CAPÍTULO 24: Funciones endocrinas del páncreas y regulación del metabolismo de carbohidratos

Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:

• Enumerar las hormonas que modifican la concentración de glucosa en el plasma y describir en forma breve la acción de cada una.

• Describir la estructura de los islotes pancreáticos y señalar las hormonas que son secretadas por los tipos celulares en los islotes.

• Definir la estructura de la insulina y las fases que intervienen en su biosíntesis y liberación en la corriente sanguínea.

• Enumerar las consecuencias de la deficiencia de insulina y explicar la manera en que surge cada una de las anomalías en ese entorno.

• Describir los receptores de insulina, el modo en que median los efectos de la misma y la forma en que son regulados.

• Señalar los tipos de transportadores de glucosa en el organismo y la función que desempeña cada uno.

• Enumerar los principales factores que modifican la secreción de insulina.

• Definir la estructura del glucagon y otros péptidos fisiológicamente activos producidos a partir de su precursor.

• Mencionar los efectos de importancia fisiológica del glucagon y los factores que regulan la secreción de esa hormona.

• Describir los efectos fisiológicos de la somatostatina en el páncreas.

• Señalar los mecanismos por los cuales las hormonas tiroideas, los glucocorticoides suprarrenales, las catecolaminas y la hormona del crecimiento modifican el metabolismo de los carbohidratos.

• Destacar las principales diferencias entre la diabetes tipo 1 y la tipo 2.

En el páncreas, los islotes de Langerhans secretan por lo menos cuatro polipéptidos con actividad reguladora. De ellos, dos son las hormonas, insulina y glucagon, que poseen funciones importantes en la regulación del metabolismo intermediario de carbohidratos, proteínas y grasas. El tercer polipéptido, somatostatina (hormona de crecimiento), interviene en la regulación de la secreción de las células insulares y, el cuarto, el polipéptido pancreático, quizá se encargue de manera principal de la regulación de transporte iónico en el intestino. Asimismo, las células de la mucosa del tubo digestivo secretan dicho polipéptido, glucagon y somatostatina.

La insulina desempeña una función anabólica e incrementa el almacenamiento de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos. El glucagon tiene una función catabólica, pues moviliza estos tres nutrientes de sus depósitos, y los pasa a la corriente sanguínea. Por tal razón, la insulina y el glucagon tienen una acción global recíproca y de esa manera son secretados en muchas circunstancias. El exceso de insulina causa hipoglucemia, que puede originar crisis convulsivas y coma. La deficiencia de la misma hormona, absoluta o relativa, ocasiona diabetes mellitus (aumento de la glucemia por largo tiempo), enfermedad compleja y debilitante que puede culminar en la muerte si no es tratada. La deficiencia de glucagon puede originar hipoglucemia y, el exceso de la hormona, empeora la diabetes. La producción excesiva de somatostatina por el páncreas origina hiperglucemia y más manifestaciones de la diabetes. Otras hormonas tienen participación importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos.

Los islotes de Langerhans (fig. 24-1) son cúmulos ovoides de células, y miden 76 × 175 μm. Están dispersos en el parénquima pancreático, aunque abundan en la cola más que en el cuerpo y la cabeza de dicha glándula. Los islotes β comprenden casi 2% del volumen de la glándula, en tanto la porción exocrina de la misma (cap. 25) compone el 80%, y el resto está integrado por conductos y vasos sanguíneos. Los seres humanos tienen 1 a 2 millones de islotes; cada uno posee abundante riego sanguíneo; la sangre que proviene de los islotes, a semejanza de la que proviene del tubo digestivo (pero a diferencia de lo observado en otros órganos endocrinos) termina por desembocar en la vena porta del hígado.

Las células en los islotes se dividen en tipos, con base en sus propiedades de tinción, y su morfología. Los seres humanos tienen como mínimo cuatro tipos de células: A, B, D y F. Los primeros tres tipos han sido llamados α, β, y δ. Sin embargo, esto ha originado confusión, porque también se utilizan dichas letras en otras estructuras corporales, en particular los receptores adrenérgicos (cap. 7). Las células A secretan glucagon, las B, insulina, las D, somatostatina y las F, polipéptido pancreático. Las células B, las más comunes, que comprenden 60 a 75% de las que integran los islotes, por lo regular están en el centro de cada una de esas estructuras. Casi siempre se encuentran rodeadas por las células A, que comprenden 20% del total, y por las células D y F, menos frecuentes. Los islotes de la cola, el cuerpo y las regiones anterior y superior de la cabeza del páncreas humano quizá posean muchas células A y pocas células F (si es que las tienen) en el borde externo, en tanto en las ratas (y tal vez en seres humanos), los islotes en la zona posterior de la cabeza del páncreas muestran un número relativamente grande de células F y pocas células A. Los islotes en que abundan las células A (con gran cantidad de glucagon) en el embrión nacen de la yema pancreática dorsal, y los islotes con muchas células F (en las cuales hay abundancia de polipéptido pancreático) nacen de la yema pancreática ventral; las dos yemas provienen separadamente del duodeno.

Los gránulos en las células B son “paquetes” de insulina en el citoplasma y la forma de dichas estructuras varía de una especie a otra; en los seres humanos, algunos son redondos y otros son rectangulares (fig. 24-2). En las células B, las moléculas de insulina forman polímeros y también complejos con zinc. Las diferencias en la forma de los “paquetes” probablemente provenga de discordancia en el tamaño de los polímeros o los agregados de zinc en la insulina. Los gránulos A, que contienen glucagon, muestran uniformidad relativa de una especie a otra (fig. 24-3). Las células D también presentan gran cantidad de gránulos relativamente homogéneos.

ESTRUCTURA Y ESPECIFICIDAD DE ESPECIE

La insulina es un polipéptido que contiene dos cadenas de amino-ácidos enlazadas por puentes disulfuro. De una especie a otra, se detectan diferencias pequeñas en la composición de aminoácidos de su molécula; éstas casi nunca son suficientes para alterar o disminuir la actividad biológica de una insulina particular en una especie heteróloga, pero bastan para hacer que la insulina sea antigénica. Si una insulina de una especie se inyecta por largo tiempo a otra especie, los anticuerpos contra dicha hormona formados inhiben la acción de la hormona inyectada. Prácticamente todos los seres humanos que han recibido insulina bovina comercial por más de dos meses, han generado anticuerpos contra la hormona de esa especie, aunque en concentración pequeña. La insulina obtenida de cerdos difiere de la humana sólo en un residuo aminoácido y posee escasa antigenicidad. En la actualidad, se utiliza ampliamente la insulina humana producida por bacterias con tecnología recombinante de ácido desoxirribonucleico (DNA), y con ello se evita la formación de anticuerpos.

BIOSÍNTESIS Y SECRECIÓN

La insulina se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso de las células B (fig. 24-3); después, se transporta al aparato de Golgi, donde es “empacada” en gránulos con membrana, mismos que se desplazan a la membrana plasmática, por un proceso en el que intervienen microtúbulos y, por último, su contenido es expulsado por exocitosis (caps. 2 y 16). Como paso siguiente, la hormona cruza la lámina basal de la célula B y el capilar vecino, con su endotelio fenestrado, hasta llegar a la corriente sanguínea. Las fenestraciones se describen en detalle en el capítulo 31.

La insulina, al igual que ocurre con otras hormonas polipéptidas y proteínas similares que penetran en el retículo endoplásmico, se sintetiza como parte de una preprohormona de mayor tamaño (cap. 1). El gen de la insulina se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 en los seres humanos; posee dos intrones y tres exones. La preproinsulina pierde un péptido señalizador de 23 aminoácidos, al ingresar en el retículo endoplásmico. Ocurrido lo anterior, de la molécula se pliegan y se forman los enlaces disulfuro para que surja la proinsulina. El péptido conector (péptido C), el cual corresponde al segmento péptido que conecta las cadenas A y B, facilita el plegamiento, pero se desprende dentro de los gránulos antes de la secreción. En el “procesamiento” de la proinsulina intervienen dos proteasas. En circunstancias normales, junto con cantidades equimolares del péptido C, 90 a 97% del producto liberado desde las células D es insulina. El resto es de manera predominante proinsulina. El péptido C se mide por radioinmunoanálisis y su concentración en sangre constituye un indicador de la función de linfocitos B en quienes reciben insulina exógena.

ACTIVIDAD INSULÍNICA E INSULINIFORME EN LA SANGRE

El plasma contiene diversas sustancias con actividad parecida a la insulina, además de la insulina. La actividad que no suprimen los anticuerpos contra insulina se ha llamado actividad similar a la insulina no eliminable (NSILA). De esta actividad, gran parte (quizá toda) persiste después de la pancreatectomía, y proviene de los factoresde crecimiento similares a la insulina tipos I (IGF-I) y II (IGF-II) (cap. 18). Tales factores son polipéptidos; de éstos, se encuentran cantidades pequeñas libres en el plasma (fracción de bajo peso molecular), pero concentraciones grandes están unidas a proteínas (fracción de peso molecular alto).

Cabría preguntar por qué la pancreatectomía causa diabetes mellitus si persiste la actividad similar a la insulina no eliminable en el plasma. Sin embargo, las actividades insuliniformes de IGF I e IGF II son débiles en comparación con las de la insulina, y tal vez desempeñen otras funciones específicas.

METABOLISMO

La vida media de la insulina en la circulación de seres humanos es de alrededor de 5 min. Se une a los receptores que le corresponden y parte de ella se internaliza. La destruyen proteasas en los endosomas formados por un proceso endocitótico.

Los efectos fisiológicos de esta hormona son complejos y de largo alcance; en aras de la sencillez, se les ha dividido en acciones rápida, intermedia y tardía, como se señala en el cuadro 24-1. La más conocida corresponde a su efecto hipoglucemiante, pero también causa efectos en el transporte de aminoácidos y electrólitos, en muchas enzimas y en el crecimiento. El efecto neto de la hormona es almacenar carbohidratos, proteínas y grasas. Por esa razón, se le ha denominado acertadamente “hormona de la abundancia”.

En el cuadro 24-2 se resumen las acciones de la insulina en tejido adiposo, músculos estriado y liso, miocardio e hígado.

TRANSPORTADORES DE GLUCOSA

La glucosa entra a las células por difusión facilitada (cap. 1) o al intestino y los riñones por transporte activo secundario con sodio. En músculos, grasa y otros tejidos, la insulina estimula la entrada de glucosa a las células, al aumentar el número de transportadores de dicho carbohidrato en la membrana celular.

