CAPÍTULO 16: Conceptos básicos de la regulación endocrina

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir las hormonas y la forma en que contribuyen a los mecanismos homeostáticos de todo el cuerpo.

• Comprender las características químicas de las diferentes clases de hormonas y de qué forma determina esto su mecanismo de acción en las células blanco.

• Definir cómo se sintetizan y secretan las hormonas por las células de las glándulas endocrinas, lo cual comprende la forma en que las hormonas peptídicas se desdoblan a partir de precursores de mayor tamaño molecular.

• Explicar la importancia de los transportadores de proteína en la sangre para las hormonas hidrófobas y los mecanismos que determinan las concentraciones de hormonas libres en la circulación.

• Comprender los principios de control retroalimentario de liberación de las hormonas y su importancia para la homeostasis.

• Comprender los principios que determinan los estados patológicos resultantes de la producción excesiva o insuficiente de hormonas clave.

En esta sección del texto se abordan las diversas glándulas endocrinas que controlan la función de múltiples órganos y sistemas del cuerpo. En general, la fisiología endocrina se ocupa del mantenimiento de diversos aspectos de la homeostasis. Los mediadores de tales mecanismos de control son factores solubles que se conocen como hormonas. La palabra hormona se deriva del griego horman, que significa poner en movimiento. Como preparación para las descripciones específicas de los diversos sistemas endocrinos y sus hormonas, en este capítulo se revisan algunos conceptos de la regulación endocrina que son comunes a todos los sistemas.

Otra característica de la fisiología endocrina que cabe tener presente es que, a diferencia de otros sistemas fisiológicos que se abordan en esta obra, el sistema endocrino no se puede definir claramente a lo largo de líneas anatómicas; más bien, éste es un sistema de glándulas distribuido y de mensajeros circulantes que a menudo es estimulado por el sistema nervioso central o el sistema nervioso autónomo.

Como se señaló en la introducción a esta sección, las hormonas comprenden esteroides, aminas y péptidos. Las hormonas peptídicas son con mucho las más numerosas. Muchas hormonas se agrupan en familias que reflejan sus semejanzas estructurales así como las similitudes de los receptores que activan. Sin embargo, el número de hormonas y su diversidad aumenta conforme se avanza de las formas de vida simple hasta las más complejas, lo que refleja las dificultades añadidas para lograr la homeostasis en los organismos más complejos. Por ejemplo, algunas de las hormonas peptídicas son heterodímeros que comparten una cadena α común y la especificidad la confiere la cadena β. En el caso específico de la hormona estimulante de tiroides (TSH), la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) hay indicios de que las cadenas β distintivas se originan en una serie de duplicaciones de un gen ancestral común. Aún más, para éstas y otras hormonas, dicha evolución molecular implica la necesidad de que también evolucionen los receptores de las hormonas a fin de que permitan la propagación de las acciones y la especificidad de la hormona. Esto se logró mediante la evolución concomitante de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) y las cinasas de tirosina de receptor que median los efectos de hormonas peptídicas y aminas que actúan sobre la superficie celular (cap. 2). No obstante, las relaciones ancestrales subyacentes a veces vuelven a surgir en la reactividad cruzada que puede observarse cuando las hormonas aumentan a concentraciones extraordinariamente altas (p. ej., tumores endocrinos).

Las hormonas esteroides y tiroideas se distinguen por sus puntos de acción predominantemente intracelulares, ya que pueden difundirse libremente a través de la membrana celular. Se unen a una familia de proteínas en gran parte citoplásmicas que se conocen como receptores nucleares. Tras la unión al ligando, el complejo receptor-ligando se traslada al núcleo donde se homodimeriza y se asocia a un receptor nuclear unido a un ligando distinto para formar un heterodímero. En cualquier caso, el dímero se une al DNA para incrementar o disminuir la transcripción génica en el tejido terminal. Los miembros individuales de la familia de receptores nucleares tienen un grado considerable de homología, lo que tal vez implica un gen ancestral común, y comparten muchos dominios funcionales, como los dedos de zinc que permiten la unión al DNA. Sin embargo, las variaciones de la secuencia permiten la especificidad por ligando y también la unión a motivos de DNA específicos. De esta manera, la transcripción de genes específicos es regulada por hormonas individuales.

