CAPÍTULO 6: Transmisión sináptica y de la unión

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir las características morfológicas principales de las sinapsis.

• Distinguir entre la transmisión química y la eléctrica en las sinapsis.

• Describir los potenciales postsinápticos excitadores e inhibidores rápidos y lentos, esbozar los flujos iónicos subyacentes y explicar cómo interactúan los potenciales para generar potenciales de acción.

• Definir y presentar ejemplos de inhibición directa, inhibición indirecta, inhibición presináptica e inhibición postsináptica.

• Describir la unión neuromuscular y explicar cómo los potenciales de acción de la neurona motora en la unión conducen a la contracción del músculo esquelético.

• Definir y explicar la hipersensibilidad por desnervación.

La conducción tipo todo o nada de los axones y el músculo estriado se describe en los capítulos 4 y 5. En las sinapsis los impulsos se transmiten de una célula nerviosa a otra. Éstas son uniones en las que el axón o alguna otra porción de la célula (la célula presináptica) terminan en las dendritas, el cuerpo o el axón de otra neurona (fig. 6-1) o en algunos casos, en una célula muscular o glandular (la célula postsináptica). La comunicación de una célula a otra ocurre a través de una sinapsis química o eléctrica. En las sinapsis químicas, una hendidura sináptica separa la terminación de la célula presináptica de la célula postsináptica. Un impulso en el axón presináptico induce la secreción de una sustancia que difunde a través de la hendidura sináptica y se une con receptores en la superficie de la célula postsináptica. Esto inicia fenómenos que abren o cierran conductos en la membrana de la célula postsináptica. En las sinapsis eléctricas, las membranas de las neuronas presinápticas y postsinápticas se aproximan y se forman uniones intercelulares comunicantes (cap. 2). Como las uniones intercelulares en otros tejidos, éstas tienen puentes de baja resistencia a través de los cuales pasan iones con relativa facilidad. También hay unas cuantas sinapsis conjuntas en las que la transmisión es tanto eléctrica como química.

Sin importar el tipo de sinapsis, la transmisión no es un simple salto de un potencial de acción de una célula presináptica a una postsináptica. Los efectos de la descarga en las terminaciones sinápticas individuales pueden ser excitadores o inhibidores y cuando la célula postsináptica es una neurona, la suma de todos los efectos excitadores e inhibidores determina si se genera un potencial de acción. Por tanto, la transmisión sináptica es un proceso complejo que permite graduar y ajustar la actividad neural necesaria para la función normal. Como la mayor parte de la transmisión sináptica es química, este capítulo se limita a la transmisión química, a menos que se especifique lo contrario.

La transmisión del nervio al músculo se parece a la transmisión sináptica química de una neurona a otra. La unión neuromuscular, el área especializada en la que un nervio motor termina sobre una fibra muscular estriada, es sitio de un proceso de transmisión estereotipado. Los contactos entre las neuronas autónomas y el músculo, liso o cardiaco, es menos especializado; la transmisión en estos sitios es un proceso más difuso. Tales modalidades de transmisión también se consideran en este capítulo.

La estructura anatómica de las sinapsis varía mucho en las distintas partes del sistema nervioso de los mamíferos. Las terminaciones de las fibras presinápticas casi siempre crecen para formar los botones sinápticos (fig. 6-2). En la corteza del cerebro y el cerebelo, las terminaciones a menudo se sitúan en las dendritas y muchas veces en espinas dendríticas, que son pequeñas yemas proyectadas de las dendritas (fig. 6-3). En algunos casos, las ramas terminales del axón de la neurona presináptica forman una canasta o red alrededor del cuerpo de la célula postsináptica (p. ej., “células en canasta” del cerebelo). En otros sitios, se entretejen con las dendritas de la célula postsináptica (fibras escaladoras del cerebelo) o terminan en las dendritas directamente (dendritas apicales de las células piramidales corticales). Algunas terminan en los axones de las neuronas postsinápticas (terminaciones axoaxónicas). En promedio, cada neurona se divide para formar más de 2 000 terminaciones sinápticas y, como el sistema nervioso central (SNC) humano tiene 10¹¹ neuronas, se deduce que hay cerca de 2 × 10¹⁴ sinapsis. Por tanto, es obvio que la comunicación entre las neuronas es de una complejidad extrema. Asimismo hay que señalar que las sinapsis son estructuras dinámicas, su complejidad y número aumentan y disminuyen con el uso y la experiencia.

Se calcula que en la corteza cerebral, 98% de las sinapsis se halla en las dendritas y sólo 2% en los cuerpos celulares. En la médula espinal, la proporción de terminaciones en dendritas es menor; se conocen cerca de 8 000 terminaciones en las dendritas de una neurona espinal típica y cerca de 2 000 en el cuerpo celular, lo cual hace que el cuerpo se vea cubierto de terminaciones.