Los transportadores de glucosa (GLUT) que se encargan de la difusión facilitada del carbohidrato a través de las membranas celulares, son una familia de proteínas muy similares que “abarcan” 12 veces la membrana celular y que dentro de la célula muestran sus terminaciones amino y carboxilo. Difieren de los transportadores de glucosa dependientes de sodio, SGLT1 y SGLT2, y no muestran homología con ninguno de los dos, y ambos se encargan del transporte activo secundario de la glucosa en los intestinos (cap. 26) y en los túbulos renales (cap. 38), si bien los transportadores de glucosa dependientes de sodio también poseen 12 dominios transmembrana.

Se han identificado (cuadro 24-3) siete transportadores de glucosa, que han sido denominados transportador de glucosa 1 a 7 en orden de descubrimiento; contienen 492 a 524 residuos aminoácidos y su afinidad por la glucosa varía. Al parecer, cada transportador evolucionó para encargarse de tareas específicas. El transportador de glucosa 4 es el que corresponde a músculo y tejido adiposo y es estimulado por la insulina; dentro de vesículas en el citoplasma de células insulinosensibles, hay un conjunto de moléculas de transportador de glucosa 4; cuando se activan los receptores insulínicos de tales células, las vesículas se desplazan rápidamente a la membrana celular y se fusionan con ella y así se insertan los transportadores en dicha estructura (fig. 24-4). Al cesar la acción insulínica, hay endocitosis de las zonas de la membrana con los transportadores, y las vesículas están listas para la siguiente exposición a la insulina. La activación del receptor insulínico desencadena el movimiento de las vesículas a la membrana mencionada, al activar la fosfatidilinositol 3-cinasa (fig. 24-4), pero no se ha dilucidado cómo la activación desencadena el movimiento vesicular. Muchos de los otros transportadores de glucosa que no son sensibles a la insulina al parecer se expresan por un mecanismo constitucional en la membrana celular.

En los tejidos donde la insulina incrementa el número de transportadores de glucosa en las membranas celulares, otras hormonas regulan el grado de fosforilación de la glucosa dentro de las células. Las hormonas de crecimiento y del cortisol inhiben la fosforilación en algunos tejidos. En circunstancias normales, el transporte es tan rápido, que no constituye una fase cineticolimitante en el metabolismo de la glucosa, aunque lo es en las células B.

La insulina también intensifica la penetración de dicho carbohidrato en los hepatocitos, pero tal efecto no lo efectúa por incremento del número de transportadores de glucosa 4 en la membrana. En vez de ello, induce la acción de la glucocinasa, que aumenta la fosforilación de la glucosa, de modo que permanece en nivel pequeño la concentración intracelular de glucosa libre y ello facilita la penetración del carbohidrato en la célula.

Los tejidos sensibles a la insulina también contienen una población de vesículas con transportador de glucosa 4 que entran a la membrana celular en reacción al ejercicio, fenómeno que se genera, independientemente de la acción de la insulina y es la explicación de por qué el ejercicio disminuye la glucemia. La inserción de las vesículas en la membrana celular tal vez dependa de una cinasa activada por 5′-AMP.

PREPARACIONES DE INSULINA

La disminución máxima de la glucosa en plasma se produce 30 min después de la inyección intravenosa de insulina. Luego de la aplicación subcutánea, el descenso máximo sucede en un plazo de 2 a 3 h. En el comercio, se dispone de diversas preparaciones de insulina; éstas comprenden insulinas que se han combinado en complejos con protamina y otros polipéptidos para hacer lenta la absorción y la desintegración, así como insulinas sintéticas en las cuales se han efectuado cambios en los residuos aminoácidos. En general, éstas se dividen en tres categorías: rápidas, de acción intermedia y de acción prolongada (24 a 36 h).

RELACIÓN CON EL POTASIO

La insulina causa la entrada de potasio en las células y como resultado disminuye la concentración extracelular de dicho ion. La infusión intravenosa de insulina en solución glucosada disminuye de manera significativa la concentración de potasio en plasma en sujetos normales, y es una medida muy eficaz para la disminución temporal de la hiperpotasemia en personas con insuficiencia renal. Cuando los enfermos con acidosis diabética se tratan con insulina, suele surgir hipopotasemia. No se ha explicado la migración intracelular del potasio. Sin embargo, la insulina intensifica la actividad de la ATPasa de sodio y de potasio en las membranas celulares, por acción de bombeo, penetra más potasio en las células.

OTRAS ACCIONES

El efecto hipoglucemiante de la insulina y otros más se resumen en sucesión cronológica en el cuadro 24-1 y, en el cuadro 24-2, se incluyen los efectos netos en varios tejidos. La acción en la glucógeno sintasa estimula el almacenamiento de dicho carbohidrato; los efectos en las enzimas glucolíticas hacen que el metabolismo de la glucosa llegue a la etapa de fragmentos con dos carbonos (cap. 1) y como consecuencia, se estimula la lipogénesis. La estimulación de la síntesis de proteínas a partir de aminoácidos que entran a las células y la inhibición de la desintegración de las mismas activan el crecimiento.

El efecto anabólico de la insulina es auxiliado por la acción ahorradora de la proteína de los abastos intracelulares adecuados de glucosa. El retraso del crecimiento es un síntoma de diabetes en niños y la insulina estimula el crecimiento de ratas inmaduras a las que se extirpó la hipófisis, hasta alcanzar el mismo grado obtenido con la hormona de crecimiento.

RECEPTORES DE INSULINA

Éstos se encuentran en muchas células corporales, incluidas aquéllas donde dicha hormona no regula la captación de glucosa.

El receptor de insulina, con peso molecular de casi 340 000, es un tetrámero compuesto de dos subunidades α y dos de glucoproteína β (fig. 24-5); todas ellas son sintetizadas en un solo ácido ribonucleico mensajero (mRNA) para separarse por proteólisis y unirse entre sí por enlaces de disulfuro. El gen del receptor de insulina posee 22 exones y se encuentra en el cromosoma 19, en seres humanos. Las subunidades α se unen a la insulina y son extracelulares, en tanto las subunidades β se sitúan a todo lo ancho de la membrana. Las porciones intracelulares de las subunidades β tienen actividad de tirosina cinasa. Los dos tipos de subunidades están glucosilados y los residuos “azucarados” se extienden al interior del líquido intersticial.

La unión de la insulina activa la tirosina cinasa de las subunidades β y así se produce autofosforilación de dichas unidades a nivel de los residuos tirosínicos. La autofosforilación es necesaria para que la insulina ejerza sus efectos biológicos; también activa la fosforilación de algunas proteínas citoplásmicas y la desfosforilación de otras, de modo predominante los residuos serínico y treonínico. El sustrato del receptor insulínico 1 (IRS-1) media algunos de los efectos en los seres humanos, pero existen también otros sistemas efectores (fig. 24-6). Por ejemplo, los ratones con bloqueo del gen del receptor de insulina muestran, desde la vida fetal, notable retraso del crecimiento, tienen anomalías del sistema nervioso central y de la piel, y al nacer mueren por insuficiencia respiratoria, en tanto después de bloqueo génico del sustrato del receptor insulínico 1, muestran sólo un retraso moderado del crecimiento en la vida fetal, viven y son resistentes a la insulina, pero por lo demás son casi normales.

Los efectos anabólicos de la insulina en las proteínas que estimulan el crecimiento son mediados por la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y los datos obtenidos indican que en invertebrados, la vía en cuestión participa en el crecimiento de células nerviosas y la orientación de axones en el sistema visual.

Es interesante comparar el receptor de insulina con otros similares. Dicho receptor es muy semejante al destinado al IGF I, pero distinto del receptor del IGF II (fig. 24-5). Otros receptores de factores de crecimiento y los que corresponden a oncogenes, también son tirosina cinasas. Sin embargo, la composición de aminoácidos en estos receptores es muy diferente.

Cuando la insulina se une a sus receptores, se agregan en “parches” o zonas comunes y son llevadas al interior de la célula por endocitosis mediada por tales estructuras (receptores) (cap. 2). Al final, los complejos de insulina/receptor penetran a los lisosomas, donde los receptores son separados o reciclados. La vida media del receptor de insulina es de casi 7 h, en promedio.

Los efectos fisiológicos de largo alcance de la insulina, se muestran en particular al ejemplificar las consecuencias externas y graves de la deficiencia de dicha hormona (Recuadro clínico 24-1). En seres humanos, la deficiencia de insulina es un cuadro patológico frecuente. En animales, quizá sea originado por la pancreatectomía; por uso de aloxano, o por otras toxinas que en dosis apropiadas destruyen de modo selectivo las células B de los islotes pancreáticos; por utilización de fármacos que inhiben la secreción de insulina y por administración de anticuerpos contra dicha hormona. Se sabe de especies de ratones, ratas, cricetos, cobayos, cerdos enanos y monos que muestran gran incidencia de diabetes mellitus espontánea.

TOLERANCIA A LA GLUCOSA

En la diabetes, la glucosa se acumula en la corriente sanguínea, en especial después de las comidas. Si se proporciona una carga de glucosa a un diabético, la hiperglucemia se intensifica y retorna al nivel basal con mayor lentitud en comparación con personas normales. La respuesta a una dosis estándar de glucosa en una prueba oral, la prueba de tolerancia a la glucosa oral, se utiliza en el diagnóstico clínico de la diabetes (fig. 24-7).

La disminución de la tolerancia a la glucosa en la diabetes, depende en parte de la menor entrada de ésta en las células (menor utilización periférica). En ausencia de insulina, se reduce la entrada de glucosa en los músculos estriado y liso, miocardio y en otros tejidos (fig. 24-8). También disminuye la captación de glucosa en el hígado, pero tal efecto es indirecto. No se modifica la absorción de la glucosa en los intestinos, ni su resorción desde la orina por parte de las células de los túbulos proximales de los riñones. También es normal la captación de dicho carbohidrato en gran parte del cerebro y en los eritrocitos.

