Capítulo 21: Hígado y páncreas

ICTERICIA COLESTÁSICA NEONATAL PROLONGADA

Las principales características clínicas de los trastornos que causan colestasis neonatal prolongada son las siguientes: (1) ictericia con aumento de la fracción de bilirrubina conjugada (o directa) sérica (>2 mg/100 ml o >20% de la bilirrubina total); (2) heces acólicas variables; (3) orina oscura, y (4) hepatomegalia.

La colestasis neonatal prolongada (alteración con reducción del flujo de bilis) tiene causas intrahepáticas y extrahepáticas. Los signos clínicos específicos (cuadro 21-1) permiten distinguir estas dos categorías principales de ictericia en 85% de los casos. El estudio histológico del tejido obtenido mediante una biopsia hepática percutánea incrementa la precisión de la diferenciación hasta en 95% (cuadro 21-2).

COLESTASIS INTRAHEPÁTICA

Generalidades

La colestasis intrahepática se caracteriza por la disfunción de los hepatocitos y la permeabilidad del sistema biliar extrahepático. Puede identificarse una causa específica en cerca de 50% de los casos. Se infiere que hay permeabilidad de las vías biliares extrahepáticas por la presencia de heces pigmentadas y la falta de proliferación de los conductos biliares en la biopsia hepática. Puede confirmarse de manera menos invasora mediante una gammagrafía hepatobiliar con tecnecio-99m (^99mTc)-ácido dietiliminodiacético (dietil-IDA [DIDA]). La radiactividad en el intestino en un lapso de 4 a 24 h es evidencia de permeabilidad de las vías biliares. El hallazgo de bilirrubina en los aspirados duodenales también confirma la permeabilidad. De igual modo, ésta puede determinarse mediante una colangiografía realizada de forma intraoperatoria y percutánea mediante colecistografía intrahepática o con una colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (ERCP), con la utilización de un endoscopio pediátrico de vista lateral. La colangiopancreatografía con resonancia magnética tiene en lactantes un uso limitado y depende en gran medida del operador y el equipo.

1. Hepatitis perinatal o neonatal secundaria a una infección

Se considera este diagnóstico en lactantes con ictericia, hepatomegalia, vómito, letargo, fiebre y petequias. Es importante identificar las infecciones víricas, bacterianas o protozoáricas que se adquieren durante el periodo perinatal (cuadro 21-3). Las infecciones pueden ocurrir en la placenta y ascender a través del cuello uterino hacia el líquido amniótico tras la ingestión de líquidos contaminados (sangre materna, orina) durante el parto, transfusiones sanguíneas administradas durante el periodo neonatal temprano, o bien por el cosumo de la leche materna o la exposición ambiental. Los agentes infecciosos que se relacionan con colestasis intrahepática neonatal incluyen el virus del herpes simple, el virus de la varicela, enterovirus (virus coxsackie y echovirus), citomegalovirus (CMV), virus de la rubéola, adenovirus, parvovirus, virus del herpes humano tipo 6 (HHV-6), virus de la hepatitis B (HBV), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), Treponema pallidum y Toxoplasma gondii. Aunque la hepatitis C puede transmitirse en forma vertical, rara vez causa colestasis neonatal. El grado de lesión a los hepatocitos producido por estos agentes es variable, desde la necrosis hepática masiva (herpes simple, enterovirus) hasta la necrosis focal e inflamación leve (CMV, HBV). La bilurrubina sérica, los ácidos biliares, la aminotransferasa de alanina (ALT), la aminotransferasa de aspartato (AST) y la fosfatasa alcalina tienen grandes concentraciones. El lactante presenta ictericia, puede tener petequias o urticaria y en general parece estar enfermo.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síntomas clínicos suelen aparecer en las primeras dos semanas de vida, pero pueden manifestarse incluso hasta los dos a tres meses. La ictericia puede reconocerse aun desde las 24 h primeras de vida. Es frecuente identificar una ingesta deficiente, reflejo de succión deficiente, letargo y vómito. Las heces son normales a pálidas en cuanto a su color, pero rara vez son acólicas. El pañal está manchado con orina oscura. Hay hepatomegalia y el hígado tiene una consistencia firme. La presencia de esplenomegalia es variable. Pueden ocurrir erupciones de máculas, pápulas, vesículas o petequias. En los casos menos graves, la queja principal puede ser el retraso del crecimiento. Las presentaciones atípicas incluyen insuficiencia hepática neonatal, hipoproteinemia, anasarca (hidropesía no hemolítica) y enfermedad hemorrágica del lactante.

B. Estudios diagnósticos

Es común encontrar neutropenia, trombocitopenia y signos de hemólisis leve. La presencia de hiperbilirrubinemia mixta, aumento de aminotransferasas con fosfatasa alcalina casi normal, prolongación de los estudios de coagulación, acidosis leve e incremento sérico de IgM del cordón sugieren infección congénita. Deben obtenerse cultivos de lavados nasofaríngeos, orina, heces, suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) en busca de virus y hacer pruebas para ácido nucleico de patógenos específicos. Las pruebas de anticuerpo IgM específico pueden ser de utilidad, al igual que las radiografías de los huesos largos para determinar la presencia de imagen en “tallo de apio” en las regiones metafisarias de los húmeros, fémures y tibias. Cuando está indicado, la tomografía computarizada (CT) y la resonancia magnética (MRI) permiten identificar calcificaciones intracraneales (en especial CMV y toxoplasmosis). La gammagrafía hepatobiliar muestra reducción de la depuración hepática del isótopo circulante con excreción intestinal. La exploración oftalmológica cuidadosa puede ser de utilidad para diagnosticar virus del herpes simple, CMV, toxoplasmosis y rubéola.

La biopsia hepática percutánea sirve para distinguir entre la colestasis intrahepática y la extrahepática, pero puede no identificar un agente infeccioso específico (cuadro 21-2). Sin embargo, pueden diagnosticarse las inclusiones típicas de CMV en los hepatocitos o las células epiteliales del conducto biliar, las inclusiones intranucleares acidófilas del herpes simple intranuclear o las tinciones inmunohistoquímicas positivas para diversos virus. La colestasis intrahepatocítica y canalicular puede ser notoria. Los cambios portales no son evidentes, pero pueden ocurrir proliferación neoductular modesta y fibrosis leve. Los cultivos víricos o las pruebas de reacción en cadena de polimerasa (PCR) del material obtenido para biopsia pueden ser de utilidad.

Diagnóstico diferencial

Hay que tener gran cuidado de distinguir las causas infecciosas de la colestasis intrahepática de los trastornos genéticos o metabólicos, dado que las presentaciones clínicas son similares. Debe indagarse sin pérdida de tiempo si se trata de galactosemia, intolerancia congénita a la fructosa y tirosinemia, ya que se cuenta con dietoterapia específica. Estos lactantes pueden tener trastornos concomitantes, como bacteriemia, deficiencia de antitripsina α₁, fibrosis quística, defectos en la síntesis de ácidos biliares, trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial y enfermedad neonatal por almacenamiento de hierro. Ciertas características físicas específicas pueden ser de ayuda cuando se consideran los síndromes de Alagille o Zellweger. La hepatitis idiopática neonatal puede ser indistinguible de causas infecciosas.

Los pacientes con colestasis intrahepática parecen estar a menudo enfermos, en tanto que aquellos con colestasis extrahepática están en apariencia sanos, producen heces que suelen estar por completo acólicas y pueden tener un hígado agrandado y firme. Los datos histológicos se describen en el cuadro 21-2.

Tratamiento

La mayor parte de las formas de hepatitis vírica neonatal se tratan de manera sintomática. Sin embargo, las infecciones con virus del herpes simple, varicela, CMV, parvovirus, adenovirus y toxoplasmosis tienen tratamientos específicos. Se promueve el uso de líquidos y calorías adecuadas. Se necesita dextrosa intravenosa si no se toleran bien los alimentos. Las consecuencias de la colestasis se tratan según sean las indicaciones (cuadro 21-4). Deben administrarse vitamina K por vía oral o inyectada y vitaminas D y E por vía oral. Se usan coleréticos (ácido ursodesoxicólico [UDCA] o colestiramina) si persiste la colestasis. Los corticoesteroides están contraindicados. Deben administrarse sin demora penicilina para sífilis posible, tratamiento antivírico específico o antibióticos para la hepatitis bacteriana.

Pronóstico

La afección de múltiples órganos se vincula a menudo con hepatitis infecciosa neonatal y tiene un resultado desfavorable. Pueden ocurrir muerte por insuficiencia hepática o cardiaca, acidosis intratable o hemorragia intracraneal, en particular en caso de infección con virus del herpes o enterovirus y en ocasiones ante una infección por CMV o rubéola. El HBV rara vez causa hepatitis neonatal fulminante; la mayoría de los lactantes infectados se convierte en portadora asintomática de hepatitis B. La hepatopatía persistente resulta en hepatitis crónica leve, fibrosis portal o cirrosis. El hígado en casi todos los lactantes que se recuperan de una infección vírica congénita no presenta fibrosis. La colestasis crónica, aunque rara después de una infección, puede conducir a hipoplasia del esmalte dental, retraso del crecimiento, raquitismo biliar, prurito grave y xantoma.

2. Agentes infecciosos específicos

A. Enfermedad neonatal por virus de la hepatitis B

La infección con HBV puede ocurrir durante cualquier momento de la vida perinatal, pero el riesgo es mayor cuando hay enfermedad aguda materna durante el último trimestre del embarazo. Sin embargo, la mayor parte de los casos de enfermedad neonatal se adquiere de madres que son portadoras asintomáticas de HBV. Aunque este virus se ha encontrado en la mayor parte de los líquidos corporales, incluida la leche materna, en ocasiones ocurre transmisión neonatal transplacentaria, en especial por la exposición a la sangre de la madre durante el parto. En madres portadoras crónicas de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), el riesgo de adquisición fetal y neonatal es mayor si la madre: (1) también es positiva al antígeno “e” de la hepatitis B (HBeAg) y negativa al anticuerpo “e” de la hepatitis B (HBeAb); (2) tiene niveles detectables de polimerasa de DNA de hepatitis B seroespecífica; (3) posee niveles séricos elevados de anticuerpo nuclear de la hepatitis B (HBcAb), o (4) se registran niveles sanguíneos incrementados de DNA de HBV. Estos datos son marcadores de virus infeccioso circulante; no obstante, la hepatitis B puede transmitirse incluso si el HBsAg es el único marcador presente.

La hepatopatía neonatal que resulta del HBV es muy variable. El lactante tiene una probabilidad de 70 a 90% de adquirir HBV al nacimiento a partir de una madre positiva a HBsAg, si el primero no recibe profilaxis. La mayoría de los lactantes infectados se convierte en “portadora” asintomática a largo plazo de este virus. Rara vez se ha informado necrosis hepática fulminante. En estos casos, la presencia de ictericia progresiva, estupor, hígado que se torna más pequeño y anomalías de la coagulación dominan el cuadro clínico. Después se presentan insuficiencias respiratoria, circulatoria y renal. Por sus características histológicas, el hígado muestra necrosis hepatocítica masiva, colapso de la red reticular, inflamación mínima y algunas veces estructuras seudoacinares. La supervivencia sin un trasplante hepático es rara, pero se relaciona con una reparación razonable de la estructura hepática.

En casos menos graves, se observa necrosis hepatocítica focal con una reacción inflamatoria portal leve. La colestasis es intracelular y canalicular. Puede haber hepatitis crónica durante varios años, con evidencia serológica de antigenemia persistente (HBsAg) y aumento sérico leve de las aminotransferasas. La hepatitis crónica en casos raros progresa a cirrosis en uno a dos años. Casi todos los lactantes infectados sólo muestran evidencias menores, si acaso, de lesión hepática.

Para evitar la transmisión perinatal, todos los hijos nacidos de madres positivas a HBsAg (sin importar el estado HBeAg) deben recibir inmunoglobulina para la hepatitis B (HBIG) y vacuna contra hepatitis B en las primeras 24 h luego del nacimiento y de nueva cuenta la vacuna al mes y seis meses de edad. (Véase el capítulo 9.) Esto evita la infección con HBV en 85 a 95% de los lactantes. La HBIG puede proporcionar cierta protección cuando se administra no más allá de 72 h luego del nacimiento. Si no se aplica al momento de nacer, puede administrarse incluso hasta siete días después del parto, siempre y cuando el lactante reciba antes la vacuna. Para todos los recién nacidos se recomienda la inmunización universal contra HBV al nacimiento, con dos dosis adicionales.

B. Hepatitis bacteriana neonatal

La mayoría de las infecciones hepáticas bacterianas en recién nacidos se adquieren por invasión transplacentaria por amnionitis, con diseminación ascendente de la vagina o el cuello uterino de la madre. El inicio es abrupto, a menudo en un lapso de 48 a 72 h después del parto, con signos de sepsis y choque frecuente. Aparece ictericia al inicio y casi siempre es mixta. El hígado crece con rapidez y el cuadro histológico es uno de hepatitis difusa con o sin microabscesos. Los microorganismos referidos con mayor frecuencia son Escherichia coli, Listeria monocytogenes y estreptococos del grupo B. Los abscesos hepáticos neonatales aislados causados por E. coli o Staphylococcus aureus se relacionan con onfalitis o cateterismo de la vena umbilical. La hepatitis bacteriana y los abscesos hepáticos neonatales exigen antibióticos específicos en dosis altas y, en casos raros, drenaje por medios quirúrgicos o por radiología intervencionista. La muerte es inevitable, pero los sobrevivientes no muestran consecuencias a largo plazo de la hepatopatía.

C. Ictericia neonatal con infección de las vías urinarias

La ictericia en lactantes afectados (a menudo varones) suele aparecer entre la segunda y cuarta semanas de vida. Este trastorno causa letargo, fiebre, falta de apetito, ictericia y hepatomegalia. Excepto por la hiperbilirrubinemia mixta, otras pruebas de función hepática (LFT) son un tanto anormales. Hay leucocitosis y la infección se confirma con un cultivo urinario. El mecanismo de afección hepática es la acción inhibidora de la secreción de bilis de los productos bacterianos (endotoxinas) y las citocinas inflamatorias.

El tratamiento de la infección conduce a la resolución rápida de la colestasis sin secuelas hepáticas. Pueden ocurrir hepatopatías metabólicas, como galactosemia y tirosinemia, junto con una infección bacteriana de las vías urinarias con gramnegativos.

3. Colestasis intrahepática secundaria a metabolopatías congénitas y causas familiares y “tóxicas”

En estos síndromes colestásicos, causados por deficiencias enzimáticas específicas, otros trastornos genéticos o ciertos precipitantes concomitantes con hepatopatías neonatales, se observa colestasis intrahepática (es decir, ictericia, hepatomegalia y heces normales a completamente acólicas). Algunos de los cuadros clínicos específicos tienen signos característicos.

A. Deficiencias enzimáticas y otros trastornos hereditarios

El diagnóstico temprano específico es importante porque puede disponerse de tratamiento dietario o farmacológico (cuadro 21-5). La reversión de la hepatopatía y los síntomas clínicos es rápida y permanente en varios trastornos, siempre y cuando se siga la dietoterapia. Tal y como se observa con otros trastornos genéticos, debe ofrecerse asesoría genética a los padres del lactante afectado. Para ciertas alteraciones se cuenta con diagnóstico genético prenatal.

La colestasis consecutiva a trastornos metabólicos como galactosemia, intolerancia a la fructosa y tirosinemia, puede acompañarse de vómito, letargo, alimentación deficiente, hipoglucemia e irritabilidad. La hepatomegalia es un dato constante. Los lactantes están a menudo sépticos y pueden obtenerse bacterias gramnegativas de cultivos sanguíneos en 25 a 50% de los casos, en particular en quienes padecen galactosemia. Los programas de detección neonatal para galactosemia suelen reconocer el trastorno antes del desarrollo de la colestasis. En el cuadro 21-5 se presentan otras afecciones hereditarias con colestasis intrahepática neonatal. El tratamiento para estas alteraciones se revisa en el capítulo 34.

B. Causas “tóxicas” de colestasis neonatal

1. Enfermedades isquémicas-hipóxicas neonatales. Los sucesos perinatales que ocasionan hipoperfusión del sistema digestivo van seguidos en ocasiones, en una a dos semanas, de colestasis. Esto ocurre en pacientes prematuros con dificultad respiratoria, hipoxia grave, hipoglucemia, choque y acidosis. Cuando se presentan estas alteraciones perinatales, junto con lesiones digestivas como rotura de onfalocele, gastrosquisis o enterocolitis necrosante, por lo general se observa un cuadro colestásico subsiguiente (25 a 50% de los casos). Los estudios de función hepática revelan hiperbilirrubinemia mixta, aumento de la fosfatasa alcalina y los valores de la transpeptidasa de glutamil-γ (GGT), así como cifras altas variables de las aminotransferasas. Las heces son algunas veces persistentemente acólicas.

Las bases del tratamiento las constituyen coleréticos (UDCA o colestiramina), la introducción de alimentación enteral tan pronto como sea posible y el apoyo nutricional hasta que se resuelva la colestasis (cuadro 21-4). En algunos casos, esta resolución puede tomar tres a seis meses. Siempre y cuando no haya un problema intestinal grave (p. ej., síndrome de intestino corto), la regla es la resolución completa de las anomalías hepáticas. Sin embargo, en ocasiones se encuentran fibrosis portal y cicatrices periportales en la biopsia de seguimiento.

2. Nutrición parenteral prolongada. Puede desarrollarse colestasis después de una a dos semanas en recién nacidos que reciben nutrición parenteral total. Incluso los lactantes a término con una enteropatía de importancia, resecciones o dismotilidad pueden presentar colestasis relacionada con nutrición parenteral total. Los factores que contribuyen incluyen toxicidad de aminoácidos intravenosos, reducción de la estimulación del flujo biliar por una falta prolongada de alimentación, crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado con translocación de las bacterias intestinales y sus productos de pared celular, falta de nutrientes o antioxidantes, fotooxidación de aminoácidos, administración de hidroperóxidos o esteroles lípidos y la propensión “colestásica fisiológica” del lactante prematuro. La histología hepática puede ser similar a la de la obstrucción biliar extrahepática. La introducción temprana de la alimentación ha reducido la frecuencia de este trastorno. El pronóstico en general es bueno. Pueden desarrollarse casos ocasionales de cirrosis, insuficiencia hepática y hepatoma, en especial en lactantes con resecciones o anomalías intestinales que necesitan nutrición parenteral por periodos prolongados. Un estudio reciente sugiere que la eritromicina oral como fármaco procinético puede reducir la incidencia de colestasis en recién nacidos con muy bajo peso al nacimiento.

