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La hemofilia es una coagulopatía crónica, congénita, hereditaria ligada al cromosoma X, por lo que los varones la padecen y las mujeres son portadoras. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de hemorragias tanto internas como externas debido a la deficiencia funcional cuantitativa de algún factor de coagulación.
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Los factores de coagulación son un grupo de proteínas responsables de activar el proceso de coagulación. Se han identificado 13 factores (I, II, … XIII). Los factores de coagulación actúan en cascada, es decir, uno activa al siguiente. Cuando hay carencia o déficit de algún factor de coagulación, la sangre tarda más tiempo en formar el coágulo y, aunque llegue a formarse, éste no es consistente y no se detiene la hemorragia.
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Antecedentes históricos de la hemofilia
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Los primeros datos históricos que se conservan sobre la hemofilia datan del siglo II a. C., cuando los rabinos Rabbi Judah y Rabbi Simon ben Gameliet observaron que algunos niños sangraban demasiado al practicarles la circuncisión; por ello, aplicaron diversas normativas en su obra judaica, conocida como el Talmud, y declararon que un niño que tuviese hermanos mayores con problemas de sangrado no tenía que ser circuncidado, ni tampoco los niños cuyos primos (hijos de las hermanas de su madre) se hubiesen desangrado.
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En 1803, el médico estadounidense John Conrad Otto demostró que la enfermedad estaba ligada al cromosoma X, que ésta quedaba limitada a los varones y que las mujeres eran únicamente portadoras. La reina Victoria portaba esta enfermedad y la transmitió a gran parte de la realeza europea, entre ellos a su hijo Leopoldo, que murió a los 31 años de edad a causa de una hemorragia cerebral tras una caída. El caso más famoso de esta enfermedad es el zar de Rusia, Alexis Nikolavevich Romanoff. La enfermedad le fue transmitida por su madre, Alexandra de Hasse, nieta de la reina Victoria. Por ello, a esta enfermedad se la conoce como “enfermedad de reyes”.
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Esta afección se clasifica según la deficiencia de la actividad del factor de coagulación. Sólo existen dos tipos de hemofilia heredada: la hemofilia A, que se caracteriza por la deficiencia del factor XIII de coagulación, y la hemofilia B, que afecta al factor IX. Tanto el factor XIII como el IX se encuentran sólo en el cromosoma X. Según el nivel de factores de coagulación en la sangre se han diferenciado tres niveles de gravedad de la hemofilia: grave, moderada y leve (cuadro 20-4).
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Cuanto más grave es el nivel de hemofilia, más hemorragias se presentan. El nivel de actividad de los factores de coagulación depende del tipo de mutación; así, las mutaciones que dan lugar a cambios muy pequeños como mutaciones puntuales, pequeñas deleciones o inserciones, todas ellas de tipo missense (aparición de un codón correspondiente a un aminoácido distinto), generan una proteína con mayor funcionalidad (encontradas en pacientes con hemofilia moderada o leve), que las que tienen lugar en los pacientes que han sufrido grandes mutaciones, como inversiones o translocaciones, o las anteriormente mencionadas de tipo nonsense (aparición de un codón de parada que produce la interrupción temprana de la síntesis del factor VIII), que producirán una hemofilia A grave. Aunque, en general, se da este patrón, cabe destacar que se han dado casos en los que una misma mutación puntual en diferentes pacientes da lugar a distintos niveles de hemofilia. Se postula que esto podría deberse a otras mutaciones no detectadas.
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Las personas con hemofilia generalmente se diagnostican durante el primer año de vida, y sin el tratamiento profiláctico correcto presentan hemorragias internas frecuentes, aproximadamente una o dos a la semana, en su mayoría en los músculos o las articulaciones.
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Las personas con hemofilia moderada, rara vez presentan sangrado espontáneo; sin embargo, sí tienen hemorragias prolongadas después de un traumatismo relativamente menor y en general se diagnostican antes de los 5 o 6 años. La frecuencia de los episodios de sangrado varía de una vez al mes a una al año.
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Las personas con hemofilia leve no presentan sangrados espontáneos, pero sí hemorragias anormales después de cirugías y extracciones dentales. La frecuencia de sangrado puede variar desde una vez al año a una vez cada 10 años. A menudo estos pacientes no se diagnostican hasta pasados varios años de vida.
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En cualquier persona con hemofilia, los episodios de sangrado suelen ser más frecuentes en la infancia y la adolescencia que en la edad adulta. Así, aproximadamente 10% de las mujeres portadoras tienen riesgo de hemorragia y, por tanto, son portadoras sintomáticas, aunque los síntomas suelen ser leves. Cerca de uno de cada 5 mil varones nace con este trastorno, que no puede contagiarse, ya que se trata de una enfermedad hereditaria que se transmite de padres a hijos y sucesivas generaciones; no obstante, existen excepciones en las que se producen mutaciones espontáneas en individuos sin antecedentes en el historial familiar. Se considera que alrededor de 30% de los pacientes hemofílicos presentan la enfermedad presumiblemente por la adquisición de una mutación de novo, sin antecedentes familiares conocidos.
