Capítulo 31: Dopaje génico

El término dopaje se aplica a la promoción o consumo de cualquier método o sustancia prohibida en el deporte que es susceptible de mejorar el desempeño deportivo de un atleta de manera ilícita. Se cree que la palabra deriva de dope, una bebida alcohólica utilizada en Sudáfrica desde tiempos remotos como estimulante para las danzas ceremoniales; aunque doping aparece por primera vez en un diccionario inglés en 1879. En la actualidad el vocablo se asocia al uso de drogas de manera ilegal en competiciones deportivas.

Desde la época de los griegos y los romanos, el deporte goza de gran popularidad y reconocimiento social, y ya en esa época se conocía el uso de extractos de hongos, plantas y ciertas bebidas estimulantes que favorecían el desempeño de los atletas y gladiadores en la competencia o la lucha.

La idea de mejorar el desempeño deportivo es evidente a través de la historia del deporte; desde los griegos hasta la época actual, el triunfo deportivo ha adquirido un reconocimiento social, vinculado a estatus económico, éxito social y privilegios tácitos o explícitos para los deportistas victoriosos. Los triunfos deportivos son y han sido una forma de mostrar poderío por parte de las culturas, y en la sociedad actual el deportista profesional ha tomado un papel estelar. De estos hechos deriva la presión sobre los atletas no sólo para ser exitosos, sino también para ser los mejores; por esta presión, el aumento en el uso de los agentes utilizados para el dopaje dentro de la comunidad deportiva ha cobrado una importancia enorme. Las legislaciones oficiales antidopaje de los organismos reguladores del deporte, tanto nacionales como internacionales, han evolucionado desde su fundación en 1960, cuando se publicó el primer acuerdo internacional contra el uso de sustancias prohibidas. En 1963 se firmó el primer acuerdo antidopaje por el Consejo Europeo (un grupo de 21 países de Europa Occidental) que llevó a Francia y Bélgica a emitir una legislación nacional. Sin embargo, el Comité Olímpico Internacional (COI) se sumó a estas iniciativas sólo después de la muerte televisada de Tommy Simpson en el Tour de Francia en 1967, deceso vinculado al uso de sustancias dopantes. La comunidad médica del COI se estableció en 1967 y en los Juegos Olímpicos de México 1968 se realizaron por primera vez pruebas antidopaje. En 1998, otro escándalo dentro del Tour de Francia obligó al COI a congregar a los organismos involucrados en el deporte en Lausana, Suiza, donde se llevó a cabo la Conferencia Mundial sobre Dopaje en el Deporte, que concluyó con la Declaración de Lausana sobre Dopaje en el Deporte. Aunado a esto, se creó la Agencia Mundial Antidopaje (AMA; World Anti-Doping Agency, WADA), con arbitraje internacional e independiente del COI, la cual se estableció oficialmente en noviembre de 1999 y entró en operación en los Juegos Olímpicos de Sidney 2000. Para los Juegos Olímpicos de Atenas 2004, se efectuaron 2800 pruebas antidopaje a más de 10000 atletas de distintos países. Los hechos históricos que marcan la evolución del dopaje se exponen en el cuadro 31-1.

Las sustancias usadas para incrementar el rendimiento deportivo han evolucionado junto con los avances médicos. Las sustancias y prácticas que se emplean como dopaje tienen su origen en estrategias terapéuticas desarrolladas para alguna enfermedad, las cuales han sido corrompidas para su uso como agente dopante. Esta evolución se origina desde el uso de esteroides hasta la lista de sustancias y métodos prohibidos que anualmente publica la AMA y que en la actualidad incluyen estimulantes, bloqueadores beta, analgésicos, narcóticos, diuréticos, anabólicos, hormonas y sustancias análogas. De igual manera, como métodos prohibidos considerados dopaje están la transfusión sanguínea y el dopaje génico, así como la manipulación química o física de las muestras biológicas. La definición de cada uno de estos métodos se expone en el cuadro 31-2.