3. Síndrome de bilis espesa. Este síndrome es el resultado de la acumulación de bilis en los canalículos y los conductos biliares de calibres pequeño y mediano ante enfermedad hemolítica del neonato (Rh, ABO) y en algunos lactantes que reciben nutrición parenteral total. Los mismos mecanismos pueden causar obstrucción intrínseca de los conductos biliares comunes. Una lesión por isquemia-reperfusión también puede contribuir a la colestasis en la incompatibilidad Rh. En la hemólisis extrema, la colestasis puede ser al parecer completa, con heces acólicas. Los niveles de bilirrubina pueden llegar a los 40 mg/100 ml, sobre todo conjugada. Si ocurre espesamiento de la bilis dentro del árbol biliar extrahepático, puede ser difícil diferenciarla de la atresia biliar. Está indicado un curso de coleréticos. Una vez que las heces vuelven a tener un color normal o que la gammagrafía con ^99mTc-DIDA muestra excreción biliar hacia el duodeno, se asegura la permeabilidad del árbol biliar extrahepático. Aunque muchos casos mejoran con lentitud a lo largo de dos a seis meses, la persistencia de la colestasis completa por más de una a dos semanas requiere más estudios (ecografía, gammagrafía con DIDA, biopsia hepática) con posible colangiografía o resonancia magnética del árbol biliar extrahepático. La irrigación del conducto biliar común es necesaria algunas veces para desalojar el material biliar espeso que lo obstruye.

4. Hepatitis neonatal idiopática (hepatitis de células gigantes)

Este tipo de ictericia colestásica de causa desconocida se presenta con características de colestasis y la típica apariencia en la biopsia hepática; representa 25 a 40% de los casos de colestasis intrahepática neonatal. El grado de colestasis es variable y el trastorno puede ser indistinguible de las causas extrahepáticas en 10% de los casos. Las infecciones víricas, deficiencia de antitripsina α₁, síndrome de Alagille, enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC), colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) y defectos de la síntesis del ácido biliar pueden presentarse clínica e histológicamente de forma similar. En la hepatitis neonatal idiopática, PFIC tipos 1 y 2 y en enfermedades por defectos de la síntesis de ácidos biliares las concentraciones de GGT son normales o bajas. La microscopia electrónica del tejido de biopsia hepática (y los estudios de genotipos) pueden ayudar a diferenciar entre NPC y PFIC.

Entre las características de la colestasis intrahepática se incluyen retraso del crecimiento intrauterino, premadurez, alimentación deficiente, emesis, crecimiento insuficiente y heces intermitentemente acólicas. Los pacientes con lupus eritematoso neonatal pueden presentarse con hepatitis de células gigantes; empero, también es posible encontrar trombocitopenia, erupciones cutáneas o bloqueo cardiaco congénito.

En casos en que se sospecha hepatitis neonatal idiopática (diagnosticada en ausencia de causas infecciosas, metabólicas y tóxicas) es necesario verificar la permeabilidad del árbol biliar para excluir trastornos quirúrgicos extrahepáticos. La gammagrafía con DIDA y la ecografía pueden ser de utilidad a este respecto si las heces son acólicas. Algunos clínicos han usado la prueba enteral del hilo durante la gammagrafía con DIDA para confirmar la permeabilidad del conducto biliar. Los datos de la biopsia hepática suelen ser diagnósticos después de las seis a ocho semanas de edad (cuadro 21-2), pero pueden ser engañosos antes de las seis semanas de edad. La incapacidad para determinar la permeabilidad del árbol biliar, los datos no diagnósticos en la biopsia hepática o la colestasis completa persistente (heces acólicas) son indicaciones para una minilaparotomía y para colangiografía intraoperatoria por parte de un cirujano experimentado, ERCP, colecistografía percutánea o colangiopancreatografía con resonancia magnética (MRCP). En ocasiones se determina que el árbol biliar extrahepático es pequeño pero permeable (hipoplásico) (como ocurre en el síndrome de Alagille) y es probable que sea el resultado más que la causa de un flujo biliar reducido; no debe intentarse la reconstrucción quirúrgica del árbol biliar hipoplásico.

Una vez que se confirma la permeabilidad del árbol extrahepático, el tratamiento debe incluir coleréticos, una fórmula especial con triglicéridos de cadena media y vitaminas liposolubles complementarias en forma miscible en agua (cuadro 21-4). Este tratamiento se continúa en tanto haya colestasis de consideración (bilirrubina conjugada >1 mg/100 ml). Los niveles de vitaminas liposolubles deben vigilarse mientras se administren complementos y por lo menos una vez después de interrumpirlos.

Ochenta por ciento de los pacientes se recupera sin fibrosis hepática de importancia. Sin embargo, en 20% de los casos con esta presentación, el paciente tiene colestasis intrahepática familiar progresiva y es probable que avance a la cirrosis. En general, la incapacidad para resolver el cuadro colestásico para los seis a 12 meses de edad se relaciona con hepatopatía progresiva y cirrosis en evolución. Esto puede ocurrir ya sea con cifras normales o disminuidas de conductos biliares interlobulillares (escasez de conductos interlobulillares). El trasplante hepático ha tenido éxito cuando se reconocen signos de descompensación hepática (aumento de la bilirrubina, coagulopatía, ascitis intratable).

5. Escasez de conductos biliares interlobulillares

Las formas de colestasis intrahepática causadas por una reducción de la cantidad de conductos biliares interlobulillares (<0.5 conductos biliares por vía portal) pueden clasificarse de acuerdo con su nexo con otras malformaciones. El síndrome de Alagille (escasez sindrómica o displasia arteriohepática) se debe a mutaciones en el gen JAGGED1, ubicado en el cromosoma 20p, que codifica a un ligando en el receptor notch o, más rara vez, en el gen NOTCH2. El síndrome de Alagille se reconoce algunas veces por la identificación de la facies característica, que se torna más obvia con la edad. La frente es notoria, al igual que el puente de la nariz. Los ojos se hallan en un plano profundo y en ocasiones muy separados (hipertelorismo). La barbilla es pequeña y un poco puntiaguda y se proyecta hacia el frente. Las orejas son también notorias. El color de las heces varía con la gravedad de la colestasis. El prurito comienza a los tres a seis meses. Puede haber hepatomegalia firme y suave. Hay soplos cardiacos en 95% de los pacientes y vértebras en mariposa (fusión incompleta del cuerpo vertebral o del arco anterior) en 50%. Los xantomas se desarrollan más adelante en el curso de la enfermedad a medida que la hipercolesterolemia se vuelve un problema. En ocasiones, la colestasis temprana es leve y no se reconoce o el paciente puede presentarse con una cardiopatía congénita completa (p. ej., tetralogía de Fallot).

La hiperbilirrubinemia conjugada puede ser de leve a grave (2 a 15 mg/100 ml). La fosfatasa alcalina sérica, GGT y colesterol están muy elevados, en especial al inicio de la vida. Los ácidos biliares séricos siempre están incrementados. Las aminotransferasas están un poco altas, pero los factores de coagulación y otras proteínas hepáticas suelen ser normales.

Las anomalías cardiovasculares incluyen estenosis de la arteria pulmonar periférica, ramas de ésta o de la válvula pulmonar (más común), comunicación interauricular, coartación de la aorta y tetralogía de Fallot. Hasta 10 a 15% de los pacientes tiene anomalías vasculares intracraneales y puede desarrollar una hemorragia intracraneal al inicio de la infancia.

También son posibles anomalías oculares (embriotoxón posterior en 90%) y renales (riñones displásicos, ectasia tubular renal, riñón solitario, hematuria). El retraso del crecimiento con niveles normales a elevados de la hormona del crecimiento (resistencia a la hormona del crecimiento) es común. Una porción variable de pacientes suele presentar insuficiencia pancreática que puede contribuir a la malabsorción de grasas. Aunque variable, el cociente intelectual suele ser bajo. Algunas veces hay hipogonadismo y micropene. Puede identificarse una voz débil y de tono alto. Al final se desarrollan trastornos neurológicos como consecuencia de la deficiencia de vitamina E (arreflexia, ataxia, oftalmoplejía) en muchos niños que no reciben complementos y pueden ser profundos.

En la forma no sindrómica, la escasez de conductos biliares interlobulillares ocurre en ausencia de malformaciones extrahepáticas. La escasez de estos conductos también puede ocurrir en caso de deficiencia de antitripsina α₁, síndrome de Zellweger, en relación con linfedema (síndrome de Aagenaes), colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), fibrosis quística, infección por CMV o rubéola y metabolopatías congénitas del ácido biliar.

Las dosis altas de colestiramina (250 mg/kg/día) pueden controlar el prurito, reducir las cifras de colesterol y eliminar los xantomas. El tratamiento con ácido ursodesoxicólico (15 a 25 mg/kg/día) parece ser más efectivo y provoca menos efectos secundarios que la colestiramina. El tratamiento nutricional para prevenir la emaciación y las deficiencias de vitaminas liposolubles es de especial importancia debido a la gravedad de la colestasis (cuadro 21-4).

El pronóstico es más favorable en la variedad sindrómica que en la no sindrómica. En la primera, sólo 30 a 40% de los pacientes tiene complicaciones graves de la enfermedad, en tanto que más de 70% de los sujetos con variedades no sindrómicas progresa a la cirrosis. Muchos individuos de este último grupo pueden tener colestasis intrahepática familiar progresiva. En el síndrome de Alagille, la colestasis puede mejorar alrededor de los dos a cuatro años de edad, con fibrosis hepática residual mínima. Hay supervivencia hasta la edad adulta a pesar de niveles séricos altos de ácidos biliares, aminotransferasas y fosfatasa alcalina en cerca de la mitad de los casos. Muchos individuos han desarrollado carcinoma hepatocelular. Se ha observado hipogonadismo; no obstante, la fecundidad no se afecta en forma obvia en la mayor parte de los casos. Las anomalías cardiovasculares pueden reducir la esperanza de vida. Algunos sujetos tienen colestasis grave y persistente, lo que hace que su calidad de vida sea mala o que sufran fracturas recurrentes debido a osteopatía metabólica; el trasplante de hígado ha tenido éxito bajo estas circunstancias. Puede ocurrir hemorragia intracraneal hasta en 10 a 12% de los niños afectados.

COLESTASIS INTRAHEPÁTICA FAMILIAR PROGRESIVA (ENFERMEDAD DE BYLER)

La colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) consiste en un grupo de trastornos que se presentan como prurito, diarrea, ictericia y retraso del crecimiento durante los primeros seis a 12 meses de vida. La PFIC tipo I (enfermedad de Byler) es efecto de mutaciones en el gen FIC1 y se vincula con niveles séricos bajos a normales de GGT y colesterol e incrementados de bilirrubina, aminotransferasas y ácidos biliares. Son comunes la diarrea y el prurito. La biopsia hepática revela colestasis celular, algunas veces con escasez de conductos biliares interlobulillares y fibrosis centrolobulillar que evoluciona a la cirrosis. La microscopia electrónica muestra “bilis de Byler” granular diagnóstica en los canalículos.

El tratamiento incluye la administración de UDCA, derivación biliar parcial si el problema no responde al UDCA y trasplante de hígado. Con la derivación biliar parcial o la operación de exclusión ileal, muchos pacientes muestran mejoría del crecimiento y la histología hepática, reducción de los síntomas y, de este modo, evitación del trasplante hepático. La PFIC tipo II se debe a mutaciones en el gen de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), que codifica a una proteína canalicular de transporte de sales biliares dependiente de trifosfato de adenosina. Estos pacientes tienen características clínicas y bioquímicas similares a las de quienes sufren PFIC tipo I y tienen una histología hepática, excepto por el mayor número de “células gigantes”, y opciones terapéuticas similares. En estos pacientes hay incremento de la incidencia de carcinoma hepatocelular. La PFIC tipo III se debe a mutaciones en el gen MDR3 (proteína de resistencia farmacológica múltiple tipo 3), que codifica una proteína canalicular que bombea fosfolípido en bilis. Los niveles séricos de GGT y ácido biliar están altos, se reconoce proliferación de los conductos biliares y fibrosis de las vías portales en las biopsias hepáticas y los niveles de fosfolípidos son bajos. El tratamiento es similar al de otras formas de PFIC, excepto por la derivación biliar parcial. Los defectos de la síntesis de ácido biliar son clínicamente similares a los observados en las formas I y II de la enfermedad, con niveles séricos bajos de GGT y colesterol; empero, la concentración sérica de ácidos biliares totales es inadecuadamente normal o baja y el análisis de ácido biliar en orina puede conducir a la identificación de un defecto en la síntesis. El tratamiento consiste en ácido cólico oral y UDCA.

COLESTASIS NEONATAL EXTRAHEPÁTICA

La colestasis neonatal extrahepática se caracteriza por colestasis completa y persistente (heces acólicas) en los tres primeros meses de vida; falta de permeabilidad del árbol biliar extrahepático que se comprueba mediante una colagiografía intraoperatoria, percutánea o endoscópica; hepatomegalia firme a dura; y características típicas en la exploración histológica del tejido de la muestra hepática (cuadro 21-2). Las causas incluyen atresia biliar, quiste del colédoco, perforación espontánea de los conductos extrahepáticos y obstrucción intrínseca o extrínseca del conducto hepático común.

1. Atresia biliar

Generalidades

La atresia biliar es la obliteración fibroinflamatoria progresiva de la luz de todo o parte del árbol biliar extrahepático que se presenta durante los tres primeros meses de vida. En estadounidenses de origen europeo ocurre atresia biliar en 1:10 000 a 1:18 000 nacimientos y la incidencia es igual en ambos sexos. En estadounidenses de origen asiático, la incidencia es mayor y el trastorno es más común en mujeres. La anomalía que se encuentra con más frecuencia es la atresia completa de todas las estructuras biliares extrahepáticas. Al parecer, hay por lo menos dos tipos de atresia biliar: la forma perinatal (80% de los casos), en la que al parecer la lesión perinatal da inicio a la obstrucción inflamatoria y fibrosis del árbol biliar, y la forma fetal-embrionaria (20% de los casos), en la cual el sistema biliar extrahepático no se desarrolla de manera normal. En la forma perinatal, el meconio y las primeras heces suelen tener un color normal, lo que sugiere la permeabilidad temprana de los conductos. La evidencia obtenida de remanentes extraídos mediante operación del árbol biliar extrahepático sugiere colangiopatía inflamatoria o esclerosante. Aunque parece razonable considerar una causa infecciosa, no se ha encontrado un agente único en estos casos. Se ha sugerido que el reovirus tipo 3 y el rotavirus del grupo C tienen participación. En el tipo fetal-embrionario, se considera que el conducto biliar se ha desarrollado en forma anormal y que se vincula con otras anomalías congénitas no hepáticas.

La relación de atresia biliar con síndrome de poliesplenia (heterotaxia, vena porta preduodenal, interrupción de la vena cava inferior, poliesplenia e hígado en la línea media) y los síndromes de asplenia apoyan el origen embrionario de la atresia biliar en tales casos.

Manifestaciones Clínicas

A. Síntomas y signos

La ictericia puede advertirse en el periodo neonatal y persiste después de las dos a tres semanas de vida. La orina mancha el pañal y las heces suelen tener un color amarillo pálido, brillante, gris o acólico. La filtración de productos de la bilirrubina a través de la mucosa intestinal puede darle un color amarillento a las heces. La hepatomegalia es común y el hígado puede sentirse firme o duro; más tarde se desarrolla esplenomegalia. En pacientes mayores puede observarse prurito, dedos en palillo de tambor, xantomas y rosario raquítico. Entre los dos y seis meses, las curvas de crecimiento revelan un aumento de peso insuficiente. En etapas avanzadas de la evolución sobrevienen complicaciones como ascitis, retraso del crecimiento, fracturas óseas y hemorragias.

B. Datos de laboratorio e imagenología

No hay una prueba de laboratorio única que permita diferenciar entre atresia biliar y otras causas de ictericia obstructiva completa. Un estudio de excreción de ácido 2,6-dimetiliminodiacético (HIDA) realizada al inicio del curso de la enfermedad puede ayudar a distinguir entre las causas intrahepáticas y las extrahepáticas de la colestasis, aunque se superponen en grado considerable. Un estiduio con HIDA que delinea falta de excreción intestinal también se encuentra siempre en la atresia biliar, aunque puede observarse en la colestasis intrahepática. La MRCP puede ser un estudio de imagen promisorio para definir la atresia biliar. Si bien debe pensarse en la atresia biliar porque hay un aumento persistente de GGT o fosfatasa alcalina séricas, cifras elevadas de colesterol y tiempos prolongados de protrombina, estos datos también se han informado en la hepatitis neonatal grave, la deficiencia de antitripsina α₁ y la escasez de conductos biliares. Más aún, estas pruebas no permiten diferenciar la ubicación de la obstrucción dentro del sistema extrahepático. En general, las aminotransferasas están sólo un poco incrementadas en la atresia biliar. Las proteínas séricas y los factores de coagulación no se ven afectados al inicio de la enfermedad. Una radiografía torácica sistemática puede revelar anomalías que sugieren síndrome de poliesplenia. Debe realizarse una ecografía del sistema biliar para verificar la presencia de un quiste del colédoco y anomalías intraabdominales. Las muestras de la biopsia hepática permiten diferenciar entre las causas intrahepáticas de la colestasis y la atresia biliar en más de 90% de los casos (cuadro 21-2).

Diagnóstico diferencial

El principal dilema diagnóstico consiste en distinguir entre esta entidad y hepatitis neonatal, escasez de conductos biliares, hepatopatía metabólica (en especial deficiencia de antitripsina α₁), quiste del colédoco u obstrucción intrínseca de los conductos biliares (cálculos, tapones de bilis). Aunque la perforación espontánea de los conductos biliares extrahepáticos conduce a ictericia y heces acólicas, los lactantes suelen estar muy enfermos con peritonitis química por ascitis biliar y no se encuentra hepatomegalia.