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Esta enfermedad se caracteriza por la deficiencia de la actividad del factor VIII, cuyo gen tiene 186 kb de longitud, y es uno de los más largos que se conocen. Contiene 26 exones y 25 intrones y está localizado en la región distal del brazo largo del cromosoma X, en la banda Xq28. La mayoría de los exones son pequeños y tan sólo unos pocos cientos de nucleótidos de longitud, a excepción de los exones 14 y 16; el exón 14 tiene 3 kb de longitud. Este exón codifica para el dominio B de la proteína FVIII. Este gen produce un ARNm de 9 kb. Los intrones 1 y 22 son notablemente grandes y presentan repeticiones de secuencia, las cuales se presentan en otros lugares en el cromosoma X. Estas regiones repetidas se encuentran envueltas en dos inversiones intracromosómicas. Después del clonado del gen del FVIII, numerosos estudios detectaron mutaciones causales de la hemofilia A grave, moderada o leve, incluyendo casi todo tipo de mutaciones. Las inversiones en este gen representan aproximadamente 45% de las mutaciones en el FVIII causantes de hemofilia A grave. Se trata de una disrupción del gen ocasionada por una inversión que separa los exones 1-22 de los 23-26 (aproximadamente 500 kb). Esta inversión es el resultado de una recombinación homóloga intracromosómica que se debe a la presencia de las secuencias repetidas mencionadas anteriormente denominadas F8A. Dos de estas secuencias F8A se encuentran presentes en el brazo q del cromosoma X situado upstream (corriente arriba) del gen del factor VIII y otra dentro del intrón 22 del gen. Esto hace que puedan producirse dos tipos de inversión: proximal o distal, según con cuál de las dos repeticiones situadas corriente arriba recombine, aunque ambas tendrán un fenotipo de hemofilia grave, ya que esta división impedirá generar una proteína funcional. Entre ambas variantes se ha estimado que aproximadamente 80% corresponde a la inversión distal y 20% a la proximal (figura 20-1).
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La proteína madura del factor VIII de coagulación tiene 2332 residuos de aminoácidos, con un peso molecular de 265000 daltons, y se expresa con un péptido señal de 19 aminoácidos. La proteína tiene dominios de estructura repetitivos A y C, además de un único dominio largo B (figura 20-2).
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El factor VIII se sintetiza principalmente en el hígado y su concentración en el plasma es inferior a 0.1 mg/ml. En la circulación, el factor VIII se estabiliza al unirse al factor de von Willebrand (FVW). Una vez activados por pequeñas cantidades de trombina, es liberado del FVW, se une a fosfolípidos de membrana, interactúa con el factor IXa y activa el factor X durante la vía intrínseca de la coagulación (figura 20-3).
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Esta enfermedad se caracteriza por deficiencia en la actividad del factor IX de la coagulación. Aproximadamente 10% de las mujeres portadoras tienen una actividad fisiológica inferior a 30%, con independencia de la gravedad de la hemofilia B. El gen F9 es más pequeño que F8 y sólo consta de 34 kb de longitud, y de 8 exones y 7 intrones. Se encuentra situado en la región telomérica del brazo largo del cromosoma X, en la banda Xq27. En esta misma región, en posición distal, se encuentra el locus correspondiente al gen de FVIII. El tamaño de los exones varía entre los 25 nucleótidos del exón 3 y los 1 935 nucleótidos del exón 8. La longitud de los intrones también presenta una gran heterogeneidad, y son de tan sólo 188 nucleótidos en el intrón 2 y de 9473 nucleótidos en el 6. Los 8 exones dan lugar a los dominios funcionales y prácticamente cada exón codifica para un dominio. Así, el exón 1 corresponde al péptido señal; el exón 2, al propéptido y a la región Gla, el exón 3 codifica para la región rica en aminoácidos aromáticos que hace de puente entre los dominios adyacentes; el exón 4 da lugar a la región EGF-1; el exón 5, a la región EGF-2; el exón 6 codifica para el péptido de activación, y finalmente, los exones 7 y 8 corresponden al dominio proteasa o catalítico.
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El producto del gen F9 es una proteasa de serina que se activa tras sufrir proteólisis específica por el complejo FVIIa-FT. Una vez activado, puede formar el complejo de activación de FX mediante la unión a FVIIIa, fosfolípidos de superficie y calcio. Modificaciones postraduccionales, como la glucosilación, la sulfatación, la fosforilación, la hidroxilación y la carboxilación, convierten los primeros 12 residuos en ácido g-carboxiglutámico (Gla). El dominio Gla se une a iones calcio y adopta una conformación capaz de unirse a una superficie de fosfolípidos durante la cascada de coagulación. Los dominios EGF-1 y EGF-2 se denominan así porque presentan una gran homología con los del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor, EGF). Ambos están situados en tándem y comprenden los residuos 48 a 127. Se encuentran dominios similares en otras serín proteasas, como el FX y FXII. En EGF-1 se encuentra una región de alta afinidad por el Ca2, al igual que en el dominio Gla. El dominio contiguo es el péptido de activación, que es el dominio menos conservado entre las serín-proteasas; consta de 35 aminoácidos comprendidos entre los residuos Arg145 y Arg180, sobre los cuales actúa el FXIa. Sin embargo, sólo el corte proteolítico en Arg180 da lugar a la actividad catalítica del FIXa. El dominio proteasa o catalítico del FIX corresponde al de una típica serínproteasa; es el dominio más grande y se extiende desde el residuo 181 al 415 (figura 20-4).
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