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SÍNTESIS Y PROCESAMIENTO
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La regulación de la síntesis hormonal depende desde luego de su naturaleza química. En el caso de las hormonas peptídicas y también de los receptores de hormona, la síntesis es controlada de manera predominante al nivel de la transcripción. Por lo que respecta a las hormonas aminas y esteroides, la síntesis es controlada de manera indirecta regulando la producción de enzimas sintéticas clave, y también por la disponibilidad de sustrato.
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Es interesante que la mayor parte de hormonas peptídicas al principio se sinteticen como cadenas polipeptídicas mucho más grandes y luego se procesen en el interior de la célula por proteasas específicas para generar la molécula de hormona final. En algunos casos, varias hormonas se derivan del mismo precursor inicial, lo que depende de los pasos específicos del procesamiento que se presentan en un determinado tipo de célula. Al parecer esto brinda un grado de “economía” genética. También es notable que los propios precursores hormonales sean típicamente inactivos. Este puede ser un mecanismo que proporcione una medida adicional del control regulador o, en el caso de las hormonas tiroideas, puede determinar la zona de máxima disponibilidad hormonal.
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La síntesis de todas las proteínas y los péptidos señalados con anterioridad está sujeta a los mecanismos normales de control transcripcional que tienen lugar en la célula (cap. 2). Además, se prevé la regulación muy específica por otras hormonas, ya que las regiones reguladoras de muchos genes de hormonas peptídicas contienen motivos de fijación para los receptores nucleares antes señalados. Por ejemplo, la hormona tiroidea suprime directamente la expresión de TSH a través del receptor de hormona tiroidea. Tales mecanismos específicos para regular la transcripción hormonal son esenciales para la función de los circuitos de retroalimentación, como se describe con más detalle más adelante. En algunos casos, la abundancia de algunas hormonas también es regulada a través de efectos sobre la traducción. Por ejemplo, el incremento de las concentraciones de glucosa en la circulación estimula la traducción de mRNA de insulina. Estos efectos son mediados por la capacidad de la glucosa para aumentar la interacción del mRNA de insulina con proteínas de unión a RNA específicas, que aumentan su estabilidad y favorecen su traducción. El efecto neto es la regulación más precisa y oportuna de las concentraciones de insulina, y por tanto de metabolismo energético, que lo que se lograría sólo con la regulación transcripcional.
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Los precursores de hormonas peptídicas son procesados por medio del aparato celular que controla las proteínas destinadas a exportación, lo que comprende el tránsito a través de microvesículas específicas donde la forma polipeptídica puede desdoblarse en las hormonas activas finales. Las hormonas maduras también están sujetas a diversos pasos de procesamiento postraduccional (como la glucosilación), que pueden influir en su actividad biológica final o en su estabilidad en la circulación. Por último, todas las hormonas entran en la vía secretora inespecífica o regulada (cap. 2).
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La secreción de muchas hormonas es a través de un proceso de exocitosis de gránulos almacenados, como se señaló en el capítulo 2. El aparato exocitótico es activado cuando el tipo de célula que sintetiza y almacena la hormona en cuestión es activado por una señal específica, por ejemplo, un neurotransmisor o un factor liberador de péptido. Sin embargo, hay que contrastar la secreción de las hormonas almacenadas con la de aquellas que se liberan de manera continua por difusión (p. ejem., esteroides). El control de la secreción de estas últimas moléculas ocurre a través de influencias cinéticas sobre las enzimas sintéticas o proteínas transportadoras que intervienen en la producción de hormonas. Por ejemplo, la proteína reguladora aguda esteroidógena (StAR) es una proteína lábil cuya expresión, activación y desactivación es regulada por cascadas de señalización intracelular y sus efectores, tales como diversas proteínas cinasas y fosfatasas. La StAR transporta el colesterol de la membrana externa a la interna de la mitocondria. Debido a que éste es un primer paso que limita la rapidez de la síntesis del precursor esteroide, pregnenolona, este arreglo permite cambios en la velocidad de la síntesis de esteroide, y por tanto en su secreción, en respuesta a señales homeostáticas como son las hormonas tróficas, las citocinas y el estrés (fig. 16-1).
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Una complejidad adicional relativa a la secreción hormonal tiene que ver con el hecho de que algunas hormonas son secretadas de manera intermitente o pulsátil. Las tasas de secreción pueden incrementarse al máximo y disminuir en relación con los ritmos circadianos, en respuesta a los horarios de las comidas o según lo regulan otros factores generadores de patrones cuya periodicidad puede fluctuar desde milisegundos hasta años. La secreción intermitente suele relacionarse con la actividad de osciladores en el hipotálamo que regulan el potencial de membrana de las neuronas, secretando a su vez factores liberadores de hormonas hacia el sistema portal hipotálamo-hipofisario que luego producen la liberación de las hormonas hipofisarias y la activación consecuente de otras glándulas de forma intermitente (caps. 17 y 18). Hay pruebas de que estos pulsos hormonales transmiten información diferente a los tejidos terminales (blanco) sobre los que actúan hasta que la exposición constante a una sola concentración de la hormona. Desde una perspectiva terapéutica, la secreción pulsátil puede plantear dificultades si, a causa de la deficiencia, resulta necesario reemplazar una hormona específica que normalmente es secretada de esta manera.