Si no puede excluirse el diagnóstico de atresia biliar mediante la valoración diagnóstica, se requiere exploración quirúrgica tan pronto como sea posible. La laparotomía o laparoscopia deben incluir una biopsia hepática y un colangiograma operatorio si hay vesícula biliar. La presencia de bilis amarilla en la vesícula implica la permeabilidad del sistema de conductos extrahepáticos proximales. La visualización radiográfica de contraste colangiográfico en el duodeno excluye una obstrucción de los conductos extrahepáticos distales.

Tratamiento

En ausencia de corrección quirúrgica o trasplante sobrevienen cirrosis biliar, insuficiencia hepática y la muerte casi siempre entre los 18 y 24 meses de edad.

Excepto por el ejemplo ocasional de atresia biliar corregible, en la cual es factible realizar una coledocoyeyunostomía, el procedimiento estándar es una hepatoportoenterostomía (procedimiento de Kasai). Algunas veces puede practicarse una portocolecistostomía (procedimiento de Kasai de la vesícula biliar) si está presente la vesícula y el paso de ésta al duodeno es permeable. Estos procedimientos se efectúan mejor en centros especializados con personal quirúrgico, pediátrico y de enfermería experimentados. La intervención debe realizarse tan pronto como sea posible (antes de los 45 a 60 días de vida); por lo general, el procedimiento de Kasai no debe llevarse a cabo en niños mayores de cuatro meses de edad debido a que la posibilidad de que haya drenaje de bilis a esta edad es muy baja. El trasplante hepático ortotópico está indicado en la actualidad para pacientes que no se someten al procedimiento de Kasai, que no logran drenar bilis después de dicho procedimiento o que avanzan a la cirrosis biliar en etapa terminal a pesar del tratamiento quirúrgico. La tasa de supervivencia a tres a cinco años después de un trasplante de hígado es de 80 a 90%.

Tanto si se practica el procedimiento de Kasai como si no, las medidas médicas terapéuticas de apoyo consisten en complementos de vitaminas y calorías (vitaminas A, D, K y E y fórmulas que contengan triglicéridos de cadena media) (cuadro 21-4). Ante la sospecha de infecciones bacterianas (p. ej., colangitis ascendente), hay que iniciar el tratamiento sin demora con antibióticos de amplio espectro y corregir cualquier signo de tendencia hemorrágica con vitamina K intramuscular. La ascitis puede tratarse al inicio con un menor consumo de sodio y espironolactona. Los coleréticos y los productos de unión al ácido biliar (colestiramina, gel de hidróxido de aluminio) tienen poca utilidad. Aún hay que establecer la utilidad del UDCA. El suministro de corticoesteroides en el posoperatorio es tema de controversia.

Pronóstico

Cuando el flujo de bilis a través de una portoenterostomía ocurre sin interrupciones, la tasa de supervivencia a 10 años sin trasplante hepático es de 25 a 35%. La muerte suele deberse a insuficiencia hepática, sepsis, acidosis o insuficiencia respiratoria secundaria a ascitis intratable. Se observa hemorragia de varices esofágicas en 40% de los pacientes. De modo sorprendente, la hemorragia terminal es rara. Los sobrevivientes ocasionales de largo plazo desarrollan síndrome hepatopulmonar (cortocircuito intrapulmonar de derecha a izquierda de sangre que ocasiona hipoxia) o hipertensión portopulmonar (hipertensión arterial pulmonar en sujetos con hipertensión portal). El trasplante de hígado ha cambiado en grado considerable la perspectiva para estos pacientes.

2. Quistes del colédoco

Los quistes del colédoco causan 2 a 5% de los casos de colestasis extrahepática neonatal; la incidencia es cuatro veces más alta en mujeres y mayor en individuos de origen asiático. En gran parte de los casos, las manifestaciones clínicas, los datos de laboratorio básicos y las características histopatológicas de la biopsia hepática son indistinguibles de los consecutivos a atresia biliar. Los quistes neonatales sintomáticos suelen relacionarse con atresia de la parte distal del colédoco (lo que explica el dilema diagnóstico) y pueden ser sólo parte del espectro de la atresia biliar. La ecografía o la MRI revelan la presencia de un quiste. La operación inmediata está indicada una vez que se han corregido las anomalías de los factores de coagulación y tratado la colangitis bacteriana, cuando está presente, con antibióticos intravenosos. En niños mayores, los quistes del colédoco se presentan como episodios recurrentes de dolor abdominal del cuadrante superior derecho, vómito, ictericia obstructiva o pancreatitis, o bien como una masa abdominal del lado derecho.

Se recomiendan la excisión del quiste y la anastomosis del colédoco (en Y de Roux yeyunal). En algunos casos, a causa de los problemas técnicos, sólo la mucosa del quiste puede eliminarse con la anastomosis yeyunal al conducto biliar proximal. La anastomosis del quiste al yeyuno o duodeno no se recomienda.

El pronóstico depende de la presencia o ausencia de evidencia relacionada de atresia y la apariencia de los conductos intrahepáticos. Si se encuentra atresia, el pronóstico es similar al que se describe en la sección anterior. Si se encuentra un quiste extrahepático aislado, el resultado suele ser excelente, con resolución de la ictericia y retorno de la estructura hepática normal. Sin embargo, hay brotes de colangitis ascendente, en especial si hay quistes intrahepáticos o puede ocurrir obstrucción del sitio de la anastomosis. El riesgo de carcinoma biliar dentro del quiste es cercano a 5 a 15% en la vida adulta; por lo tanto, hay que recurrir a la cistectomía o excisión de la mucosa del quiste siempre que sea posible.

3. Perforación espontánea de los conductos biliares extrahepáticos

La aparición repentina de ictericia obstructiva, heces acólicas y agrandamiento abdominal con ascitis en un recién nacido enfermo sugiere este trastorno. El hígado tiene casi siempre un tamaño normal y a menudo puede distinguirse una coloración amarilla verdosa debajo del ombligo o en el escroto. En 24% de los casos, los cálculos o el lodo obstruyen el colédoco. La gammagrafía con DIDA o la ERCP muestran fuga a partir del árbol biliar y la ecografía confirma la presencia de ascitis o líquido alrededor del conducto biliar.

El tratamiento es quirúrgico. El drenaje simple, sin tratar de reparar la perforación en forma excesiva, es suficiente en perforaciones primarias. Se construye una anastomosis de derivación en casos relacionados con quiste o estenosis del colédoco. El pronóstico suele ser bueno.

OTRAS ENFERMEDADES HIPERBILIRRUBINÉMICAS NEONATALES (NO COLESTÁSICAS NI HEMOLÍTICAS)

Este grupo de alteraciones vinculadas con hiperbilirrubinemia posee dos tipos: (1) hiperbilirrubinemia no conjugada, que consiste en ictericia por leche materna, síndrome de Lucey-Driscoll, hipotiroidismo congénito, obstrucción intestinal superior, enfermedad de Gilbert, síndrome de Crigler-Najjar e hiperbilirrubinemia inducida por fármacos, y (2) hiperbilirrubinemia conjugada no colestásica, que consiste en los síndromes de Dubin-Johnson y Rotor.

1. Hiperbilirrubinemia no conjugada

A. Ictericia por leche materna

El incremento persistente de la fracción indirecta de la bilirrubina puede ocurrir hasta en 36% de los lactantes alimentados al seno. El aumento de la actividad de glucuronidasa β en la leche materna es un factor que incrementa la absorción de bilirrubina no conjugada. Las sustancias (p. ej., ácido aspártico-L) en las fórmulas con hidrolizado de caseína inhiben esta enzima. La mayor derivación enterohepática de la bilirrubina no conjugada excede la capacidad de conjugación normal en el hígado de estos lactantes. La mutación para el síndrome de Gilbert predispone a la ictericia por leche materna y una ictericia más prolongada. Los volúmenes bajos de leche materna ingerida también pueden contribuir a la ictericia durante la primera semana de vida.

La hiperbilirrubinemia no suele superar los 20 mg/100 ml, las más de las veces en un rango de 10 a 15 mg/100 ml. En sujetos cuyos niveles de bilirrubina superan los 4 a 5 mg/100 ml, la ictericia es notoria para el quinto a séptimo días de amamantamiento. Puede acentuarse la ictericia fisiológica subyacente, en particular la temprana, cuando el consumo total de líquidos puede ser menos que óptimo. Excepto por la ictericia, la exploración física es casi siempre normal, la orina no mancha el pañal y las heces tienen un color amarillo dorado.

La ictericia alcanza su máximo antes de la tercera semana de vida y desaparece hacia los tres meses de edad en casi todos los lactantes, incluso si se continúa con la leche materna. Todos los lactantes que siguen con ictericia después de las dos a tres semanas de edad deben someterse a mediciones de bilirrubina conjugada para excluir una enfermedad hepatobiliar.

Rara vez se ha informado kernícterus en nexo con este trastorno. En situaciones especiales es posible interrumpir el amamantamiento de forma temporal y cambiar a leche en polvo durante dos a tres días hasta que la bilirrubina sérica disminuya en 2 a 8 mg/100 ml. Las preparaciones comerciales a base de leche de vaca inhiben la resorción intestinal de bilirrubina no conjugada. Cuando se reanuda la lactancia materna, la bilirrubina sérica puede incrementarse un poco, pero no a los niveles previos. No está indicada la fototerapia en lactantes sanos a término, a menos que los niveles de bilirrubina alcancen las cifras de riesgo incrementdo, según lo define la American Academy of Pediatrics.

B. Hipotiroidismo congénito

Aunque el diagnóstico diferencial de hiperbilirrubinemia indirecta siempre debe considerar al hipotiroidismo congénito, el diagnóstico puede ser obvio por otros indicios clínicos y físicos o por los resultados de las pruebas de detección neonatal. La ictericia desaparece con rapidez con tratamiento de restitución de hormona tiroidea, aunque no está claro su mecanismo.

C. Obstrucción intestinal de la porción superior

La relación de hiperbilirrubinemia indirecta con obstrucción intestinal de la porción superior (p. ej., atresia duodenal, páncreas anular, estenosis pilórica) en el recién nacido se ha observado en forma repetida; no se conoce el mecanismo. Se han encontrado niveles disminuidos de glucuroniltransferasa hepática en las biopsias hepáticas en caso de estenosis pilórica, y los estudios genéticos sugieren que esta hiperbilirrubinemia indirecta es un signo temprano del síndrome de Gilbert.

El tratamiento consiste en aliviar la obstrucción subyacente (por lo general de forma quirúrgica). La ictericia desaparece una vez que se consigue una nutrición adecuada.

D. Síndrome de Gilbert

El síndrome de Gilbert es una forma frecuente (3 a 7% de la población) de hiperbilirrubinemia familiar vinculada con una reducción parcial de la actividad de la transferasa de glucuronil-difosfato de uridina de la bilirrubina hepática y tal vez con una anomalía de la función o cantidad de uno o más portadores de proteínas de la membrana del hepatocito. La ictericia acelerada del recién nacido, la ictericia por leche materna y la ictericia con obstrucción intestinal pueden aparecer en lactantes afectados. Durante la pubertad, y más allá de ella, suele observarse ictericia leve fluctuante, en particular con enfermedad, y síntomas constitucionales vagos. Se cree que la reducción del tiempo de supervivencia de los eritrocitos en algunos pacientes se debe a la disminución de la actividad de las enzimas que participan en la biosíntesis hem (oxidasa de protoporfirinógeno). Se ha logrado que la hiperbilirrubinemia disminuya en individuos a quienes se administra fenobarbital (5 a 8 mg/kg/día), aunque este tratamiento no está justificado.

El trastorno se hereda como una anomalía de la región promotora de transferasa de glucuronil-difosfato de uridina 1; empero, se necesita otro factor para la expresión de la enfermedad. Los estados homocigoto (16%) y heterocigoto (40%) son comunes. Los varones se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres (4:1). La bilirrubina sérica no conjugada suele ser menor de 3 a 6 mg/100 ml, aunque en casos raros puede aumentar a más de 8 mg/100 ml. Los datos en la biopsia hepática y en casi todas las demás pruebas de funcionamiento hepático son normales, excepto por la prolongación de verde de indocianina y la retención de bromosulfoftaleína. Un incremento de 1.4 mg/100 ml o más de la cifra de bilirrubina no conjugada después de un ayuno de dos días (300 kcal/día) es consistente con el diagnóstico de síndrome de Gilbert. Se cuenta con pruebas genéticas, pero rara vez se necesitan. No se requiere tratamiento.

E. Síndrome de Crigler-Najjar

Los lactantes con síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 desarrollan aumento grave y rápido de la bilirrubina no conjugada (>30 a 40 mg/100 ml) con consecuencias neurológicas (kernícterus). A menudo hay consanguinidad. El reconocimiento oportuno de esta entidad y su tratamiento con exsanguinotransfusiones, seguidas de fototerapia, son una necesidad. Algunos pacientes no presentan signos neurológicos hasta la adolescencia o el inicio de la edad adulta, cuando el deterioro puede ocurrir con rapidez. Para diagnosticar este trastorno es útil obtener una muestra de bilis del duodeno, que habitualmente es incolora y contiene sobre todo bilirrubina no conjugada, pequeñas cantidades de monoconjugados y sólo restos de bilirrubina desconjugada. La administración de fenobarbital en estos pacientes no altera los datos en grado considerable ni reduce los niveles séricos de bilirrubina. La deficiencia de transferasa de glucuronil-difosfato de uridina se hereda de manera autosómica recesiva. Una combinación de fototerapia y colestiramina puede mantener los niveles de bilirrubina por debajo de 25 mg/100 ml. El uso de la protoporfirina de estaño o la mesoporfirina de estaño aún se encuentra en fase experimental. El tratamiento con orlistat puede reducir las concentraciones de bilirrubinas en este subgrupo de pacientes. El trasplante hepático lleva a la curación y puede prevenir el kernícterus si se efectúa en forma oportuna. Un trasplante ortotópico auxiliar también alivia la ictericia mientras el paciente conserva su propio hígado. El trasplante de hepatocitos es experimental.

Una forma más leve (tipo 2) con herencia autosómica dominante y recesiva se vincula en raras ocasiones con complicaciones neurológicas. La hiperbilirrubinemia es menos grave y la bilis está pigmentada y contiene monoglucurónido y diglucurónido de bilirrubina. Los pacientes con esta forma responden al fenobarbital con reducción de los niveles séricos de bilirrubina. El tratamiento de fenobarbital va seguido de una mayor proporción de bilirrubina monoconjugada y diconjugada en la bilis. Los datos de la biopsia hepática y las pruebas de función hepática son normales en ambos tipos.

F. Hiperbilirrubinemia inducida por fármacos

La vitamina K₃ (menadiol) puede aumentar los niveles de bilirrubina indirecta, lo que produce hemólisis. La vitamina K₁ (fitonadiona) puede usarse con seguridad en recién nacidos. La carbamezepina puede ocasionar hiperbilirrubinemia conjugada en la lactancia. La rifampicina y los inhibidores de la proteasa antirretrovíricos pueden producir hiperbilirrubinemia no conjugada. Otros fármacos (p. ej., ceftriaxona, sulfonamidas) pueden desplazar la bilirrubina de la albúmina, lo que tiene el potencial de incrementar el kernícterus, en particular en prematuros enfermos.

2. Hiperbilirrubinemia no colestásica conjugada (síndromes de Dubin-Johnson y Rotor)

Se sospechan estos diagnósticos cuando hay hiperbilirrubinemia conjugada persistente o recurrente e ictericia con pruebas de función hepática normales. El defecto básico en el síndrome de Dubin-Johnson afecta la proteína de transporte aniónico multiorgánica (MRP2) de los canalículos biliares, lo que da lugar a la excreción deficiente de hepatocitos de la bilirrubina conjugada a bilis. Un grado variable de afección en la captación y conjugación complica el cuadro clínico. La transmisión es autosómica recesiva, por lo que en ocasiones se obtienen antecedentes familiares positivos. En el síndrome de Rotor, el defecto yace en la captación hepática y el almacenamiento de bilirrubina. Los ácidos biliares se metabolizan en forma normal, de tal modo que no ocurre colestasis. Los valores de bilirrubina varían de 2 a 5 mg/100 ml y otras pruebas de función hepática son normales.

En el síndrome de Rotor el hígado es normal; en el síndrome de Dubin-Johnson el hígado presenta pigmentación oscura aparente a simple vista y puede estar agrandado. La exploración microscópica revela numerosos gránulos de pigmento pardo oscuro que consisten en polímeros de metabolitos de adrenalina, en especial en las regiones centrilobulillares. Sin embargo, la cantidad de pigmento varía en diferentes familias y algunos parientes con ictericia pueden no demostrar pigmentación hepática. De otro modo, las características histológicas del hígado son normales. La colecistografía por vía oral no permite visualizar la vesícula biliar en el síndrome de Dubin-Johnson, pero es normal en el síndrome de Rotor. Las diferencias en los patrones de excreción de bromosulfoftaleína, en los resultados de la colegammagrafía con DIDA, en los niveles de coproporfirina urinaria I y III y en el patrón sérico de conjugados monoglucurónicos y diglucurónicos de bilirrubina pueden ayudar a distinguir entre estos dos trastornos. Se dispone de la genotipificación de MRP2.

Los agentes coleréticos (p. ej., UDCA) son útiles para reducir la colestasis en lactantes con síndrome de Dubin-Johnson.

HEPATITIS A

Generalidades

La infección por el virus de la hepatitis A ocurre en las formas epidémica y esporádica (cuadro 21-6). La transmisión por vía fecal-bucal explica los brotes epidémicos por comida o suministros de agua contaminados, incluidos los individuos que manipulan comida. Se han encontrado partículas víricas en las heces durante la fase aguda de la infección por hepatitis A y tienen una apariencia similar a la de los enterovirus. Las causas esporádicas suelen ser el resultado de tener contacto con un individuo afectado. La transmisión mediante productos sanguíneos obtenidos durante la fase virémica es un suceso raro, aunque ha ocurrido en la sala de recién nacidos. La fase obvia de la enfermedad se reconoce con facilidad a partir de las manifestaciones clínicas. Sin embargo, dos terceras partes de los niños son asintomáticos y dos tercios de éstos se encuentran anictéricos. Por lo tanto, se cree que la mayoría de los niños sintomáticos con HAV presenta gastroenteritis. La inmunidad de por vida al HAV se adquiere después de la infección. En países en desarrollo, casi todos los niños están expuestos al HAV para los 10 años de edad, en tanto que sólo 20% lo está a los 20 años en países en desarrollo.