La segunda causa de hiperglucemia en la diabetes y la más importante es la afección y la disminución de la función glucostática por parte del hígado (cap. 28). Este último capta glucosa de la corriente sanguínea y la almacena en la forma de glucógeno, pero contiene también glucosa 6-fosfatasa, razón por la cual “descarga” glucosa en la sangre. La insulina facilita la síntesis de glucogeno e inhibe la producción de glucosa por la glándula. Si hay hiperglucemia, aumenta normalmente la secreción de insulina y disminuye la glucogénesis hepática; dicha respuesta no aparece en las diabetes tipo 1 (no hay insulina) ni tipo 2 (los tejidos son resistentes a la hormona). El glucagon contribuye a la hiperglucemia porque estimula la gluconeogénesis. La producción de glucosa hepática tal vez sea estimulada por catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento (p. ej., durante una respuesta al estrés).

EFECTOS DE LA HIPERGLUCEMIA

La hiperglucemia, por sí misma, puede causar síntomas que son consecuencia de la hiperosmolalidad de la sangre. Además, surge glucosuria porque se ha rebasado la capacidad de los riñones para resorber glucosa. La excreción de las moléculas de glucosa osmóticamente activas se acompaña de pérdida de grandes cantidades de agua (diuresis osmótica; cap. 38). La deshidratación resultante activa los mecanismos que regulan el ingreso de agua y esto origina polidipsia. Por la orina se pierden cantidades importantes de sodio y potasio. En cada gramo de glucosa excretada, el organismo pierde 4.1 kcal. Aumentar la ingestión calórica para satisfacer dicha pérdida hace que aumente todavía más la glucemia y agrava la glucosuria, de tal modo que son inevitables la movilización de las reservas endógenas de proteínas y grasas, así como la reducción de peso.

Cuando hay incrementos ocasionales de la glucemia, con el paso del tiempo, hay glicación no enzimática de cantidades pequeñas de hemoglobina A y se forma HbA_1c (cap. 31). El control cuidadoso de la diabetes con insulina disminuye la cantidad formada de dicho compuesto y, por ello, la concentración de HbA_1c es medida como un índice integrado del control de la diabetes por un lapso de cuatro a seis semanas antes de dicha medición.

En los párrafos siguientes se expone la importancia de la hiperglucemia crónica en la aparición de complicaciones a largo plazo de la diabetes.

EFECTOS DE LA DEFICIENCIA INTRACELULAR DE GLUCOSA

En la diabetes, la abundancia de glucosa fuera de las células contrasta con el déficit en el interior de ellas. La catabolia de la glucosa normalmente constituye una fuente principal de energía para todos los fenómenos celulares y, en la diabetes, las necesidades mencionadas se pueden satisfacer sólo si se recurre a la reserva de proteínas y grasas. Se activan mecanismos que intensifican grandemente la catabolia de estas dos últimas, y una de las consecuencias de la mayor desintegración de ellas es la cetosis.

La utilización deficiente de glucosa y el hecho de que las células del hipotálamo que regulan la saciedad no capten de manera adecuada las deficiencias hormonales (insulina, leptina, colecistocinina [CCK]), constituyen las causas probables de la hiperfagia en la enfermedad. No se inhibe el área del hipotálamo que controla el consumo de alimentos; por ello, no se “percibe” la saciedad y el sujeto aumenta la cantidad de alimentos que come.

La depleción de glucógeno es una consecuencia frecuente del déficit de glucosa intracelular y también aminora el contenido de glucógeno hepático y del músculo estriado en animales diabéticos.

CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE PROTEÍNAS

En la diabetes, aumenta la catabolia de aminoácidos hasta su transformación en dióxido de carbono (CO₂) y agua (H₂O). Además, en el hígado, se transforman cantidades mayores de aminoácidos en glucosa. La intensificación de la gluconeogénesis tiene muchas causas: el glucagon la estimula y casi siempre en la diabetes hay hiperglucagonemia. Los glucocorticoides suprarrenales también contribuyen al incremento de la gluconeogénesis, cuando éstos se elevan en el diabético muy grave. El aporte de aminoácidos se incrementa para que haya gluconeogénesis, porque al no haber insulina, surge menor síntesis de proteínas en los músculos y con ello aumentan las concentraciones de aminoácidos en la sangre. La alanina, en particular, es transformada fácilmente en glucosa. Además, aumenta la actividad de las enzimas que catalizan la conversión de piruvato y otros fragmentos metabólicos de dos carbonos; éstas incluyen la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, que facilita la conversión de oxaloacetato en fosfoenolpiruvato (cap. 1). También abarcan la fructosa 1,6-difosfatasa, que cataliza la transformación del difosfato de fructosa en 6-fosfato de fructosa, y la glucosa 6-fosfatasa, la cual controla la entrada de glucosa en la circulación, desde el hígado. El incremento del valor de acetil-CoA hace que se incremente la actividad de la piruvato carboxilasa y la deficiencia de insulina eleva el aporte de acetil-CoA por la disminución de la lipogénesis. La piruvato carboxilasa cataliza la conversión de piruvato en oxaloacetato (fig. 1-22).

En la diabetes, el efecto neto de la aceleración de la conversión de proteínas en dióxido de carbono, agua y glucosa, además de la disminución de la síntesis de dichas sustancias, culmina en su depleción y, con ello, surge la consunción muscular. La depleción proteínica de cualquier causa se acompaña de menor “resistencia” a las infecciones.

METABOLISMO DE LAS GRASAS EN LA DIABETES

Las principales anomalías del metabolismo de las grasas en la diabetes es la aceleración de la catabolia de lípidos, con mayor formación de cuerpos cetónicos y menor síntesis de ácidos grasos y de trigli-céridos. Las manifestaciones de los trastornos del metabolismo de lípidos son tan notables que la diabetes podría calificarse como una enfermedad que es más bien una “metabolicopatía de lípidos, que una de carbohidratos”.

De la carga de glucosa ingerida, la mitad es “quemada” normalmente hasta las formas de dióxido de carbono y agua; 5% es convertido en glucógeno y, 30 a 40%, a grasas que se almacenan en los depósitos. En la diabetes, menos de 5% de la glucosa ingerida es transformada en grasas, a pesar de la reducción de la cantidad transformada en dióxido de carbono y agua, y no hay cambios en la cifra convertida en glucógeno. Por tal razón, la glucosa se acumula en la sangre y es expulsada en la orina.

En el capítulo 1, se expone la participación de las lipasas de lipoproteína y la lipasa sensible a hormona en la regulación del metabolismo de la grasa almacenada. En la diabetes, disminuye la conversión de la glucosa en ácidos grasos en sus depósitos, ante la deficiencia intracelular de dicho carbohidrato. La insulina inhibe la acción de la lipasa sensible a hormona en el tejido adiposo y, al faltar dicha hormona, aumenta a más del doble la concentración plasmática de ácidos grasos libres (acidos grasos no esterificados (NEFA), ácidos grasos insaturados [UFA], ácidos grasos libres [FFA]). El aumento del nivel de glucagon también contribuye a la movilización de ácidos grasos libres. De ese modo, el valor de dichos ácidos grasos libres muestra correspondencia con el de la glucemia en la diabetes y, en algunas modalidades, constituye un mejor indicador de la gravedad de la enfermedad. En el hígado y otros tejidos, los ácidos grasos son metabolizados hasta la forma de acetil-CoA. Parte de esta última sustancia se metaboliza junto con los residuos aminoácidos para generar dióxido de carbono y agua en el ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, el aporte rebasa la capacidad de los tejidos para catabolizar la acetil-CoA.

Además del incremento mencionado en la gluconeogénesis y la llegada de grandes cantidades de glucosa a la circulación, hay deficiencia extraordinaria en la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA y, como consecuencia, también disminuye la concentración de ácidos grasos; lo anterior proviene de una deficiencia de la acetil-CoA carboxilasa, enzima que cataliza la conversión mencionada. El exceso de acetil-CoA es transformado en cuerpos cetónicos (Recuadro clínico 24-2).

En la diabetes no controlada, aumentan la concentración plasmática de triglicéridos, quilomicrones y de los ácidos grasos libres, y el plasma suele ser lipémico. El aumento en la cantidad de los constituyentes mencionados proviene más bien de la menor “extracción” de triglicéridos de los depósitos de grasa. A la menor extracción contribuye también la disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa.

ACIDOSIS

Como se señaló en el capítulo 1, el acetoacetato y el hidroxibutirato β son los aniones de dos ácidos muy poderosos, el acetoacético e hidroxibutírico β. Los iones hidrógeno de tales ácidos están amortiguados y la habilidad de amortiguamiento pronto es rebasada si aumenta su producción. La acidosis resultante estimula la respiración, la cual es rápida y profunda, descrita por Kussmaul como “sed de aire” y, por ello, se le ha dado su nombre (respiración de Kussmaul). La orina se torna ácida. Sin embargo, cuando se excede la capacidad de los riñones para reponer los cationes plasmáticos que acompañan a los aniones orgánicos, por H⁺ y NH4⁺, se pierden por la orina sodio y potasio. Las pérdidas de electrólitos y agua ocasionan deshidratación, hipovolemia e hipotensión. Por último, la acidosis y la deshidratación deprimen el estado de conciencia al grado de poder llegar al coma. La acidosis diabética es una urgencia médica. Hoy en día, es posible controlar con antibióticos las infecciones que complicaban dicha enfermedad, y la acidosis es hoy la causa más frecuente de fallecimiento temprano en la diabetes clínica.

En la acidosis profunda, hay depleción extraordinaria del sodio corporal total y cuando las pérdidas de éste rebasan las de agua, quizás aparezca hiponatremia. Asimismo, la cantidad total de potasio corporal es pequeña, pero la potasemia casi siempre es normal, en parte porque disminuye el volumen del líquido extracelular (ECF) y en parte porque el potasio pasa de las células a dicho líquido cuando en éste se encuentra elevada la concentración de iones hidrógeno. Otro factor que tiende a conservar la potasemia es la ausencia de penetración intracelular del potasio, inducida por insulina.

COMA

El coma en la diabetes puede provenir de acidosis y deshidratación. Sin embargo, la hiperglucemia quizá sea tan alta que independientemente del pH plasmático, la hiperosmolaridad del plasma origina estado de inconsciencia (coma hiperosmolar). La acumulación de lactato en la sangre (acidosis láctica) también complica a veces la cetoacidosis diabética si los tejidos se tornan hipóxicos, y la acidosis láctica por sí misma puede ocasionar coma. En casi 1% de los niños con cetoacidosis, aparece edema cerebral, que puede culminar en coma. No se ha identificado su causa, pero es una complicación grave y su índice de mortalidad es de casi 25%.

