/H 1 y 2. Estas son enzimas de doble función que tienen actividad ciclooxigenasa y peroxidasa, pero más a menudo se conocen con los nombres de ciclooxigenasa 1 (COX1) y ciclooxigenasa 2 (COX2). Sus estructuras son muy similares, pero la COX1 es constitutiva, en tanto que la COX2 es inducida por factores de crecimiento, citocinas y promotores tumorales. PGH₂ se convierte a prostaciclina, tromboxanos y prostaglandinas por varias isomerasas hísticas. Los efectos de las prostaglandinas son múltiples y variados. Son de particular importancia en el ciclo reproductor femenino, durante el parto, en el aparato cardiovascular, en la respuesta inflamatoria y en la producción de dolor. Los fármacos dirigidos a la producción de prostaglandinas se encuentran entre los medicamentos de venta libre más comunes (Recuadro clínico 1-8).

El ácido araquidónico también actúa como sustrato para la producción de varios leucotrienos y lipoxinas de importancia fisiológica. Los leucotrienos, tromboxanos, lipoxinas y prostaglandinas se han denominado hormonas locales. Tienen una vida media corta y se inactivan en diversos tejidos. Sin duda, actúan sobre todo en los sitios en los cuales se producen. Los leucotrienos son mediadores de las respuestas alérgicas y de la inflamación. Su liberación es provocada cuando los alergenos específicos se combinan con anticuerpos IgE en la superficie de las células cebadas (capítulo 3). Producen broncoconstricción, constricción arterial, incrementan la permeabilidad vascular y atraen neutrófilos y eosinófilos a los sitios de inflamación. Las enfermedades en las cuales participan incluyen asma, psoriasis, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, rinitis alérgica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

RESUMEN DEL CAPÍTULO

• Las células contienen casi una tercera parte de los líquidos corporales, en tanto que el líquido extracelular restante se encuentra entre las células (líquido intersticial) o en el plasma circulante.

• El número de moléculas, cargas eléctricas y partículas de las sustancias en solución tienen importancia fisiológica.

• Los amortiguadores biológicos incluyen bicarbonato, proteínas y fosfatos, que pueden unir o liberar protones en una solución para ayudar a mantener el pH. La capacidad amortiguadora biológica de los ácidos o bases débiles es mayor cuando la pK_a = pH.

• Aunque la osmolalidad de las soluciones puede ser similar a través de una membrana plasmática, la distribución de las moléculas individuales y de las cargas a través de la membrana plasmática puede ser muy diferente. La diferencia de concentraciones de átomos o moléculas con carga genera un gradiente eléctrico en la membrana plasmática (el interior de la célula es negativo). El gradiente electroquímico en gran parte es perpetuado por la ATPasa de sodio y potasio. Ésta se ve afectada por el equilibrio de Gibbs-Donnan y puede calcularse utilizando la ecuación de Nernst.

• La energía de las células puede almacenarse en forma de fosfatos de alta energía, lo que incluye trifosfato de adenosina (ATP). Las reacciones coordinadas de oxidación y reducción permiten la producción de un gradiente de protones en la membrana mitocondrial interna que por último producirá ATP en las células.

• Los nucleótidos están constituidos por purinas y pirimidinas unidas por azúcares de ribosa o 2-desoxirribosa con fosfatos inorgánicos como constituyentes básicos para la síntesis de ácidos nucleicos, DNA y RNA. La unidad fundamental del DNA es el gen, que codifica información para sintetizar proteínas en la célula. Los genes son transcritos en el RNA mensajero con el auxilio del RNA ribosómico y RNA de transferencia y son traducidos en proteínas.

• Los aminoácidos son las estructuras básicas para la síntesis de proteínas en las células y también pueden servir como origen de varias moléculas con actividad biológica. La traducción es el proceso de síntesis de proteínas. Después de la síntesis las proteínas se pueden someter a diversas modificaciones antes de obtener su estado funcional pleno.

• Los carbohidratos son moléculas orgánicas que contienen cantidades similares de C y H₂O. Los carbohidratos pueden unirse a las proteínas (glucoproteínas) o ácidos grasos (glucolípidos) y son muy importantes para la producción y almacenamiento de energía celular y corporal. El desdoblamiento de la glucosa para producir energía, o glucólisis, puede ocurrir en presencia o en ausencia de O₂ (aerobia o anaerobia). La producción neta de ATP durante la glucólisis aerobia es 19 veces superior en comparación con la glucólisis anaerobia.

• Los ácidos grasos son ácidos carboxílicos con cadenas largas de hidrocarbonos. Constituyen fuentes importantes de energía para las células y los derivados de ácidos grasos (que incluyen triglicéridos, fosfolípidos y esteroles) poseen importantes aplicaciones celulares adicionales.