FUNCIONES DE ELEMENTOS SINÁPTICOS

Cada terminación presináptica de una sinapsis química está separada de la estructura postsináptica por una hendidura sináptica de 20 a 40 nm de ancho. En la hendidura sináptica, hay muchos receptores para neurotransmisores y por lo regular un engrosamiento postsináptico llamado densidad postsináptica (figs. 6-2 y 6-3). La densidad postsináptica es un complejo ordenado de receptores específicos, proteínas de unión y enzimas inducidas por los efectos postsinápticos.

Dentro de la terminación presináptica, se pueden observar muchas mitocondrias, además de abundantes vesículas rodeadas por membrana que contienen neurotransmisores. Existen tres tipos de vesículas sinápticas: pequeñas vesículas sinápticas claras las cuales contienen acetilcolina, glicina, ácido aminobutírico (GABA) o glutamato; pequeñas vesículas con centro denso que contienen catecolaminas, y grandes vesículas con un centro denso que contienen neuropéptidos. Las vesículas y las proteínas halladas en sus paredes se sintetizan en el cuerpo celular de la neurona y se transportan por medio del axón hasta las terminaciones mediante transporte axoplásmico rápido. Los neuropéptidos de las vesículas grandes de centro denso también deben generarse en la maquinaria para síntesis proteínica del cuerpo celular. Sin embargo, las vesículas pequeñas claras y las pequeñas de centro denso se reciclan en la terminación nerviosa. Estas vesículas se fusionan con la membrana celular y liberan los transmisores por exocitosis, los cuales se recuperan luego por endocitosis para rellenar las vesículas localmente. En algunos casos, ingresan a los endosomas, se desprenden del endosoma y se rellenan para iniciar el ciclo de nuevo. Los pasos de este proceso se muestran en la figura 6-4. No obstante, lo más frecuente es que la vesícula sináptica descargue su contenido a través de un pequeño orificio en la membrana celular, la abertura se cierra de nuevo con rapidez y la vesícula principal permanece dentro de la célula (descarga por beso y fuga). De esta manera se establece un cortocircuito en el proceso completo de endocitosis.

Las vesículas grandes con centro denso se localizan por toda la terminación presináptica que las contiene y liberan su contenido de neuropéptidos por exocitosis desde cada una de las partes de la terminación. Por otro lado, las vesículas pequeñas se ubican cerca de la hendidura sináptica y se fusionan con la membrana, descargan su contenido con gran rapidez hacia la hendidura en áreas engrosadas de la membrana llamadas zonas activas (fig. 6-3). Las zonas activas contienen muchas proteínas e hileras de conductos de calcio.

Los iones calcio que activan la exocitosis de los transmisores entran a las neuronas presinápticas y la liberación del transmisor empieza en 200 µs. Por tanto, no es sorprendente que los conductos de calcio activados por voltaje estén muy cercanos a los sitios de liberación en las zonas activas. Además, para que el transmisor sea eficaz en la neurona postsináptica es necesaria la descarga próxima a los receptores postsinápticos. Esta organización ordenada de la sinapsis depende en parte de las neurexinas, proteínas unidas a la membrana de la neurona presináptica que se acoplan con los receptores para neurexina en la membrana de la neurona postsináptica. En muchos vertebrados, las neurexinas son producidas por un solo gen que codifica la isoforma α. No obstante, en ratones y seres humanos éstas se hallan codificadas por tres genes y se generan isoformas α y β. Cada uno de los genes tiene dos regiones reguladoras y abundantes cortes y pegados alternativos de las moléculas de ácido ribonucleico mensajero (mRNA). De esta manera, se producen más de 1 000 neurexinas diferentes. Esto abre la posibilidad de que las neurexinas no sólo mantengan unidas las sinapsis, sino también representan un mecanismo para la generación de especificidad sináptica.

Como se explica en el capítulo 2, la gemación, la fusión y la descarga del contenido de las vesículas con recuperación subsiguiente de la membrana de la vesícula son procesos fundamentales que ocurren en la mayor parte de las células, si no en todas. Por tanto, la secreción de neurotransmisor en las sinapsis y la recuperación concurrente de la membrana son formas especializadas de procesos generales de exocitosis y endocitosis. Los detalles de los procesos por los cuales se fusionan las vesículas sinápticas con la membrana celular aún están en estudio. Implican a la proteína lazo-vsinaptobrevina en la membrana de la vesícula que se fija con la proteína lazo-t sintaxina en la membrana celular; en el proceso también participa un complejo multiproteínico regulado por pequeñas guanosinas trifosfatasas, como Rab3 (fig. 6-5). La compuerta de un solo sentido en las sinapsis es necesaria para la función neural ordenada.