SÍNTESIS Y PROCESAMIENTO

La regulación de la síntesis hormonal depende desde luego de su naturaleza química. En el caso de las hormonas peptídicas y también de los receptores de hormona, la síntesis es controlada de manera predominante al nivel de la transcripción. Por lo que respecta a las hormonas aminas y esteroides, la síntesis es controlada de manera indirecta regulando la producción de enzimas sintéticas clave, y también por la disponibilidad de sustrato.

Es interesante que la mayor parte de hormonas peptídicas al principio se sinteticen como cadenas polipeptídicas mucho más grandes y luego se procesen en el interior de la célula por proteasas específicas para generar la molécula de hormona final. En algunos casos, varias hormonas se derivan del mismo precursor inicial, lo que depende de los pasos específicos del procesamiento que se presentan en un determinado tipo de célula. Al parecer esto brinda un grado de “economía” genética. También es notable que los propios precursores hormonales sean típicamente inactivos. Este puede ser un mecanismo que proporcione una medida adicional del control regulador o, en el caso de las hormonas tiroideas, puede determinar la zona de máxima disponibilidad hormonal.

La síntesis de todas las proteínas y los péptidos señalados con anterioridad está sujeta a los mecanismos normales de control transcripcional que tienen lugar en la célula (cap. 2). Además, se prevé la regulación muy específica por otras hormonas, ya que las regiones reguladoras de muchos genes de hormonas peptídicas contienen motivos de fijación para los receptores nucleares antes señalados. Por ejemplo, la hormona tiroidea suprime directamente la expresión de TSH a través del receptor de hormona tiroidea. Tales mecanismos específicos para regular la transcripción hormonal son esenciales para la función de los circuitos de retroalimentación, como se describe con más detalle más adelante. En algunos casos, la abundancia de algunas hormonas también es regulada a través de efectos sobre la traducción. Por ejemplo, el incremento de las concentraciones de glucosa en la circulación estimula la traducción de mRNA de insulina. Estos efectos son mediados por la capacidad de la glucosa para aumentar la interacción del mRNA de insulina con proteínas de unión a RNA específicas, que aumentan su estabilidad y favorecen su traducción. El efecto neto es la regulación más precisa y oportuna de las concentraciones de insulina, y por tanto de metabolismo energético, que lo que se lograría sólo con la regulación transcripcional.

Los precursores de hormonas peptídicas son procesados por medio del aparato celular que controla las proteínas destinadas a exportación, lo que comprende el tránsito a través de microvesículas específicas donde la forma polipeptídica puede desdoblarse en las hormonas activas finales. Las hormonas maduras también están sujetas a diversos pasos de procesamiento postraduccional (como la glucosilación), que pueden influir en su actividad biológica final o en su estabilidad en la circulación. Por último, todas las hormonas entran en la vía secretora inespecífica o regulada (cap. 2).

SECRECIÓN

La secreción de muchas hormonas es a través de un proceso de exocitosis de gránulos almacenados, como se señaló en el capítulo 2. El aparato exocitótico es activado cuando el tipo de célula que sintetiza y almacena la hormona en cuestión es activado por una señal específica, por ejemplo, un neurotransmisor o un factor liberador de péptido. Sin embargo, hay que contrastar la secreción de las hormonas almacenadas con la de aquellas que se liberan de manera continua por difusión (p. ejem., esteroides). El control de la secreción de estas últimas moléculas ocurre a través de influencias cinéticas sobre las enzimas sintéticas o proteínas transportadoras que intervienen en la producción de hormonas. Por ejemplo, la proteína reguladora aguda esteroidógena (StAR) es una proteína lábil cuya expresión, activación y desactivación es regulada por cascadas de señalización intracelular y sus efectores, tales como diversas proteínas cinasas y fosfatasas. La StAR transporta el colesterol de la membrana externa a la interna de la mitocondria. Debido a que éste es un primer paso que limita la rapidez de la síntesis del precursor esteroide, pregnenolona, este arreglo permite cambios en la velocidad de la síntesis de esteroide, y por tanto en su secreción, en respuesta a señales homeostáticas como son las hormonas tróficas, las citocinas y el estrés (fig. 16-1).

