Capítulo 23: Bases moleculares de la obesidad

Durante las últimas décadas la obesidad se ha convertido en una enfermedad con una alta prevalencia a escala nacional y mundial. A 2012, México ocupa el primer lugar de obesidad en adultos y el segundo en obesidad infantil. La obesidad aumenta seis veces el riesgo de padecer enfermedades crónicodegenerativas no transmisibles, como diabetes mellitus tipo 2 (DM2), enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad cerebrovascular. En la actualidad, estas tres enfermedades constituyen las principales causas de mortalidad en México.

Hasta hoy, los avances científicos y tecnológicos han brindado una respuesta incompleta de la etiología de la obesidad. Es evidente que los factores genéticos y ambientales, como una dieta incorrecta y la inactividad física, participan en el desarrollo de esta enfermedad. Es fundamental comprender los mecanismos moleculares que regulan el hambre e inducen la ingesta de alimentos, así como de los mecanismos de las señales de saciedad, para encontrar alternativas en la prevención y el tratamiento de la obesidad.

Definición

La obesidad es una enfermedad crónica degenerativa multifactorial caracterizada por un aumento desproporcionado de tejido adiposo, o adiposidad, en el organismo, que se asocia con el deterioro de la salud. Este aumento de tejido adiposo se debe al balance energético positivo resultado del desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto energético.

Diagnóstico de obesidad

El índice de masa corporal (IMC) es una estimación indirecta para diagnosticar la obesidad y fue ideado por el estadista L. A. J. Quetelet, por lo que el IMC también se conoce como índice Quetelet. El IMC es la relación resultante de dividir el peso corporal en kilogramos (kg) entre la talla en metros al cuadrado (m²):

Con base en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se considera que un IMC igual o mayor de 30 kg/m² corresponde a obesidad (cuadro 23-1). Asimismo, un valor de IMC igual o mayor a 25 kg/m² aumenta las probabilidades de desarrollar enfermedades asociadas con la obesidad. Se estima que la herencia en la variación del IMC está en el rango de 0.4 a 0.7; es decir, la probabilidad de heredar la obesidad es muy baja y está más asociada a factores exógenos.

Comorbilidades de la obesidad

La obesidad es un factor de riesgo para desarrollar resistencia a la insulina (RI), DM2, ECV, accidente cerebrovascular, osteoartritis, cáncer del endometrio, cáncer de mama y cáncer de colon, entre otras afecciones crónicas no transmisibles asociadas. Además, la obesidad también está vinculada a varias enfermedades digestivas, que incluyen la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la esofagitis erosiva, pólipos colorrectales y la esteatohepatitis no alcohólica. La obesidad y el sobrepeso están asociados a 44% de los casos de DM2, 23% de los casos de cardiopatías isquémicas y 7 a 41% de los casos de cáncer.

El tejido adiposo, o tejido graso, es de origen mesenquimal y representa un tipo de tejido conjuntivo. Está conformado por adipocitos que acumulan triglicéridos en su citoplasma. Estos adipocitos tienen dos funciones primordiales: reserva de energía y termogénesis. Sin embargo, al tejido adiposo se le reconoce actualmente como un órgano endocrino, debido a que no sólo responde a sistemas tradicionales de hormonas y al sistema nervioso central (SNC), sino que expresa y secreta diversas proteínas con funciones endocrinas. Entre éstas se encuentran la adiponectina, la leptina, la resistina, diversas citocinas, componentes del complemento, el factor inhibidor del activador de plasminógeno-1 y proteínas del sistema renina-angiotensina. Por tanto, el conocimiento de la función de estas moléculas contribuirá a comprender el complejo desarrollo de la obesidad.

En el adulto, el balance energético positivo ocasiona un aumento en el tamaño del adipocito, fenómeno conocido como hipertrofia, mientras que en niños y adolescentes predomina el aumento en el número de adipocitos, lo que se conoce como hiperplasia. La hipertrofia del adipocito ocasiona modificaciones en su expresión génica, de tal manera que aumenta la síntesis del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), una citocina proinflamatoria sintetizada principalmente por los macrófagos. El TNFα, a su vez, aumenta la secreción de la citocina proinflamatoria llamada interleucina 6 (IL6). De esta manera, el TNFα, junto con la proteína de unión al retinol sérico y la proteína C reactiva, se consideran marcadores de inflamación en obesidad.

Otro de los cambios en la expresión génica es la alteración de la síntesis de proteínas como la adiponectina, la leptina y la resistina.