Los anticuerpos al HAV aparecen en un lapso de una a cuatro semanas después de los síntomas clínicos. Aunque la gran mayoría de los niños con hepatitis infecciosas está asintomática o presenta un caso leve y se recupera por completo, algunos desarrollan hepatitis fulminante que conduce a la muerte o exige un trasplante de hígado.

Manifestaciones clínicas

A. Antecedentes

Las características de los antecedentes del paciente pueden revelar exposición directa a un individuo que mostraba ictericia, consumo de mariscos, agua contaminada o frutas o verduras importadas, asistencia a una guardería, o viaje reciente a un área de infección endémica. Después de un periodo de incubación de 15 a 40 días, los síntomas inespecíficos iniciales suelen anteceder a la aparición de ictericia en cinco a 10 días.

B. Síntomas y signos

Los síntomas típicos incluyen fiebre, anorexia, vómito, cefalea y dolor abdominal. Antes de la ictericia hay orina oscura, que llega a su máximo en una a dos semanas y después comienza a desaparecer. Las heces pueden adquirir un color claro o de arcilla durante este periodo. La mejoría clínica puede ocurrir a medida que se desarrolla la ictericia. Es común que haya hepatomegalia sensible e ictericia; la esplenomegalia es variable.

C. Datos de laboratorio

Los niveles de aminotransferasas y bilirrubina conjugada y no conjugada están elevados. El recuento leucocítico es de normal a bajo; la tasa de sedimentación está incrementada. Las proteínas séricas suelen ser normales, pero puede haber un aumento de la fracción de globulina γ (>2.5 g/100 ml), lo que apunta a un peor pronóstico. Algunos datos pronósticos de gravedad incluyen hipoalbuminemia, hipoglucemia y prolongación marcada del tiempo de protrombina (razón normalizada internacional [INR] >2.0). El diagnóstico se establece mediante la serología. Una IgM a anti-HAV positiva indica enfermedad aguda, en tanto que IgG anti-HAV persiste después de la recuperación.

Rara vez está indicada una biopsia hepática percutánea. Entre los datos histológicos característicos se incluyen “células en globo” y cuerpos acidófilos. La necrosis de células hepáticas puede ser difusa o focal, con infiltración acompañante de células inflamatorias que contienen leucocitos polimorfonucleares, linfocitos, macrófagos y plasmocitos, en especial en las áreas portales. Puede observarse cierta proliferación de conductos biliares en las áreas portales perilobulillares junto con áreas de estasis biliar. Hay hepatocitos regenerativos y proliferación de células reticuloendoteliales. En ocasiones ocurre necrosis hepatocítica masiva, lo que representa un pronóstico desfavorable.

Diagnóstico diferencial

Antes de que aparezca ictericia, los síntomas son de enteritis vírica inespecífica. Otras enfermedades con un inicio hasta cierto punto similar incluyen pancreatitis, mononucleosis infecciosa, leptospirosis, hepatitis inducida por fármacos, enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmunitaria y otros virus de hepatitis. La enfermedad por CMV adquirida también puede parecerse a la HAV, aunque suele haber linfadenopatía en la primera.

Prevención

Están indicados ciertos intentos por aislar al paciente durante las fases iniciales de la enfermedad, si bien muchas de las personas con hepatitis A ya no son infecciosas para el momento en que la enfermedad es manifiesta. Hay que manipular con cuidado las heces, pañales y otras ropas que se han ensuciado con heces durante una semana después de que aparece la ictericia.

La inmunización pasiva-activa de las personas susceptibles expuestas puede lograrse al administrar inmunoglobulina estándar, 0.02 a 0.04 ml/kg por vía intramuscular. La enfermedad se previene en 80 a 90% de los individuos si la inmunoglobulina se administra una a dos semanas después de la exposición. Otro método consiste en la administración de la vacuna contra HAV después de la exposición, con la misma eficacia para la prevención de la infección sintomática por este virus. Las personas que viajan a zonas donde la enfermedad es endémica deben recibir la vacuna contra HAV o 0.02 a 0.06 ml/kg de inmunoglobulina como profilaxis si no hay un tiempo suficiente (<2 semanas) para la dosis inicial de la vacuna. Todos los niños mayores de 12 meses de edad con hepatopatías crónicas deben recibir dos dosis de vacuna contra HAV a un intervalo de seis meses entre las dosis. Hasta la fecha, en Estados Unidos se recomienda que todo niño de 12 a 23 meses de edad reciba la vacunación contra HAV.

Tratamiento

No se necesitan medidas terapéuticas específicas. Hay que evitar los sedantes y los corticoesteroides. Al momento en que inicia la enfermedad se prefiere una dieta ligera. Durante la fase ictérica, los alimentos bajos en grasa pueden reducir los síntomas digestivos, pero no afectan el resultado general. Hay que evitar los fármacos y las operaciones programadas.

Pronóstico

Noventa por ciento de los niños se recupera sin secuelas. En casos raros de hepatitis fulminante, el paciente puede morir en cinco días o sobrevivir hasta uno a dos meses sin un trasplante hepático. El pronóstico es desfavorable si ocurren coma hepático o ascitis; el trasplante ortotópico de hígado está indicado en estos casos. La resolución incompleta puede ocasionar hepatitis prolongada; empero, la resolución siempre se consigue sin secuelas hepáticas de largo plazo. Se han informado casos raros de anemia aplásica después de hepatitis infecciosa aguda. Es posible una recaída benigna de los síntomas en 10 a 15% de los casos luego de seis a 10 semanas de resolución aparente.

HEPATITIS B

Generalidades

A diferencia de la hepatitis A, la hepatitis B (HBV) tiene un periodo de incubación más prolongado de 45 a 160 días (cuadro 21-6). La enfermedad se debe a un virus de DNA que suele adquirirse por vía perinatal por una madre portadora o más tarde en la vida por productos sanguíneos contaminados, agujas compartidas, punción con aguja, perforaciones o tatuajes. También puede transmitirse por vía sexual. La transmisión por productos sanguíneos casi se ha eliminado por completo gracias a los protocolos de detección de donantes en busca de anticuerpos anti-HBc. La totalidad de la partícula de HBV está compuesta de un núcleo (partícula de 28 nm) que se encuentra en el núcleo de los hepatocitos infectados y una cubierta externa doble (antígeno de superficie). El antígeno de superficie en la sangre se denomina HBsAg. El anticuerpo correspondiente es el anti-HBs. El antígeno del núcleo se llama HBcAg y su anticuerpo es el anti-HBc. Se identifica un anticuerpo IgM específico anti-HBc durante la replicación vírica primaria.

Otro importante sistema antígeno-anticuerpo relacionado con la enfermedad HBV es el sistema de antígeno “e”. HBeAg, una forma soluble trunca de HBcAg, aparece en el suero de los pacientes infectados al inicio y se correlaciona con la replicación activa del virus. La persistencia de HBeAg es un marcador de infectividad, en tanto que la aparición de anti-HBe implica por lo general la terminación de la replicación vírica. Sin embargo, los virus mutantes HBV (prenucleares) pueden replicarse con pruebas negativas para HBeAg y positivas para anticuerpo anti-HBe. Otros marcadores serológicos que indican replicación vírica incluyen la presencia de polimerasa de DNA y DNA circulante de HBV.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síntomas de hepatitis B aguda incluyen fiebre ligera (que puede estar ausente) y alteraciones gastrointestinales leves. El primer dato de importancia suele ser la ictericia visible. Se acompaña de oscurecimiento de la orina y heces pálidas o color de arcilla. Muchos pacientes, en particular los lactantes, están asintomáticos. A menudo hay hepatomegalia. En ocasiones, un complejo sintomático (causado por complejos antígeno-anticuerpo) de exantema macular, lesiones urticariales y artritis antecede a la aparición de la ictericia. Algunas veces, la infección por HBV se presenta como glomerulonefritis o síndrome nefrótico por complejos inmunitarios. Cuando se adquiere en forma vertical al nacimiento, la enfermedad es a menudo por completo asintomática a pesar de una lesión hepática constante.

B. Datos de laboratorio

Para diagnosticar una infección aguda por HBV, las únicas pruebas que se necesitan son HBsAg y anti-HBc IgM. Para documentar la recuperación, inmunidad o respuesta a la vacuna contra HBV, se usa anti-HBs. Para documentar una infección previa con HBV, lo más útil es el anti-HBc. Si el HBsAg persiste después de ocho semanas en infecciones agudas, puede tratarse de una infección crónica, aunque ésta se define como aquella que dura seis meses o más. La transmisión vertical a recién nacidos se documenta mediante HBsAg positivo. Las pruebas de función hepática son similares a las que se analizan en la sección sobre hepatitis A. La histología hepática es similar para la enfermedad por HAV y HBV, aunque tinciones específicas pueden reconocer HBcAg o HBsAg en el hígado y los hepatocitos pueden tener una apariencia de vidrio molido. Puede sospecharse afección renal si hay datos urinarios que sugieran glomerulonefritis o síndrome nefrótico.

Diagnóstico diferencial

La diferenciación entre la enfermedad por HAV y HBV se facilita con antecedentes de exposición parenteral, un progenitor positivo a HBsAg o un periodo inusualmente largo de incubación. La infección por virus de la hepatitis B y C (HCV) o por el de Epstein-Barr (EBV) se diferencian con medios serológicos. Los antecedentes pueden sugerir hepatitis inducida por fármacos, sobre todo si se informa un pródromo de enfermedad del suero. También hay que considerar hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, esteatohepatitis no alcohólica y deficiencia de antitripsina α₁. Se diagnostica hepatitis inducida por fármacos cuando hay antecedentes de exposición a agentes específicos; se diagnostica hepatitis autoinmunitaria ante la presencia de marcadores autoinmunitarios; la enfermedad de Wilson se diagnostica si los niveles de ceruloplasmina son anormales; se reconoce hemocromatosis cuando la saturación de transferrina es alta; se determina que hay deficiencia de antitripsina α₁ si su concentración sérica disminuye; y se delinea esteatohepatitis si los datos de la biopsia hepática lo sugieren.

Prevención

El control de la hepatitis B en la población se basa en las pruebas de detección a donantes de sangre y mujeres embarazadas, uso de agujas y equipo quirúrgico esterilizados en forma adecuada, evitación de contacto sexual con portadores y vacunación de todos los lactantes y adolescentes, así como de los contactos caseros, parejas sexuales, personal médico y todo sujeto en alto riesgo. En la actualidad se recomienda la inmunización universal de todos los lactantes nacidos en Estados Unidos y los adolescentes, al igual que en la mayoría de los países. La vacuna es muy efectiva para la profilaxis anterior a la exposición (cap. 9). Para la profilaxis posterior a la exposición se recomienda la administración de HBIG (0.06 ml/kg por vía intramuscular tan pronto como sea posible después de la exposición y hasta siete días) e iniciar la vacunación. El riesgo de transmisión vertical se reduce en forma espectacular con la combinación de vacunación en el periodo puerperal e inmunoprofilaxis.

Tratamiento

Se instituyen medidas de apoyo, como reposo en cama y una dieta nutritiva, durante la etapa sintomática activa de la enfermedad. Los corticoesteroides están contraindicados. No se requiere otro tratamiento para la infección aguda por HBV. Para pacientes con enfermedad progresiva (hepatitis crónica con fibrosis) se dispone hoy día de dos opciones terapéuticas. El tratamiento con interferón α (5 a 6 millones de unidades/m² de área de superficie corporal inyectados por vía subcutánea tres veces a la semana durante cuatro a seis meses) inhibe la replicación del virus en 30 a 40% de los pacientes, normaliza los niveles de ALT y conduce a la desaparición de HBeAg y la aparición de anti-HBe. Los efectos secundarios son habituales. Los niños más jóvenes pueden responder mejor que los mayores. El tratamiento con lamivudina oral (3 mg/kg/día hasta 100 mg por día durante 12 meses) produce una respuesta exitosa en 25% de los niños tratados, con efectos secundarios mínimos. Sin embargo, pueden surgir microorganismos resistentes. El interferón pegilado, varios fármacos antivíricos orales y el tratamiento combinado son opciones promisorias en niños. Los portadores HBsAg asintomáticos (ALT sérica normal, sin hepatomegalia) no responden a ninguno de los dos tratamientos. El trasplante hepático tiene éxito en caso de hepatitis B fulminante aguda; empero, la reinfección es común después del trasplante hepático para hepatitis B crónica. El tratamiento crónico con HBIG o con lamivudina reduce la recurrencia después del trasplante.

Pronóstico

El pronóstico es bueno, aunque pueden sobrevenir hepatitis fulminante o hepatitis crónica y cirrosis hasta en 10% de los pacientes. El curso de la enfermedad aguda es variable, pero la ictericia rara vez persiste por más de dos semanas. El HBsAg desaparece en 95% de los casos para el momento de la recuperación clínica. Es posible una infección asintomática persistente, en particular en niños con transmisión vertical, síndrome de Down o leucemia y en aquellos sometidos a hemodiálisis crónica. La persistencia de HBsAg de adquisición neonatal ocurre en 70 a 90% de lactantes sin inmunoprofilaxis o vacunación, y la presencia de HBeAg en el portador de HBsAg indica replicación vírica persistente. Sin embargo, 1 a 2% de los niños infectados al nacer muestra seroconversión espontánea de HBeAg cada año. Si la infección por HBV se adquiere más adelante en la infancia, el HBV desaparece y 90 a 95% de los pacientes se recupera. La enfermedad crónica por hepatitis B predispone al desarrollo de carcinoma hepatocelular. Una vez que se establece la infección crónica por HBV se realiza cada dos años la medición de la fetoproteína α en suero y ecografía una vez al año para vigilar el posible desarrollo de carcinoma hepatocelular. La vacunación sistemática neonatal contra HBV en países en los que el trastorno es endémico ha reducido la incidencia de insuficiencia hepática fulminante, hepatitis crónica y carcinoma hepatocelular en niños.

HEPATITIS C

Generalidades

El virus de la hepatitis C (HCV) es la causa más frecuente de las hepatitis crónicas no B (90% de los casos de hepatitis posteriores a transfusión) (cuadro 21-6). Los factores de riesgo en adultos y niños mayores incluyen consumo ilícito de drogas intravenosas (40%), exposición sexual u ocupacional (10%) y transfusiones (10%); 30% de los casos no tiene factores de riesgo conocidos. En niños, la mayor parte de los casos se vincula con transmisión de una madre infectada u otro tipo de transmisión en el hogar. En el pasado, los niños con hemofilia o hemodiálisis crónica estaban en gran riesgo. El riesgo por transfusiones de productos sanguíneos se ha reducido de forma considerable (de 1 a 2:100 a 1:100 000 unidades de sangre) desde que surgieron las pruebas sanguíneas para ALT y anti-HCV. La infección por HCV también ocurre por preparados contaminados de inmunoglobulina sérica. La transmisión vertical de madres infectadas con HCV es más frecuente en madres que también son positivas a VIH (15 a 20%) en comparación con las que son negativas al virus (5 a 6%). Alrededor de 0.4% de adolescentes y 1.5% de adultos en Estados Unidos tienen evidencia serológica de infección. Los lactantes infectados en forma vertical tienen niveles altos de ALT, pero no parecen estar enfermos; el resultado a largo plazo se desconoce, si bien 20 a 30% de los lactantes se recupera por completo. La transmisión del virus a partir de la leche materna es bastante rara. El HCV casi nunca causa hepatitis fulminante en niños o adultos en países occidentales, pero diferentes serotipos la provocan en Asia.

El HCV es un virus de RNA monocatenario de la familia de los flavivirus. Hay cuando menos siete genotipos de HCV. Varios antígenos HCV bien definidos son la base para las pruebas de anticuerpos serológicos. La prueba de inmunosorbencia ligada a enzimas (ELISA) de tercera generación para anti-HCV es muy precisa. El anti-HCV suele estar presente cuando aparecen los síntomas; no obstante, los resultados de la prueba pueden ser negativos en los primeros meses de la infección. La presencia de RNA de HCV en suero indica una infección activa.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El periodo de incubación es de uno a cinco meses, con un inicio insidioso de los síntomas. Muchos casos en lactantes, sobre todo los de adquisición vertical, son sintomáticos a pesar del desarrollo de hepatitis crónica. Ocurren síntomas prodrómicos tipo gripal e ictericia en menos de 25% de los casos. La hepatoesplenomegalia puede o no ser evidente en la hepatitis crónica. La presencia de ascitis, dedos en palillo de tambor, eritema palmar o angiomas arácneos es rara e indica la progresión a la cirrosis.

B. Datos de laboratorio

Los incrementos leves a moderados fluctuantes de aminotransferasas durante periodos prolongados son característicos de la infección crónica por HCV. El diagnóstico se establece por la presencia de anti-HCV (ELISA de tercera generación) y confirmación mediante la prueba de radiosorbencia o RNA de HCV con reacción en cadena de la polimerasa. El anti-HCV se adquiere en forma pasiva durante el nacimiento a partir de la madre infectada y no puede usarse para confirmar la enfermedad en el recién nacido durante los primeros 15 meses. Las pruebas de RNA de HCV deben realizarse en casos sospechosos. Los resultados de esta prueba pueden ser negativos en los primeros meses de vida, pero se vuelven positivos para los cuatro meses.

La biopsia hepática percutánea debe considerarse en casos crónicos. El estudio histopatológico muestra inflamación de la tríada portal con células inflamatorias crónicas y nódulos linfocíticos ocasionales en los trayectos portales, esteatosis macrovesicular leve y grados variables de necrosis, fibrosis y cirrosis; la mayor parte de los niños tiene fibrosis leve a moderada en la biopsia hepática. La cirrosis en adultos necesita por lo general 20 a 30 años de infección crónica con HCV, pero en ocasiones evoluciona con mayor rapidez en niños.

Diagnóstico diferencial

Hay que distinguir la hepatitis por HCV de aquella por HAV y HBV mediante pruebas serológicas. Deben considerarse otras causas de cirrosis en niños en casos de enfermedad crónica, como enfermedad de Wilson o deficiencia de antitripsina α₁. La hepatitis crónica también puede deberse a reacciones farmacológicas, enfermedad autoinmunitaria o esteatohepatitis.