Algunas toxinas letales que bloquean la liberación del neurotransmisor son las endopeptidasas de zinc que separan e inactivan, en consecuencia, las proteínas en el complejo de fusión-exocitosis. El Recuadro clínico 6-1 describe cómo las neurotoxinas de las bacterias llamadas Clostridium tetani y Clostridium botulinum pueden alterar la liberación de transmisor en el sistema nervioso central o en la unión neuromuscular.

POTENCIALES POSTSINÁPTICOS EXCITADORES E INHIBIDORES

La penetración de una neurona motora α es un buen ejemplo de las técnicas usadas para estudiar la actividad eléctrica postsináptica. Se logra mediante la introducción de un microelectrodo a través de la porción ventral de la médula espinal. La punción de una membrana celular se detecta por la aparición de una diferencia de potencial constante de 70 mV entre el microelectrodo y un electrodo fuera de la célula. Esta última puede identificarse como una neurona motora espinal mediante la estimulación de la raíz ventral apropiada y la observación de la actividad eléctrica de la célula. Dicha estimulación inicia un impulso antidrómico (cap. 4) que se conduce al cuerpo y se detiene en ese punto. Por tanto, la presencia de un potencial de acción en la célula después de la estimulación antidrómica indica que la célula penetrada es una neurona motora α. La estimulación de una raíz aferente dorsal (neurona sensitiva) puede usarse para estudiar los fenómenos excitadores e inhibidores en las neuronas motoras α (fig. 6-6).

Una vez que el impulso llega a las terminaciones presinápticas surge una respuesta en la neurona postsináptica después de un retraso sináptico. Dicho retraso depende del tiempo que se necesita para que el mediador sináptico se libere y actúe en los receptores de la membrana de la neurona postsináptica. A causa de esto, la conducción a lo largo de una cadena de neuronas es más lenta si hay muchas sinapsis en serie que cuando sólo hay unas cuantas. Como el tiempo mínimo para la transmisión a través de una sinapsis es 0.5 ms, también es posible saber si una vía refleja determinada es monosináptica o polisináptica (contiene más de una sinapsis) con la medición del retraso.

Por lo general, un solo estímulo aplicado a los nervios sensitivos no genera un potencial de acción propagado en la neurona postsináptica. En lugar de eso, la estimulación produce una despolarización parcial transitoria o una hiperpolarización transitoria. La respuesta inicial de despolarización originada por un solo estímulo apropiado comienza casi 0.5 ms después que el impulso aferente entra en la médula espinal. Alcanza su nivel máximo 11.5 ms después y luego declina de forma exponencial. Durante este potencial, la excitabilidad de la neurona a otros estímulos aumenta y, por consiguiente, el potencial se llama potencial postsináptico excitador (EPSP) (fig. 6-6).

El EPSP se produce por despolarización de la membrana celular postsináptica que está justo bajo la terminación presináptica. El transmisor excitador abre los conductos de iones de sodio (Na⁺) o de calcio en la membrana postsináptica y origina una corriente hacia el interior. El área del flujo de corriente así creada es tan pequeña que no drena la carga positiva suficiente para despolarizar toda la membrana. En lugar de eso, se inscribe un potencial postsináptico excitador. Este último, producido por la actividad en un botón sináptico, es pequeño pero se suman las despolarizaciones generadas por cada uno de los botones activos.

Los potenciales postsinápticos excitadores se producen por estimulación de algunos puntos de entrada, sin embargo la estimulación de otros sitios origina respuestas de hiperpolarización. Como los potenciales postsinápticos excitadores, éstos alcanzan su nivel máximo 11.5 ms después del estímulo y disminuyen de manera exponencial. Durante este potencial, se reduce la excitabilidad de la neurona a otros estímulos; por consiguiente, se conoce como potencial postsináptico inhibidor (IPSP) (fig. 6-6).

Un potencial postsináptico inhibidor puede producirse por un aumento localizado en el transporte de iones cloro (Cl⁻). Cuando un botón sináptico inhibidor se activa, el transmisor liberado induce la abertura de conductos de iones cloro en el área de la membrana celular postsináptica bajo el botón. El cloro se desplaza a favor de su gradiente de concentración. El efecto neto es la transferencia de carga negativa a la célula, por lo que aumenta el potencial de membrana.

La menor excitabilidad de la membrana del nervio en el transcurso del potencial postsináptico inhibidor se debe al desplazamiento del potencial de membrana en sentido contrario al nivel de activación. Por consiguiente, se requiere mayor actividad excitadora (despolarizante) para llegar al nivel de activación. El hecho de que el potencial postsináptico inhibidor esté mediado por iones cloro puede demostrarse con la repetición del estímulo mientras varía el potencial de membrana en reposo de la célula postsináptica. Cuando el potencial de membrana se halla en equilibrio potencial de cloro (E_Cl, equilibrium potential for chloride), el potencial postsináptico desaparece (fig. 6-7) y con potenciales de membrana más negativos, se torna positivo (potencial de inversión).