Proteínas del tejido adiposo

Adiponectina

El gen de la adiponectina, o ADIPOQ, también conocido como ACDC, ACRP30, APM1 o GBP28, se localiza en el cromosoma 3q27 y se expresa principalmente en el tejido adiposo blanco. La adiponectina es una hormona constituida por 244 aminoácidos que contiene un péptido señal, el cual permite su secreción al exterior del adipocito. La adiponectina se modifica de forma postraduccional mediante hidroxilación y glucosilación. Debido a estas modificaciones, es capaz de conformar trímeros, hexámeros e isoformas de alto peso molecular. Existe una relación inversa entre los niveles circulantes de adiponectina y la cantidad de masa grasa presente en un organismo o su IMC.

En un estudio longitudinal en adultos se sugirió que la concentración baja de adiponectina en plasma es un factor de riesgo para presentar DM2. Este argumento se basó en que los sujetos que desarrollaron DM2 presentaban concentraciones 22% más bajas que quienes no la desarrollaron. Sin embargo, en este mismo estudio se encontró un grupo de sujetos con obesidad de nivel II que tenían un rango fisiológico de adiponectina plasmática y no desarrollaron comorbilidades metabólicas.

En modelos de ratones tratados con adiponectina se ha encontrado que ésta es un factor protector de RI en mayor grado en los ratones obesos que en los que presentan un peso normal. Un estudio realizado en niños mexicanos demostró que la adiponectina tiene una fuerte asociación inversa con la edad, el IMC y las concentraciones de insulina. Además, la adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina, inhibe la gluconeogénesis en el hígado, inhibe la expresión de moléculas de adhesión, bloquea la migración de macrófagos, evita la formación de células espumosas, reduce la producción de células B, disminuye la respuesta de las células T y favorece la translocación de los transportadores de glucosa.

Leptina

El gen de leptina (del griego leptos, delgado), se descubrió en 1994 en el ratón. En el ser humano se localiza en el cromosoma 7q31.3 y se le ha denominado gen LEP, pero también se le conoce como gen OB o gen de la delgadez. El gen OB codifica una proteína no glucosilada, con carácter de hormona, de 167 aminoácidos, con una secuencia señal de 21 aminoácidos, que se elimina antes de que la leptina se transporte al torrente circulatorio como una proteína de 146 aminoácidos. En su forma activa, contiene una unión disulfuro intercadena, la cual es importante para que la proteína ejerza su actividad biológica. La leptina presenta una alta homología entre las diversas especies y equivale a 84% en el ratón y 83% en la rata. Se expresa principalmente en tejido adiposo y los niveles circulantes son directamente proporcionales a la masa grasa.

Entre las funciones de la leptina destacan la disminución de la ingesta de alimento, el aumento del gasto energético, la estimulación de la lipólisis y la mejoría de la sensibilidad a la insulina. El aumento de la masa grasa se correlaciona con el aumento en la síntesis de leptina. Por ello, los niveles de leptina se han relacionado con obesidad, DM2 y RI.

En modelos animales se ha observado que, al recibir una dieta alta en grasa, aumentan los niveles plasmáticos de leptina. La leptina atraviesa la barrera hematoencefálica mediante un sistema de transporte saturable, de tal manera que, aunque los niveles de leptina sean altos, no toda llegará al SNC. A este hecho se le conoce como bloqueo leptinérgico o resistencia a la leptina (RL).

En sujetos obesos coexiste la RI y la RL, por lo que se ha postulado que la leptina es la responsable de la relación entre la obesidad y la RI. Los niños y los adolescentes que presentan DM2 y sobrepeso tienen mayor concentración de leptina con respecto a los sanos. La expresión del gen LEP disminuye en caso de ayuno prolongado. Otro factor que afecta los niveles de leptina es la pérdida de peso, ya que conduce a una disminución rápida y desproporcionada de leptina. Al parecer, las variaciones en las concentraciones de leptina también dependen del sexo, ya que en mujeres se han encontrado niveles más elevados.

Se ha demostrado que la administración de leptina exógena normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia en modelos animales de obesidad genética. La obesidad que se acompaña de RL en humanos es más grave.

Cuando la leptina ingresa al SNC induce la expresión del tránscrito regulado por cocaína y anfetamina (CART) y de propiomelanocortina (POMC), y éste, a su vez, estimula los receptores de melanocortina 3 (MC3R) y 4 (MC4R); este proceso induce saciedad y bloquea el estímulo del hambre.

