Capítulo 10: Fármacos anticolinesterásicos

INTRODUCCIÓN

La acetilcolinesterasa (AChE) termina la acción de la acetilcolina (ACh) en las uniones de las diversas terminaciones nerviosas colinérgicas con sus órganos efectores o sitios postsinápticos (capítulo 8). Los fármacos que inhiben la AChE se denominan anticolinesterásicos (anti-ChE). Hacen que la acetilcolina se acumule en la proximidad de las terminaciones nerviosas colinérgicas y, por tanto, ejercen efectos equivalentes a la estimulación excesiva de los receptores colinérgicos por todo el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. Los compuestos anti-ChE tienen una extensa aplicación como sustancias tóxicas en la forma de insecticidas agrícolas, pesticidas y “gases neurotóxicos” para una posible guerra química. Sin embargo, algunos compuestos de esta clase tienen aplicaciones terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer.

Historia.

La fisostigmina, también llamada eserina, es un alcaloide obtenido del haba de Calabar, la semilla madura y deshidratada de Physostigma venenosum, una planta perenne de África Occidental. Anteriormente, el haba de Calabar la usaban las tribus nativas de África Occidental como “veneno que servía de prueba severa” en juicios por hechicería, en los que el acusado era considerado culpable si moría con dicho veneno o inocente si sobrevivía después de ingerir una haba. La sugerencia reciente de aplicar esta prueba a los políticos fue rechazada por estrecho margen debido a razones humanitarias.

Antes de la Segunda Guerra Mundial, en general sólo se conocían compuestos anti-ChE “reversibles”, de los cuales la fisostigmina es el prototipo. Poco antes y durante la Segunda Guerra Mundial se creó una nueva clase de fármacos muy tóxicos, los organofosforados, primero como insecticidas agrícolas y después como armas químicas potenciales. La toxicidad extrema de estos compuestos se debe a la desactivación “irreversible” de la AChE, que causa inhibición prolongada de la enzima. Como las acciones farmacológicas de los fármacos anti-ChE reversibles e irreversibles son similares en términos cualitativos, en este texto se describen como grupo.

ESTRUCTURA DE LA ACETILCOLINESTERASA.

La AChE existe en dos formas moleculares generales: oligómeros homoméricos simples de subunidades catalíticas y asociaciones heteroméricas de subunidades catalíticas con subunidades estructurales. Las formas homoméricas se encuentran como especies solubles en la célula, al parecer destinadas a la exportación o la asociación con la membrana externa de la célula, casi siempre mediante un glucofosfolípido unido. Una forma heteromérica, situada en su mayor parte en las sinapsis neuronales, es un tetrámero de subunidades catalíticas unidas por enlaces disulfuro con una subunidad de 20 kDa vinculada con un lípido y localizada en la superficie externa de la membrana celular. La otra forma heteromérica consiste en tetrámeros de subunidades catalíticas unidas por enlaces disulfuro con las tres cadenas de una subunidad estructural semejante a la colágena. Esta especie molecular, cuya masa molecular se aproxima a 10⁶ Da, guarda relación con la membrana basal de las áreas de unión del músculo esquelético. Un gen distinto de estructura relacionada codifica la ...