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Desde hace medio siglo, se conoce de la existencia de diversos mecanismos fisiológicos que intervienen en la regulación homeostática del peso corporal. Uno de estos mecanismos lo lleva a cabo la leptina, que actúa en el SNC. La adiposidad ocasiona el incremento de la síntesis de leptina; la leptina ingresa al SNC hacia el núcleo arqueado y estimula las neuronas productoras de POMC y CART, y al mismo tiempo la leptina actúa sobre neuronas que sintetizan neuropéptido Y (NPY) y la proteína relacionada a Agouti (AgRP), bloqueando su síntesis (figura 23-1).
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POMC es una proteína de 285 aminoácidos sintetizada en el núcleo arqueado y el tracto solitario. Esta proteína puede sufrir una escisión proteolítica que resulta en la síntesis de ocho péptidos diferentes, como las tres isoformas de la hormona estimulante de melanocitos alfa, beta y gamma. CART es una proteína que promueve el balance negativo de energía, suprime la ingesta alimentaria y ejerce sus efectos mediante la unión a MC3R y MC4R, los cuales se expresan principalmente en cerebro. POMC y CART se comunican con una neurona efectora o de segundo orden, e inhiben la ingesta de alimentos. A esta serie de señales se le ha denominado vía anorexigénica. Por otro lado, NPY y AgRP son estimuladores de la ingesta de alimento y conforman la vía orexigénica. El NPY es un péptido de señalización anabólica que estimula el centro del hambre o del apetito, que se sintetiza en el cuerpo celular de las neuronas del núcleo arqueado en el hipotálamo y se transporta axonalmente al núcleo paraventricular, donde se encuentra a altas concentraciones. Por otro lado, AgRP es un antagonista de los MC3R, por lo que también estimula el hambre.
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Regulación periférica
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Péptidos y hormonas del tracto gastrointestinal
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La regulación de la ingesta a corto plazo involucra señalización nerviosa y endocrina. En el tracto gastrointestinal se encuentran los mecanorreceptores y quimiorreceptores que llevan el estímulo del nervio vago hasta el bulbo raquídeo y generan señales de saciedad. Por otro lado, las hormonas gastrointestinales estimulan vías ascendentes vagales que van del tracto gastrointestinal hacia el bulbo raquídeo o directamente hacia neuronas en el hipotálamo. Se reconoce la existencia de péptidos y hormonas que actúan como señales orexigénicas, o de apetito, y anorexigénicas, o de saciedad, provenientes del tracto gastrointestinal. Las señales de saciedad causan sensación de plenitud y reducen la cantidad de alimentos que se consumen en un tiempo determinado (figura 23-2).
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PREPROGLUCAGÓN Y SUS PÉPTIDOS DERIVADOS
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El gen de preproglucagón, o GCG, está localizado en el cromosoma 2q36-37 y su producto es una preproproteína modificada para dar lugar a cuatro péptidos maduros: péptido YY (PYY), péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), oxintomodulina y péptido similar al glucagón-2.
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Es un péptido de 36 aminoácidos, cuya principal isoforma está truncada y es conocido como PYY3-36. Éste es sintetizado en las células L del intestino delgado y se encuentra en mayor concentración en el colon y el recto. PYY3-36 es liberado a la circulación después de ingerir alimentos y su nivel se reduce por ayuno y su administración ocasiona la reducción de la ingesta de alimentos. Este efecto puede ser el resultado de la activación de los circuitos para reducir la ingesta de alimentos o porque desencadena un efecto de rechazo a los alimentos representado como náuseas. Sin embargo, en algunos reportes se han observado niveles circulantes muy bajos de PYY en sujetos obesos tanto en ayuno como después de comer.
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PÉptido similar al glucagÓn-1
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GLP-1 es una hormona neuropeptídica sintetizada por procesamiento postraduccional del preproglucagón en el SNC y en el intestino. Esta hormona activa neuronas en el núcleo arqueado, el núcleo hipotalámico paraventricular, el núcleo del tracto solitario y el área postrema. Se encuentra en mayor cantidad en el bulbo raquídeo donde contribuye en la homeostasis energética. GLP-1 es liberado hacia la circulación después de la ingesta de alimentos y se dispone de evidencias de que induce saciedad e incrementa el gasto energético mediante el aumento de la temperatura corporal. Además, funciona como supresor de la secreción de ácidos estomacales.
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Es un producto del gen del preproglucagón y se libera a la circulación después la ingesta de alimentos. Al parecer, la oxintomodulina se une al receptor de GLP-1 (GLP1-R). Estos receptores se encuentran tanto en el bulbo raquídeo como en el núcleo arqueado. La oxintomodulina reduce la ingesta de alimentos cuando se administra en humanos por vía periférica y, además, promueve el gasto energético.
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El gen de la colecistocinina (CKK), llamado CCK, se localiza en el cromosoma 3p22-21.3, y se expresa ampliamente en el tracto gastrointestinal, particularmente en el duodeno y yeyuno. Es una proteína que consta de 115 aminoácidos y se libera cuando los lípidos entran en contacto en el estómago. Parte de la CCK actúa de manera local o parácrina estimulando los receptores CCK1 en las fibras sensitivas del nervio vago, y otra parte de la CCK secretada entra a la circulación sanguínea y estimula la función del páncreas y de la vesícula biliar. Además, retarda el vaciamiento gástrico e incrementa la motilidad intestinal. También se expresa en el SNC y actúa como un neurotransmisor que regula el comportamiento de recompensa, saciedad, memoria y ansiedad. La CCK actúa rápidamente en la reducción de la cantidad de alimentos ingeridos y en la duración de un tiempo de comida, efectos potenciados por la distensión gástrica.
