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Las mutaciones pueden clasificarse desde diferentes enfoques. Pueden ocurrir tanto en los genes como en los cromosomas, en un tejido somático o en un tejido germinal, lo que define una mutación somática y germinal, respectivamente.
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Es aquella que ocurre en la línea germinal, las células sexuales (óvulo y espermatozoide). Este tipo de mutaciones se transmiten a la siguiente generación si una célula mutada participa en la fecundación. Las mutaciones germinales no dañan al individuo en sí mismo; esto es, un individuo con un fenotipo normal y sin antecedentes familiares de alteraciones fenotípicas puede ser portador de células germinales mutadas no detectadas, que sólo se detectarán si se incorporan a un cigoto, de tal forma que al ser heredadas podrían desencadenar una enfermedad.
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Es aquella que ocurre en cualquier célula del cuerpo, excepto en las células germinales, por lo que no se transmiten a la descendencia, sólo a las células que se originen a partir de ésta, y desaparece al morir el individuo. Si la mutación se produce en un tejido cuyas células están en división, existe la posibilidad de que surja un clon mutante que descontrole la célula de tal forma que se pueda desencadenar una neoplasia. En cambio, si la mutación ocurre en una célula que no volverá a dividirse, entonces su efecto será mínimo o nulo (el mejor escenario posible).
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Las mutaciones que se producen en los casos de cáncer ocurren en aquellos genes denominados protooncogenes y genes supresores de tumores, que regulan la división celular. Si estos genes mutan se induce un estado de división incontrolada que da lugar a un grupo de células denominadas tumor.
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De acuerdo con la magnitud del material genético afectado, las mutaciones suelen clasificarse en tres tipos: puntuales o génicas, cromosómicas y genómicas.
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Mutación puntual o génica
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Ocurre en un par de bases o en un número reducido de bases adyacentes y puede deberse a modificaciones químicas del ADN que cambian una base nitrogenada por otra diferente. La frecuencia con la que se ha descrito que suceden estas mutaciones es en el orden de 1×10–10/par de bases/división celular y 1×10-6/locus/generación. De acuerdo con las bases sustituidas, las mutaciones puntuales pueden clasificarse en dos grupos: transición (cambio de un nucleótido por otro de la misma clase; es decir, purina por purina o pirimidina por pirimidina), y transversión (cambio de un nucleótido por otro de diferente clase; es decir, purina por pirimidina o pirimidina por purina). También pueden deberse a alteraciones durante el mecanismo de replicación del ADN, lo que provoca la incorporación de una base errónea en una cadena sencilla de ADN. Una mutación puntual puede regresar a su secuencia original mediante una mutación compensatoria, por medio de un fenómeno denominado reversión; es decir, la aparición de una segunda mutación que restaura parcial o totalmente el fenotipo normal. Las mutaciones puntuales no se detectan con el microscopio, ya que el aspecto es igual en un cromosoma portador de una mutación puntual que otro que porta el alelo normal. Este tipo de mutaciones se detecta a nivel molecular, mediante secuenciación directa del fragmento de ADN alterado, que permite detectar cambios en un solo nucleótido (véase el capítulo 17, Secuenciación).
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A continuación se presenta la clasificación de las mutaciones puntuales.
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Mutación por sustitución de bases
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Se produce cuando en una secuencia de ADN se cambia un nucleótido por otro; por ejemplo, el cambio de un nucleótido de citosina por uno de timina. En esta clasificación se incluyen las transversiones y transiciones mencionadas anteriormente (figura 8-1).
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Mutación por pérdida de nucleótidos o deleción
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Se produce cuando en una secuencia de ADN se pierde un nucleótido y no se sustituye por ningún otro, por lo que se modifica el marco de lectura abierto y, a partir de la mutación, la secuencia de nucleótidos (figura 8-2).
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Mutación por inserción de nucleótidos
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Se produce cuando en una secuencia de ADN se introducen uno o más nucleótidos que no pertenecen a dicha secuencia modificando el marco de lectura abierta alterando la secuencias de aminoácidos a partir del sitio de la mutación (figura 8-3).
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Mutación por translocación de pares de nucleótidos complementarios
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Se produce cuando en una secuencia se da un cambio de una purina por otra purina o una pirimidina por otra pirimidina (en el caso de la transición) o de purina a pirimidina, o viceversa (en el de la transversión).
