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Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por la pérdida progresiva e irreversible de neuronas de regiones específicas del encéfalo. Los cuadros prototípicos incluyen enfermedad de Parkinson (PD; Parkinson disease) y la enfermedad de Huntington (HD; Huntington disease), en la que la desaparición de neuronas de estructuras de los ganglios basales ocasiona anormalidades en el control del movimiento; la enfermedad de Alzheimer (AD; Alzheimer disease) en que la pérdida de las neuronas de hipocampo y corteza ocasiona deficiencia de la memoria y de la capacidad cognitiva, y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS; amyotrophic lateral sclerosis) en que la debilidad muscular es consecuencia de la degeneración de las motoneuronas raquídeas, bulbares y corticales. Los tratamientos disponibles actualmente contra las enfermedades neurodegenerativas alivian los síntomas pero no modifican el proceso neurodegenerativo primario.
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VULNERABILIDAD SELECTIVA Y ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS
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VULNERABILIDAD SELECTIVA.
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Una característica peculiar de las enfermedades neurodegenerativas es la extraordinaria especificidad del cuadro patológico para los tipos particulares de neuronas. Por ejemplo, en la PD se observa destrucción extensa de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, en tanto que quedan indemnes las de la corteza y de otras áreas encefálicas. A diferencia de ello, la lesión neuronal de la AD es más intensa en el hipocampo y la neocorteza, e incluso dentro de la corteza, la desaparición de neuronas no es uniforme sino que cambia impresionantemente en diferentes regiones funcionales. En la HD, el gen mutante que origina la enfermedad se expresa en todo el encéfalo y otros muchos órganos, aunque los cambios patológicos son más intensos en el neostriado. En la ALS hay pérdida de las motoneuronas raquídeas y las corticales que generan impulsos descendentes. La diversidad de tales perfiles de degeneración neuronal sugiere que el proceso de daño a estructuras nerviosas es consecuencia de la interacción de influencias genéticas y ambientales.
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Cada uno de los principales trastornos degenerativos puede ser de origen familiar. La HD es exclusivamente familiar, se transmite por un mecanismo de herencia autosómico dominante y se ha definido el mecanismo molecular del defecto genético. A pesar de ello, los factores ambientales afectan en forma importante la edad de la presentación y la rapidez de evolución de los síntomas de HD. La PD, AD y ALS son más bien esporádicas sin un mecanismo claro de herencia. Sin embargo, para cada entidad mencionada existen formas genéticas perfectamente identificadas. Por ejemplo, se conocen mutaciones génicas dominantes (α-sinucleína, LRRK2) y recesivas (parkina, DJ-1, PINK1) que pueden originar PD. En el caso de la AD, las mutaciones de los genes que codifican la proteína precursora de amiloide (APP; amyloid precursor protein) y proteínas conocidas como presenilinas (que participan en los procesamientos de APP), culminan en las formas hereditarias de la enfermedad. Las mutaciones del gen que codifica la superóxido dismutasa ...