Como los potenciales postsinápticos inhibidores son hiperpolarizaciones netas, quizá se generen por alteraciones en otros conductos iónicos de la neurona. Por ejemplo, pueden producirse por la abertura de conductos del ion potasio (K⁺), con salida de este ion de la célula postsináptica, o por cierre de los conductos de sodio o calcio.

POTENCIALES POSTSINÁPTICOS LENTOS

Además de los potenciales postsinápticos excitadores y los potenciales postsinápticos inhibidores descritos antes, se han descrito ambos en ganglios autonómicos; músculo cardiaco y liso, y en neuronas corticales. Estos potenciales postsinápticos tienen una latencia de 100 a 500 ms y duran varios segundos. Por lo general, los EPSP largos se deben a decrementos en la conductancia para los iones potasio y los IPSP lentos surgen por aumentos en la conductancia del potasio.

TRANSMISIÓN ELÉCTRICA

En las uniones sinápticas donde la transmisión es eléctrica, el impulso que llega a la terminal presináptica genera un potencial postsináptico excitador en la célula postsináptica que tiene una latencia mucho más corta que el EPSP en la sinapsis con transmisión química por el puente de baja resistencia entre ambas células. En las sinapsis conjuntas, puede ocurrir una respuesta postsináptica mediada por sustancias químicas, tanto con latencia corta como con latencia prolongada.

GENERACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN EN LA NEURONA POSTSINÁPTICA

La interrelación constante entre la actividad excitadora e inhibidora en la neurona postsináptica da lugar a un potencial de membrana fluctuante que es la suma algebraica de la actividad hiperpolarizante y despolarizante. Por tanto, el cuerpo de la neurona actúa como algún tipo de integrador. Cuando el nivel de despolarización llega al voltaje umbral surgirá un potencial de acción propagado. Sin embargo, la descarga de la neurona es un poco más complicada que esto. En las neuronas motoras, la parte de la célula con el umbral más bajo para la producción de un potencial de acción completo es el segmento inicial, la parte del axón en y justo debajo del montecillo axónico. Este segmento no mielinizado se despolariza o hiperpolariza de manera electrotónica por los vertederos de corriente y las fuentes que están bajo los botones sinápticos excitadores e inhibidores. Es la primera parte de la neurona en activarse y su descarga se propaga en dos sentidos: por el axón y de regreso al cuerpo celular. Es probable que esta activación retrógrada del cuerpo tenga importancia a fin de “limpiar el terreno” para la renovación subsiguiente de la interacción entre actividad excitadora e inhibidora de la célula.

SUMACION TEMPORAL Y ESPACIAL DE POTENCIALES POSTSINÁPTICOS

Dos propiedades pasivas de la membrana neuronal modifican la capacidad que tienen los potenciales postsinápticos para sumarse e inducir un potencial de acción (fig. 6-8). La constante cronológica o temporal de la neurona es el elemento que rige la trayectoria cronológica del potencial sináptico y la constante longitudinal de la neurona es el factor que rige el grado con que disminuye la corriente despolarizante conforme se propaga de modo pasivo. La figura 6-8 también señala la forma en que la constante cronológica de la neurona postsináptica afecta la amplitud de la despolarización causada por EPSP consecutivos producidos por una sola neurona presináptica. Cuanto mayor sea la constante cronológica más grande será la posibilidad de que se sumen los dos potenciales e induzcan un potencial de acción. Si se desencadena un segundo EPSP antes de que disminuya o desaparezca el primero, los dos potenciales se sumarán y como ocurre en este ejemplo, sus efectos aditivos bastarán para inducir la aparición de un potencial de acción en la neurona postsináptica (sumación temporal). La figura 6-8 también indica la forma en que la constante longitudinal de una neurona postsináptica modifica la amplitud de los dos EPSP producida por neuronas presinápticas diferentes en un proceso llamado sumación espacial. Si la neurona tiene una constante longitudinal larga, la despolarización de la membrana inducida por un impulso que llega en dos puntos de la célula se propagará hasta la zona de “activación” de la neurona, con mínima disminución de fuerza. Los dos potenciales se sumarán e inducirán un potencial de acción.

FUNCIÓN DE LAS DENDRITAS

Por muchos años, la idea estándar ha sido que las dendritas son sólo las fuentes de corriente que cambian el potencial de membrana por mecanismos electrotónicos en el segmento inicial; o sea, que eran consideradas extensiones del cuerpo que amplían la superficie disponible para la integración. Cuando el árbol dendrítico de una neurona es extenso y tiene múltiples terminaciones de botones presinápticos, hay sitio para una gran interacción de actividad inhibidora y excitadora.