Una complejidad adicional relativa a la secreción hormonal tiene que ver con el hecho de que algunas hormonas son secretadas de manera intermitente o pulsátil. Las tasas de secreción pueden incrementarse al máximo y disminuir en relación con los ritmos circadianos, en respuesta a los horarios de las comidas o según lo regulan otros factores generadores de patrones cuya periodicidad puede fluctuar desde milisegundos hasta años. La secreción intermitente suele relacionarse con la actividad de osciladores en el hipotálamo que regulan el potencial de membrana de las neuronas, secretando a su vez factores liberadores de hormonas hacia el sistema portal hipotálamo-hipofisario que luego producen la liberación de las hormonas hipofisarias y la activación consecuente de otras glándulas de forma intermitente (caps. 17 y 18). Hay pruebas de que estos pulsos hormonales transmiten información diferente a los tejidos terminales (blanco) sobre los que actúan hasta que la exposición constante a una sola concentración de la hormona. Desde una perspectiva terapéutica, la secreción pulsátil puede plantear dificultades si, a causa de la deficiencia, resulta necesario reemplazar una hormona específica que normalmente es secretada de esta manera.

Además de la tasa de secreción y sus características (constante frente a pulsátil), diversos factores influyen en las concentraciones circulantes de hormonas. Éstos comprenden las tasas de degradación hormonal o de absorción, la unión a receptores y la disponibilidad de receptores, así como la afinidad de una determinada hormona por transportadores plasmáticos (fig. 16-2). La estabilidad influye en la vida media circulante de una determinada hormona y tiene repercusiones terapéuticas para la hormonoterapia restitutiva, además de las planteadas por la secreción pulsátil, como se señaló antes.

Los transportadores plasmáticos de hormonas específicas desempeñan diversas funciones importantes. En primer lugar, son un reservorio de hormonas inactivas y por tanto representan una reserva hormonal. Suele evitarse la degradación o absorción de hormonas ligadas. Por consiguiente, la reserva de hormonas ligadas permite que las fluctuaciones de las concentraciones hormonales sean suaves en el curso del tiempo. Los transportadores plasmáticos también restringen el acceso de hormonas a algunos lugares. Por último, los transportadores plasmáticos son decisivos para modular las concentraciones de la hormona libre en cuestión. Es típico que sólo la hormona libre tenga actividad biológica en los tejidos terminales o que pueda mediar la regulación retroalimentaria (véase adelante) pues es la única forma posible de lograr acceso al espacio extravascular.

Las catecolaminas y la mayor parte de las hormonas peptídicas son solubles en el plasma y se transportan como tales. En cambio, las hormonas esteroides son hidrófobas y en su mayor parte están unidas a las proteínas de gran tamaño llamadas proteínas de unión a esteroides (SBP, steroid binding proteins), que son sintetizadas en el hígado. En consecuencia, sólo pequeñas cantidades de la hormona libre están disueltas en el plasma. En concreto, la globulina fijadora de hormona sexual (SHBG, sex hormone-binding globulin) es una glucoproteína que se une a las hormonas sexuales, testosterona y 17β-estradiol. La transcortina se une a la progesterona, el cortisol y otros corticoesteroides.

El complejo SBP-hormona y la hormona libre se encuentran en equilibrio en el plasma y sólo la hormona libre puede difundirse a través de membranas celulares. Las SBP tienen tres funciones principales: aumentan la solubilidad de las hormonas de base lipídica en la sangre y disminuyen la rapidez de eliminación de hormona en la orina al evitar que las hormonas se filtren en el riñón, según se señaló antes. Representan una fuente de hormonas en la circulación sanguínea que puede liberar hormona libre a medida que se modifica el equilibrio. Se deduce que una manera adicional de regular la disponibilidad de hormonas que se unen a las proteínas transportadoras, como los esteroides, consiste en regular la expresión y la secreción de las propias proteínas transportadoras. Es un mecanismo decisivo que, por ejemplo, regula la disponibilidad de hormonas tiroideas (cap. 19).

En condiciones fisiopatológicas algunos fármacos pueden alterar las concentraciones de proteínas transportadoras o desplazar hormonas que se unen a ellas. Además, algunas proteínas transportadoras se unen a múltiples hormonas (p. ej., SHBG). Tales observaciones pueden tener repercusiones clínicas en la homeostasis endocrina, ya que se necesitan hormonas libres para la retroalimentación y el control de sus tasas de síntesis y secreción (véase adelante).