Tratamiento

El tratamiento de la hepatitis aguda por HCV es de apoyo. Las indicaciones para el tratamiento de la infección crónica se determinan por las pruebas clínicas actuales. La hepatitis crónica causada por HCV responde al tratamiento combinado con interferón α (3 millones UI/m² tres veces por semana por seis a 12 meses) y ribavirina (15 mg/kg/día), con tasas de respuesta sostenida de 30 a 50%. La respuesta es mala en individuos con infecciones con los genotipos 1a o 1b y muy buena para los genotipos 2 y 3. El interferón de acción prolongada (pegilado) (con o sin ribavirina), que se ha estudiado en adultos, es más eficaz, con tasas de respuesta sostenida hasta de 60 a 70%. Aún se encuentra a prueba en niños. La hepatopatía terminal secundaria a HCV responde bien al trasplante de hígado, aunque la reinfección es común y progresa en forma gradual. El tratamiento antivírico antes y después del trasplante puede reducir el riesgo de reinfección. No hay una vacuna y no se consigue ningún beneficio con la administración de inmunoglobulina en lactantes nacidos de madres infectadas. La cesárea programada para mujeres embarazadas infectadas con HCV con cifras elevadas del virus circulante puede reducir la probabilidad de transmisión vertical.

Pronóstico

En adultos, 70 a 80% de los casos desarrolla hepatitis crónica y se presenta cirrosis en 20% de aquellos con infección crónica durante 10 a 30 años. El consumo de alcohol y la obesidad e hígado graso concomitantes incrementan este riesgo. El HCV es ahora la principal indicación de trasplante hepático en adultos. Existe una sólida relación entre la enfermedad crónica por HCV y el desarrollo de carcinoma hepatocelular después de tan sólo 15 años. El resultado en niños está menos definido, aunque la cirrosis puede desarrollarse con rapidez en casos raros o después de algunos decenios. Cerca de la mitad de los niños infectados con una transfusión durante los primeros años de vida tiene infección crónica. El pronóstico de los lactantes infectados al nacer con infección adjunta por VIH es impreciso, pero parece ser benigno durante los primeros 10 años de vida. En adultos, la infección crónica por HCV se ha vinculado con crioglobulinemia mixta, poliarteritis nudosa, una afección similar a los síndromes secos y glomerulonefritis membranoproliferativa.

HEPATITIS D (AGENTE DELTA)

El virus de la hepatitis D (HDV) es un virus defectuoso de 35 nm que necesita una cubierta de HBsAg para ser infeccioso (cuadro 21-6). En consecuencia, la infección por HDV puede ocurrir sólo en presencia de infección por HBV. En países en desarrollo, la transmisión es por contacto íntimo y en países occidentales por exposición parenteral. El HDV es raro en América del Norte. El virus puede infectar junto con HBV, lo que provoca hepatitis aguda o puede superinfectar a un paciente con infección crónica por HBV, lo que lo predispone a la hepatitis crónica o fulminante. En niños, la relación entre coinfección crónica con HDV y HBV y hepatitis crónica y cirrosis es importante. La transmisión vertical del HDV es rara. El diagnóstico de HDV se establece con la detección de anticuerpos IgM contra HDV o la identificación del virus por reacción en cadena de la polimerasa. El tratamiento se dirige a la infección por HBV o la insuficiencia hepática fulminante.

HEPATITIS E

La infección por el virus de la hepatitis E (HEV) es una causa de hepatitis no A, no B epidémica de transmisión enteral (cuadro 21-6). Es rara en Estados Unidos. El HEV es un agente similar a un calicivirus que se transmite por vía fecal-bucal. Ocurre sobre todo en países en desarrollo en relación con epidemias originadas por agua y sólo tiene una tasa de ataque secundario de 3% en contactos caseros. Las áreas donde se informan epidemias incluyen sureste de Asia, China y subcontinente índico, Oriente medio, norte y oeste de África, México y América Central. Sus manifestaciones clínicas son similares a las de la infección por HAV, salvo porque la enfermedad sintomática es rara en niños, más común en adolescentes y adultos, y posee una mortalidad elevada (10 a 20%) en embarazadas, sobre todo durante el tercer trimestre de gestación. El diagnóstico se establece al detectar anticuerpo anti-HEV. El resultado en personas no embarazadas es benigno sin hepatitis crónica o estado de portador crónico. Se han realizado pruebas con una vacuna recombinante. No se dispone de un tratamiento eficaz.

OTROS VIRUS DE HEPATITIS

Otros virus no descubiertos aún pueden ser la causa de casos de hepatitis fulminante en niños, que se vincula con el desarrollo de anemia aplásica en una pequeña proporción de pacientes que se recuperan de hepatitis y en 10 a 20% de aquellos sometidos a trasplante hepático por hepatitis fulminante indeterminada. El parvovirus se ha relacionado con hepatitis fulminante; el pronóstico es relativamente bueno en niños. La mononucleosis infecciosa (EBV) suele vincularse con hepatitis aguda. CMV, adenovirus, virus del herpes simple, HHV-6, VIH, brucelosis y leptospirosis constituyen otras causas infecciosas de hepatitis aguda.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA (INSUFICIENCIA HEPÁTICA FULMINANTE)

Generalidades

La insuficiencia hepática aguda (ALF) se define como disfunción hepática aguda que resulta en coma hepático y coagulopatía (INR >2.0) luego de seis semanas de su inicio. En niños pequeños, la encefalopatía puede ser difícil de detectar o estar ausente. La mortalidad es casi de 50% en niños (sin trasplante hepático). En muchos casos se sugiere un agente infeccioso inusualmente virulento o una reacción inmunitaria intensa por parte del hospedador. Durante las primeras semanas de vida, la ALF puede deberse a herpes simple, enterovirus, adenovirus, galactosemia, intolerancia a la fructosa, tirosinemia, enfermedad neonatal por almacenamiento de hierro, defectos de la oxidación de ácidos grasos y cadena respiratoria, histiocitosis eritrofagocítica familiar, defectos en la síntesis de ácidos biliares y enfermedad peroxisómica. En lactantes mayores y niños, los diagnósticos identificados más a menudo son de origen idiopático, intoxicación por paracetamol, hepatitis autoinmunitaria e infecciones. Las causas incluyen en ocasiones HBV, parvovirus y HEV. HAV rara vez es la causa en Estados Unidos. Los sujetos con enfermedades por deficiencia inmunitaria y aquellos que reciben inmunosupresores son vulnerables a los virus del herpes. En niños con infección por VIH, los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos han desencadenado acidosis láctica e insuficiencia hepática. En pacientes con defectos subyacentes de la cadena respiratoria, el ácido valproico puede ocasionar ALF. En niños mayores también deben considerarse enfermedad de Wilson, hígado graso agudo del embarazo, síndrome de Reye, fármacos (p. ej., paracetamol, anestésicos, ácido valproico) o toxinas (p. ej., hongos venenosos, hierbas, “éxtasis”), leucemia y disfunción cardiaca. Alrededor de 30 a 40% de los casos en niños no tiene una causa identificada y se denominan indeterminados.

Manifestaciones clínicas

En algunos pacientes, la enfermedad evoluciona con un curso fulminante rápido con ictericia que se torna más intensa, coagulopatía, hiperamoniemia, ascitis, hígado que se encoge con rapidez y coma progresivo. En etapa terminal, las aminotransferasas, que estaban muy altas (2 000 a 10 000 unidades/L), pueden mejorar en un momento en que el hígado se halla en proceso de contracción y sufre necrosis masiva y colapso. Algunas personas comienzan con un curso típico de hepatitis benigna y después se enferman de gravedad de manera súbita durante la segunda semana de la enfermedad. Pueden observarse fiebre, anorexia, vómito y dolor abdominal y el empeoramiento de las pruebas de función hepática es paralelo a cambios en el sensorio o coma inminente. Se observan hiperreflexia y una respuesta positiva del extensor plantar. Se detecta un olor característico del aliento (hedor hepático). La coagulopatía grave antecede a la afectación de la función renal, que se manifiesta ya sea por oliguria o anuria, un signo ominoso. Los datos de laboratorio característicos incluyen aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina (a menudo >15 a 20 mg/100 ml), aminotransferasas muy altas y sostenidas (>3 000 unidades/L) que pueden disminuir en la etapa terminal, albúmina sérica baja, hipoglucemia y prolongación del tiempo de protrombina e INR. Hay hiperamoniemia, en tanto que el nitrógeno ureico sanguíneo está muy bajo. Es común que haya hiperpnea y se observan alcalosis respiratoria y acidosis metabólica mixtas.

Diagnóstico diferencial

Las causas más comunes incluyen trastornos infecciosos, autoinmunitarios, metabólicos, fármacos o toxinas. Los individuos con síndrome de Reye o defectos en el ciclo de la urea suelen estar anictéricos. Hay que considerar enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmunitaria, leucemia aguda, miocardiopatía y síndrome de Budd-Chiari. Incluso si los antecedentes son negativos hay que considerar sobredosis de paracetamol, remedios herbales y otras toxinas (p. ej., “éxtasis”).

Complicaciones

La manifestación de insuficiencia renal y la gravedad del coma hepático determinan el pronóstico. Los pacientes en coma grado 4 (que no responden a estímulos verbales, con postura de descorticación o descerebración) rara vez sobreviven sin trasplante y es posible que haya déficit residuales del sistema nervioso central. El edema cerebral, que suele acompañar al coma, es por lo general la causa de muerte. La prolongación extrema del tiempo de protrombina o una INR mayor de 4 predicen una recuperación desfavorable. La sobredosis de paracetamol es la excepción. Entre los sucesos terminales comunes se incluyen sepsis, hemorragia, insuficiencia renal o paro cardiorrespiratorio. El raro sobreviviente de enfermedad avanzada sin trasplante puede tener fibrosis residual o incluso cirrosis.

Tratamiento

El tratamiento más efectivo es una atención clínica de excelencia. Ciertos tratamientos no logran afectar el resultado, entre ellos exsanguinotransfusión, plasmaféresis con intercambio de plasma, lavado corporal total, hemoperfusión con carbón activado y hemodiálisis mediante una membrana especial de alta permeabilidad. Hay que controlar la hiperamoniemia y la hemorragia. Se encuentran en desarrollo dispositivos de apoyo hepático extracorpóreo para ayudar a los pacientes a resistir hasta el trasplante hepático o dar tiempo a la regeneración del hígado. El trasplante hepático ortotópico tiene éxito en 60 a 85% de los casos; pese a ello, los pacientes en coma grado 4 no siempre pueden recuperar la función cerebral. Por lo tanto, los pacientes con ALF deben transferirse, antes de la aparición del coma hepático, a centros en los que se practican trasplantes de hígado. Los criterios para decidir el momento de realizar el trasplante aún no están bien establecidos; empero, la bilirrubina sérica mayor de 20 mg/100 ml, una INR mayor de 4 y niveles de factor V menores de 20% indican un pronóstico desfavorable. Pueden necesitarse donantes emparentados vivos para el trasplante en el momento oportuno. El pronóstico es mejor en caso de ingestión de paracetamol, en particular cuando se administra tratamiento con N-acetilcisteína.

Los corticoesteroides pueden ser dañinos, excepto en la hepatitis autoinmunitaria, en la cual pueden revertir la insuficiencia hepática fulminante. El aciclovir es esencial en la infección por herpes simple. Se recomienda la esterilización del colon con antibióticos por vía bucal como metronidazol, neomicina o gentamicina. Una alternativa puede ser la acidificación del colon con lactulosa, 1 a 2 ml/kg tres o cuatro veces al día, lo que reduce los niveles de amoniaco en sangre y atrapa este elemento en el colon. Algunos centros suministran N-acetilcisteína en todos los pacientes, aunque sólo se ha comprobado que es de beneficio en caso de toxicidad por paracetamol.

La vigilancia estrecha de los líquidos y electrólitos es obligatoria y requiere un catéter venoso central. Deben administrarse soluciones de dextrosa al 10% (6 a 8 mg/kg/min) para mantener niveles normales de glucosa sanguínea. Los diuréticos, sedantes y tranquilizantes deben administrarse con cautela. Los signos tempranos de edema cerebral se tratan con manitol (0.5 a 1.0 g/kg). Los pacientes comatosos se intuban, apoyan con ventilación mecánica y se vigilan en busca de signos de infección. La coagulopatía se trata con plasma fresco congelado, factor VIIa recombinante, otros concentrados de factores de la coagulación, plaquetas o exsanguinotransfusión. La plasmaféresis y la hemodiálisis pueden ayudar a estabilizar al paciente mientras espera el trasplante hepático. Se aconseja la vigilancia epidural para detectar la elevación de la presión intracraneal (coma hepático en etapas 3 y 4) en individuos que esperan el trasplante. Se hallan en desarrollo dispositivos artificiales de apoyo hepático. La diálisis venovenosa continua puede ser de ayuda para mantener el equilibrio de líquidos. Debe administrarse inmunoglobulina profiláctica, 0.02 ml/kg por vía intramuscular, a los contactos cercanos de los individuos con infección por HAV.

Pronóstico

El pronóstico depende sobre todo de la causa y la profundidad del estado del coma. Los niños con intoxicación aguda por paracetamol tienen altas tasas de supervivencia espontánea. Sólo 20 a 30% de los niños con encefalopatía hepática en etapas 3 o 4 experimenta recuperación espontánea. En niños con ALF indeterminada, 40% presenta recuperación espontánea. Datos de un estudio grande reciente sugieren que la recuperación espontánea se aproxima a 40 a 50% cuando se combinan todas las causas de ALF; 30% de los pacientes recibe trasplante hepático; y 20% fallece sin la práctica de un trasplante. Las exsanguinotransfusiones u otros modos de tratamiento extremos no mejoran las tasas de supervivencia. La presencia de nidos de hepatocitos en la biopsia de hígado representa más de 25% de las células totales y los niveles elevados de factores de la coagulación V y VII junto con los niveles séricos elevados de fetoproteína α pueden significar un pronóstico más favorable en cuanto a la supervivencia. La tasa de ésta en individuos sometidos a trasplante hepático es de 60 a 85%.

HEPATITIS AUTOINMUNITARIA

Generalidades

La hepatitis autoinmunitaria (AIH) es más frecuente en mujeres adolescentes, aunque ocurre a todas las edades y en ambos sexos. En raras ocasiones, la AIH se deriva de hepatitis inducida por fármacos (p. ej., minociclina) o puede desarrollarse junto con enfermedades como colitis ulcerosa, síndrome de Sjögren o anemia hemolítica autoinmunitaria. La enfermedad de Wilson, la deficiencia de antitripsina α₁, la fibrosis quística y los defectos de la síntesis de ácidos biliares pueden presentarse en forma similar a la hepatitis crónica. Un resultado positivo en la prueba HBsAg implica infección por HBV, mientras que un resultado positivo de PCR para HCV sugiere la infección por este virus. Resultados positivos en las pruebas de autoanticuerpos, las concentraciones séricas elevadas de IgG y las manifestaciones sistémicas (p. ej., artralgias, pérdida de peso, acné y amenorrea) son típicos de la hepatitis autoinmunitaria.

La mayor incidencia de antígenos de histocompatibilidad HLA-A1 y HLA-B8 sugiere una susceptibilidad genética para desarrollar esta entidad. Se ha observado una mayor presencia de enfermedad autoinmunitaria en familias de pacientes y una prevalencia elevada de alteraciones serológicas en parientes. Algunas veces, los enfermos pueden tener un “síndrome superpuesto” de AIH y colangitis esclerosante primaria.

Manifestaciones clínicas

Los antecedentes de estos sujetos pueden incluir fiebre, malestar, ictericia recurrente o persistente, exantema cutáneo, artritis, amenorrea, ginecomastia, acné, pleuresía, pericarditis o colitis ulcerosa o la exploración física puede revelar hepatomegalia o esplenomegalia asintomáticas. En ocasiones, los pacientes se presentan con insuficiencia hepática aguda. Los signos cutáneos de hepatopatía crónica pueden ser notorios (p. ej., angiomas arácneos, eritema plantar y dedos en palillo de tambor). Es frecuente encontrar hepatoesplenomegalia.

Las pruebas de función hepática revelan aumentos moderados de los niveles séricos de bilirrubina, AST, ALT y fosfatasa alcalina. La albúmina sérica puede ser baja. Los niveles séricos de IgG son bastante altos (en un rango de 2 a 6 g/100 ml). Se han informado niveles bajos de complemento C3. Se describen tres subtipos con base en los autoanticuerpos presentes: tipo 1, antimúsculo liso (antiactina); tipo 2, anti-LKM (anticitocromo P-450); y tipo 3, anti-SLA.

El examen histológico de las muestras de biopsia hepáticas delinean pérdida de la placa lobulillar limitante y hepatitis de interfase (necrosis “erosiva”). Puede haber fibrosis portal, una reacción inflamatoria de los linfocitos y los plasmocitos en las áreas portales y perivasculares, y cierta proliferación de los conductos biliares y las células de Kupffer, así como formación de seudolobulillos. Es posible encontrar cirrosis al momento del diagnóstico hasta en 50% de los pacientes.

Diagnóstico diferencial

Los datos histológicos y de laboratorio permiten diferenciar otros tipos de hepatitis crónica (p. ej., infección por HBV, HCV y HDV; esteatohepatitis; enfermedad de Wilson; deficiencia de antitripsina α₁; colangitis esclerosante primaria). Esta última se presenta algunas veces en forma similar a la AIH, incluida la presencia de autoanticuerpos. Deben excluirse enfermedad de Wilson y deficiencia de antitripsina α₁ si los estudios para HBV y HCV son negativos. Los anticuerpos contra HCV pueden ser positivos falsos y deben confirmarse con PCR para HCV. La hepatitis crónica inducida por fármacos (minociclina, isoniazida, metildopa, pemolina) debe descartarse también.

Complicaciones

La enfermedad no tratada que continúa durante meses a años ocasiona al final cirrosis posnecrótica, con complicaciones de hipertensión portal. El malestar persistente, la fatiga, la amenorrea y la anorexia son paralelas a la actividad patológica. Las varices esofágicas sangrantes y el surgimiento de ascitis suelen anteceder a la insuficiencia hepática.