Los avances de las últimas décadas en el área de la biología molecular han acuñado nuevos conceptos e ideas, como la terapia génica, que consiste en el uso terapéutico de la información genética para suplementar o modificar el repertorio genético de las células, con la idea de curar enfermedades. El empleo impropio de la terapia génica ha llevado a lo que se conoce como dopaje génico, que se define, según la AMA, como el uso de genes, elementos genéticos y/o células sin un fin terapéutico, que tengan la capacidad de promover, de forma exacerbada, el rendimiento físico. El dopaje génico se realizaría introduciendo ADN o ARN a los órganos o tejidos de los atletas, para modificar su expresión génica con la finalidad de que ello produzca un mayor rendimiento deportivo. El envío de genes a los tejidos de los atletas puede realizarse con las mismas estrategias desarrolladas para la terapia génica; esto es, mediante la administración de genes en vectores virales o plásmidos, o empleando la pistola de genes, o si se busca la inhibición de la expresión génica, mediante moléculas de ARN interferentes en virus recombinantes (para más detalles, véase el capítulo 27, Terapia génica).

Sin embargo, debe considerarse que la mayoría de las proteínas que producen los genes propuestos en el dopaje génico ya están disponibles comercialmente de manera recombinante y producen los mismos efectos que el dopaje génico.

Hasta la publicación de este libro, no se tiene conocimiento de algún caso oficial de dopaje génico. Sin embargo, en los Juegos Olímpicos de Invierno de Turín 2006 se sospechó del uso de Repoxygen (producto de Oxford Biomedica, Inc.) por parte del entrenador alemán Tomas Sprinsgstein en su equipo de gimnasia. Este producto es la presentación comercial del gen de la eritropoyetina (EPO), que contiene un elemento de respuesta (véase el capítulo 7, Regulación de la expresión génica) sensible a las concentraciones de oxígeno. El caso no pudo comprobarse, y sólo quedó como sospecha al encontrársele al entrenador alemán un correo electrónico en que se quejaba con la compañía de lo difícil que era conseguir el producto.

Sin embargo, la expectativa para Londres 2012 fue que serían las primeras olimpiadas donde se presentaran atletas modificados genéticamente.

En la AMA y el COI existe preocupación debido a que hasta el momento no hay manera de detectar esta forma de dopaje por los métodos convencionales de control, ya que las proteínas codificadas por estos genes no son diferentes de las adquiridas endógenamente por el organismo, y aunque los niveles elevados circulantes de alguna proteína pudieran ser indicativos de dopaje génico, sólo la biopsia del órgano al que se envió el gen (como el músculo) podría considerarse una prueba contundente para su detección.

Los genes que se han sugerido que podrían ser utilizados como agentes dopantes incluyen el gen de la hormona de crecimiento (HC), de la EPO, del receptor activado por proliferadores de peroxisomas delta (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR-δ), del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (insulin growth factor-I, IGF-I), del factor de crecimiento de hepatocitos (hepatocyte growth factor, HGF), así como algunos sistemas para el bloqueo del gen de la miostatina. Sus características primordiales y aplicaciones se indican en el cuadro 31-3.

La idea de la suplementación génica con estos productos en particular va enfocada a que se incremente la fuerza muscular (lo que podría ser útil en deportes como la halterofilia, el lanzamiento de disco, el judo, etc.), se aumente la capacidad cardiaca o respiratoria (estrategia de utilidad en deportes aeróbicos, como las carreras, natación, ciclismo, futbol y otros), o bien a que se incremente la resistencia ventajosa en maratones o ciclismo, entre otros.

A continuación se describen algunos de los mecanismos moleculares del fundamento de uso de estos genes como dopaje.

Hormona de crecimiento

Las células somatotropas de la pituitaria anterior secretan HC a manera de pulsos, los cuales son regulados por dos péptidos hipotalámicos con efectos contrarios entre sí: el péptido liberador de la HC (estimulador de su secreción) y la somatostatina (inhibidor de su liberación).