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El efecto de la CCK a largo plazo en el peso corporal puede ser resultado parcial de la interacción con moléculas como la leptina, que potencian el efecto de saciedad de la CCK.
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La bombesina es un tetradecapéptido, cuya estructura es similar a la del péptido liberador de gastrina (GRP) y a la de la neuromedina B. La bombesina se sintetiza ampliamente en el intestino y sus niveles plasmáticos se incrementan después de comer. Además, reduce la ingesta de alimentos con independencia de la CCK.
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POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA
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El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es un péptido residual de 42 aminoácidos liberado por las células K del duodeno después de la ingesta de alimentos. Aún no se ha reportado que ejerza una influencia aguda sobre la ingesta de alimentos, pero en ratones knockout del receptor de GIP, alimentados con dieta alta en grasa, se ha observado resistencia a la obesidad. Por ello, se sugiere que afecta directamente a los adipocitos en lugar de ejercer un efecto sobre la regulación central del hambre y la saciedad.
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GHRELINA (HORMONA OREXIGÉNICA)
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El gen de la ghrelina, o prepropéptido de obestatina (GHRL), se localiza en el cromosoma 3p26-p25. El producto de este gen se procesa de forma postraduccional y origina la ghrelina y la obestatina. La ghrelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos, sintetizada principalmente por las células oxínticas del estómago, pero también en el duodeno, el íleon, el ciego y el colon. Se considera que es la única hormona orexigénica activa periféricamente, y su participación en la estimulación del hambre parece ser mediada por el hipotálamo.
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A largo plazo, los niveles de ghrelina son regulados por la homeostasis energética. Cuando la ingesta energética está equilibrada con el gasto energético, se restringe la secreción de ghrelina, pero si las reservas energéticas disminuyen rápidamente hasta cierto límite, este cambio ocasiona un incremento de su liberación. A corto plazo, la concentración de ghrelina circulante se eleva con el ayuno y se reduce después de ingerir alimentos, por lo que se considera que la ghrelina está involucrada en la obesidad. La administración de ghrelina en humanos incrementa la sensación de hambre y la ingesta de alimentos; además, promueve el almacenamiento de grasa en el tejido adiposo.
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El otro producto del gen GHRL es el péptido llamado obestatina, que se une al receptor huérfano 39 acoplado a proteínas G (GPR-39) en el estómago, el yeyuno y el íleon. La administración de obestatina por vía periférica o intraventricular en modelos murinos reduce la ingesta y, además, por vía periférica, también disminuye la ganancia de peso.
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Hormonas pancreáticas
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POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO
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El polipéptido pancreático (PP) consta de 36 aminoácidos y es liberado por el páncreas después de la ingesta de alimentos. Se deriva de un precursor llamado polipéptido prepropancreático, cuyo gen se localiza en el cromosoma 17q21. La cantidad liberada de PP es proporcional al contenido energético de los alimentos consumidos. Además, para que PP se libere y posteriormente se transporte a la circulación, se requiere de la digestión de lípidos. La infusión intravenosa de PP reduce la ingesta de alimentos no sólo a corto plazo (2 horas), sino también en las siguientes 24 horas. Este efecto puede deberse al retraso del vaciamiento gástrico.
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La amilina, también conocida como polipéptido amiloide de los islotes, es un péptido residual de 37 aminoácidos que pertenece a la familia de los péptidos de calcitonina, codificada por el gen del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP), que se localiza en el cromosoma 12p12.1. La amilina se libera junto con la insulina por las células β-pancreáticas en respuesta a la ingesta de alimentos. Aunque se cree que su función principal es participar en la homeostasis de la glucosa, cuando se administra periféricamente ocasiona reducción de peso, y si se administra a dosis suprafisiológicas, puede reducir la ingesta de alimentos.
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La insulina se considera como un regulador clave periférico de la ingesta de alimentos. El gen de la insulina (INS) en humanos se localiza en 11p15.1 y codifica para la preproinsulina que da origen a la insulina. Los niveles plasmáticos de insulina se correlacionan directamente con el peso corporal y con la adiposidad. La insulina plasmática se incrementa con la ingesta de alimentos y en cualquier otra condición de balance energético positivo, y disminuye durante el ayuno, así como en periodos de balance energético negativo. La insulina se correlaciona con el balance energético a largo plazo. Por otro lado, el receptor de insulina se expresa a nivel central en los núcleos arqueado, dorsomedial y paraventricular, por lo que los niveles plasmáticos de insulina participan en la homeostasis energética. Se dispone de evidencias de que la insulina actúa como una señal anorexigénica en el sistema nervioso central. La administración central de insulina o de un mimético de insulina disminuye la ingesta y el peso corporal, pero también altera la expresión de genes hipotalámicos que se sabe que regulan la ingesta de alimentos. La administración de insulina en el tercer ventrículo (i3vt) disminuye la expresión de NPY en el núcleo arqueado. Recientemente, se ha descubierto que el sistema de la melanocortina es un mediador de las acciones centrales de la insulina.