Por último, la relación anatómica de los lugares de liberación y acción de las hormonas puede tener participación clave en su regulación. Por ejemplo, diversas hormonas son destruidas en su paso por la circulación pulmonar o el hígado. Esto puede reducir de manera notable el tiempo de acción de una determinada hormona.

Como se describe en capítulos subsiguientes, las hormonas ejercen una amplia gama de acciones distintivas sobre un enorme número de células terminales para efectuar cambios en el metabolismo, liberar otras hormonas y sustancias reguladoras, efectuar cambios en la actividad de los conductos iónicos y para el crecimiento celular, entre otras (Recuadro clínico 16-1). Por último, la acción concertada de las hormonas en el organismo asegura el mantenimiento de la homeostasis. De hecho, todas las hormonas afectan en cierto grado a la homeostasis. Sin embargo, un subgrupo de hormonas, según se muestra en el cuadro 16-1, son factores clave que contribuyen a la homeostasis. Éstos comprenden hormona tiroidea, cortisol, hormona paratiroidea, vasopresina, los mineralocorticoides y la insulina. En los capítulos subsiguientes se describen con detalle los efectos biológicos precisos de estas moléculas.

Las hormonas hidrófilas, incluidos los péptidos y las cateco-laminas, ejercen sus efectos agudos al unirse a los receptores de superficie celular. La mayor parte de éstas pertenecen a la familia de los GPCR. Por otra parte, las hormonas hidrófobas, ejercen sus acciones de manera predominante a través de receptores nucleares. Existen dos clases de receptores nucleares que son importantes en fisiología endocrina. El primero de éstos provee por estimulación directa de la transcripción a través de la inducción de la fijación de un coactivador transcripcional cuando se fija ligando hormonal. En la segunda clase, la unión de la hormona desencadena un desalojamiento simultáneo de un correpresor transcripcional y reclutamiento de un coactivador. La última clase de receptor permite una gama dinámica más amplia de regulación de los genes a los que se dirige la hormona en cuestión.

En los últimos años, ha resultado evidente que diversos receptores de esteroides y otras hormonas hidrófobas son extranucleares y algunos pueden estar presentes incluso en la superficie celular. La caracterización de tales receptores a un nivel molecular, sus vías de señalización asociadas y de hecho las pruebas de su existencia se han complicado por la capacidad de las hormonas hidrófobas para difundirse de manera relativamente libre hacia todos los espacios celulares. Se ha propuesto que estos receptores extranucleares, algunos de los cuales tienen una relación estructural o aun son idénticos a los receptores nucleares más característicos, median las respuestas rápidas a los esteroides y a otras hormonas que no precisan alteraciones de la transcripción génica. Por tanto, los efectos fisiológicos en estos receptores pueden ser diferentes de los que característicamente se relacionan con una determinada hormona. Se están acumulando pruebas, por ejemplo, de que los receptores para estrógeno en la membrana plasmática pueden mediar la vasodilatación arterial aguda y también reducir la hipertrofia cardiaca en condiciones fisiopatológicas. Funciones como éstas contribuyen a las diferencias de la prevalencia de enfermedad cardiovascular en las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. En cualquier caso, este campo activo de investigación biomédica posiblemente ampliará nuestros horizontes en relación con la gama completa de acción de las hormonas esteroides.

Un principio general que es decisivo para la fisiología endocrina es el de la regulación por retroalimentación; éste postula que la respuesta de las células blanco a la acción hormonal “retroalimenta” subsiguientemente para controlar el órgano endocrino desencadenante. La retroalimentación puede regular la liberación adicional de la hormona mediante un circuito de retroalimentación negativa o (más rara vez) positiva. La retroalimentación positiva tiene que ver con la intensificación o la estimulación continuada del mecanismo/estímulo de liberación original. Tales mecanismos realmente sólo se observan cuando es necesario obtener el impulso para un desenlace final, como el parto. La retroalimentación negativa es un mecanismo de control mucho más frecuente y consiste en la inhibición o la amortiguación del mecanismo o estímulo de liberación hormonal inicial. En la figura 16-3 se muestra un esquema general de la inhibición por retroalimentación de los ejes endocrinos.