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De acuerdo con el resultado en la secuencia de aminoácidos de las proteínas, las mutaciones puntuales pueden ser:
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Es la que no tiene un efecto sobre el fenotipo, debido a que el cambio en la secuencia de nucleótidos genera tripletes que codifican para aminoácidos equivalentes como, por ejemplo, AAA (lis)→AGA (arg); ambos, aminoácidos básicos. No hay tanta variación en las cargas y posibles enlaces en el péptido resultante, aunque por la diferencia en la estructura del aminoácido existirán ligeras variaciones en la estructura y la conformación final de la proteína, pero su función aún podría conservarse.
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Es aquella en la que, a pesar de que existe una alteración en la secuencia de nucleótidos, no provoca cambios en el aminoácido que codifica. Esto sucede gracias a que el código genético es degenerado y a que para algunos aminoácidos existe más de un codón, por lo que los cambios en los codones no modifican el resultado de la traducción (véase el capítulo 6). (Figura 8-5).
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Es aquélla en la que se cambia un codón que codifica para un aminoácido por uno de terminación (UAG, UAA, UGA), lo que propicia la terminación prematura de un polipéptido, y da como resultado una proteína truncada (figura 8-6).
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Mutación de desplazamiento de marco de lectura
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Es aquélla en la que se añaden o eliminan (inserciones y deleciones) un número determinado de bases diferente a tres, por lo que a partir del punto de la mutación, la lectura del código genético se altera y propicia la adición de aminoácidos diferentes a los que estaban codificados originalmente (figuras 8-1 y 8-2).
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Mutación de sentido equivocado
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Es aquella en la que el cambio de codón que codifica para un aminoácido da como resultado uno de familia, grupo o polaridad diferentes que el original. El cambio en el péptido sí será evidente y drástico en su estructura, y por ende, en su función y actividad final, e incluso puede inhabilitar la proteína.
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Es aquella que involucra el reordenamiento cromosómico resultado de un cambio en la organización de segmentos cromosómicos, o la pérdida o ganancia de cromosomas completos, y provoca anomalías funcionales tanto celulares como orgánicas. Este tipo de mutaciones pueden detectarse mediante análisis al microscopia. Su clasificación es la siguiente:
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MUTACIóN POR INVERSIóN DE UN FRAGMENTO CROMOSóMICO
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Es aquella que ocurre cuando un segmento del cromosoma se invierte en su orientación dentro de éste, al dar un giro de 180°, debido a una rotura doble. Un ejemplo de inversión cromosómica es el síndrome de Ambras o hipertricosis universal congénita, una variante del síndrome del hombre lobo, que es una inversión en el cromosoma 8 (p11.2q23.1) (figura 8-7).
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MUTACIÓN POR DELECIÓN O PéRDIDA DE UN FRAGMENTO CROMOSÓMICO
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Ocurre por la pérdida de un fragmento de cromosoma en uno o varios sitios y se asocia con la ganancia en otro cromosoma. Un ejemplo es el síndrome de Prader-Willi, una enfermedad que cursa con deficiencia mental, hiperglucemia diabética e hipogenitalismo. Se trata de una deleción-inserción en la región (15q11q13) (figura 8-8).
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MUTACIÓN POR DUPLICACIÓN DE UN FRAGMENTO CROMOSÓMICO
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En esta mutación se produce una duplicación de un fragmento cromosómico en uno o varios sitios de éste (figura 8-9).
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MUTACIÓN POR TRANSLOCACIÓN DE UN FRAGMENTO CROMOSÓMICO
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Se da por un cambio en la posición de un fragmento cromosómico; es decir, existe intercambio de segmentos cromosómicos, ya sea en el mismo cromosoma, entre cromosomas homólogos o bien entre cromosomas diferentes. Un ejemplo de translocación es la que ocurre en aproximadamente 5% de los pacientes con síndrome de Down: la más frecuente es t(21q14q) (figura 8-10).
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Son aquéllas en las que existe una segregación cromosómica errónea; es decir, que afectan al número de cromosomas o al genoma en su totalidad. Entre este tipo de mutaciones se encuentran las siguientes:
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En esta mutación se produce un aumento en el número de brazos en un cromosoma en particular, y se presentan como triploidías (3n), tetraploidías (4n), etcétera.
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En esta mutación se encuentra una disminución en el número de brazos en un cromosoma.
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Es aquella en que se modifica el número de copias de un cromosoma; es decir, en lugar de haber dos copias de cada tipo de cromosoma (lo normal), hay uno, tres o cuatro cromosomas (monosomía, trisomía y tetrasomía, respectivamente).