La HC realiza sus efectos biológicos a través de la unión a receptores específicos presentes en las células de todo el cuerpo. La secreción de esta hormona llega a mostrar sus niveles máximos durante la pubertad, presenta concentraciones ligeramente mayores en la mujer y disminuye alrededor de 14% por cada década de vida. Condiciones como el ejercicio, el sueño, el estrés y la fiebre estimulan de manera fisiológica la secreción de esta proteína, mientras que sustancias (producidas endógenamente o bien, administradas de manera exógena) como la clonidina, la L-dopa, el c-hidroxibutirato, los andrógenos y los estrógenos incrementan su liberación. El efecto del dopaje con esta hormona, y en el caso de dopaje génico con el gen de la HC, está rodeado de controversia. Sus efectos pueden ser directos en los tejidos, pero en la masa muscular éstos son mediados en su mayoría por el IGF-I, que se estimula en respuesta a la HC. Los efectos más notorios incluyen la hipertrofia muscular en un corto periodo y la estimulación del hígado para la producción de factores de crecimiento endógenos, que ocasionan, a su vez, varios efectos en el cuerpo. Sin embargo, el hígado sólo es capaz de producir estas sustancias en ciertas cantidades, por lo que el efecto es limitado. El dopaje con la proteína recombinante es usual en los atletas de élite, y la terapia génica para esta proteína, originalmente desarrollada para niños con deficiencia de la hormona, incluye el uso de retrovirus como vectores génicos. Estos vectores aseguran la expresión persistente y el control del gen bajo un promotor fuerte para la obtención de niveles terapéuticos constantes de la proteína. La administración del gen para efectos dopantes suele realizarse de manera local en el músculo.

Eritropoyetina

Este gen sobreexpresa la proteína EPO, normalmente producida por las células renales en respuesta a una disminución en la oxigenación sanguínea, para estimular la producción de eritrocitos en la médula ósea. Los glóbulos rojos son los encargados de transportar el oxígeno en la sangre y hacerla llegar a las células corporales, por lo que un incremento de estas células repercutiría en una oxigenación corporal mayor y, con ello, incrementaría el rendimiento atlético. El uso de esta proteína como medio para aumentar la resistencia, especialmente en maratonistas y ciclistas, es bien conocido. La administración del gen de la EPO humana induce la producción de la proteína, la cual no puede detectarse como sustancia exógena, ya que es idéntica a la producida de manera endógena por el organismo; por tanto, no se detecta en las pruebas antidopaje convencionales. Los estudios realizados en monos tratados con el gen de la EPO, enviado mediante vectores adenoasociados (AAV) (véase el capítulo 27, Terapia génica), administrados en el músculo y/o el pulmón, demuestran un incremento de hasta 100 veces en los niveles basales de EPO. Así, las concentraciones máximas de proteína EPO se alcanzaron a los 20 días posadministración, después de una dosis de 1 × 10¹³ genomas/kg de peso, manteniendo una expresión estable de la hormona y un incremento permanente del hematocrito. Como efecto indeseable, los animales de experimentación requirieron flebotomías constantes para mantener unos niveles adecuados de hematocrito. Sin embargo, a las tres semanas posadministración, en dos de cada cinco animales a los que se les administró la proteína en el músculo y tres de cada tres animales que recibieron el AAV por el pulmón se desarrolló una anemia grave. La causa fue una respuesta autoinmune desarrollada contra la EPO, revelada por la presencia de anticuerpos. Estos estudios demuestran la necesidad de limitar su aplicación, debido a que los efectos secundarios presentados se consideran graves, hasta que nuevas pruebas demuestren una terapéutica más segura con este transgén.

Según estas pruebas, se ha especulado que el uso de la EPO como agente dopante podría provocar un mayor gasto cardiaco, debido a la elevada concentración de hematíes en sangre, lo que requeriría de una extracción sanguínea para aligerar la sobrecarga cardiaca (similar a lo que ocurre en los animales de experimentación). En suero, la proteína recombinante parece ser susceptible de detección por diferencias en la migración eléctrica con respecto a la proteína silvestre. Debido a que esta prueba suele realizarse en la orina, los métodos habrán de adecuarse a esta muestra biológica.