En general, el sistema endocrino utiliza una red de respuestas de retroalimentación para mantener un estado de equilibrio. Este último puede explicarse utilizando la osmolalidad sanguínea como un ejemplo (fig. 16-4). La osmolalidad de la sangre del ser humano debe mantenerse dentro de un intervalo fisiológico de 275 a 299 mosm y para mantener la homeostasis esta variable no debe superar ese intervalo. A fin de asegurarse de que la osmolalidad no cambie en el contexto de un sistema abierto, operan procesos que añadirán o retirarán agua del sistema para garantizar una osmolalidad constante. La osmolalidad de la sangre aumenta con la deshidratación y disminuye con la sobrehidratación. Si la osmolalidad de la sangre aumenta fuera del intervalo ideal (en 10 mosm o más), se activan los osmorreceptores. Éstos favorcen la liberación de la hormona peptídica vasopresina hacia la circulación (por la hipófisis), la cual actúa sobre el túbulo colector renal e incrementa la permeabilidad de la membrana plasmática al agua a través de la inserción de una proteína llamada acuaporina. El agua luego es desplazada de la orina hacia la circulación mediante un transporte transcelular. La resorción de agua de la orina a la sangre restablece el intervalo fisiológico de la osmolalidad de la sangre. La disminución de la osmolalidad sanguínea ejerce luego una retroalimentación negativa sobre las células del hipotálamo y la hipófisis y se inhibe la liberación de vasopresina, lo que significa que se reduce la reabsorción de agua de la orina. En el capítulo 38 se encuentran más detalles de esta colaboración entre los riñones, el hipotálamo y la hipófisis.

Los sistemas de control por retroalimentación negativa como los que ya se mencionaron, son los sistemas de retroalimentación u homeostáticos más frecuentes en el organismo. Otros ejemplos son la regulación de la temperatura (cap. 17) y la regulación de la concentración sanguínea de glucosa (cap. 24). Los circuitos de control mediante retroalimentación también proporcionan estrategias diagnósticas para valorar a los pacientes en quienes se sospechan trastornos endocrinos. Por ejemplo, cuando se valora el hipotiroidismo, las concentraciones normales de TSH (cap. 19) tienden a descartar un defecto primario al nivel de la propia glándula tiroides y más bien señalan que se debiera buscar un defecto de la adenohipófisis. Por el contrario, si hay incremento de la TSH, esto indica que se ha perdido la capacidad normal de la hormona tiroidea circulante para suprimir la síntesis de TSH, lo cual probablemente se deba a una reducción de la capacidad de la glándula tiroides para sintetizar la hormona (Recuadro clínico 16-2).

Es pertinente analizar de manera breve los tipos de estados patológicos en los que se puede alterar la fisiología endocrina. En los capítulos subsiguientes se revisan detalles adicionales de estos estados patológicos.

DEFICIENCIA HORMONAL

Las deficiencias de hormonas particulares son muy frecuentes cuando ocurre destrucción de la estructura glandular que interviene en su producción, a menudo como resultado de un ataque autoinmunitario inapropiado. Por ejemplo, en la diabetes tipo 1, las células β del páncreas son destruidas y esto da por resultado la incapacidad para sintetizar insulina, a menudo a una edad muy joven. Asimismo, surgen deficiencias hormonales cuando hay mutaciones hereditarias en los factores que intervienen en su liberación o en los receptores para estos factores liberadores. Los defectos del aparato enzimático necesario para la producción de hormonas, o una falta de precursores apropiados (p. ej., la deficiencia de yodo conduce a hipotiroidismo), también reducirá la cantidad de hormonas importantes disponibles para las necesidades corporales.