Resistina

El gen de la resistina (RETN) se localiza en el cromosoma 19p13 y codifica un prepéptido de 108 aminoácidos, con un péptido señal hidrofóbico que es escindido antes de su secreción. La resistina es una hormona cuyo nombre se deriva de su participación en la RI, pertenece a la familia FIZZ (found in inflammatory zone), y también es conocida como ADSF (adipocyte-specific secretory factor) o FIZZ3. La resistina se expresa en el tejido adiposo visceral y en macrófagos, y se ha demostrado que su expresión aumenta durante la diferenciación de adipositos; al disminuir el tejido adiposo visceral, disminuyen los niveles de resistina en plasma. También se ha demostrado que, en ratones, los niveles de resistina están relacionados con la glucemia. El papel que esta proteína desempeña en humanos es controvertido, ya que no todas las personas con obesidad y DM2 tienen niveles plasmáticos elevados de resistina.

Algunos investigadores apoyan la idea de que los polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotide polymorphisms, SNP) de la resistina están asociados con el desarrollo de obesidad, RI y DM2. Se ha reportado en humanos que el genotipo G de la región promotora -420G incrementa la expresión del gen y aumenta los niveles de resistina en plasma, que se relaciona con el desarrollo de obesidad y RI. Sin embargo, otro grupo de investigadores no encontró correlación entre los niveles de resistina en plasma y los SNP en obesidad o DM2. Lo que sí que se ha comprobado es que la resistina tiene relación estrecha con el entorno inflamatorio, debido a su predominante producción por macrófagos y por su correlación con los niveles de IL6.

Regulación central

Desde hace medio siglo, se conoce de la existencia de diversos mecanismos fisiológicos que intervienen en la regulación homeostática del peso corporal. Uno de estos mecanismos lo lleva a cabo la leptina, que actúa en el SNC. La adiposidad ocasiona el incremento de la síntesis de leptina; la leptina ingresa al SNC hacia el núcleo arqueado y estimula las neuronas productoras de POMC y CART, y al mismo tiempo la leptina actúa sobre neuronas que sintetizan neuropéptido Y (NPY) y la proteína relacionada a Agouti (AgRP), bloqueando su síntesis (figura 23-1).

POMC es una proteína de 285 aminoácidos sintetizada en el núcleo arqueado y el tracto solitario. Esta proteína puede sufrir una escisión proteolítica que resulta en la síntesis de ocho péptidos diferentes, como las tres isoformas de la hormona estimulante de melanocitos alfa, beta y gamma. CART es una proteína que promueve el balance negativo de energía, suprime la ingesta alimentaria y ejerce sus efectos mediante la unión a MC3R y MC4R, los cuales se expresan principalmente en cerebro. POMC y CART se comunican con una neurona efectora o de segundo orden, e inhiben la ingesta de alimentos. A esta serie de señales se le ha denominado vía anorexigénica. Por otro lado, NPY y AgRP son estimuladores de la ingesta de alimento y conforman la vía orexigénica. El NPY es un péptido de señalización anabólica que estimula el centro del hambre o del apetito, que se sintetiza en el cuerpo celular de las neuronas del núcleo arqueado en el hipotálamo y se transporta axonalmente al núcleo paraventricular, donde se encuentra a altas concentraciones. Por otro lado, AgRP es un antagonista de los MC3R, por lo que también estimula el hambre.

Regulación periférica

Péptidos y hormonas del tracto gastrointestinal

La regulación de la ingesta a corto plazo involucra señalización nerviosa y endocrina. En el tracto gastrointestinal se encuentran los mecanorreceptores y quimiorreceptores que llevan el estímulo del nervio vago hasta el bulbo raquídeo y generan señales de saciedad. Por otro lado, las hormonas gastrointestinales estimulan vías ascendentes vagales que van del tracto gastrointestinal hacia el bulbo raquídeo o directamente hacia neuronas en el hipotálamo. Se reconoce la existencia de péptidos y hormonas que actúan como señales orexigénicas, o de apetito, y anorexigénicas, o de saciedad, provenientes del tracto gastrointestinal. Las señales de saciedad causan sensación de plenitud y reducen la cantidad de alimentos que se consumen en un tiempo determinado (figura 23-2).

PREPROGLUCAGÓN Y SUS PÉPTIDOS DERIVADOS

El gen de preproglucagón, o GCG, está localizado en el cromosoma 2q36-37 y su producto es una preproproteína modificada para dar lugar a cuatro péptidos maduros: péptido YY (PYY), péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), oxintomodulina y péptido similar al glucagón-2.

