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El ADN está expuesto constantemente a agentes físicos, químicos o biológicos que pueden originar mutaciones y alterar la información genética del individuo. Las modificaciones en el ADN pueden surgir por moléculas o mecanismos endógenos del metabolismo celular, errores en el proceso de la replicación del ADN, ciertas infecciones virales e incluso por factores ambientales como la luz ultravioleta, agentes químicos o la radiación ionizante. Estos factores interfieren en procesos como la transcripción y la replicación, e inclusive pueden provocar un descontrol en la división celular. La variabilidad genética también es necesaria para proporcionar adaptabilidad a las especies al cambiante medio ambiente; no obstante, cierta información genética es crucial y su modificación sería incompatible con la supervivencia del organismo. Para preservar la información genética lo más fielmente posible el organismo dispone de mecanismos complejos de reparación del ADN. En la mayoría de las ocasiones los cambios en el ADN no se manifiestan con cambios fenotípicos y no presentan efectos adversos en el organismo; pero algunas mutaciones sí pueden llegar a ser fatídicas, por lo que su persistencia se trata de evitar mediante mecanismos de reparación que implican complejos sistemas enzimáticos que buscan corregir las mutaciones. Varias enfermedades humanas, conocidas como síndromes de inestabilidad cromosómica, y ciertos tipos de cánceres están relacionados con fallas en los sistemas de reparación del ADN.
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Tipos de daño en el ADN
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Las lesiones en el ADN pueden ocurrir espontáneamente o pueden estar causadas por la exposición a agentes mutagénicos. La desaminación, la depurinización y el daño oxidativo de las bases nitrogenadas son algunos de los daños que se producen en el ADN de forma espontánea. La desaminación consiste en la pérdida de grupos amino. En condiciones normales la desaminación de la citosina produce uracilo, base nitrogenada que no forma parte del ADN; esta base se aparea preferentemente con la adenina en lugar de hacerlo con la guanina, produciendo así la conversión de un par de GC en un par de AT (figura 9-1A).
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La depurinización consiste en la eliminación del enlace N-glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar, con la consiguiente pérdida de un residuo de adenina o guanina. Como consecuencia aparecen sitios apurínicos en el ADN que conducen a un daño genético importante, ya que durante la replicación estos sitios no pueden unir una base complementaria a la purina original perdiéndose un nucleótido en la cadena de ADN recién sintetizada.
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En todos los seres vivos el metabolismo normal aerobio produce especies reactivas de oxígeno como los radicales superóxido (O2), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales hidroxilo, moléculas que causan daños oxidativos en el ADN. Las principales alteraciones que originan estos radicales libres son la formación de una 8-oxo guanosina ...