RESISTENCIA HORMONAL

Muchas de las consecuencias de la deficiencia hormonal pueden reproducirse en estados patológicos en los que se sintetizan y se liberan concentraciones adecuadas de una determinada hormona, pero los tejidos terminales se vuelven resistentes a los efectos de la hormona. De hecho, suele haber una producción excesiva de la hormona que interviene en este tipo de trastornos porque los circuitos de retroalimentación que en condiciones normales sirven para inactivar la síntesis de hormonas o su secreción se desensibilizan de la misma manera. Las mutaciones en los receptores hormonales (en concreto receptores nucleares) pueden originar síndromes hereditarios de resistencia hormonal. Tales síndromes, si bien son relativamente infrecuentes, por lo general producen resultados graves que han permitido esclarecer la biología celular básica de la señalización hormonal. También se observa la resistencia funcional a las hormonas que ocurre con el tiempo. La resistencia se origina por una insuficiencia relativa de la señalización de receptor para acoplarse con eficiencia a las vías efectoras intracelulares corriente abajo que normalmente median los efectos de la hormona. El ejemplo más frecuente de ella se observa en la diabetes mellitus tipo 2. Los tejidos blanco para la acción de la insulina gradualmente se vuelven cada vez más resistentes a sus acciones, a consecuencia de una activación reducida de la fosfatidilinositol 3-cinasa y otras vías de señalización intracelular. Un factor clave que desencadena este resultado es la obesidad. Además, debido a la secreción excesiva de insulina, las células β del páncreas se “agotan” y eventualmente fallan, lo cual precisa tratamiento con insulina exógena. Por consiguiente, una meta terapéutica importante es reducir el avance al agotamiento de las células β antes que se establezca una resistencia irreversible a la insulina, con dieta, ejercicio y tratamiento mediante los llamados sensibilizadores de insulina (como metformina y rosiglitazona).

HORMONA EXCESIVA

Lo opuesto de los trastornos por deficiencia o resistencia a las hormonas se observa en las enfermedades que conllevan un exceso de hormona o estimulación excesiva de receptores de hormonas. Una amplia gama de tumores endocrinos puede producir hormonas de una manera excesiva y no controlada. Obsérvese que la secreción de hormonas por células tumorales puede no estar sujeta a los mismos tipos de regulación retroalimentaria que se observan para la fuente normal de esta hormona. En el contexto de un tumor endocrino, se observan efectos acentuados de la hormona. Por ejemplo, la acromegalia o el gigantismo ocurre en pacientes afectados por un adenoma derivado de los somatotrofos hipofisarios que secretan cantidades excesivas de hormona del crecimiento (cap. 18). Además, otros tumores endocrinos pueden secretar hormonas diferentes a las características del tipo de célula o tejido del cual se derivaron originalmente. Cuando aumenta la producción de hormona en todos estos casos, por lo general también hay una regulación por disminución de los factores de liberación como consecuencia de retroalimentación negativa.

Los trastornos por exceso de hormona también pueden parecerse a los anticuerpos que se unen al receptor para la hormona y la activan. Un ejemplo característico de tal trastorno es la enfermedad de Graves, en la que individuos susceptibles generan inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides (TSI) que se unen al receptor para TSH. Esto produce un cambio de configuración que desencadena la activación del receptor y por tanto la secreción de hormona tiroidea sin que haya un factor fisiológico detonante de este suceso. Las enfermedades que se acompañan de hormona excesiva también pueden presentarse en una forma hereditaria secundaria a la activación de mutaciones de receptores del factor liberador de hormona o sus blancos moleculares corriente abajo. Como se observa en el caso de los tumores endocrinos, tales factores fisiopatológicos detonantes de liberación excesiva de hormona no están sujetos desde luego a la regulación por circuitos de retroalimentación negativa.

RESUMEN DEL CAPÍTULO

• El sistema endocrino consta de una serie de glándulas distribuidas y los mensajeros químicos que producen, designados como hormonas. Éstas desempeñan una función importante para asegurar la estabilidad relativa de los sistemas corporales, que es la homeostasis.

• Las hormonas se pueden agrupar en péptidos, proteínas, aminas y esteroides. Las hormonas hidrosolubles (péptidos y catecolaminas) se unen a receptores de la superficie celular. Las hormonas hidrófobas se difunden hacia la célula y activan a los receptores nucleares para regular la transcripción génica. Los receptores y las hormonas al parecer han tenido una evolución paralela.

• La disponibilidad hormonal está determinada por la tasa de síntesis, la existencia de factores de liberación y las tasas de degradación o de absorción. Las hormonas hidrófobas libres también se encuentran en equilibrio con una forma unida a los transportadores de proteína plasmática y estos últimos representan un reservorio de hormona así como un mecanismo adicional para regular la disponibilidad de hormona.

• La síntesis y la liberación de muchas hormonas están sujetas a la regulación por circuitos de retroalimentación negativa.

• Pueden surgir estados patológicos en caso de deficiencia o de exceso de hormona. Las deficiencias hormonales son parecidas a los defectos hereditarios en sus receptores o vías de señalización corriente abajo; el exceso de hormona es parecido al de autoanticuerpos que se unen a receptores de hormona y los activan o por activación de mutaciones de estos receptores.