Ahora ya está bien establecido que las dendritas contribuyen a la función neural de modos más complejos; también pueden registrarse potenciales de acción en aquéllas. En muchos casos, éstos se originan en el segmento inicial y se conducen de manera retrógrada, pero en algunas dendritas se inician potenciales de acción propagados. La investigación adicional demostró la maleabilidad de las espinas dendríticas. Estas últimas aparecen, cambian e incluso desaparecen en cuestión de minutos y horas, no días y meses. Además, aunque la síntesis de proteína ocurre sobre todo en el cuerpo con su núcleo, las cadenas de mRNA migran hacia las dendritas. Ahí, cada una puede relacionarse con un ribosoma individual en una espina dendrítica y producir proteínas, lo cual altera los efectos de las señales provenientes de sinapsis individuales en la espina. Los cambios en las espinas dendríticas se han implicado en la motivación, el aprendizaje y la memoria a largo plazo.

INHIBICIONES DIRECTA E INDIRECTA

La inhibición en el sistema nervioso central puede ser postsináptica o presináptica. En la figura 6-9 se comparan las neuronas que ocasionan tales inhibiciones. La inhibición postsináptica durante un potencial postsináptico inhibidor se denomina inhibición directa porque no es consecuencia de descargas previas de la neurona postsináptica. Hay varias formas de inhibición indirecta, la cual se debe a los efectos de la descarga previa en la neurona postsináptica. Por ejemplo, la célula postsináptica puede ser resistente a la excitación porque acaba de activarse y se encuentra en el periodo refractario. También es menos excitable durante la poshiperpolarización. En las neuronas espinales, sobre todo después de activaciones repetidas, esta poshiperpolarización puede ser grande y prolongada.

INHIBICIÓN POSTSINÁPTICA

Surge inhibición postsináptica cuando es liberado un transmisor inhibidor (como glicina, GABA) desde la terminación nerviosa presináptica, en la neurona postsináptica. Se sabe que varias vías en el sistema nervioso median la inhibición postsináptica; aquí se presenta un ejemplo ilustrativo. Las fibras aferentes de los husos musculares (receptores de estiramiento) en el músculo estriado se proyectan directamente a las neuronas motoras espinales de las unidades motoras que inervan al mismo músculo (fig. 6-6). Los impulsos en esta fibra aferente producen potenciales postsinápticos excitadores y, con la suma de éstos, respuestas propagadas en las neuronas motoras postsinápticas. Al mismo tiempo se generan potenciales postsinápticos inhibidores en las neuronas motoras que inervan los músculos antagónicos, los cuales tienen una interneurona entre la fibra aferente y la neurona motora. Por tanto, la actividad de las fibras aferentes de los husos musculares excita las neuronas motoras que inervan al músculo del cual provienen los impulsos e inhiben las neuronas motoras que inervan a sus antagonistas (inervación recíproca). Esos reflejos se revisan en mayor detalle en el capítulo 12.

INHIBICIÓN Y FACILITACIÓN PRESINÁPTICA

Otro tipo de inhibición que ocurre en el sistema nervioso central es la inhibición presináptica, un proceso mediado por neuronas cuyas terminales se hallan en terminaciones excitadoras, forman sinapsis axoaxónicas (fig. 6-3). Se han descrito tres mecanismos de inhibición presináptica. Primero, la activación de los receptores presinápticos aumenta la conductancia del ion cloro y está demostrado que esto disminuye el tamaño de los potenciales de acción que llegan a la terminación excitadora (fig. 6-10). A su vez, esto reduce la entrada de iones calcio y, por consiguiente, la cantidad de transmisor excitador liberado. También se abren los conductos de calcio activados por voltaje y la salida consecuente de iones potasio disminuye la entrada de calcio. Por último, hay evidencia de inhibición directa de la liberación del transmisor, independiente de la entrada de iones calcio a la terminación excitadora.

El primer transmisor demostrado como generador de inhibición presináptica fue el ácido aminobutírico. Con la activación mediante los receptores ácido aminobutírico A (GABA_A), dicho ácido aumenta la conductancia de iones cloro. Asimismo, hay receptores ácido aminobutírico B (GABA_B) en la médula espinal y parece que median la inhibición presináptica a través de una proteína G que induce un aumento en la conductancia de iones potasio. El baclofeno, un agonista de GABA_B, es eficaz en el tratamiento de la espasticidad por lesión de la médula espinal y esclerosis múltiple, sobre todo cuando se administra por vía intratecal con una bomba implantada. Otros transmisores también median la inhibición presináptica por efectos mediados por la proteína G en los conductos de calcio y potasio.

