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La farmacogenética es el estudio de las bases genéticas que sustentan la variación en la respuesta a un medicamento. En su sentido más amplio incluye la farmacogenómica que utiliza instrumentos para revisar todo el genoma e identificar determinantes multigénicos de la respuesta a fármacos. Una persona difiere de otra aproximadamente cada 300 a 1 000 nucleótidos, pero en un total estimado de 10 millones de polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP, single nucleotide polymorphisms; las sustituciones de un solo par de bases se detectan con frecuencia de ≥ 1% en una población), y por miles de variaciones en el número de copias en el genoma. El objetivo de la farmacogenética actual es identificar a la variante o combinaciones de variantes que generan consecuencias funcionales en los efectos farmacológicos.
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IMPORTANCIA DE LA FARMACOGENÉTICA EN LA VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA A FÁRMACOS
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La respuesta a fármacos está considerada como un fenotipo de interacción del gen/entorno o ambiente. La respuesta de una persona a un medicamento depende de una interrelación compleja entre los factores del ambiente (como alimentación, edad, infecciones, fármacos, intensidad del ejercicio, ocupación, exposición a toxinas, tabaco y consumo de alcohol) y factores genéticos (como género, variantes de transportadores de medicamentos y enzimas metabolizadoras de fármacos expresadas). Por todo lo expuesto, la variación en la respuesta a fármacos puede explicarse por cambios en los factores ambientales y genéticos solos o en combinación.
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El metabolismo es un fenómeno hereditario en gran parte, y los factores genéticos explican muchas de las variaciones en los índices metabólicos de muchos medicamentos.
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La comparación de la variabilidad entre dos gemelos y entre un par de personas sugiere que casi 75 a 85% de la variabilidad es hereditaria en las semividas farmacocinéticas de productos que son eliminados por medio del metabolismo. Los grupos extendidos de hermanos se pueden utilizar para estimar la condición de heredable (heredabilidad), en situación interfamiliar e intrafamiliar. Después de usar esta estrategia con células linfoblastoides se demostró que la capacidad citotóxica de antineoplásicos era hereditaria, y se confirmó que existía tal situación en casi 20 a 70% de la variabilidad en la sensibilidad a agentes como 5-fluorouracilo, cisplatino, docetaxel y otros antineoplásicos.
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En lo que se refiere a los rasgos fenotípicos “monogénicos” es posible deducir de manera anticipada el fenotipo, con base en el genotipo. Algunos monomorfismos genéticos de enzimas metabolizadoras de fármacos ocasionan rasgos monogénicos. Con base en un estudio retrospectivo, se identificó que 49% de las reacciones adversas a fármacos ocurrían con medicamentos que servían de sustratos para enzimas polimórficas metabolizadoras de fármacos, proporción mucho mayor que la estimada para todos los medicamentos (22%) o para aquellos más vendidos (7%). La identificación prospectiva del fenotipo puede sustentar la capacidad de evitar reacciones medicamentosas adversas. Una tarea mucho más difícil es definir los contribuyentes multigénicos para la respuesta a medicamentos. En el caso de algunos fenotipos ...