Capítulo 9: Agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos

ACETILCOLINA Y RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Los receptores muscarínicos para acetilcolina en el sistema nervioso periférico central se encuentran sobre todo en células efectoras (blanco) autonómicas inervadas por fibras parasimpáticas posganglionares. Los receptores muscarínicos también se encuentran en los ganglios autonómicos y en algunas células (p. ej., células endoteliales vasculares) que de manera paradójica reciben poca o ninguna inervación colinérgica. Dentro del sistema nervioso central (SNC), el hipocampo, la corteza y el tálamo tienen la mayor densidad de receptores muscarínicos. La acetilcolina (ACh), el neurotransmisor natural para estos receptores, no tiene aplicaciones terapéuticas sistémicas porque sus acciones son difusas y su hidrólisis, catalizada por la acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa plasmática, es rápida. Los agonistas muscarínicos simulan los efectos de la ACh en estos sitios y son congéneres de ésta con acción más prolongada o alcaloides naturales.

Las sinapsis colinérgicas se encuentran en:

• Sitios efectores autonómicos inervados por nervios parasimpáticos posganglionares (o en las glándulas sudoríparas, por los nervios simpáticos posganglionares).

• Ganglios simpáticos y parasimpáticos, y la médula suprarrenal, inervados por nervios autonómicos preganglionares.

• Placas terminales motoras en el músculo esquelético, inervadas por nervios motores somáticos.

• Ciertas sinapsis en el CNS, donde la ACh puede tener acciones presinápticas o postsinápticas.

Las acciones de la ACh y los fármacos relacionados en los sitios efectores autonómicos se denominan muscarínicas con base en la observación de que el alcaloide muscarina actúa de manera selectiva en esos sitios y tiene los mismos efectos cualitativos que la ACh (cuadro 8-1). Los receptores muscarínicos se encuentran en los ganglios autonómicos y en la médula suprarrenal, pero su función principal es la modulación de los efectos nicotínicos de la ACh en estos sitios (capítulo 11). Los receptores muscarínicos tienen una distribución muy amplia en el SNC y median muchas respuestas importantes. Las acciones de la ACh y sus congéneres en los receptores muscarínicos pueden bloquearse de manera competitiva con atropina.

PROPIEDADES Y SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Los receptores muscarínicos comprenden cinco productos genéticos distintos designados M₁ a M₅ (cuadro 8-3). Los receptores muscarínicos son GPCR que a su vez se acoplan con varios efectores celulares. La selectividad no es absoluta, pero en general la estimulación de los receptores M₁, M₃ y M₅ activa la vía G_q-PLC-IP₃/DAG-Ca²⁺, lo que genera diversas respuestas mediadas por Ca²⁺. En cambio, los receptores muscarínicos M₂ y M₄ se acoplan con las proteínas G sensibles a la toxina de tos ferina, G_i y G_o, para inhibir la adenilato ciclasa y regular conductos iónicos específicos.

Los cinco subtipos de receptores muscarínicos tienen una distribución amplia en el CNS y los tejidos periféricos; la mayoría de las células expresan al menos dos subtipos (cuadro 8-3). El receptor M₂ es el subtipo ...