Factor de crecimiento similar a insulina tipo I

Esta proteína interactúa con las células de las fibras musculares, estimulando el incremento de la masa muscular, debido a una hiperplasia. Los experimentos con ratones transducidos con VAA que contienen IGF-I indican que la musculatura se desarrolla prácticamente al doble, particularmente por el aumento de las fibras rojas (resistentes a la fatiga). Los experimentos con el llamado “ratón Schwarzenegger”, con administración de 10¹⁰ genomas de vectores AAV en el espacio intersticial del músculo, demostraron un incremento de 15% en la masa muscular y de hasta 14% en la fuerza. Estos beneficios persisten aun sin ejercicio y previenen el desgaste muscular asociado a la edad (los mamíferos pierden un tercio de su masa muscular y fuerza conforme envejecen), ya que la distribución de las fibras musculares y la masa se mantienen en niveles similares a los músculos jóvenes; esto debido al estimulo del IGF-I en las células satélite, que aumenta la fuerza en los músculos hasta en 27%.

Receptor activado por proliferadores de peroxisomas delta

Es un regulador de gran cantidad de genes, y conduce a incrementar la tasa del metabolismo de los lípidos y a un aumento de las fibras musculares de contracción rápida, con lo que se generan músculos con mayor resistencia al agotamiento. Las investigaciones conducidas por Ronald M. Evans, investigador del Instituto Médico Howard Hughes, demostraron que en varios tejidos, particularmente adiposos, la activación de PPAR-δ aumenta la quema de grasas y, en consecuencia, disminuye la masa del tejido adiposo. Esto ha generado el llamado “ratón maratón”, el cual es capaz de correr el doble de distancia y el doble de tiempo que un ratón normal. Además, los ratones alterados genéticamente que sobreexpresan este gen son resistentes al aumento de peso cuando se les dan dietas altas en calorías y grasa, y mantienen niveles más bajos de triglicéridos intramusculares.

Factor de crecimiento de hepatocitos

Aunque esta proteína se aisló por su capacidad para estimular la proliferación de células hepáticas, se conoce que es producida por gran cantidad de células en todo el organismo. Es capaz de activar las células satelitales musculares después de un ejercicio exhaustivo o de un traumatismo, las cuales proliferan y se diferencian a un nuevo músculo. El beneficio probable del uso de este gen es el incremento del número de fibras musculares. En la figura 31-1 se esquematizan los probables efectos del dopaje génico con HGF al funcionar como promotor del crecimiento y movilidad celular, mitogénesis, morfogénesis y regeneración tisular, especialmente en células de origen epitelial, promoviendo la angiogénesis y el crecimiento muscular.

Bloqueadores de la miostatina

La miostatina (también conocida como factor 8 de crecimiento y diferenciación) es producida por células del músculo esquelético y actúa como un regulador negativo del crecimiento de la masa muscular; retrasa el desarrollo de las células madre musculares por mecanismos aún desconocidos. La miostatina es un agente altamente catabólico o antianabólico, y promueve la lipogénesis y la acumulación de grasa. El interés en su utilización surge del conocimiento de que la raza bovina Azul Belga, destacada por su alto contenido de músculo magro, presenta una mutación en el gen de la miostatina. Diversos experimentos desarrollados desde entonces indican que los ratones knockout para este gen son alrededor de dos veces más fuertes que los ratones normales. Así, en 2001, el doctor Se-Jin Lee, mediante la inserción de mutaciones que aumentan la producción de bloqueadores de la miostatina, creó ratones con una gran masa muscular. Hasta esta edición, no se dispone de fármacos en el mercado que inhiban la miostatina en los seres humanos, pero sí existen anticuerpos que reconocen la miostatina y la neutralizan, desarrollados por la compañía farmacéutica Wyeth. El inhibidor se denomina MYO-029 y está actualmente en fase experimental en humanos; sin embargo, la demanda de los atletas ha llevado a que se vendan falsos inhibidores de miostatina como ayuda ergogénica.

Es importante ser conscientes de que la idea del dopaje génico no es descabellada; si bien no se tiene la certeza de su uso en la actualidad, su utilización se vislumbra en un futuro muy cercano. Hoy día, puede afirmarse que el uso inadecuado de estas tecnologías sólo puede interpretarse como una trampa; sin embargo, la sociedad actual tiene marcadas tendencias antiedad y proestéticas, lo que puede originar un cambio en el modo de pensar actual, de tal manera que llegue el momento en que estas estrategias no sólo las requerirán los atletas, sino la sociedad en general, lo que modificará por completo la manera de pensar, y pasará de ser una práctica prohibida a una permitida de acuerdo con las demandas de la sociedad.