PÉPTIDO YY

Es un péptido de 36 aminoácidos, cuya principal isoforma está truncada y es conocido como PYY_3-36. Éste es sintetizado en las células L del intestino delgado y se encuentra en mayor concentración en el colon y el recto. PYY_3-36 es liberado a la circulación después de ingerir alimentos y su nivel se reduce por ayuno y su administración ocasiona la reducción de la ingesta de alimentos. Este efecto puede ser el resultado de la activación de los circuitos para reducir la ingesta de alimentos o porque desencadena un efecto de rechazo a los alimentos representado como náuseas. Sin embargo, en algunos reportes se han observado niveles circulantes muy bajos de PYY en sujetos obesos tanto en ayuno como después de comer.

PÉptido similar al glucagÓn-1

GLP-1 es una hormona neuropeptídica sintetizada por procesamiento postraduccional del preproglucagón en el SNC y en el intestino. Esta hormona activa neuronas en el núcleo arqueado, el núcleo hipotalámico paraventricular, el núcleo del tracto solitario y el área postrema. Se encuentra en mayor cantidad en el bulbo raquídeo donde contribuye en la homeostasis energética. GLP-1 es liberado hacia la circulación después de la ingesta de alimentos y se dispone de evidencias de que induce saciedad e incrementa el gasto energético mediante el aumento de la temperatura corporal. Además, funciona como supresor de la secreción de ácidos estomacales.

OXINTOMODULINA

Es un producto del gen del preproglucagón y se libera a la circulación después la ingesta de alimentos. Al parecer, la oxintomodulina se une al receptor de GLP-1 (GLP1-R). Estos receptores se encuentran tanto en el bulbo raquídeo como en el núcleo arqueado. La oxintomodulina reduce la ingesta de alimentos cuando se administra en humanos por vía periférica y, además, promueve el gasto energético.

COLECISTOCININA

El gen de la colecistocinina (CKK), llamado CCK, se localiza en el cromosoma 3p22-21.3, y se expresa ampliamente en el tracto gastrointestinal, particularmente en el duodeno y yeyuno. Es una proteína que consta de 115 aminoácidos y se libera cuando los lípidos entran en contacto en el estómago. Parte de la CCK actúa de manera local o parácrina estimulando los receptores CCK₁ en las fibras sensitivas del nervio vago, y otra parte de la CCK secretada entra a la circulación sanguínea y estimula la función del páncreas y de la vesícula biliar. Además, retarda el vaciamiento gástrico e incrementa la motilidad intestinal. También se expresa en el SNC y actúa como un neurotransmisor que regula el comportamiento de recompensa, saciedad, memoria y ansiedad. La CCK actúa rápidamente en la reducción de la cantidad de alimentos ingeridos y en la duración de un tiempo de comida, efectos potenciados por la distensión gástrica.

El efecto de la CCK a largo plazo en el peso corporal puede ser resultado parcial de la interacción con moléculas como la leptina, que potencian el efecto de saciedad de la CCK.

BOMBESINA

La bombesina es un tetradecapéptido, cuya estructura es similar a la del péptido liberador de gastrina (GRP) y a la de la neuromedina B. La bombesina se sintetiza ampliamente en el intestino y sus niveles plasmáticos se incrementan después de comer. Además, reduce la ingesta de alimentos con independencia de la CCK.

POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA

El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es un péptido residual de 42 aminoácidos liberado por las células K del duodeno después de la ingesta de alimentos. Aún no se ha reportado que ejerza una influencia aguda sobre la ingesta de alimentos, pero en ratones knockout del receptor de GIP, alimentados con dieta alta en grasa, se ha observado resistencia a la obesidad. Por ello, se sugiere que afecta directamente a los adipocitos en lugar de ejercer un efecto sobre la regulación central del hambre y la saciedad.

GHRELINA (HORMONA OREXIGÉNICA)

El gen de la ghrelina, o prepropéptido de obestatina (GHRL), se localiza en el cromosoma 3p26-p25. El producto de este gen se procesa de forma postraduccional y origina la ghrelina y la obestatina. La ghrelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos, sintetizada principalmente por las células oxínticas del estómago, pero también en el duodeno, el íleon, el ciego y el colon. Se considera que es la única hormona orexigénica activa periféricamente, y su participación en la estimulación del hambre parece ser mediada por el hipotálamo.