Tratamiento

Los corticoesteroides (prednisona, 2 mg/kg/día) reducen la tasa de mortalidad durante la fase activa temprana de la enfermedad. La azatioprina o la 6-mercaptopurina (6MP) en dosis de 1 a 2 mg/kg/día son de utilidad para disminuir los efectos secundarios del tratamiento con corticoesteroides de largo plazo, pero no deben utilizarse como único fármaco durante la fase de inducción del tratamiento. Los esteroides se reducen a lo largo de un periodo de tres a 12 meses y la azatioprina se continúa durante uno a dos años si las aminotransferasas son normales. Se realiza una biopsia hepática antes de suspender el tratamiento con azatioprina; si la inflamación persiste, entonces se continúa con la azatioprina. Es necesario valorar la actividad de la metiltransferasa de tiopurina antes de iniciar la administración de azatioprina para prevenir los niveles sanguíneos demasiado elevados y la toxicidad grave de la médula ósea. Las recaídas se tratan en forma similar. Muchos pacientes necesitan tratamiento crónico con azatioprina o 6MP. La administración de UCDA, ciclosporina, tacrolimús o metotrexato puede ser de ayuda en los casos con respuesta deficiente. El mofetilo de micofenolato puede sustituirse por azatioprina, pero es más costosa. El trasplante hepático es lo indicado cuando la enfermedad avanza a cirrosis descompensada, a pesar del tratamiento o en los casos que no responden y se presentan con insuficiencia hepática aguda. El tratamiento con esteroides puede salvar la vida de quienes se presentan con insuficiencia hepática aguda.

Pronóstico

El pronóstico general de AIH mejora en forma considerable con el tratamiento temprano. Algunos estudios informan curación (datos histológicos normales) en 15 a 20% de los pacientes. Las recaídas (en clínica y por sus características histológicas) ocurren en 40 a 50% de los pacientes después de suspender el tratamiento; la remisión se presenta tras el tratamiento repetido. La supervivencia durante 10 años es común a pesar de la cirrosis residual. De los niños con AIH, 20 a 50% necesita al final un trasplante de hígado. Las complicaciones de la hipertensión portal (varices sangrantes, ascitis, peritonitis bacteriana espontánea y síndrome hepatopulmonar) requieren tratamiento específico. El trasplante hepático tiene éxito en 70 a 90% de los casos. La enfermedad recurre después del trasplante en 10 a 50% de las veces y se trata tal y como está indicado para el trasplante.

HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

El hígado graso no alcohólico (NAFLD) es un diagnóstico cada vez más frecuente en la infancia. Los pacientes con NAFLD se presentan con hepatomegalia asintomática leve. Si hay esteatohepatitis no alcohólica (NASH), las aminotransferasas están elevadas en forma leve a moderada (dos a 10 veces el límite superior de lo normal). La ALT suele estar más incrementada que la AST. La fosfatasa alcalina y la GGT pueden estar un tanto incrementadas, pero la bilirrubina es normal. La ecografía o la CT muestran densidad grasa en el hígado. La biopsia hepática muestra esteatosis microvesicular o macrovesicular en la NAFLD simple, con la adición de inflamación de las vías portales, cuerpos de Mallory y grados variables de fibrosis portal a cirrosis en NASH. La mayor parte de los casos se vincula con sobrepeso o diabetes mellitus tipo 2. La prevalencia de NAFLD se relaciona con la prevalencia de obesidad en la población. La prevalencia se calcula en 10% para niños y adolescentes, con notoria variabilidad étnica y racial. Casi 1 a 3% de los adolescentes en Estados Unidos puede tener NASH con base en la observación de que 15 a 25% de los adolescentes estadounidenses tiene sobrepeso u obesidad; alrededor de 40% sufre NAFLD y 10% NASH. La esteatohepatitis también se relaciona con enfermedad de Wilson, intolerancia hereditaria a la fructosa, tirosinemia, hepatitis por HCV, fibrosis quística, defectos de la oxidación de los ácidos grasos, kwashiorkor, síndrome de Reye, defectos de la cadena respiratoria y hepatopatía tóxica (etanol y otros). El tratamiento consiste en reducción de peso y ejercicio para la obesidad o tratamiento para las otras causas. Un estudio piloto sugiere que la vitamina E puede ser de ayuda y se halla en estudio en la actualidad. Además, también se investiga un mejor control de la resistencia a la insulina con metformina o pioglitazona en NASH. Se han descrito cirrosis e insuficiencia hepática en adultos con esta enfermedad.

HEPATOPATÍA CON DEFICIENCIA DE ANTITRIPSINA α₁

Generalidades

La enfermedad se debe a una deficiencia de antitripsina α₁, un sistema inhibidor de la proteasa, que predispone al paciente a hepatopatía crónica y enfisema pulmonar de inicio temprano. Con mayor frecuencia se relaciona con los fenotipos de inhibidores de la proteasa ZZ y SZ. Los heterocigotos pueden tener una incidencia un tanto mayor de hepatopatía. La relación exacta entre los niveles bajos de antitripsina α₁ sérica y el desarrollo de hepatopatía no es clara. Se desarrolla enfisema por la falta de inhibición de la elastasa neutrofílica, que destruye el tejido conjuntivo pulmonar. La acumulación de agregados de antitripsina α₁ con configuración inapropiada en el hígado provoca lesión hepática por mecanismos imprecisos. Todos los pacientes con genotipo ZZ muestran al final inclusiones de antitripsina en los hepatocitos, pero sólo 15 a 20% desarrolla hepatopatía de consideración. Por lo tanto, debe intervernir otro modificador genético o ambiental. Una anomalía vinculada en la disposición microsómica de agregados acumulados puede contribuir al fenotipo de la enfermedad hepática.

Alrededor de 10 a 20% de los sujetos afectados se presenta con colestasis neonatal. Cerca de 10% de las personas con deficiencia de antitripsina α₁ ha sufrido una lesión hepática de importancia alrededor de los 18 años de edad. Muy pocos niños tienen afección pulmonar considerable. La mayoría de los menores afectados están por completo asintomáticos sin evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática o pulmonar.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Hay que considerar deficiencia de antitripsina α₁ en todos los lactantes con colestasis neonatal. Los niveles séricos de GGT suelen estar altos, si bien no siempre. También puede haber ictericia, heces acólicas y malabsorción. Los lactantes son a menudo pequeños para la edad gestacional y puede haber hepatoesplenomegalia. Los antecedentes familiares pueden ser positivos para enfisema o cirrosis.

En niños mayores, la hepatomegalia o los datos físicos que sugieren cirrosis e hipertensión portal, en particular ante antecedentes negativos de hepatopatía, siempre debe hacer pensar en deficiencia de antitripsina α₁. La neumopatía recurrente (bronquitis, neumonía) puede estar presente en algunos niños mayores.

B. Datos de laboratorio

Los niveles de la fracción de globulina α₁ pueden ser menores de 0.2 mg/100 ml en la electroforesis de proteínas séricas. Los niveles de antitripsina α₁ son bajos (<50 a 80 mg/100 ml) en homocigotos (ZZ). Debe realizarse fenotipificación específica de inhibidores de proteasa para confirmar el diagnóstico. La genotipificación rara vez es necesaria. Las pruebas de función hepática reflejan a menudo los cambios hepáticos patológicos subyacentes. Desde el inicio hay hiperbilirrubinemia (mixta) y aminotransferasas incrementadas, fosfatasa alcalina y GGT. La hiperbilirrubinemia suele resolverse, en tanto que el aumento de GGT y aminotransferasas puede persistir. Pueden desarrollarse signos de cirrosis e hiperesplenismo incluso con pruebas de función hepática normales.

La biopsia hepática después de los seis meses de edad muestra gránulos intracelulares que se tiñen con ácido peryódico de Schiff y son resistentes a la diastasa, en particular en las zonas periportales. Éstas pueden estar ausentes antes de los seis meses de edad, pero cuando sí existen son característicos de deficiencia de antitripsina α₁.

Diagnóstico diferencial

En los recién nacidos es necesario considerar otras causas específicas de colestasis neonatal, incluida la atresia biliar. En niños mayores hay que tomar en cuenta otras causas de cirrosis insidiosa (p. ej., infección por HBV o HCV, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Wilson, fibrosis quística, hemocromatosis y enfermedad por almacenamiento de glucógeno).

Complicaciones

De todos los lactantes con deficiencia de antitripsina α₁ PiZZ, sólo 15 a 20% desarrolla hepatopatía en la infancia y muchos experimentan recuperación clínica. Las complicaciones de hipertensión portal, cirrosis y colestasis crónica predominan en niños afectados. En ocasiones, los niños tienen escasez de conductos biliares interlobulillares.

Hay enfisema pulmonar de inicio temprano en adultos jóvenes (30 a 40 años de edad), en particular fumadores. Se ha reconocido una mayor susceptibilidad al carcinoma hepatocelular en la cirrosis vinculada con deficiencia de antitripsina α₁.

Tratamiento

No se dispone de un tratamiento específico para la hepatopatía en este trastorno. La restitución de proteínas mediante tratamiento con transfusión tiene éxito para prevenir o tratar las neumopatías en adultos afectados. La enfermedad colestásica en recién nacidos se trata con coleréticos, fórmula que contenga triglicéridos de cadena media y preparaciones miscibles en agua de vitaminas solubles en lípidos (cuadro 21-4). El UCDA puede reducir las aminotransferasas y GGT, pero no se conocen sus efectos sobre los resultados. La hipertensión portal, hemorragia esofágica, ascitis y otras complicaciones se tratan como se describió en otra parte. Hay que inmunizar con vacunas contra hepatitis A y B a niños con deficiencia de antitripsina α₁. La asesoría genética está indicada siempre que se establezca el diagnóstico. El diagnóstico mediante detección prenatal es posible. El trasplante hepático, realizado ante hepatopatía en etapa terminal, resuelve la deficiencia. El tabaquismo pasivo y activo debe eliminarse para ayudar a prevenir las manifestaciones pulmonares, al igual que la obesidad.

Pronóstico

De los pacientes que se presentan con colestasis neonatal, cerca de 10 a 25% necesita trasplante hepático en los primeros cinco años de vida, 15 al 25% durante la infancia o la adolescencia y 50 a 75% sobrevive hasta la edad adulta con grados variables de fibrosis hepática. Se ha documentado una correlación entre los cuadros histológicos y el curso clínico en la forma infantil de la enfermedad. Puede esperarse insuficiencia hepática cinco a 15 años después de que la cirrosis aparece. La recurrencia o persistencia de hiperbilirrubinemia, junto con empeoramiento de los estudios de coagulación, indica la necesidad de una valoración para determinar si se requiere trasplante hepático. La cirrosis descompensada causada por esta enfermedad es una excelente indicación para trasplante de hígado; la tasa de supervivencia debe alcanzar cifras de 80 a 90%. La afección pulmonar se previene con el trasplante.

ENFERMEDAD DE WILSON (DEGENERACIÓN HEPATOLENTICULAR)

Generalidades

La enfermedad de Wilson es efecto de mutaciones en el gen ATP7B en el cromosoma 13 que codifica una trifosfatasa de adenosina específica de tipo P que participa en el transporte de cobre. Esto resulta en la afectación de la excreción biliar de cobre y la incorporación de éste en ceruloplasmina por parte del hígado. La acumulación de cobre en el hígado causa daño oxidante (radicales libres) en este órgano. Más tarde se acumula cobre en los ganglios basales y otros tejidos. Esta enfermedad debe considerarse en todos los niños mayores de tres años de edad con evidencia de hepatopatía (en particular con hemólisis) o que presenten signos neurológicos sugerentes. A menudo hay antecedentes familiares del trastorno y 25% de los pacientes se identifica mediante la detección de familiares homocigotos asintomáticos. La enfermedad es autosómica recesiva y ocurre en 1:30 000 nacidos vivos en todas las poblaciones.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La afección hepática puede ser fulminante, presentarse como hepatitis aguda, enmascararse como hepatopatía crónica o avanzar en forma insidiosa hacia la cirrosis posnecrótica. Los datos incluyen ictericia, hepatomegalia al inicio de la infancia, esplenomegalia, anillos de Kayser-Fleischer e inicio posterior de manifestaciones neurológicas como temblor, disartria y salivación que comienzan después de los 10 años de edad. La manifestación neurológica más temprana de la enfermedad suele ser un deterioro del desempeño académico. También pueden ocurrir síntomas psiquiátricos. En ocasiones, los anillos de Kayser-Fleischer pueden detectarse mediante inspección visual sin auxiliares como una banda parda en la unión del iris con la córnea, pero siempre se requiere exploración con lámpara de hendidura. La ausencia de anillos de Kayser-Fleischer no excluye el diagnóstico.

B. Datos de laboratorio

Algunas veces el diagnóstico de laboratorio es difícil. Los niveles séricos de ceruloplasmina (medidos con el método de oxidasa) suelen ser menores de 20 mg/100 ml. (Los valores normales son de 23 a 43 mg/100 ml.) Sin embargo, los valores bajos son normales en lactantes menores de tres meses y cuando menos en 10% de los homocigotos estos niveles pueden estar dentro del rango inferior de lo normal (20 a 30 mg/100 ml), en especial si se usan pruebas de inmunosorbencia para medir la ceruloplasmina. Se han informado casos raros de mayores niveles de ceruloplasmina. Los niveles séricos de cobre son bajos, pero la superposición con la normalidad es demasiado considerable para realizar una discriminación satisfactoria. En la enfermedad de Wilson fulminante aguda, los niveles séricos de cobre están muy altos debido a la necrosis hepática y la liberación de cobre. La presencia de anemia, hemólisis, niveles de bilirrubina sérica muy altos (>20 a 30 mg/100 ml), fosfatasa alcalina baja y ácido úrico bajo es característica de enfermedad de Wilson aguda. La excreción urinaria de cobre en niños mayores de tres años es menor de 30 µg/día; en la enfermedad de Wilson suele ser mayor de 150 µg/día. Por último, el contenido hístico de cobre en una muestra hepática, que en condiciones normales es <50 µg/g de tejido seco, es mayor de 250 µg/g en caso de enfermedad de Wilson.

Se han informado glucosuria y aminoaciduria. Puede haber hemólisis y cálculos biliares; también se han encontrado lesiones óseas parecidas a las de la osteocondritis disecante.

La cirrosis nodular áspera, esteatosis y núcleos glucogenados que se observan en la biopsia hepática permiten distinguir la enfermedad de Wilson de otros tipos de cirrosis. Al inicio de la enfermedad puede identificarse vacuolación de hepatocitos, esteatosis y gránulos de lipofuscina, al igual que cuerpos de Mallory. La presencia de estos últimos en un niño es muy sugerente de enfermedad de Wilson. La tinción en busca de cobre puede ser en ocasiones negativa a pesar de un contenido considerable de cobre en el hígado. Por lo tanto, hay que determinar los niveles de cobre en hígado por medios bioquímicos o a partir de las muestras de la biopsia. Los datos en la microscopia electrónica de mitocondrias anormales pueden ser de ayuda.

Diagnóstico diferencial

Durante la fase ictérica, los posibles diagnósticos son hepatitis vírica aguda, deficiencia de antitripsina α₁, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis infantil de la India y hepatitis inducida por fármacos. La esteatohepatitis no alcohólica puede tener características histopatológicas similares y puede confundirse con enfermedad de Wilson en individuos obesos. Más tarde son otras las causas de cirrosis e hipertensión portal las que requieren consideración. Las pruebas de laboratorio para ceruloplasmina sérica, excreción urinaria de cobre de 24 h, concentración de cobre en el hígado y exploración de la córnea con lámpara de hendidura permiten diferenciar a la enfermedad de Wilson de otras entidades. La excreción de cobre en la orina durante una prueba con penicilamina (500 mg dos veces al día en el niño mayor o el adulto) puede ayudar a diferenciar entre la enfermedad de Wilson y otras alteraciones. En los casos confusos se necesitan pruebas genéticas. Otros trastornos por almacenamiento de cobre que ocurren al inicio de la infancia incluyen cirrosis infantil de la India, cirrosis infantil del Tirol y toxicosis idiopática por cobre. Sin embargo, las concentraciones de ceruloplasmina son normales en estas condiciones.

Complicaciones

La hepatopatía progresiva, la cirrosis posnecrótica, el coma hepático, la degeneración neurológica progresiva y la muerte son la regla en quien no recibe tratamiento. Estos pacientes toleran mal las complicaciones de la hipertensión portal (varices sangrantes, ascitis). La enfermedad degenerativa progresiva del sistema nervioso central y la neumonía terminal por broncoaspiración son comunes en ancianos no tratados. La enfermedad hemolítica aguda puede resultar en insuficiencia renal aguda y en ictericia profunda como parte de la presentación de la hepatitis fulminante.

Tratamiento

La quelación de cobre con D-penicilamina o clorhidrato de trientina, 1 000 a 2 000 mg/día por vía oral, es el tratamiento de primera línea en todos los casos, ya sea que el paciente tenga o no síntomas. La dosis ideal para niños es de 20 mg/kg/día; se inicia con 250 mg por día y se aumenta la dosis cada semana en incrementos de 250 mg. La restricción alimentaria estricta de cobre no es práctica. Los complementos de acetato de zinc (25 a 50 mg por vía oral tres veces al día) pueden reducir la absorción de cobre. La quelación de cobre se continúa de por vida, aunque las dosis pueden reducirse en forma temporal al momento de la operación o al inicio del embarazo. Se administra vitamina B₆ (25 mg) a diario mientras dure el tratamiento con penicilamina para prevenir la neuritis óptica. En algunos países, después de obtener una respuesta clínica a la penicilamina o trientina, el tratamiento con zinc se sustituye y continúa de por vida. Se encuentra a prueba el tetratiomolibdato como tratamiento alternativo. La falta de cumplimiento con el régimen farmacológico puede conducir a insuficiencia hepática fulminante y muerte repentina.

El trasplante hepático está indicado para todos los casos de enfermedad fulminante aguda con hemólisis e insuficiencia renal, descompensación hepática progresiva a pesar de varios meses de penicilamina e insuficiencia hepática progresiva grave en individuos que sin recibir consejo médico discontinúan el tratamiento con penicilamina, trieno o zinc.

Pronóstico

El pronóstico de la enfermedad de Wilson no tratada es desfavorable. Sin trasplante hepático, todos los pacientes con la presentación fulminante mueren. La quelación de cobre reduce el contenido hepático de este elemento, revierte muchas de las lesiones hepáticas y puede estabilizar el curso clínico de la cirrosis establecida. Los síntomas neurológicos suelen responder al tratamiento. Hay que realizar pruebas de detección inmediatas en todos los hermanos e instituir tratamiento con quelación de cobre o tratamiento de acetato de zinc en los homocigotos, incluso si están asintomáticos. Algunos centros cuentan con pruebas genéticas (análisis de haplotipo o genotipificación) para los familiares si hay alguna duda diagnóstica.