METABOLISMO DEL COLESTEROL

En la diabetes, la concentración plasmática de colesterol suele aumentar y esto tiene una participación importante en el desarrollo acelerado de una vasculopatía ateroesclerótica que constituye una complicación importante a largo plazo de la diabetes en seres humanos. La hipercolesterolemia proviene del incremento de la concentración plasmática de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y de lipoproteína de baja densidad (LDL) (cap. 1). Todo lo anterior a su vez quizá dependa de la mayor producción de VLDL en el hígado o de una menor extracción de lipoproteína de muy baja densidad y de lipoproteína de baja densidad de la circulación.

RESUMEN

Conviene hacer un resumen, dadas las complejidades de las anomalías metabólicas en la diabetes. Uno de los signos primordiales de la deficiencia de insulina (fig. 24-9) es la menor entrada de glucosa en muchos tejidos (decremento de la utilización periférica); también aumenta la liberación neta de glucosa desde el hígado (mayor producción) y ello se debe en parte al exceso de glucagon. La hiperglucemia resultante ocasiona glucosuria y diuresis osmótica que origina deshidratación; esta última causa polidipsia. En el caso de deficiencia de glucosa intracelular, se estimula el apetito, se sintetiza glucosa a partir de proteínas (gluconeogénesis) y los aportes de energía se conservan gracias al metabolismo de proteínas y grasas. El resultado de lo anterior es pérdida de peso, deficiencia debilitante de proteínas e inanición.

El catabolismo de grasas se eleva y todo el organismo queda “inundado” de triglicéridos y ácidos grasos libres. La síntesis de grasas se inhibe y las vías catabólicas “sobrecargadas” no pueden metabolizar el exceso de acetil-CoA; en el hígado, esta última sustancia es convertida en cuerpos cetónicos. De éstos, dos son ácidos orgánicos y, conforme se acumulan las cetonas, aparece acidosis metabólica. Al cuadro anterior se agrega la depleción de sodio y potasio, porque los dos cationes plasmáticos son excretados con los aniones orgánicos, los cuales no son reemplazados por H⁺ ni NH₄⁺, secretados por los riñones. Por último, en el animal o el ser humano con acidosis, hipovolemia, hipotensión y depleción, surge coma por los efectos tóxicos de la acidosis, la deshidratación y la hiperosmolaridad en el sistema nervioso y si no se inicia tratamiento, ambos fallecerán.

Todas las anomalías señaladas son corregidas con la utilización de insulina. El tratamiento de urgencia de la acidosis también abarca el uso de sustancias alcalinas para combatirla y el suministro de soluciones parenterales con sodio y potasio a fin de restituir las reservas del organismo, pero sólo la insulina elimina los trastornos fundamentales de un modo que logra el retorno al estado normal.

SÍNTOMAS

Todas las consecuencias sabidas del exceso de insulina son manifestaciones directas o indirectas de los efectos de la hipoglucemia en el sistema nervioso. Salvo las personas que han ayunado durante algún tiempo, la glucosa es el único “energético” utilizado en cantidades apreciables por el cerebro. Son muy pequeñas las reservas de carbohidratos en el tejido nervioso y, para la función normal de éste, es indispensable el aporte ininterrumpido de glucosa. Al disminuir la glucemia, los primeros síntomas son palpitaciones, sudación y nerviosismo, por las descargas del sistema autónomo. Todo ello surge cuando las concentraciones de glucemia son un poco menores comparadas con aquéllas en que comienza la activación del sistema mencionado, porque el límite umbral para que aparezcan los síntomas es levemente por arriba del umbral para la activación inicial.

Con cifras menores de glucosa plasmática, comienzan a aparecer los síntomas neuroglucopénicos; éstos comprenden hambre, confusión y otras anomalías psíquicas. Con valores de glucemia incluso menores, se observan letargo, coma, crisis convulsivas y, al final, muerte. Sin duda alguna, cuando comienzan los síntomas de hipoglucemia, es obligatorio el tratamiento inmediato con glucosa o bebidas que la contengan, como el jugo de naranja. La respuesta usual es la desaparición impresionante de los síntomas, pero las alteraciones varían desde la “torpeza” psíquica hasta el coma, las cuales pueden persistir si la hipoglucemia fue intensa o perduró por un largo tiempo.

MECANISMOS COMPENSADORES

Una compensación importante de la hipoglucemia es la interrupción de la secreción de la insulina endógena; tal fenómeno se completa cuando la glucemia se acerca a 80 mg/100 ml (fig. 24-10). Además, la hipoglucemia hace que aumente la secreción de cuatro hormonas contrarreguladoras (como mínimo): glucagon, adrenalina, hormona de crecimiento (somatostatina) y cortisol. La reacción adrenalínica disminuye durante el sueño. El glucagon y la adrenalina intensifican la producción de glucosa en el hígado al incrementar la glucogenólisis. La hormona de crecimiento reduce la utilización de glucosa en diversos tejidos periféricos y el cortisol tiene una acción similar. Los elementos decisivos para la contrarregulación al parecer son la adrenalina y el glucagon; si aumenta la concentración de ambos en el plasma, se invierte el decremento del valor de la glucosa plasmática, pero si ambos no se elevan, lo único que surge es un pequeño aumento compensador (si es que lo hay) en la glucemia. Las acciones de otras hormonas son complementarias.

Es importante destacar que la descarga del sistema autónomo y la liberación de hormonas contrarreguladoras surge normalmente con una concentración plasmática mayor de glucosa, que las deficiencias de la esfera psíquica y otros cambios más graves del sistema nervioso central (fig. 24-10). En el caso de diabéticos que reciben insulina, las manifestaciones causadas por la descarga del sistema autónomo son los signos premonitorios para emprender la reposición de glucosa. Sin embargo, en el caso de personas con diabetes prolongada, la cual ha sido regulada de manera minuciosa, los síntomas del sistema mencionado tal vez no aparezcan, y quizá constituya un problema de alguna magnitud lo que se ha llamado falta de percepción de la hipoglucemia.

La concentración normal de insulina medida mediante radioinmunoanálisis, en el plasma venoso periférico del ser humano normal en ayuno es de 0 a 70 μU/ml (0 a 502 pmol/L). La cantidad de insulina secretada en el estado basal se acerca a 1 U/h, con un incremento cinco a 10 veces mayor en la fase posprandial (después de la ingestión de alimentos). Por consiguiente, la cantidad promedio que una persona normal secreta al día es de casi 40 U (287 nmol).

En el cuadro 24-4 se señalan los factores que estimulan y los que inhiben la secreción de insulina.

EFECTOS DE LA GLUCEMIA

Desde hace años, se ha sabido que la glucosa actúa de modo directo en las células B del páncreas para intensificar la secreción de insulina. La respuesta a dicho carbohidrato es bifásica; surge un incremento rápido pero breve en la secreción, al cual sigue otro aumento duradero aunque mucho más lento.

La glucosa penetra las células B por medio de transportadores de glucosa 2 y es fosforilada por la glucocinasa para ser metabolizada hasta la forma de piruvato en el citoplasma (fig. 24-11). El piruvato entra en la mitocondria y es metabolizado hasta generar dióxido de carbono y agua a través del ciclo del ácido cítrico, con la formación de trifosfato de adenosina (ATP) por medio de fosforilación oxidativa. El ATP se incorpora al citoplasma, donde inhibe los conductos de potasio sensibles a dicho trifosfato y de este modo, reducir la salida de dicho ion; ello despolariza la célula B, con entrada de calcio por los conductos del mismo, regulados por voltaje. La entrada de calcio ocasiona exocitosis de liberación rápida de gránulos secretores que contienen insulina y así ocurre la espiga inicial en la secreción de la hormona. El metabolismo del piruvato a través del ciclo del ácido cítrico también eleva la concentración intracelular de glutamato; éste, al parecer, actúa en un segundo conjunto de gránulos secretores y los “compromete” a asumir la forma liberable. La acción del glutamato quizá sea la disminución del pH en los gránulos mencionados, fase necesaria para su maduración. En tal situación, la descarga de dichos gránulos ocasiona la segunda fase duradera de la respuesta insulínica a la glucosa. De ese modo, el glutamato al parecer actúa como un segundo mensajero intracelular que “condiciona” los gránulos secretores para la secreción.

El control retroalimentario que ejerce la glucosa plasmática en la secreción de insulina opera con extraordinaria precisión, de modo que la glucemia y la insulinemia se corresponden con una exactitud notable.

DERIVADOS DE PROTEÍNAS Y GRASAS

La insulina estimula la incorporación de aminoácidos en las proteínas y tiene un efecto adverso en el catabolismo de grasas que genera los cetoácidos β. Por esa razón, no sorprende que la arginina, la leucina y otros aminoácidos estimulen la secreción de insulina, al igual que hacen los cetoácidos β, como el acetoacetato. A semejanza de la glucosa, los compuestos mencionados generan ATP cuando son metabolizados, situación que cierra los conductos de potasio sensibles al trifosfato de adenosina en las células B. Además, la l-arginina es la precursora del óxido nítrico y este último estimula la secreción de insulina.

HIPOGLUCEMIANTES ORALES

La tolbutamida y otros derivados sulfonilureicos, como la acetohexamida, tolazamida, glipizida y gliburida, son hipoglucemiantes que muestran actividad después de ingerirse y disminuyen las concentraciones sanguíneas de glucosa al intensificar la secreción de insulina. Actúan sólo en personas que aún tienen algunas células B, y son ineficaces después de extirpación del páncreas o en la diabetes tipo 1. Se fijan a los conductos de potasio inhibidos por ATP en las membranas de células B e impiden la actividad de dichos conductos, con lo cual se despolarizan las membranas de las células mencionadas y aumenta la entrada de calcio; por tal razón, se incrementa la liberación de insulina, independientemente del aumento en la glucosa plasmática.

En el cuadro clínico de la hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la lactancia, se eleva la concentración de insulina plasmática, a pesar de la hipoglucemia. El trastorno es causado por mutaciones de los genes de varias enzimas en las células B, que disminuyen la salida de potasio a través de conductos de potasio sensibles a ATP. El tratamiento comprende la utilización de diazóxido, fármaco que intensifica la actividad de los conductos de potasio o, en casos más graves, pancreatectomía subtotal. La metformina, una biguanida, es un hipoglucemiante oral que actúa incluso en ausencia de insulina. Su mecanismo de acción corresponde sobre todo al decremento de la gluconeogénesis y, con ello, la disminución en la producción de glucosa en el hígado. A veces se le combina con una sulfonilurea para tratar la diabetes tipo 2. El fármaco puede causar acidosis láctica, pero su incidencia casi siempre es baja.