A largo plazo, los niveles de ghrelina son regulados por la homeostasis energética. Cuando la ingesta energética está equilibrada con el gasto energético, se restringe la secreción de ghrelina, pero si las reservas energéticas disminuyen rápidamente hasta cierto límite, este cambio ocasiona un incremento de su liberación. A corto plazo, la concentración de ghrelina circulante se eleva con el ayuno y se reduce después de ingerir alimentos, por lo que se considera que la ghrelina está involucrada en la obesidad. La administración de ghrelina en humanos incrementa la sensación de hambre y la ingesta de alimentos; además, promueve el almacenamiento de grasa en el tejido adiposo.

El otro producto del gen GHRL es el péptido llamado obestatina, que se une al receptor huérfano 39 acoplado a proteínas G (GPR-39) en el estómago, el yeyuno y el íleon. La administración de obestatina por vía periférica o intraventricular en modelos murinos reduce la ingesta y, además, por vía periférica, también disminuye la ganancia de peso.

Hormonas pancreáticas

POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO

El polipéptido pancreático (PP) consta de 36 aminoácidos y es liberado por el páncreas después de la ingesta de alimentos. Se deriva de un precursor llamado polipéptido prepropancreático, cuyo gen se localiza en el cromosoma 17q21. La cantidad liberada de PP es proporcional al contenido energético de los alimentos consumidos. Además, para que PP se libere y posteriormente se transporte a la circulación, se requiere de la digestión de lípidos. La infusión intravenosa de PP reduce la ingesta de alimentos no sólo a corto plazo (2 horas), sino también en las siguientes 24 horas. Este efecto puede deberse al retraso del vaciamiento gástrico.

AMILINA

La amilina, también conocida como polipéptido amiloide de los islotes, es un péptido residual de 37 aminoácidos que pertenece a la familia de los péptidos de calcitonina, codificada por el gen del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP), que se localiza en el cromosoma 12p12.1. La amilina se libera junto con la insulina por las células β-pancreáticas en respuesta a la ingesta de alimentos. Aunque se cree que su función principal es participar en la homeostasis de la glucosa, cuando se administra periféricamente ocasiona reducción de peso, y si se administra a dosis suprafisiológicas, puede reducir la ingesta de alimentos.

INSULINA

La insulina se considera como un regulador clave periférico de la ingesta de alimentos. El gen de la insulina (INS) en humanos se localiza en 11p15.1 y codifica para la preproinsulina que da origen a la insulina. Los niveles plasmáticos de insulina se correlacionan directamente con el peso corporal y con la adiposidad. La insulina plasmática se incrementa con la ingesta de alimentos y en cualquier otra condición de balance energético positivo, y disminuye durante el ayuno, así como en periodos de balance energético negativo. La insulina se correlaciona con el balance energético a largo plazo. Por otro lado, el receptor de insulina se expresa a nivel central en los núcleos arqueado, dorsomedial y paraventricular, por lo que los niveles plasmáticos de insulina participan en la homeostasis energética. Se dispone de evidencias de que la insulina actúa como una señal anorexigénica en el sistema nervioso central. La administración central de insulina o de un mimético de insulina disminuye la ingesta y el peso corporal, pero también altera la expresión de genes hipotalámicos que se sabe que regulan la ingesta de alimentos. La administración de insulina en el tercer ventrículo (i3vt) disminuye la expresión de NPY en el núcleo arqueado. Recientemente, se ha descubierto que el sistema de la melanocortina es un mediador de las acciones centrales de la insulina.

El medio ambiente moderno, consecuencia del desarrollo científico-tecnológico, económico y social, entre otros, ha propiciado mala alimentación y falta de actividad física. En la actualidad, las razones para ingerir alimentos no se basan solamente en señales fisiológicas o neuroendocrinas, sino que responden a la exposición a señales de comida, a la disponibilidad de alimentos densamente energéticos, a la palatabilidad y a la gran diversidad en sabores y olores. Estos factores afectan las áreas corticolímbicas del cerebro, relacionadas con el aprendizaje, la memoria, la recompensa, el humor y las emociones. Como consecuencia, se crean asociaciones positivas entre los alimentos y factores psicológicos que contribuyen a la anulación de las señales orgánicas, tanto de hambre como de saciedad. Incluso otros factores, como las costumbres, los hábitos, el apego a horarios y el estrés, generan cambios en la alimentación. Los factores mencionados ocasionan el consumo excesivo de nutrimentos cuando en realidad no se necesitan. Por otro lado, la inactividad física es consecuencia del cambio en las jornadas de trabajo, la falta de espacios propicios para el ejercicio, la disminución de la necesidad de desplazamiento para satisfacer necesidades básicas, etc. La inactividad física, o sedentarismo, conduce a la disminución del gasto energético y a que no se utilicen las reservas energéticas. Así, los factores ambientales (figura 23-3) contribuyen al desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto energético, lo que propicia el desarrollo de obesidad.