CIRROSIS

Generalidades

Por sus características histológicas, la cirrosis se define como una alteración hepática con lesión difusa y regeneración hepatocítica, aumento de tejido conjuntivo (fibrosis en puente) y desorganización de la estructura lobulillar y vascular (nódulos regenerativos). Puede reconocerse una apariencia micronodular o macronodular. Es la distorsión de la vasculatura lo que conduce a una mayor resistencia al flujo sanguíneo, con hipertensión portal y sus consecuencias.

Muchas hepatopatías pueden evolucionar a cirrosis. En niños, las dos formas más comunes de cirrosis son la posnecrótica y la biliar, con diferentes causas, síntomas y necesidades terapéuticas. Ambas pueden conducir al final a insuficiencia hepática y la muerte.

En la población pediátrica, la cirrosis posnecrótica es casi siempre el resultado de hepatopatía aguda o crónica (p. ej., hepatitis neonatal idiopática de células gigantes; hepatitis vírica [hepatitis por HBV o HCV]; hepatitis autoinmunitaria o inducida por fármacos), NAFLD en fechas más recientes o ciertas metabolopatías congénitas (cuadro 21-5). La cirrosis es un resultado excepcional de la infección por HAV y sólo ocurre tras la necrosis hepática masiva. La evolución a cirrosis puede ser insidiosa, sin una fase ictérica reconocida, como en algunos casos de infección por HBV o HCV, enfermedad de Wilson, hemocromatosis o deficiencia de antitripsina α₁. Al momento en que se diagnostica la cirrosis, la hepatopatía subyacente puede estar activa, con pruebas de función hepática anormales; o puede estar quiescente, con pruebas normales. La mayor parte de los casos de cirrosis biliar es el resultado de anomalías congénitas de los conductos biliares (atresia biliar, quiste del colédoco), tumores del conducto biliar, enfermedad de Caroli, PFIC, colangitis esclerosante primaria, escasez de los conductos hepáticos biliares y fibrosis quística.

En ocasiones, la cirrosis puede ser posterior a una reacción de hipersensibilidad a ciertos fármacos, como la fenitoína. Los parásitos (Opisthorchis sinensis, Fasciola y Ascaris) pueden ser factores causales en niños que viven en zonas endémicas.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Las quejas frecuentes incluyen malestar general, pérdida del apetito, retraso del crecimiento y náusea, en particular en las variedades anictéricas. Puede informarse formación fácil de hematomas. La ictericia puede o no estar presente. La primera indicación de hepatopatía subyacente puede ser ascitis, hemorragia gastrointestinal o encefalopatía hepática. También es posible encontrar hepatoesplenomegalia variable, angiomas arácneos, piel tibia, eritema palmar o dedos en palillo de tambor. Puede haber un hígado pequeño y encogido. Con mayor frecuencia, el hígado está ligeramente agrandado, en particular en la región subxifoidea, donde tiene una calidad firme a dura y un borde irregular. Es posible que se detecte ascitis como una dureza que cambia de posición o una onda líquida. En varones es posible observar ginecomastia. Se encuentran dedos en palillo de tambor en 10 a 15% de los casos. A menudo ocurre edema pretibial, que refleja hipoproteinemia subyacente. En mujeres adolescentes, las quejas tempranas pueden incluir menstruación irregular y amenorrea.

En caso de cirrosis biliar, los pacientes suelen presentar ictericia, orina oscura, prurito, hepatomegalia y algunas veces xantomas además de los datos clínicos antes mencionados. La desnutrición y el retraso del crecimiento debidos a esteatorrea pueden ser más aparentes con esta forma de cirrosis.

B. Datos de laboratorio

Muchas veces hay anomalías leves de las aminotransferasas (AST, ALT), con reducción del nivel de albúmina y un incremento variable del nivel de globulinas γ. El tiempo de protrombina está prolongado y puede no responder a la administración de vitamina K. Es posible reconocer equinocitos y dianocitos en el frotis de sangre periférica. Se observan anemia, trombocitopenia y leucopenia si hay hiperesplenismo. Sin embargo, puede haber cirrosis a pesar de que las pruebas sanguíneas sean normales.

En la cirrosis biliar es común encontrar bilirrubina conjugada, ácidos biliares, GGT, fosfatasa alcalina y colesterol altos.

C. Imagenología

La ecografía o la CT del hígado pueden demostrar una textura hepática anormal y nódulos. En la cirrosis biliar, las anomalías del árbol biliar pueden ser aparentes en la ecografía, CT, gammagrafía hepatobiliar o colangiografía.

D. Datos de patología

Los datos de la biopsia hepática de nódulos regenerantes y fibrosis colindante son característicos de cirrosis. Los datos patológicos de cirrosis biliar también incluyen colestasis canalicular y hepatocítica, así como obstrucción de los conductos biliares. Los conductos biliares interlobulillares pueden estar aumentados o disminuidos, según sean la causa y la etapa del proceso de la enfermedad.

Complicaciones y tratamiento

Las complicaciones principales de la cirrosis en la infancia incluyen alteraciones nutricionales progresivas, alteraciones hormonales y evolución de hipertensión portal y sus complicaciones. Se desarrolla carcinoma hepatocelular con mayor frecuencia en el hígado cirrótico, en particular en pacientes con la forma crónica de tirosinemia hereditaria o después de enfermedad crónica por HBV o HCV. Hasta la fecha no hay un tratamiento médico comprobado para la cirrosis, pero siempre que se identifique una enfermedad tratable (p. ej., enfermedad de Wilson, galactosemia, intolerancia congénita a la fructosa, hepatitis autoinmunitaria) o un agente lesivo eliminado (HBV, HCV, fármacos, toxinas), la progresión de la enfermedad puede alterarse; en ocasiones se ha identificado la regresión de la fibrosis. Los niños con cirrosis deben recibir vacunas contra la hepatitis A y B y vigilarse para detectar el desarrollo de carcinoma hepatocelular con determinación sérica en serie de fetoproteína α y ecografía abdominal para nódulos hepáticos.

El trasplante de hígado puede ser apropiado en individuos con cirrosis cuya enfermedad sigue en progreso, con signos de función hepática sintética que empeora, o en quienes ya no es posible tratar las complicaciones de la cirrosis.

Pronóstico

La cirrosis posnecrótica tiene un curso impredecible. Sin trasplante, los pacientes afectados pueden morir por insuficiencia hepática en 10 a 15 años. Los pacientes con niveles altos de bilirrubina, coagulopatía resistente a vitamina K o ascitis refractaria a los diuréticos suelen sobrevivir menos de uno a dos años. El episodio terminal en muchos enfermos puede ser hemorragia generalizada, sepsis o paro cardiorrespiratorio. Para los pacientes con cirrosis biliar, el pronóstico es similar, excepto para aquellos con lesiones corregidas de manera quirúrgica que resultan en la regresión o estabilización de la enfermedad hepática subyacente. Con el trasplante hepático, la tasa de supervivencia a largo plazo es de 70 a 90%

HIPERTENSIÓN PORTAL

Generalidades

La hipertensión portal se define como una elevación de la presión venosa portal mayor de 5 mmHg que la de la vena cava inferior. La hipertensión portal es más a menudo resultado de cirrosis; pese a ello, cuando no hay cirrosis puede dividirse en causas prehepáticas, suprahepáticas e intrahepáticas. Aunque las lesiones específicas varían un poco en sus síntomas y signos clínicos, las consecuencias de la hipertensión portal son iguales en todas.

A. Hipertensión portal prehepática

La hipertensión portal prehepática por anomalías adquiridas de las venas porta y esplénica representa 30 a 50% de los casos de varices sangrantes en niños. Puede haber antecedentes de onfalitis neonatal, sepsis, deshidratación o cateterismo de la vena umbilical. Las causas en niños mayores incluyen traumatismo local, peritonitis (pieloflebitis), estados hipercoagulables y pancreatitis. Pueden presentarse síntomas antes del año de edad, pero el diagnóstico no puede establecerse sino hasta los tres a cinco años. Los pacientes con antecedentes neonatales positivos tienden a presentar síntomas antes.

Se han descrito diversas malformaciones de la vena esplénica o porta, algunas de las cuales pueden ser congénitas, entre ellas los defectos de las válvulas y los segmentos atrésicos. La transformación cavernosa es tal vez el resultado de un intento de colateralización alrededor de la vena porta trombosada más que una malformación congénita. El sitio de la obstrucción venosa puede ser cualquier punto entre el hilio hepático y el hilio del bazo.

B. Oclusión o trombosis de la vena suprahepática (síndrome de Budd-Chiari)

En la mayor parte de los casos no se puede demostrar una causa. Las causas sugeridas incluyen lesión endotelial de las venas hepáticas por endotoxinas bacterianas, que se ha demostrado en forma experimental. La relación ocasional de la trombosis de la vena hepática en la enteropatía inflamatoria favorece la presencia de toxinas endógenas que atraviesan el hígado. Algunas veces se ha descrito vasculitis que conduce a endoflebitis de las venas hepáticas. Además, la obstrucción de la vena hepática puede ser secundaria a tumor, traumatismo abdominal, hipertermia o sepsis, o puede ocurrir después de la reparación de un onfalocele o gastrosquisis. Las bandas congénitas de la vena cava, las membranas, redes o estenosis por arriba de las venas hepáticas son algunas veces la causa. La trombosis de las venas hepáticas puede ser una complicación de los anticonceptivos orales. Los problemas trombóticos subyacentes (deficiencia de antitrombina III, proteínas C o S, o factor V de Leiden, anticuerpos antifosfolípidos o mutaciones del gen de protrombina) deben valorarse.

C. Hipertensión portal intrahepática

1. Cirrosis. Véase la sección anterior.

2. Enfermedad venooclusiva (etapa aguda). Ahora aparece con mayor frecuencia en los pacientes sometidos a trasplante de la médula ósea. También puede surgir después de quimioterapia para leucemia aguda, en especial con tioguanina. Otras causas incluyen ingestión de alcaloides de la pirrolizidina (“té de rooibos”) u otros tés herbales y una forma familiar de la enfermedad que surge en estados de inmunodeficiencia congénita. La forma aguda de la enfermedad suele ocurrir en los primeros meses que siguen al trasplante de médula ósea y sus signos iniciales son la tríada de aumento de peso (ascitis), hepatomegalia sensible e ictericia.

3. Fibrosis hepática congénita. Es una causa autosómica recesiva rara de hipertensión portal intrahepática presinusoidal (cuadro 21-8). La biopsia hepática es casi siempre diagnóstica y demuestra complejos de Meyenburg. En la angiografía, las ramas intrahepáticas de la vena porta pueden estar duplicadas. La poliquistosis renal autosómica recesiva se vincula con la lesión hepática y, por lo tanto, hay que realizar de modo sistemático ecografías y urografías renales.

4. Otras causas raras. Otras causas raras de hipertensión portal presinusoidal intrahepática incluyen esclerosis hepatoportal (hipertensión portal idiopática, fibrosis portal no cirrótica), transformación nodular no cirrótica del hígado y fibrosis hepática esquistosómica.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Para la hipertensión portal prehepática, la esplenomegalia en un niño por lo demás sano es el signo físico más constante. Los episodios recurrentes de distensión abdominal que resultan de ascitis pueden ser notorios. Los síntomas de presentación más comunes son hematemesis y melena.

La presencia de hipertensión portal prehepática se sugiere por lo siguiente: (1) episodio de infección grave durante el periodo neonatal o lactancia temprana (en especial onfalitis, sepsis, gastroenteritis, deshidratación grave o cateterismos prolongados o difíciles de la vena umbilical); (2) evidencia nula previa de hepatopatía; (3) antecedente de bienestar antes del inicio o reconocimiento de los síntomas, y (4) tamaño del hígado normal y pruebas con esplenomegalia.

La mayoría de los pacientes con hipertensión portal suprahepática se presenta con dolor abdominal, hepatomegalia sensible de inicio agudo y agrandamiento abdominal causado por ascitis. Hay ictericia en sólo 25% de los pacientes. El vómito, la hematemesis y la diarrea son menos frecuentes. A menudo no hay signos cutáneos de hepatopatía crónica y la obstrucción suele ser aguda. Se observan venas superficiales distendidas en la parte posterior y anterior del abdomen, junto con edema péndulo, cuando la obstrucción de la vena cava inferior afecta el flujo de salida de la vena hepática. La ausencia de reflujo hepatoyugular (distensión yugular cuando se aplica presión al hígado) es un signo clínico de utilidad.

Los síntomas y signos de hipertensión portal intrahepática son casi siempre los de la cirrosis (véase la sección sobre Cirrosis).

B. Datos de laboratorio e imagenología

La mayor parte de otras causas comunes de esplenomegalia o hepatoesplenomegalia puede excluirse mediante las pruebas de laboratorio indicadas. Es posible que se necesiten cultivos, títulos de EBV, serología de hepatitis, frotis sanguíneo, estudios de médula ósea y pruebas de función hepática. En la hipertensión portal prehepática, las LFT suelen ser normales. En el síndrome de Budd-Chiari y la enfermedad venooclusiva hay con frecuencia hiperbilirrubinemia leve a moderada con aumentos leves de las aminotransferasas y el tiempo de protrombina. Se han informado incrementos tempranos notorios de los parámetros fibrinolíticos (en particular el inhibidor del activador del plasminógeno 1) en la enfermedad venooclusiva. Muchas veces hay hiperesplenismo con leucopenia y trombocitopenia leves. La endoscopia de la porción superior puede revelar varices en pacientes sintomáticos.

La ecografía asistida con Doppler del hígado y las venas porta, esplénica, cava inferior y hepáticas puede ayudar a definir la anatomía vascular. En la hipertensión portal prehepática, las anomalías de las venas porta o esplénica pueden ser aparentes, en tanto que las venas hepáticas son normales. Cuando se sospecha hipertensión porta no cirrótica, la angiografía es diagnóstica. Se recomienda la arteriografía selectiva de la arteria mesentérica superior o MRI antes de la derivación quirúrgica para determinar la permeabilidad de la vena mesentérica superior.

Para la hipertensión portal suprahepática, un venocavograma inferior mediante catéteres desde arriba o abajo del sitio en que se sospecha la obstrucción puede delinear un defecto intrínseco de llenado, un tumor infiltrante o la compresión extrínseca de la vena cava inferior por parte de una lesión adyacente. Un gran lóbulo caudado del hígado sugiere síndrome de Budd-Chiari. Hay que tener cuidado al interpretar los defectos extrínsecos de la presión de la vena cava inferior subdiafragmática si la ascitis es de consideración.

La determinación de la presión en cuña de la vena hepática en forma simultánea con una venografía hepática es útil para demostrar la obstrucción del agujero de la vena hepática mayor y de vasos más pequeños. En ausencia de obstrucción, es posible lograr un reflujo a lo largo de los sinusoides hacia las ramas de la vena porta. También deben obtenerse las presiones del hemicardio derecho y la porción supradiafragmática de la vena cava inferior para eliminar la pericarditis constrictiva y la hipertensión pulmonar del diagnóstico diferencial.

Diagnóstico diferencial

Hay que incluir todas las causas de esplenomegalia en el diagnóstico diferencial. Las más comunes son infecciones, púrpura trombocitopénica inmunitaria, discrasias sanguíneas, lipidosis, reticuloendoteliosis, cirrosis hepática y quistes o hemangiomas del bazo. Cuando hay hematemesis o melena, es posible que se trate de otras causas gastrointestinales de hemorragia, como úlceras gástricas o duodenales, tumores, duplicaciones y enteropatía inflamatoria.

Debido a que casi siempre hay ascitis en la hipertensión portal suprahepática, hay que excluir cualquier causa de cirrosis. También deben descartarse otras causas suprahepáticas (cardiacas, pulmonares) de hipertensión portal. Aunque puede ocurrir ascitis en la hipertensión portal prehepática, es rara.

Complicaciones

La complicación y manifestación principales de la hipertensión portal son las varices esofágicas sangrantes. La exsanguinación letal es rara, pero el choque hipovolémico o la anemia resultante pueden ameritar tratamiento rápido. Se desarrolla hiperesplenismo con leucopenia y trombocitopenia, pero rara vez causa síntomas de importancia. La rotura de un bazo agrandado en forma secundaria a un traumatismo siempre es un riesgo. Se ha informado edema retroperitoneal (signo de Clatworthy).

Sin tratamiento, la obstrucción completa y persistente de la vena hepática conduce a insuficiencia hepática, coma y muerte. Puede desarrollarse un tipo no portal de cirrosis en la forma crónica de enfermedad venooclusiva hepática, en que las venas hepáticas de pequeño y mediano calibres están afectadas. Puede sobrevenir la muerte por insuficiencia renal en casos raros de fibrosis hepática congénita.

Tratamiento

En general, no se cuenta con un tratamiento definitivo para la hipertensión portal no cirrótica. El tratamiento médico intensivo de las complicaciones de la hipertensión portal prehepática suele ser bastante eficaz. La experiencia temprana con derivaciones portosistémicas quirúrgicas no fue positiva. En fechas recientes, varios centros han notificado resultados excelentes, ya sea con la derivación portosistémica o con la derivación mesorex (derivación mesentérica-portal izquierda). Cuando es posible, la derivación mesorex es la técnica preferible. La enfermedad venooclusiva puede prevenirse hasta cierto punto mediante el uso profiláctico de UCDA o defibrotida antes del condicionamiento para trasplante de médula ósea. El tratamiento con defibrotida y supresión del agente lesivo sospechado, si es posible, puede incrementar las probabilidades de recuperación. La derivación portosistémica intrahepática transyugular ha tenido éxito como procedimiento temporal para la recuperación en la enfermedad venooclusiva. En caso de hipertensión portal suprahepática, los esfuerzos deben dirigirse a corregir la causa subyacente, cuando es factible. Hay que tratar de aliviar la obstrucción, sea por medios quirúrgicos o angiográficos cuando es aparente una obstrucción definida de los vasos. El trasplante hepático, si no está contraindicado, debe considerarse al inicio del curso si la corrección directa es imposible. En la mayor parte de los casos, el tratamiento de la hipertensión portal se dirige a la atención de las complicaciones (cuadro 21-7).

Pronóstico

Para la hipertensión portal prehepática, el pronóstico depende del sitio del bloqueo, la eficacia de la erradicación de las varices, la disponibilidad de vasos adecuados para los procedimientos de derivación y la experiencia del cirujano. En pacientes que se tratan con medios médicos, los episodios hemorrágicos parecen disminuir con la adolescencia.