La troglitazona y las tiazolidinedionas similares también se usan para tratar la diabetes porque incrementan el biodestino periférico de la glucosa, mediado por insulina y, con ello, reduce la resistencia a esta hormona. Tales compuestos se unen al receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ) y, a su vez, lo activan en el núcleo celular. La activación de este receptor, miembro de la superfamilia de factores de transcripción nuclear sensible a hormonas, tiene la propiedad particular de normalizar diversas funciones metabólicas.

SECRECIÓN DE MONOFOSFATO DE ADENOSINA CÍCLICO E INSULINA

Los estímulos que incrementan los valores de cAMP en las células B intensifican la secreción de insulina e incluyen los agonistas adrenérgicos β, el glucagon y los inhibidores de la fosfodiesterasa, como la teofilina.

Las catecolaminas tienen un efecto doble en la secreción de insulina: inhiben la secreción de la hormona a través de receptores adrenérgicos α₂ y estimulan la secreción insulínica por medio de los receptores adrenérgicos β. La inhibición suele ser el efecto neto de la adrenalina y la noradrenalina. Sin embargo, si se introducen mediante infusión intravenosa dichas catecolaminas después de proporcionar fármacos antagonistas adrenérgicos α, la inhibición se transforma en estimulación.

EFECTO EN LOS NERVIOS DEL SISTEMA AUTÓNOMO

Las ramas del nervio neumogástrico derecho se distribuyen en los islotes pancreáticos y la activación de esa vía parasimpática hace que aumente la secreción de insulina, por intervención de los receptores M₄ (cuadro 7-2). La atropina bloquea la respuesta mencionada y la acetilcolina estimula la secreción de insulina. La acetilcolina, igual a lo que ocurre con la glucosa, actúa al incrementar la concentración de calcio citoplásmico, pero la acetilcolina activa la fosfolipasa C, de modo que el IP₃ liberado a su vez descarga el calcio desde el retículo endoplásmico.

La estimulación de los nervios simpáticos que llegan al páncreas inhiben la secreción de insulina; tal inhibición es producida por la noradrenalina liberada que actúa en los receptores adrenérgicos α₂. Sin embargo, si se bloquean estos receptores, la estimulación de los nervios simpáticos hace que aumente la secreción de insulina, mediada por los receptores adrenérgicos β₂. La galanina, un polipéptido, se identifica en algunos de los nervios del sistema autónomo que se distribuyen en los islotes, y la sustancia comentada inhibe la secreción de insulina al activar los conductos de potasio que son bloqueados por ATP. Por lo expuesto, a pesar de que el páncreas desnervado reacciona a la glucosa, la inervación autonómica de dicha glándula participa en la regulación global de la secreción de insulina (Recuadro clínico 24-3).

HORMONAS INTESTINALES

La administración oral de glucosa causa un efecto mayor de estimulación de la insulina, que después de aplicarla por vía intravenosa, y los aminoácidos por vía oral también inducen una respuesta insulínica mayor que la originada por vía intravenosa. Las observaciones anteriores permitieron explorar la posibilidad de que una sustancia secretada por la mucosa gastrointestinal estimulara la secreción de insulina. El glucagon, los derivados del mismo, la secretina, la colecistocinina (CCK), la gastrina y el péptido inhibidor gástrico (GIP) tienen dicha acción (cap. 25), y la colecistocinina potencia los efectos estimulantes de la insulina, propios de los aminoácidos. Sin embargo, el péptido inhibidor gástrico constituye el único de los péptidos mencionados que causa estimulación cuando se proporciona en dosis que refleja los valores del péptido inhibidor gástrico sanguíneo, producidos por una carga de glucosa ingerida.

En fechas recientes, se ha prestado atención al polipéptido similar al glucagon 1 (7-36) (GLP-1[7-36]), como factor intestinal adicional que estimula la secreción de insulina; dicho polipéptido es un producto del preproglucagon. Las células B poseen receptores de polipéptido similar al glucagon 1 (7-36) y también los del péptido inhibidor gástrico; de éstos, el primero corresponde a una hormona insulinotrópica más potente que el péptido inhibidor gástrico. Este último y el polipéptido glucagonoide 1 (7-36) al parecer actúan al incrementar la entrada de calcio por los conductos de dicho ion regulados por voltaje.

En párrafos ulteriores se expone la participación posible de la somatostatina pancreática y el glucagon en la regulación de la secreción de insulina.

CAMBIOS A LARGO PLAZO EN LAS RESPUESTAS DE CÉLULAS B

La magnitud de la respuesta insulínica a un estímulo particular depende en parte de los antecedentes secretores de las células B. Las personas que reciben durante varias semanas una dieta con abundantes carbohidratos, además de mostrar mayores concentraciones de insulina plasmática en ayuno, también presentan una respuesta secretora mayor a la carga de glucosa que los sujetos que consumen una dieta isocalórica baja en carbohidratos.

Las células B reaccionan a la estimulación con hipertrofia semejante a la de otras células endocrinas, pero se agotan y dejan de secretar (agotamiento de células B), si la estimulación es intensa o duradera. La reserva pancreática es grande y es difícil llegar al agotamiento de dichas células en animales normales, pero si la reserva pancreática disminuye por extirpación parcial de la glándula, el agotamiento de las células B residuales puede comenzar con cualquier técnica que incremente por mucho tiempo la concentración de glucosa plasmática. Por ejemplo, es posible generar diabetes en animales con reservas pancreáticas limitadas, por medio de extractos adenohipofisarios, hormonas de crecimiento o tiroideas o sólo infusión continua y duradera de una solución glucosada. En animales, la diabetes desencadenada por hormonas es reversible la primera vez, pero con tratamiento duradero se torna permanente. La diabetes transitoria recibe su nombre del agente que la produce; por ejemplo, “diabetes hipofisiaria” o “tiroidea”. La diabetes permanente que persiste después de interrumpir el tratamiento, es señalada con el prefijo meta-; por ejemplo, “diabetes metahipofisiaria” o “diabetes metatiroidea”. Si se aplica insulina junto con las hormonas diabetógenas, se protege a las células B, y ello depende tal vez de la reducción de la glucosa plasmática y de que no surja la enfermedad. En este sentido, es interesante destacar la posible participación de los factores genéticos en el control de células B. En ratones con bloqueo del gen del sustrato del receptor de insulina 1 (véase antes), surge una respuesta compensatoria intensa de células B. Sin embargo, en ratones sin los receptores del sustrato del receptor de insulina 2, disminuye la compensación y aparece un fenotipo diabético más intenso.

ASPECTOS QUÍMICOS

El glucagon humano, polipéptido lineal con un peso molecular de 3 485, es producido por las células A de los islotes pancreáticos y la porción alta del tubo digestivo. Contiene 29 residuos aminoácidos. El glucagon de todos los mamíferos al parecer muestra la misma estructura. El preproglucagon humano (fig. 24-12) es una proteína de 179 aminoácidos que se encuentra en las células A pancreáticas, en las células L en la región inferior del tubo digestivo y en el cerebro. Es el producto de un solo mRNA, pero es “procesado” de modo diferente en tejidos distintos. En las células A, se transforma de modo predominante en glucagon y un fragmento proglucagon mayor (MPGF). En las células L, es modificado a la forma de glicentina, polipéptido que consiste en glucagon, con extensión de aminoácidos adicionales en uno y otro extremos y, además, los polipéptidos similares al gucagon 1 y 2 (GLP-1 y GLP-2). Asimismo, se forma una cantidad moderada de oxintomodulina y, en células A y L, por igual, queda el polipéptido similar a glicentina (GRPP) residual. La glicentina posee actividad moderada de glucagon. Los polipéptidos similares al glucagon 1 y 2 no tienen por sí mismos actividad biológica definida. Sin embargo, el primero es modificado aún más por eliminación de sus aminoácidos aminoterminales y el producto GLP-1 (7-36), es un estimulante potente de la secreción de insulina que también intensifica la utilización de glucosa (véase antes). El cerebro produce los polipéptidos similares al glucagon 1 y 2 y en éste la función del primer polipéptido no se conoce, pero el segundo al parecer es mediador en la vía que va del núcleo del haz solitario (NTS), a los núcleos dorsomediales del hipotálamo, y la inyección del GLP-2 disminuye la ingestión de alimentos. La oxintomodulina inhibe la secreción de ácido en el estómago, si bien no se ha definido su acción fisiológica, y el polipéptido similar a glicentina no tiene efectos fisiológicos confirmados.

ACCIÓN

El glucagon es una sustancia glucogenolítica, gluconeogénica, lipolítica y cetógena. Actúa en receptores acoplados a la proteína G, con un peso molecular de aproximadamente 190 000. En el hígado, se vale de proteínas G heterotriméricas estimuladoras (G_s) para activar la adenilil ciclasa e incrementar la cifra de cAMP intracelular; en esa situación, por medio de la proteína cinasa A, activa la fosforilasa y como consecuencia se intensifica la desintegración de glucógeno y aumenta la glucosa plasmática. Sin embargo, el glucagon actúa en diferentes receptores propios situados en los mismos hepatocitos, para activar la fosfolipasa C, y el incremento resultante en el calcio citoplásmico también estimula la glucogenólisis. Asimismo, la proteína cinasa A disminuye el metabolismo de glucosa 6-fosfato (fig. 24-13) al inhibir la conversión de fosfoenol piruvato, en piruvato. También disminuye la concentración de fructosa 2,6-difosfato y ello a su vez inhibe la conversión de fructosa 6-fosfato en fructosa 1,6-difosfato. La acumulación resultante de glucosa 6-fosfato hace que aumente la síntesis y la liberación de glucosa.

El glucagon no causa glucogenólisis en los músculos; incrementa la gluconeogénesis a partir de aminoácidos disponibles y libres en hígado y aumenta el metabolismo. Intensifica la formación de cuerpos cetónicos al disminuir las concentraciones de malonil-CoA en hígado. Su actividad lipolítica, que origina a su vez mayor cetogénesis, se expone en el capítulo 1. La acción termógena del glucagon no proviene de la hiperglucemia en sí misma, sino tal vez se deba a la mayor desaminación de aminoácidos en el hígado.