Por el contrario, la facilitación presináptica se genera cuando el potencial de acción se prolonga (fig. 6-10) y los conductos de calcio permanecen abiertos por más tiempo. Ya se estudiaron con detalle los fenómenos moleculares que originan la facilitación presináptica mediada por serotonina en el caracol de mar Aplysia. La serotonina liberada en una terminación axoaxónica aumenta las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en el interior de la neurona, y la fosforilación resultante de un grupo de conductos de potasio cierra los conductos, lo cual disminuye la velocidad de repolarización y prolonga el potencial de acción.

ORGANIZACIÓN DE LOS SISTEMAS INHIBIDORES

Por lo general, las inhibiciones presináptica y postsináptica surgen mediante estimulación de algunos sistemas que convergen en una neurona postsináptica determinada. Las neuronas también pueden inhibirse a sí mismas mediante retroalimentación negativa (inhibición por retroalimentación negativa). Por ejemplo, cada neurona motora espinal emite una colateral recurrente que establece sinapsis con una interneurona inhibidora, la cual termina en el cuerpo celular de la neurona espinal y otras neuronas motoras espinales (fig. 6-11). Esta particular neurona inhibidora a veces se llama célula de Renshaw en honor de su descubridor. Los impulsos generados en la neurona motora activan la interneurona liberadora para que secrete el neurotransmisor inhibidor glicina, y ello aminora o hace que cese la descarga de la neurona motora. Se presenta inhibición similar mediante colaterales recurrentes en la corteza cerebral y el sistema límbico. Es probable que la inhibición presináptica por vías descendentes que terminan en vías aferentes del asta dorsal, participen en la activación de la transmisión del dolor.

En el cerebelo se observa otro tipo de inhibición. En esta parte del encéfalo, la estimulación de las “células en canasta” origina un potencial postsináptico inhibidor en las células de Purkinje. Sin embargo, las “células en canasta” y las células de Purkinje se activan con el mismo estímulo excitador de fibras paralelas (cap. 12). Se supone que esta disposición, llamada inhibición de alimentación anterógrada, limita la duración de la excitación producida por cualquier salva aferente determinada.

UNIÓN NEUROMUSCULAR

Conforme el axón que inerva una fibra muscular esquelética se aproxima a su terminación, pierde su vaina de mielina y se divide en varios botones terminales (fig. 6-12). La placa terminal contiene muchas vesículas pequeñas claras con acetilcolina, el transmisor en estas uniones. Las terminaciones se ajustan en pliegues de la unión, que son unas depresiones en la placa terminal motora, la porción engrosada de la membrana muscular en la unión. El espacio entre el nervio y la membrana muscular engrosada es comparable con la hendidura sináptica en las sinapsis. La estructura completa se conoce como unión neuromuscular o mioneural. Sólo una fibra nerviosa termina en cada placa terminal, sin convergencia de entradas múltiples.

SECUENCIA DE FENÓMENOS DURANTE LA TRANSMISIÓN

Los fenómenos que aparecen durante la transmisión de impulsos del nervio motor al músculo son similares a los que ocurren en las sinapsis entre neuronas (fig. 6-13). El impulso que llega al final de la neurona motora aumenta la permeabilidad de sus terminaciones al calcio. Los iones calcio entran en las terminaciones y activan un aumento marcado en la exocitosis de las vesículas que contienen acetilcolina. Ésta difunde a los receptores nicotínicos para acetilcolina de tipo muscular, que se encuentran concentrados en las partes superiores de los pliegues de la unión en la membrana de la placa terminal motora. La unión de la acetilcolina con estos receptores aumenta la conductancia a los iones sodio y potasio de la membrana; la entrada consecuente de iones sodio genera un potencial despolarizante, el potencial de placa terminal. El vertedero de corriente creado con este potencial local despolariza la membrana muscular adyacente hasta su nivel de activación. Se generan potenciales de acción a ambos lados de la placa terminal y se conducen en ambos sentidos a partir de la placa terminal, a lo largo de la fibra muscular. A su vez, el potencial de acción muscular inicia la contracción muscular, como se describe en el capítulo 5. La acetilcolina se elimina de la hendidura sináptica por acción de la acetilcolinesterasa, cuya concentración en la unión neuromuscular es alta.

Una placa terminal humana promedio contiene entre 15 y 40 millones de receptores para acetilcolina. Cada impulso nervioso libera cerca de 60 vesículas de acetilcolina y cada una contiene casi 10 000 moléculas del neurotransmisor. Esta cantidad es suficiente para producir un potencial de placa terminal completo. Por tanto, de manera regular aparece una respuesta propagada en el músculo y esta respuesta intensa oscurece el potencial de la placa terminal. Sin embargo, el potencial de la placa terminal puede verse si se vence el factor de seguridad 10 veces y el potencial se reduce a un tamaño insuficiente para inducir la activación en la membrana muscular adyacente; lo anterior se puede obtener por la administración de dosis pequeñas de curare, fármaco que compite con la acetilcolina para unirse a los receptores N_M. Entonces la respuesta se registra sólo en la región de la placa terminal y disminuye de manera exponencial conforme se aleja de ésta. En tales condiciones, puede mostrarse que los potenciales de la placa terminal experimentan una suma temporal.