Obesidad monogénica

La obesidad monogénica se debe a la mutación de un solo gen que participa en la regulación central del hambre y la saciedad. Cabe destacar que este tipo de mutaciones son poco frecuentes y ocasionan obesidad severa. La mutación homocigota del gen LEP (ΔG133) ocasiona la deficiencia congénita de leptina, que causa hiperfagia y conduce al desarrollo de obesidad de inicio temprano y obesidad severa en la edad adulta. Los individuos heterocigotos para dicha mutación presentan niveles de leptina circulantes menores y una mayor prevalencia de obesidad. Por otro lado, las mutaciones homocigotas del gen del receptor de la leptina, que generan un receptor truncado antes del dominio transmembranal, ocasionan un fenotipo similar al de la deficiencia de leptina congénita. Las mutaciones homocigotas de POMC, que ocasionan la pérdida total de la función, o heterocigotas conducen a hiperfagia y obesidad de inicio temprano. También se han encontrado mutaciones heterocigotas sin sentido (Arg 236Gly) en POMC, asociadas con susceptibilidad a la obesidad, e incluso se han observado en varios niños con obesidad de inicio temprano.

Otro de los genes con mutaciones heterocigotas descritas es el de la prohormona convertasa 1 (PGC-1), encargada de modificaciones postraducciones de proteínas, por ejemplo de POMC. Una de las principales causas monogénicas de obesidad es la deficiencia de MC4R, cuyas mutaciones heterocigotas se han reportado en varios grupos étnicos.

Obesidad sindrómica

Al menos 20 síndromes son causados por defectos genéticos o anomalías cromosómicas, tanto autosómicas como ligadas al cromosoma X. Estos síndromes se caracterizan por presentar obesidad y, en la mayoría, también existe retraso mental.

El síndrome de Prader-Willi (PWS) es uno de los más frecuentes. Este síndrome es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por obesidad, hiperfagia, hipotonía muscular, retraso mental, estatura baja e hipogonadismo hipogonadotrófico. Recientemente, se sugirió que la síntesis elevada de ghrelina en personas con PWS podría aumentar el apetito por la interacción con POMC/CART y NPY. En seres humanos, la deleción o disrupción del SIM1 (single minded homologue 1) resulta en un fenotipo similar al del PWS o en obesidad de desarrollo temprano asociada a hiperfagia.

El síndrome de Bardet-Biedl (BBS) se caracteriza por distrofia de conos y bastones en el ojo, polidactilia, dificultades en el aprendizaje, hipogonadismo en hombres, malformaciones renales y obesidad que se desarrolla en los primeros cinco años de vida.

Obesidad poligénica

Cada día existen más evidencias de que las variaciones genéticas, como los SNP, desempeñan un papel importante en la epidemia de obesidad. Estos SNP tienen efectos modestos en la susceptibilidad individual de formas comunes de obesidad, pero debido a su alta frecuencia pueden contribuir más a la obesidad a escala poblacional. Para el estudio de las variaciones genéticas se han desarrollado estrategias que permiten identificar los genes involucrados en la obesidad poligénica, como el estudio de genes candidato o el escrutinio completo del genoma para detectar regiones cromosómicas ligadas a rasgos cuantitativos (quantitative traits loci, QTL) asociados a la obesidad. La mayoría de los genes localizados están involucrados en la regulación del metabolismo energético, el control del apetito o la señalización autocrina y paracrina del adipocito.

La obesidad asociada a diversos SNP es la forma más frecuente de la enfermedad. Se han detectado SNP en genes involucrados en el metabolismo de lípidos y glucosa, así como en genes que participan en la regulación del hambre, la saciedad y el gasto energético.

Genes asociados a la obesidad

Las variaciones en los alelos asociados a la obesidad pueden explicar sólo una pequeña proporción de las variaciones del IMC. El rango calculado entre estas variaciones va de 0.05 a 0.24 de IMC para cada alelo. De esta forma, en los individuos portadores de un gran número de alelos que impliquen riesgo se espera que tengan un IMC mayor.

En el cuadro 23-2 se muestran los genes asociados a obesidad, a variaciones del IMC y a fenotipos relacionados con obesidad. También se indica en qué tejido se expresan principalmente dichos genes.