Las dosis grandes de glucagon exógeno ejercen un efecto inotrópico positivo en el corazón (cap. 30) sin incrementar la excitabilidad del miocardio, posiblemente porque aumentan la concentración de cAMP en esa capa muscular. Se ha recomendado utilizarlo en el tratamiento de cardiopatías, pero no hay pruebas de su función fisiológica en la regulación de la función cardiaca. El glucagon estimula la secreción de hormonas del crecimiento, insulina y somatostatina pancreática.

METABOLISMO

En la circulación, la vida media del glucagon es de 5 a 10 min. Éste es degradado por muchos tejidos, en particular por el hígado. Por ser secretado en la vena porta y llegar al hígado antes de alcanzar la circulación periférica, sus concentraciones en sangre periférica son relativamente bajas. El incremento en los valores de glucagon en sangre periférica generado por estímulos excitadores es muy intenso en cirróticos, tal vez porque disminuye la desintegración de dicha hormona en el hígado.

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN

En el cuadro 24-5 se incluyen los principales factores que modifican la secreción de glucagon. Esta última aumenta con la hipoglucemia y disminuye con la hiperglucemia. Las células B pancreáticas contienen GABA (ácido aminobutírico γ) y algunos datos sugieren que de modo simultáneo con la mayor secreción de insulina que surge con la hiperglucemia, se libera dicho ácido y actúa en las células A para inhibir la secreción de glucagon al activar los receptores de ácido aminobutírico γ A (GABA_A); estos últimos son conductos de cloruro y la entrada de dicho ion en las células A, las hiperpolariza.

La secreción también aumenta por estimulación de los nervios simpáticos que llegan al páncreas, y el efecto de éstos es mediado por los receptores adrenérgicos β y por cAMP. Al parecer hay semejanza entre las células A y las B en cuanto a que la estimulación de los receptores adrenérgicos β intensifica la secreción y, la de los adrenérgicos α, la inhibe. Sin embargo, la respuesta pancreática a la estimulación simpática, de no intervenir los fármacos antagonistas, es la intensificación de la secreción de glucagon, de tal modo que en las células glucagonógenas predomina el efecto de los receptores β. Las actividades estimulantes de diversas tensiones y posiblemente del ejercicio y la infección, son mediados (por lo menos en parte) por el sistema nervioso simpático. La estimulación vagal también incrementa la secreción de glucagon.

Una comida con proteínas y la infusión de aminoácidos intensifican la secreción de glucagon; parecería adecuado que los amino-ácidos glucogénicos sean en particular potentes en este sentido porque son transformados en glucosa en el hígado bajo la influencia del glucagon. También es leve el incremento de la secreción de glucagon después del consumo de una comida con proteínas, porque los aminoácidos estimulan la secreción de insulina y el glucagon producido impide que surja hipoglucemia, en tanto la insulina facilita el almacenamiento de los carbohidratos y los lípidos absorbidos. La secreción de glugacon aumenta durante el ayuno; alcanza su máximo en el tercer día del ayuno, momento de máxima gluconeogénesis. Después de esa fecha, disminuye la concentración de glucagon en plasma porque los ácidos grasos y las cetonas se convierten en las principales fuentes de energía. Durante el ejercicio, se eleva la utilización de glucosa, equilibrada por un incremento en la producción de dicho carbohidrato, que proviene del aumento en las concentraciones circulantes de glucagon. La respuesta del glucagon al suministro oral de aminoácidos es mayor que la surgida después de la infusión intravenosa de ellos, lo cual sugiere que la mucosa gastrointestinal secreta un factor estimulante del glucagon; la secreción del mismo aumenta por acción de colecistocinina y gastrina, en tanto la de secretina lo inhibe. La secreción de las dos sustancias mencionadas aumenta con una comida a base de proteínas y por ello una u otra hormona quizá sea el mediador gastrointestinal de la respuesta del glucagon. Más adelante se revisa la inhibición originada por la somatostatina.

La secreción de glucagon también es inhibida por los ácidos grasos libres y las cetonas; sin embargo, la inhibición tal vez sea “superada” porque las concentraciones de glucagon plasmático son altas en casos de cetoacidosis diabética.

RAZÓN MOLAR DE INSULINA/GLUCAGON

Como se destacó, la insulina es una hormona con acciones glucogénicas, antigluconeogénicas, antilipolíticas y anticetósicas. Como consecuencia, facilita el almacenamiento de nutrientes absorbidos, por lo que es la “hormona de almacenamiento energético”. Por otra parte, el glucagon tiene propiedades glucogenolíticas, gluconeogénicas, lipolíticas y cetógenas. Moviliza los depósitos de energía y es una “hormona de liberación energética”. Los efectos de las dos hormonas son antagónicos, por lo que deben considerarse en cualquier situación particular las concentraciones sanguíneas de ambas. Es adecuado pensar en términos de las razones molares de dichas hormonas.

La razón molar de insulina/glucagon fluctúa de manera extraordinaria porque la secreción de una y otro es modificada por las situaciones que anteceden a la aplicación de cualquier estímulo (cuadro 24-6). Por ejemplo, cuando la persona consume una dieta equilibrada, la razón mencionada es de aproximadamente 2.3. La infusión intravenosa de arginina incrementa la secreción de las dos hormonas y aumenta la proporción a 3.0. Después de tres días de ayuno, la razón disminuye a 0.4 y en tal situación, la arginina por goteo intravenoso disminuye todavía más la cifra a 0.3. En cambio, la razón es de 25 en personas que reciben glucosa en goteo continuo y se incrementa a 170 cuando se ingiere una comida con proteínas durante la infusión (cuadro 24-6). El aumento se produce porque la secreción de insulina se eleva de modo rápido y neto, en tanto queda abolida la respuesta usual del glucagon a una comida proteínica. De este modo, cuando se necesita energía durante la inanición, la razón molar insulina/glucagon es baja y se orienta a la desintegración de glucógeno y la gluconeogénesis; en contraposición, si es poca la necesidad de movilización de energía, la razón será alta, con lo que se facilitará el depósito de glucogeno, proteínas y grasa (Recuadro clínico 24-4).

Además de la insulina y el glucagon, los islotes pancreáticos secretan somatostatina y polipéptido pancreático en la corriente sanguínea. También, la primera hormona mencionada puede participar en procesos reguladores en el interior de los islotes, que ajustan las características de las hormonas secretadas en respuesta a estímulos diversos.

SOMATOSTATINA

La somatostatina y sus receptores se revisan en el capítulo 7. La somatostatina 14 (SS 14) y la somatostatina 28 (SS 28), que corresponde a la forma con extensión de la terminación amino, se detectan en las células B de los islotes pancreáticos. Las dos formas inhiben la secreción de insulina, glucagon y polipéptido pancreático y actúan de manera local en el interior de los islotes, por un mecanismo paracrino. La somatostatina 28 es más activa que la 14 para inhibir la secreción de insulina y al parecer, actúa por la intervención del receptor SSTR5 (cap. 7). Las personas con tumores pancreáticos que secretan somatostatina (somatostatinomas) terminan por mostrar hiperglucemia y otras manifestaciones de diabetes que desaparecen después de extirpar la neoplasia. También presentan dispepsia, por la lentitud del vaciamiento del estómago y la disminución de la secreción de ácido estomacal, así como cálculos vesiculares, los cuales se precipitan al disminuir la contracción vesicular por la inhibición de la secreción de colecistocinina. La secreción de somatostatina pancreática aumenta por acción de algunos de los mismos estímulos que intensifican la secreción de insulina, es decir, glucosa y amino-ácidos, en particular arginina y leucina; también aumenta por acción de la colecistocinina. El páncreas y la parte baja del tubo digestivo liberan somatostatina a la sangre periférica.

POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO

El polipéptido pancreático humano es de tipo lineal y contiene 36 residuos aminoácidos y es producido por las células F de los islotes. Tiene relación estrecha con otros dos polipéptidos con igual número de aminoácidos, que son el polipéptido YY, péptido gastrointestinal (cap. 25), y el polipéptido Y, que se encuentra en el cerebro y el sistema nervioso autónomo (cap. 7). Todos tienen tirosina en su terminal y amidas en el carboxilo terminal. Por lo menos en parte, la secreción del polipéptido pancreático está bajo control colinérgico; sus concentraciones plasmáticas disminuyen después de la utilización de atropina. Su secreción aumenta cuando la persona consume alimentos proteínicos y también con el ayuno, el ejercicio y la hipoglucemia aguda. La secreción disminuye por acción de la somatostatina y con soluciones intravenosas de glucosa. No la alteran las soluciones de leucina, arginina y alanina en infusión intravenosa, de tal modo que el efecto estimulante de una comida con proteínas tal vez sea mediado de manera indirecta por tales aminoácidos. El polipéptido pancreático hace lenta la absorción de alimentos en seres humanos, y quizás “ecualice” los puntos máximos y mínimos de su absorción. Sin embargo, no hay certeza de su actividad fisiológica exacta.

ORGANIZACIÓN DE LOS ISLOTES PANCREÁTICOS

En los islotes pancreáticos, la presencia de hormonas que modifican la secreción de otros productos hormonales insulares, sugiere que los islotes actúan como unidades secretoras en la regulación de la homeostasis de nutrientes. La somatostatina inhibe la secreción de insulina, glucagon y polipéptido pancreático (fig. 24-14); la insulina impide la secreción de glucagon y éste estimula la de insulina y somatostatina. Como se señaló, las células A y D, así como las secretoras del polipéptido pancreático suelen encontrarse en la periferia de los islotes, en tanto las células B se encuentran en el centro. Se identifican con claridad dos tipos de islotes: los poseedores de glucagon en abundancia y los que incluyen polipéptido pancreático también en gran cantidad, pero se desconoce la importancia funcional de tal diferenciación. Las hormonas insulares liberadas en el liquido extracelular probablemente difunden a otras células de los islotes e influyen en su función (comunicación paracrina; véase cap. 25). Se ha demostrado la presencia de uniones de nexo o comunicantes entre las células A, B y D, y ellas permiten el paso intercelular de iones y otras moléculas pequeñas, que podría coordinar sus funciones secretoras.