LIBERACIÓN CUÁNTICA DE TRANSMISOR

Pequeños cuantos (paquetes) de acetilcolina se liberan al azar de la membrana celular nerviosa en reposo. Cada uno produce una espiga despolarizante diminuta llamada potencial miniatura de la placa terminal, con amplitud cercana a 0.5 mV. El tamaño de los cuantos de acetilcolina liberados de esta manera varía de modo directo con respecto a la concentración de iones calcio y de manera inversa en relación con la concentración de iones magnesio (Mg²⁺) en la placa terminal. Cuando un impulso nervioso llega a la terminación, el número de cuantos liberados aumenta en varios órdenes de magnitud y el resultado es el potencial grande de la placa terminal que rebasa el nivel de activación de la fibra muscular. La liberación cuántica de acetilcolina similar a la que se ve en la unión mioneural, se ha observado también en otras sinapsis colinérgicas, y es probable que haya liberación cuántica de otros transmisores en uniones sinápticas noradrenérgicas, glutamatérgicas y otras. En los Recuadros clínicos 6-2 y 6-3 se describen dos enfermedades de la unión neuromuscular, la miastenia grave y el síndrome de Lambert-Eaton, respectivamente.

Las neuronas posganglionares de los diversos tipos de músculo liso que se han estudiado con detalle tienen abundantes ramificaciones y entran en contacto estrecho con las células musculares (fig. 6-14). Algunas de estas fibras nerviosas contienen vesículas claras que son colinérgicas, mientras que otras poseen las vesículas características de centro denso que contienen noradrenalina. No existen placas terminales identificables ni otras especializaciones postsinápticas. Las fibras nerviosas corren a lo largo de las membranas de las células musculares y a veces forman hendiduras en su superficie. Las múltiples ramas de las neuronas noradrenérgicas, y tal vez de las colinérgicas, se encuentran tachonadas con crecimientos (varicosidades) y contienen vesículas sinápticas (fig. 6-14). En las neuronas noradrenérgicas, las varicosidades se hallan a intervalos de unos 5 µm, hasta con 20 000 varicosidades por neurona. Parece que el transmisor se libera de cada varicosidad; o sea, en muchos sitios a lo largo del axón. Esta disposición permite que una neurona inerve muchas células efectoras. El tipo de contacto en el que una neurona forma una sinapsis en la superficie de otra neurona o en una célula muscular lisa y luego continúa para hacer contactos similares con otras células, se llama sinapsis de paso.

En el corazón, las fibras nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas terminan en el nódulo sinoauricular, el nódulo auriculoventricular y el haz de His (cap. 29). Las fibras noradrenérgicas también inervan al músculo ventricular. Se desconoce la naturaleza exacta de las terminaciones en el tejido nodal. En el ventrículo, los contactos entre las fibras noradrenérgicas y las fibras musculares cardiacas se parecen a las que se encuentran en el músculo liso.

POTENCIALES DE UNIÓN

En los músculos lisos en los que la descarga noradrenérgica es excitadora, la estimulación de los nervios noradrenérgicos hace posibles despolarizaciones parciales leves que parecen pequeños potenciales de placa terminal y se llaman potenciales de unión excitadores (EJP). Estos potenciales se suman con los estímulos repetidos. Se observan potenciales de unión excitadores similares en tejidos excitados por descargas colinérgicas. En los tejidos inhibidos por estímulos noradrenérgicos, se generan potenciales inhibidores de unión (IJP) mediante la estimulación de los nervios noradrenérgicos. Los potenciales de la unión se diseminan por mecanismos electrotónicos.

Cuando se corta el nervio motor del músculo estriado y se permite que regenere, el músculo se vuelve cada vez más sensible a la acetilcolina. Esta es llamada hipersensibilidad por desnervación o supersensibilidad. En circunstancias normales, los receptores nicotínicos se encuentran sólo en la vecindad de la lámina motora terminal, en el sitio en que termina el axón del nervio motor; cuando éste se secciona, hay proliferación notable de receptores nicotínicos en una región amplia de la unión neuromuscular. También en las uniones de tipo autónomo aparece supersensibilidad de desnervación en músculo liso, que a diferencia del estriado no muestra atrofia cuando se desnerva, pero se vuelve hiperreactivo al mediador químico que normalmente lo activa. Dicha hiperreactividad se demuestra por medios farmacológicos y no por la sección real del tronco nervioso. El uso prolongado de un fármaco como la reserpina, hace que se agoten las reservas del transmisor e impide que el órgano efector quede expuesto a la noradrenalina por un periodo largo. Una vez que se interrumpe el uso del fármaco, los músculos liso y el cardiaco mostrarán hipersensibilidad a la liberación ulterior del neurotransmisor.