El ejercicio tiene efectos directos en el metabolismo de los carbohidratos. Además de la insulina, IGF-I y IGF-II, el glucagon y la somatostatina, otras hormonas tienen una función importante en la regulación del metabolismo de dichos nutrientes; entre ellas se encuentran adrenalina, tiroxina, glucocorticoides y somatostatina. En otros apartados de este libro, se analizan el resto de las funciones de tales hormonas, pero al parecer es útil resumir sus efectos en el metabolismo de carbohidratos, dentro del capítulo presente.

EJERCICIO

La entrada de glucosa en el músculo estriado aumenta durante el ejercicio, en ausencia de insulina, porque surge un incremento que no depende de la hormona en el número de transportadores de glucosa 4 en las membranas de los miocitos (véase antes); dicho aumento en la entrada del carbohidrato mencionado persiste varias horas después del ejercicio; asimismo, el entrenamiento habitual puede originar incrementos duraderos en la sensibilidad a la insulina. El ejercicio puede desencadenar hipoglucemia en diabéticos, porque además de aumentar la captación de glucosa por el músculo, es más rápida la absorción de la insulina inyectada en ese periodo de actividad. Para ejercitarse, los diabéticos deben recibir calorías adicionales o disminuir las dosis de insulina que utilizan.

CATECOLAMINAS

La activación de la fosforilasa en el hígado por acción de las catecol-aminas se describe en el capítulo 1. Dicha activación se genera por medio de los receptores adrenérgicos β, que aumenta los valores intracelulares de cAMP, y por medio de los receptores adrenérgicos α que elevan la concentración de calcio en el interior de la célula. También es mayor la producción de glucosa en el hígado, lo cual origina hiperglucemia. En los músculos, aparece activación de la fosforilasa por medio de cAMP y tal vez por intervención del calcio, pero la glucosa 6-fosfato formada es catabolizada únicamente hasta la forma de piruvato, porque no se cuenta con glucosa 6-fosfatasa. Por causas no dilucidadas, grandes cantidades de piruvato son convertidas en lactato, que pasa del músculo a la circulación (fig. 24-15). En el hígado, el lactato es oxidado hasta la forma de piruvato y luego es convertido en glucógeno. Sobre tal base, la respuesta a una inyección de adrenalina es la glucogenólisis inicial, a la cual sigue un aumento en el contenido de glucógeno en el hígado. La oxidación del lactato tal vez sea el origen del efecto termógeno de la adrenalina (cap. 20). Esta última y la noradrenalina también liberan ácidos grasos libres en la circulación, y la adrenalina disminuye la utilización periférica de glucosa.

HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroideas empeoran la diabetes experimental; la tirotoxicosis agrava la diabetes clínica y se puede inducir diabetes metatiroidea en animales con disminución de la reserva pancreática. El principal efecto diabetógeno de las hormonas tiroideas es incrementar la absorción de glucosa en los intestinos, pero dichas hormonas ocasionan (tal vez al potenciar los efectos de las catecolaminas) algún grado de depleción del glucógeno hepático. Los hepatocitos con dicha depleción son muy vulnerables y cuando hay daño hepático, la curva de tolerancia a la glucosa es de tipo diabético, porque dicha glándula capta una cantidad menor de la glucosa absorbida. Las hormonas tiroideas también pueden acelerar la desintegración de la insulina. Todas las acciones mencionadas ejercen un efecto hiperglucémico y, si es poca la reserva pancreática, puede surgir agotamiento de las células B.

GLUCOCORTICOIDES SUPRARRENALES

Los glucocorticoides de la corteza suprarrenal (cap. 20) aumentan la glucemia y originan una curva de tolerancia a la glucosa de tipo diabético. En seres humanos, dicho efecto puede observarse sólo en personas con predisposición genética a la diabetes. La tolerancia a la glucosa disminuye en 80% de sujetos con síndrome de Cushing (cap. 20) y 20% de ellos muestra diabetes evidente. Se necesita la participación de los glucocorticoides para que el glucagon ejerza su acción gluconeogénica durante el ayuno. Por sí mismos son gluconeogénicos, pero su participación es más bien permisiva. En la insuficiencia suprarrenal, la glucemia es normal en la medida en que se conserve el consumo de alimentos, pero el ayuno desencadena hipoglucemia y colapso. En individuos en insuficiencia suprarrenal, se intensifica de manera notable el efecto hipoglucemiante de la insulina. En los animales con diabetes experimental, la suprarrenalectomía mejora mucho la diabetes. Los principales efectos diabetógenos incluyen intensificación de la catabolia proteínica, con mayor gluconeogénesis hepática; incremento de la glucogénesis y cetogénesis por la misma glándula y disminución de la utilización periférica de glucosa, que guarda relación con la insulinemia que pudiera provenir de inhibición de la fosforilación de la glucosa.

HORMONA DE CRECIMIENTO

La hormona de crecimiento humana empeora la diabetes clínica y 25% de personas con tumores secretores de dicha hormona de la adenohipófisis, tienen diabetes. La extirpación de la hipófisis mejora esta última y disminuye la resistencia a la insulina en grado aun mayor que la extirpación de las suprarrenales, mientras que la administración de hormona de crecimiento agrava la resistencia a la insulina.

Los efectos de la hormona de crecimiento son en parte directos y parciamente mediados por el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (cap. 18). Esta hormona moviliza los ácidos grasos libres desde el tejido adiposo y con ello facilita la cetogénesis. En algunos tejidos reduce la captación de glucosa (“acción antiinsulínica”), incrementa la producción de glucosa en hígado y quizá disminuya la fijación de la insulina a los tejidos. Por todo lo expuesto, se ha sugerido que la cetosis y la disminución de la tolerancia a la glucosa causada por inanición, dependen de la hipersecreción de hormona del crecimiento; esta última no estimula de modo directo la secreción de insulina, pero la hiperglucemia que produce como efecto secundario, activa al páncreas y al final, puede agotar las células B de esa glándula.

HIPOGLUCEMIA

Las “reacciones insulínicas” son frecuentes en diabéticos tipo 1 y los episodios hipoglucémicos ocasionales son el precio de un buen control de la enfermedad en casi todos los pacientes. La captación de glucosa por el músculo estriado y la absorción de insulina inyectada aumentan durante el ejercicio (véase antes).

Asimismo, la hipoglucemia sintomática se observa en sujetos no diabéticos y la revisión de algunas de las causas más importantes permite destacar las variables que influyen en la homeostasis de glucosa plasmática. La hipoglucemia leve y crónica puede causar incoordinación y tartamudeo en el lenguaje; el cuadro clínico puede interpretarse de forma errónea como ebriedad. En ocasiones, surgen aberraciones psíquicas y crisis convulsivas incluso sin haber coma evidente. Si un insulinoma (tumor infrecuente insulinógeno del páncreas) incrementa por largo tiempo el nivel de secreción de insulina, los síntomas son más frecuentes por la mañana, lo que es consecuencia del ayuno nocturno, debido a que agotó las reservas de glucógeno hepático. Sin embargo, los síntomas pueden surgir en cualquier momento y en esos pacientes, no se hace el diagnóstico preciso. Algunos casos de insulinoma se han calificado de manera errónea como epilepsia o psicosis. La hipoglucemia también se manifiesta en algunos individuos con grandes cánceres que no afectan los islotes pancreáticos; en estos casos, la reducción de la glucemia al parecer proviene de la secreción excesiva de IGF-II.

Como se comentó antes, la descarga del sistema autónomo originada por la hipoglucemia, que causa temblores involuntarios, hiperhidrosis, ansiedad y hambre, aparece normalmente cuando las concentraciones de glucosa plasmática son mayores que la glucemia que originaría disfunción de la esfera psíquica, y puede servir como una señal de alerta para que el diabético consuma productos azucarados. Sin embargo, en algunos sujetos, estos síntomas de alerta no aparecen antes de los síntomas en la esfera psíquica; ello se debe a disfunción cerebral (desensibilización), de modo que esta falta de percepción de la hipoglucemia puede ser peligrosa. El cuadro surge con facilidad en individuos con insulinomas y en diabéticos que reciben tratamiento intensivo con insulina; por tal razón, al parecer las crisis repetidas de hipoglucemia harían surgir al final la falta de percepción de tal deficiencia de glucosa. Si durante algún tiempo aumenta la glucemia, los síntomas de alerta aparecerían de nuevo con una concentración de glucosa en plasma más alta que la que correspondería a las anomalías de la esfera psíquica y el coma. No se ha explicado la causa de que la hipoglucemia duradera provoque la pérdida de los síntomas “de alerta” o premonitorios. En las enfermedades hepáticas, la curva de tolerancia a la glucosa es de tipo diabético, pero la glucemia es baja con el sujeto en ayuno (fig. 24-16). En la hipoglucemia funcional, el aumento de la glucosa plasmática es normal después de que el paciente recibe una dosis de prueba de glucosa, pero la disminución ulterior es muy alta, al grado de llegar a valores hipoglucémicos con aparición de síntomas 3 a 4 h después de las comidas; este perfil puede observarse en personas que más tarde terminan por mostrar diabetes. Es importante diferenciar a los individuos con el síndrome anterior, de los pacientes más numerosos con un cuadro similar por problemas psicológicos o de otro tipo, que no tienen hipoglucemia, cuando se les extrae sangre durante un episodio sintomático. Se ha planteado la posibilidad de que la “disminución excesiva” de la glucosa plasmática depende de la secreción de insulina, estimulada los por impulsos del nervio neumogástrico derecho, pero los fármacos de bloqueo colinérgico no corrigen de manera sistemática tal anomalía. En algunos pacientes con tirotoxicosis y en otros a quienes se les ha realizado gastrectomías o se les ha sometido a operaciones que aceleran el paso de alimentos a los intestinos, la absorción de glucosa es anormalmente rápida. La concentración de glucosa plasmática aumenta hasta un “máximo” alto temprano, pero después disminuye rápidamente hasta llegar a concentraciones hipoglucémicas, porque la onda de hiperglucemia desencadena un incremento supranormal de la secreción de insulina. Los síntomas aparecen de modo característico alrededor de 2 h después de la ingestión de comida.

DIABETES MELLITUS

La incidencia de diabetes mellitus en la población mundial ha alcanzado proporciones epidémicas y aumenta a un ritmo rápido. Para 2010 se calculó que a nivel mundial 285 millones de personas tenían diabetes, según datos de la International Diabetes Federation. Dicho organismo calcula que para 2030 438 millones de personas tendrán la enfermedad. De los diabéticos actuales, 90% tiene el tipo 2 de la enfermedad, por lo que gran parte del incremento de su frecuencia corresponderá a ese tipo, situación que tiene su equivalente en el aumento de la incidencia de obesidad. La diabetes a veces es complicada por acidosis y coma, y la que ha subsistido por largo tiempo puede mostrar complicaciones adicionales; éstas incluyen episodios microvascular, macrovascular y neuropático. El primer tipo de anomalías comprende las cicatrices proliferativas de la retina (retinopatía diabética), las cuales culminan en ceguera, y afección de riñones (nefropatía diabética) cuya fase final es la insuficiencia renal. El segundo tipo de alteraciones proviene de la ateroesclerosis acelerada, que es consecuencia del incremento de la concentración plasmática de las lipoproteínas de baja densidad. El resultado es una incidencia mayor de apoplejías e infarto al miocardio. Las anomalías neuropáticas (neuropatía diabética) afectan el sistema nervioso autónomo y los nervios periféricos. La neuropatía, sumada a la insuficiencia circulatoria ateroesclerótica de las extremidades y menor resistencia a las infecciones, puede culminar en úlceras crónicas y gangrena, en particular en los pies. La causa definitiva de las complicaciones microvasculares y neuropáticas es la hiperglucemia crónica y su incidencia disminuye con el control estricto de la diabetes. La hiperglucemia intracelular activa la enzima aldosa reductasa; ello intensifica la formación de sorbitol en las células, que a su vez disminuye dentro de ellas la concentración de ATPasa de sodio y potasio. Además, la glucosa intracelular puede ser transformada en los llamados productos Amadori, los cuales a su vez pueden formar productos finales de glucosilación avanzada (AGE), con proteínas de matriz con enlaces cruzados, compuestos que dañan los vasos sanguíneos. Dichos productos interfieren en las respuestas de los leucocitos a la infección.

TIPOS DE DIABETES

La causa de la diabetes clínica es siempre una deficiencia de los efectos de la insulina en los tejidos, aunque el déficit puede ser relativo. Una de las modalidades frecuentes, la tipo 1 o la diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), se debe a deficiencia de la hormona, causada por la destrucción autoinmunitaria de las células B en los islotes pancreáticos; las células A, B y F se encuentran intactas. La segunda presentación, la llamada diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), o tipo 2, se caracteriza por resistencia a la insulina.

Además, algunos casos de diabetes son producidos por otras enfermedades o situaciones, como la pancreatitis crónica, la pancreatectomía total, el síndrome de Cushing (cap. 20) y la acromegalia (cap. 18); tales casos comprenden 5% del total de pacientes y a veces son clasificados como portadores de diabetes secundaria.

La diabetes tipo 1 suele aparecer antes de los 40 años de vida, por lo que se le ha llamado diabetes juvenil. Las personas que padecen dicha enfermedad no son obesas y muestran alta incidencia de cetosis y acidosis. En el plasma, se detectan anticuerpos contra células B y los criterios actuales es que la diabetes tipo 1 es de manera predominante una enfermedad mediada por linfocitos T. También se identifica una susceptibilidad genética definida. Si un gemelo de un par idéntico termina por manifestar la enfermedad, existe una en tres posibilidades que también la tendrá el otro gemelo. En otras palabras, el índice de concordancia es de casi 33%. La principal alteración genética se ubica en el complejo de histocompatibilidad mayor en el cromosoma 6, de tal modo que las personas con algunos tipos de antígenos de histocompatibilidad (cap. 3) tienen una propensión mucho mayor a presentar la enfermedad. Asimismo, participan otros genes. La inmunodepresión con fármacos como la ciclosporina alivia la diabetes tipo 1 si se suministra al inicio de la enfermedad, antes de la desaparición de todas las células B. Se ha intentado tratar dicha enfermedad por medio de trasplante de tejido pancreático o de células insulares aisladas, pero los resultados hasta la fecha han sido desalentadores, en gran medida porque las células B se lesionan con facilidad y es difícil trasplantar un número suficiente de ellas para normalizar las respuestas glucémicas. Como se mencionó, el tipo 2 es el más común de diabetes y por lo regular se acompaña de obesidad. Suele aparecer después de los 40 años y no depende de la pérdida total de la habilidad para secretar insulina. Su inicio es insidioso, rara vez causa cetosis y otra de sus características comprende normalidad de la morfología de células B y en éstas no se agota por completo el contenido de insulina. El componente genético de la diabetes tipo 2 suele ser más intenso que en la de tipo 1; en gemelos idénticos, el índice de concordancia es mayor y, en varios estudios, se acerca a 100%. En algunos pacientes, la diabetes tipo 2 proviene de alteraciones en los genes identificados y se han descrito más de 60 de ellos; comprenden defectos de la glucocinasa (en promedio 1% de los casos), de la propia molécula de insulina (casi 0.5% de los casos), del receptor de la insulina (en promedio, 1% de los casos), del transportador de glucosa 4 (casi 1% de los casos) o del sustrato del receptor de insulina 1 (alrededor de 15% de los casos). En la diabetes hereditaria juvenil (MODY), que comprende en promedio 1% de los casos de la diabetes tipo 2, se han descrito seis genes distintos, mutaciones con pérdida de función. De ese grupo, cinco genes codifican los factores de transcripción que afectan la producción de enzimas que intervienen en el metabolismo de la glucosa. El sexto es el gen de la glucocinasa (fig. 24-11), enzima que controla la fosforilación de la glucosa y, como consecuencia, su metabolismo en las células B. Sin embargo, la mayoría de los casos de diabetes tipo 2 tiene un origen poligénico casi siempre y se desconocen los genes reales afectados.

OBESIDAD, SÍNDROME METABÓLICO Y DIABETES TIPO 2

La incidencia de la obesidad va en aumento y se relaciona con la regulación de la ingestión de alimentos, el equilibrio (balance) energético y la nutrición global; en este capítulo, se incluye por la relación especial que guarda con los trastornos del metabolismo de carbohidratos y con la diabetes. Conforme la persona aumenta de peso, también se incrementa la resistencia a la insulina, es decir, disminuye la propiedad de esa hormona para depositar glucosa en la grasa y los músculos, y anular la liberación de dicho carbohidrato por parte del hígado. La reducción de peso disminuye la resistencia a la insulina. Con la obesidad aparecen hiperinsulinemia, dislipidemia (se caracteriza por concentraciones altas de triglicéridos y bajas de lipoproteínas de alta densidad [HDL] y por el desarrollo acelerado de ateroesclerosis). Tal combinación de manifestaciones por lo regular se llama síndrome metabólico o síndrome X. Algunos de los pacientes con este síndrome son prediabéticos, en tanto otros tienen el tipo 2 de la enfermedad. No se ha comprobado, pero es lógico suponer, que la hiperinsulinemia es una respuesta compensadora de la mayor resistencia a la insulina y que aparece diabetes evidente en quienes muestran menores reservas de células B.

Las observaciones anteriores y otros datos sugieren netamente que la grasa genera una señal o varias señales químicas que actúan en los músculos y el hígado para intensificar la resistencia a la insulina; datos de tal situación incluyen la observación reciente de que cuando se bloquea genéticamente de manera selectiva los transportadores de glucosa en el tejido adiposo, disminuye de manera conjunta el transporte de dicho carbohidrato en el músculo in vivo, pero cuando se estudian los músculos de dichos animales in vitro, el transporte en cuestión es normal. Un factor posible de señalización es la cantidad circulante de ácidos grasos libres, que aumenta en muchos estados de resistencia a la insulina. Otras posibilidades serían los péptidos y las proteínas secretadas por los adipocitos. Se sabe que los depósitos de grasa blanca no son cúmulos inertes, sino tejidos endocrinos que secretan leptina y otras hormonas que modifican el metabolismo de las grasas. Dichas hormonas derivadas de la grasa se conocen comúnmente como adipocinas, porque son citocinas secretadas por tejido adiposo. Entre las adipocinas identificadas están leptina, adiponectina y resistina.

Algunas de las adipocinas disminuyen la resistencia a la insulina en vez de aumentarla. Por ejemplo, la leptina y la adiponectina reducen dicha resistencia, en tanto la resistina la intensifica. Para complicar todavía más la situación, hay notable resistencia a la insulina en la inusual metabolicopatía llamada lipodistrofia congénita, en la cual no se forman depósitos de grasa; dicha resistencia disminuye por acción de la leptina y la adiponectina. Por último, se ha señalado que el bloqueo génico de segundos mensajeros intracelulares intensifica la resistencia a la insulina. Sería difícil armar las piezas para obtener una explicación de la relación de la obesidad con la tolerancia a la insulina, pero el tema es importante a todas luces, y se están realizando investigaciones intensivas.

RESUMEN DEL CAPÍTULO

• El páncreas secreta cuatro polipéptidos con actividad hormonal: insulina, glucagon, somatostatina y polipéptido pancreático.

• La insulina intensifica la entrada de glucosa en las células. En células de músculo estriado, aquélla incrementa el número de transportadores de glucosa 4 en las membranas celulares. En hígado, induce la acción de la glucocinasa, la cual incrementa la fosforilación de la glucosa y facilita así la entrada de ésta a la célula.

• La insulina permite la entrada de potasio en las células y como resultado, disminuye la concentración extracelular de dicho ion; la hormona también incrementa la actividad de la ATPasa de sodio y potasio en las membranas celulares y, por ello, una cantidad mayor de potasio es introducida por bombeo en el interior de la célula. Suele surgir hipopotasemia cuando los individuos con acidosis diabética son tratados con insulina.

• En muchas células del organismo, se identifican receptores de insulina que poseen dos subunidades, α y β. La fijación de la hormona a sus receptores desencadena una vía de señales, en la que intervienen la autofosforilación de las subunidades β en residuos de tirosina; esto activa la fosforilación de algunas proteínas citoplásmicas y la desfosforilación de otras, principalmente la serina y la treonina.

• El conjunto de alteraciones causadas por la deficiencia de insulina recibe el nombre de diabetes mellitus; la tipo 1 proviene de la deficiencia de insulina originada por la destrucción autoinmunitaria de las células B en los islotes pancreáticos; la tipo 2 se caracteriza por la disregulación de la liberación de la hormona por parte de dichas células, junto con resistencia a la insulina en tejidos periféricos, como el músculo estriado, el cerebro y el hígado.