Las reacciones desencadenadas por la sección de un axón se resumen en la figura 6-15. La hipersensibilidad de la estructura postsináptica al transmisor secretado antes por las terminaciones axónicas es un fenómeno general, el cual se debe sobre todo a la síntesis o a la activación de más receptores. Podrían ocurrir ambas degeneraciones anterógrada (degeneración walleriana) y retrógrada del muñón axónico hasta el nervio colateral más cercano (colateral de sostén). Se observan una serie de cambios en el pericarion (cuerpo celular) que originan disminución en la sustancia de Nissl (cromatólisis). Luego el nervio empieza a crecer de nuevo, con múltiples ramas pequeñas que se proyectan por el trayecto que seguía el axón (brote regenerador). A veces, los axones crecen de nuevo hasta sus destinos originales, sobre todo en sitios como la unión neuromuscular. Sin embargo, la regeneración nerviosa casi siempre es limitada porque los axones a menudo se enredan en el área de daño hístico en el sitio donde se interrumpieron. Esta dificultad se ha reducido con la utilización de neurotrofinas (cap. 4).

La hipersensibilidad por desnervación tiene múltiples causas. Como se indica en el capítulo 2, la deficiencia de un mensajero químico determinado casi siempre genera un incremento de los receptores. Otro hecho es la falta de recaptación de los neurotransmisores secretados.

RESUMEN DEL CAPÍTULO

• Las terminaciones de las fibras presinápticas muestran ensanchamientos a los cuales se les llama botones terminales o sinápticos. La terminación presináptica está separada de la estructura postsináptica por el espacio sináptico (sinapsis). La membrana postsináptica contiene receptores de neurotransmisores y por lo común una “concentración” postsináptica llamada densidad postsináptica.

• En las sinapsis químicas, un impulso del axón presináptico hace que secrete un neurotransmisor que se difundirá a través de la sinapsis y se fijará a los receptores postsinápticos y con ello desencadenará fenómenos que abren o cierran conductos en la membrana de la neurona postsináptica. A nivel de las sinapsis eléctricas se acercan las membranas de las neuronas presináptica y postsináptica, y las uniones comunicantes forman “puentes” de baja resistencia a través de los cuales pasan iones con facilidad relativa de una neurona a la siguiente.

• Un potencial postsináptico excitador se produce por la despolarización de la célula postsináptica después de una latencia de 0.5 ms; el transmisor excitador abre los conductos iónicos de sodio o calcio en la membrana postsináptica, lo cual genera una corriente hacia el interior. Un potencial postsináptico inhibidor surge por la hiperpolarización de la célula postsináptica; puede generarse por el aumento localizado en el transporte de iones cloro. Los potenciales postsinápticos excitador e inhibidor lentos aparecen después de una latencia de 100 a 500 ms en los ganglios autonómicos; los músculos cardiaco y liso, así como las neuronas corticales. Los potenciales postsinápticos excitadores se deben a disminuciones en la conductancia de iones potasio, y los potenciales postsinápticos inhibidores lentos se producen por aumentos en la conductancia de iones potasio.

• La inhibición postsináptica durante un potencial postsináptico inhibidor se llama inhibición directa. Esta última se debe a los efectos de descargas previas en la neurona postsináptica; por ejemplo, la célula postsináptica no puede activarse en el curso de su periodo refractario. La inhibición presináptica es un proceso mediado por neuronas cuyas terminaciones se conectan con terminaciones excitadoras; de esta manera, se forman sinapsis axoaxónicas como respuesta a la activación de la terminación presináptica. La activación de los receptores presinápticos aumenta la conductancia de iones cloro, lo cual disminuye el tamaño de los potenciales de acción que llegan a la terminación excitadora, lo que reduce la entrada de iones calcio y la cantidad de transmisor.

• La terminación axónica de neuronas motoras establece sinapsis en la lámina terminal motora en la membrana de músculo estriado para formar la unión neuromuscular. El impulso que llega en la terminación del nervio motor permite la penetración de calcio que induce la exocitosis de las vesículas sinápticas que contienen acetilcolina. Estas últimas se difunden y fijan a los receptores colinérgicos nicotínicos en la lámina terminal motora y ello hace que aumente la conductancia del sodio y el potasio; la penetración del sodio induce la aparición del potencial de lámina terminal y la despolarización ulterior de la membrana muscular vecina. Los potenciales de acción son generados y conducidos a lo largo de la fibra muscular y ello a su vez desencadena la contracción muscular.

• Cuando un nervio es lesionado y se degenera la estructura postsináptica poco a poco se torna muy sensible al transmisor liberado por el nervio, situación que se ha llamado hipersensibilidad o supersensibilidad de desnervación.