El pronóstico en pacientes tratados con medidas médicas y de apoyo puede ser mejor que en el grupo tratado de forma quirúrgica, en particular cuando la intervención se realiza a una edad temprana, aunque no se ha realizado un estudio comparativo. La encefalopatía portocaval es rara después de la derivación, excepto cuando el consumo de proteínas es excesivo, pero el resultado neurológico puede ser mejor en sujetos que reciben una derivación mesorex en comparación con el tratamiento médico solo.

La tasa de mortalidad de la obstrucción de vena hepática es muy elevada (95%). En la enfermedad venooclusiva el pronóstico es mejor, con la posibilidad de recuperación total en la mitad de las formas agudas y de 5 a 10% en las subagudas.

ENFERMEDAD DE LAS VÍAS BILIARES

1. Colelitiasis

Generalidades

Pueden desarrollarse cálculos biliares a cualquier edad en la población pediátrica e in utero. Las concreciones pueden dividirse en cálculos de colesterol, que contienen más de 50% de colesterol, y cálculos de pigmento negro (bilis estéril) y pardo (bilis infectada). Los cálculos de pigmento predominan los primeros 10 años de vida, en tanto que los de colesterol representan hasta 90% de los cálculos biliares en la adolescencia. Para algunos pacientes, la disfunción de la vesícula biliar se relaciona con la formación de lodo biliar, que puede evolucionar a la formación de “pelotas de lodo” o bilis tumefacta y después a cálculos biliares. El proceso es reversible en muchos pacientes.

Manifestaciones clínicas

A. Antecedentes

La mayor parte de los cálculos biliares sintomáticos se vincula con episodios agudos o recurrentes de dolor epigástrico o en el cuadrante superior derecho agudo con una intensidad de moderada a grave. El dolor puede irradiarse en dirección subesternal o hacia el hombro derecho. En casos raros, la presentación puede incluir antecedentes de ictericia, dorsalgia o molestias abdominales generalizadas, cuando se relaciona con pancreatitis, lo que sugiere impacción de los cálculos en el colédoco o la ampolla hepatopancreática. Pueden ocurrir náusea y vómito durante los episodios. El dolor se manifiesta por lo general después de comer, en particular luego de la ingestión de alimentos grasosos. El grupo en riesgo para cálculos biliares incluye a pacientes con enfermedad hemolítica conocida o sospechada; mujeres, adolescentes con embarazo previo; individuos obesos; personas con pérdida rápida de peso; niños con trombosis de la vena porta; ciertos grupos raciales o étnicos, en particular nativos de Estados Unidos (indios Pima) e hispanos; lactantes y niños con enfermedad ileal (enfermedad de Crohn) o resección ileal previa; personas con fibrosis quística o enfermedad de Wilson; y lactantes con hiperalimentación parenteral prolongada. Otros factores de riesgo menos precisos son antecedentes familiares positivos, uso de anticonceptivos orales y diabetes mellitus.

B. Síntomas y signos

Durante los episodios de dolor agudo hay sensibilidad en el cuadrante superior derecho o el epigastrio, con paro inspiratorio positivo (signo de Murphy), a menudo sin signos peritoneales. Si bien rara vez están presentes, las escleróticas ictéricas suelen ser de ayuda. La evidencia de enfermedad hemolítica subyacente además de ictericia puede incluir palidez (anemia), esplenomegalia, taquicardia y soplo cardiaco de gasto alto. La fiebre es rara en casos no complicados.

C. Datos de laboratorio

Las pruebas de laboratorio son casi siempre normales a menos que los cálculos se alojen en el sistema biliar extrahepático, en cuyo caso la bilirrubina y la GGT (o fosfatasa alcalina) séricas pueden estar incrementadas. Los niveles de lipasa y amilasa están elevados cuando se observa obstrucción en la ampolla hepatopancreática.

D. Imagenología

La mejor técnica de imagen es la valoración ecográfica, que muestra los contenidos intraluminales anormales (cálculos, lodo), así como las alteraciones anatómicas de la vesícula biliar o la dilatación del sistema de conductos biliares. La presencia de una sombra acústica anecoica permite diferenciar entre los cálculos y el lodo intraluminal o las pelotas de lodo. La ceftriaxona puede causar datos similares. Las placas abdominales simples muestran cálculos con alto contenido de calcio en la región de la vesícula biliar hasta en 15% de los pacientes. La falta de visualización de la vesícula biliar con la gammagrafía hepatobiliar sugiere colecistitis crónica. En algunos casos, la ERCP, MRCP o ecografía endoscópica pueden ser de ayuda para definir anomalías sutiles de los conductos biliares y la ubicación de los cálculos intraductales.

Diagnóstico diferencial

En el cuadro 21-8 se resumen otras situaciones anormales del sistema biliar con presentación similar. Las enfermedades del hígado (hepatitis, abscesos o tumores) pueden causar signos o síntomas similares. Hay que considerar enfermedad péptica, esofagitis por reflujo, hernia hiatal paraesofágica, cardiopatía y neumomediastino cuando el dolor tiene un origen epigástrico o subesternal. Una enfermedad pancreática o renal es una posible explicación si el dolor procede del flanco derecho o la mitad de la espalda. Las lesiones hepáticas subcapsulares o supracapsulares (abscesos, tumores o hematomas) o la infiltración del lóbulo inferior derecho también pueden ser una causa de dolor no traumático en el hombro derecho.

Complicaciones

Los problemas principales se relacionan con la impacción del cálculo en el conducto cístico o el colédoco, y conducen a la formación de estenosis o perforación. Pueden ocurrir distensión aguda y perforación subsiguiente de la vesícula biliar cuando los cálculos provocan la obstrucción del conducto cístico. Los cálculos que se impactan al nivel de la ampolla hepatopancreática ocasionan a menudo pancreatitis por cálculos biliares.

Tratamiento

La colelitiasis sintomática se trata mediante colecistectomía laparoscópica o colecistectomía abierta en ciertos casos. La colangiografía intraoperatoria a través del conducto cístico se recomienda, de tal modo que el médico pueda estar seguro de que no se retuvieron cálculos en el sistema biliar. Los cálculos en los conductos biliares extrahepáticos pueden retirarse con ERCP.

Los cálculos biliares en lactantes prematuros que reciben nutrición parenteral total pueden seguirse con exploración ecográfica. La mayoría de los lactantes se encuentra asintomática y los cálculos se resuelven en tres a 36 meses. La disolución de cálculos mediante colelitolíticos (UCDA) o con medios mecánicos (litotripsia) no se ha aprobado en niños. Los cálculos biliares asintomáticos no suelen requerir tratamiento y menos de 20% causa problemas al final.

Pronóstico

El pronóstico es excelente en los casos no complicados que se resuelven con colecistectomía estándar.

2. Colangitis esclerosante primaria

Generalidades

La colangitis esclerosante primaria (PSC) es una hepatopatía progresiva de causa desconocida que se caracteriza por inflamación crónica y fibrosis de los conductos biliares, intrahepáticos, extrahepáticos, o ambos, con obliteración final de los conductos biliares periféricos, signos colangiográficos de estenosis y dilatación de todo o parte del árbol biliar. La colangitis esclerosante primaria es más común en varones con enteropatía inflamatoria, en especial con colitis ulcerosa. También puede observarse con histiocitosis X, síndromes secos, síndrome de inmunodeficiencia adquirida y congénita y fibrosis quística.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La colangitis esclerosante primaria suele tener un inicio insidioso. Los síntomas clínicos pueden incluir dolor abdominal, fatiga, prurito e ictericia. Pueden encontrarse heces acólicas y esteatorrea. Las manifestaciones clínicas incluyen hepatomegalia, esplenomegalia e ictericia.

B. Datos de laboratorio

El dato más temprano puede ser aumento asintomático de GGT. Las anomalías de laboratorio subsiguientes incluyen niveles elevados de fosfatasa alcalina y ácidos biliares. Más adelante puede presentarse ictericia colestásica e incremento de AST y ALT. Los pacientes con enteropatía inflamatoria concomitante tienen a menudo resultados positivos para anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos perinucleares. Con frecuencia se observan otros marcadores de hepatopatía autoinmunitaria (ANA y ASMA), pero no son específicos de colangitis esclerosante primaria. La colangitis esclerosante consecutiva a criptosporidios es común en los síndromes de inmunodeficiencia.

C. Imagenología

La ecografía puede mostrar conductos biliares intrahepáticos dilatados detrás de las estenosis. La MRCP es ahora el estudio diagnóstico de preferencia, ya que demuestra irregularidades del árbol biliar. La ERCP puede ser más sensible para el diagnóstico de irregularidades del árbol biliar intrahepático.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye hepatitis infecciosa, colangitis secundaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatopatía metabólica, fibrosis quística, quiste del colédoco u otras anomalías del árbol biliar, lo que incluye enfermedad de Caroli y fibrosis hepática congénita (cuadro 21-8).

Complicaciones

Las complicaciones incluyen colangitis bacteriana secundaria, pancreatitis, fibrosis biliar y cirrosis. La progresión a insuficiencia hepática es común y el riesgo de colangiocarcinoma es mayor en la colangitis esclerosante primaria.

Tratamiento

No se dispone de un tratamiento que sea eficaz por completo. Los pacientes con enfermedad temprana pueden beneficiarse de dosis altas de UCDA (25 a 30 mg/kg/día). En enfermos con marcadores autoinmunitarios es útil el tratamiento con corticoesteroides y azatioprina. La antibioticoterapia contra la colangitis, y la dilatación y colocación de endoprótesis para las estenosis dominantes del conducto biliar pueden atenuar los síntomas.

Pronóstico

La mayoría de los pacientes necesita al final trasplante hepático y la colangitis esclerosante primaria es la quinta principal indicación para trasplante hepático en Estados Unidos. La media de duración desde el momento del diagnóstico hasta la hepatopatía en etapa terminal es de 12 a 15 años.

3. Otros trastornos de las vías biliares

Para una representación esquemática de los diversos tipos de quistes del colédoco, véase la figura 21-1. Para información resumida sobre hidropesía aguda, quiste del colédoco, colecistitis acalculosa, enfermedad de Caroli, discinesia biliar y fibrosis hepática congénita, véase el cuadro 21-8.

ABSCESOS HEPÁTICOS PIÓGENOS Y AMEBIANOS

Generalidades

Los abscesos hepáticos piógenos se deben a menudo a bacterias intestinales diseminadas a través de la vena porta desde vísceras infectadas y, en ocasiones, por colangitis ascendente o colecistitis gangrenosa. Los cultivos sanguíneos son positivos hasta en 60% de los pacientes. La lesión resultante tiende a ser solitaria y ubicarse en el lóbulo hepático derecho. También puede ocurrir siembra de bacterias a partir de quemaduras infectadas, piodermas y osteomielitis. Las causas raras incluyen onfalitis, endocarditis infecciosa subaguda, piolonefritis, enfermedad de Crohn y abscesos perinéfricos. En pacientes inmunodeficientes, S. aureus, microorganismos gramnegativos y hongos pueden sembrar el hígado a partir del sistema arterial. Los abscesos hepáticos piógenos múltiples se relacionan con sepsis grave. Los niños que reciben antiinflamatorios e inmunosupresores y aquellos con defectos de la función leucocítica (enfermedad granulomatosa crónica) son propensos a los abscesos hepáticos piógenos, en particular a los causados por S. aureus.

Los abscesos hepáticos amebianos son raros en niños. Un mayor riesgo se vincula con viajes por áreas de infección endémica (México, sureste de Asia) en un lapso de cinco meses tras la presentación. Ocurre invasión por Entamoeba histolytica mediante el intestino grueso, aunque no siempre se obtienen antecedentes de diarrea (cuadro tipo colitis).

Manifestaciones clínicas

Cuando se trata de abscesos hepáticos piógenos son frecuentes los signos inespecíficos de fiebre, escalofrío, malestar y dolor abdominal. La pérdida de peso es muy común, en particular si se retrasa el diagnóstico. Unos cuantos pacientes tienen escalofrío con temblores e ictericia. La queja dominante es un dolor sordo y constante sobre un hígado agrandado que es sensible a la palpación. La elevación del hemidiafragma con reducción o ausencia de la excursión respiratoria se advierte en la exploración física y se confirma mediante fluoroscopia. Los estudios de laboratorio muestran leucocitosis y, en ocasiones, anemia. Las pruebas de función hepática pueden ser normales o revelar un aumento leve de las transaminasas y la fosfatasa alcalina. La fiebre y el dolor abdominal son dos de los síntomas más comunes del absceso hepático amebiano. Hay sensibilidad abdominal y hepatomegalia en más de 50%. Al inicio del curso, las pruebas de función hepática pueden sugerir hepatitis leve. Un pródromo ocasional puede incluir tos, disnea y dolor del hombro cuando el absceso se rompe hacia el hemitórax derecho. La consolidación del lóbulo inferior derecho es común (10 a 30% de los pacientes).

La ecografía del hígado es el auxiliar diagnóstico más útil para valorar los abscesos piógenos y amebianos al detectar lesiones incluso de 1 a 2 cm. Para la diferenciación de tumores o quistes hidatídicos pueden ser de utilidad la MRI, CT o gammagrafía con galio o sulfuro coloidal de tecnecio.

Para diferenciar entre un absceso amebiano y uno piógeno, lo mejor es recurrir a una prueba de hemaglutinación indirecta para anticuerpo específico (que es positiva en más de 95% de los pacientes con hepatopatía amebiana), así como la rápida respuesta de la primera al tratamiento con antiamebianos (metronidazol). El estudio del material obtenido mediante la aspiración con aguja del absceso, bajo vigilancia ecográfica, es diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

Trastornos como hepatitis, hepatoma, quiste hidatídico, enfermedad de la vesícula biliar o infecciones de las vías biliares pueden semejar un absceso hepático. Los abscesos subfrénicos, empiema y neumonía pueden provocar un cuadro similar. Las alteraciones inflamatorias de los intestinos o las vías biliares pueden complicarse con un absceso hepático.

Complicaciones

Puede haber rotura espontánea del absceso con extensión de la infección hacia el espacio subfrénico, tórax, cavidad peritoneal y, algunas veces, pericardio. En casos graves puede desarrollarse una fístula broncopleural con gran producción de esputo y hemoptisis. Al mismo tiempo, el absceso hepático amebiano puede estar infectado en forma secundaria con bacterias (en 10 a 20% de los pacientes). La diseminación hematógena metastásica a los pulmones y el cerebro es una posibilidad informada.

Tratamiento

El tratamiento de primera línea para un absceso hepático piógeno solitario es la aspiración con aguja percutánea guiada con ecografía o CT para el cultivo aerobio y anaerobio con colocación simultánea de un catéter para drenaje, combinado con la antibioticoterapia apropiada. Los abscesos hepáticos múltiples también pueden tratarse de forma exitosa con este método. La intervención quirúrgica puede estar indicada si hay rotura por fuera de la cápsula del hígado o si se sospechan fístulas enterohepáticas.

Los abscesos amebianos en casos no complicados deben tratarse sin demora con metronidazol oral, 35 a 50 mg/kg/día, en tres dosis divididas durante 10 días. Puede suministrarse metronidazol intravenoso en pacientes que no pueden recibir medicamentos orales. La ausencia de mejoría después de 72 h de farmacoterapia sugiere una infección bacteriana superimpuesta o un diagnóstico incorrecto. En este punto están indicados la aspiración con aguja o el drenaje quirúrgico. Una vez que se tolera la ingestión de alimentos, se inicia la administración de un amebicida luminal, como yodoquinol. La resolución de la cavidad del absceso ocurre a lo largo de tres a seis meses.

Pronóstico

Un absceso hepático piógeno no tratado y no reconocido suele ocasionar la muerte en forma invariable. Con drenaje y antibióticos, la tasa de curación se aproxima a 90%. La mayor parte de los abscesos amebianos se cura con tratamiento médico conservador; la tasa de mortalidad es menor de 3%. Si ocurren complicaciones extrahepáticas (empiema, fístula broncopleural o complicaciones pericárdicas), 10 a 15% de los pacientes muere.

HEPATOMA

Generalidades

Las neoplasias epiteliales primarias del hígado representan 0.2 a 5.8% de todas las enfermedades malignas en niños. Después del tumor de Wilms y el neuroblastoma, los hepatomas son el tercer cáncer intraabdominal más común. La incidencia es mayor en el sureste de Asia, donde la cirrosis infantil es usual. Hay dos tipos morfológicos básicos con ciertas diferencias clínicas y de pronóstico. El hepatoblastoma predomina en lactantes y niños del sexo masculino, y representa 79% del cáncer hepático en la población pediátrica, con aparición en la mayor parte de los casos antes de los cinco años de edad. Hay un mayor riesgo de hepatoblastoma en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, hemihipertrofia, poliposis colónica adenomatosa familiar y en lactantes prematuros o de bajo peso al nacer. Casi todas las lesiones se encuentran en el lóbulo derecho del hígado. La diferenciación patológica respecto del hepatocarcinoma, el otro cáncer maligno principal del hígado, puede ser difícil. El hepatocarcinoma ocurre con mayor frecuencia después de los tres años de edad. Este tipo de neoplasia se acompaña de un pronóstico más desfavorable que el hepatoblastoma y ocasiona más molestias abdominales.

Los sujetos con infección crónica por HBV o HCV, cirrosis, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I, tirosinemia o deficiencia de antitripsina α₁ tienen un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. El desarrollo tardío de hepatocarcinoma en pacientes que reciben andrógenos para el tratamiento del síndrome de Fanconi y anemia aplásica también debe considerarse. El suministro de esteroides anabólicos para adolescentes atletas posee un riesgo de desarrollar neoplasia hepática.

Un aspecto interesante de las neoplasias epiteliales primarias del hígado ha sido la mayor incidencia de anomalías concomitantes y afecciones endocrinas. Se ha informado virilización como consecuencia de la actividad de gonadotropina del tumor. Puede ocurrir feminización con ginecomastia bilateral en relación con niveles altos de estradiol en sangre, una consecuencia de la mayor aromatización de andrógenos circulantes por parte del hígado. La hiperplasia de las células de Leydig sin espermatogénesis es un hallazgo de la biopsia testicular. Se han encontrado hemihipertrofia, ausencia congénita de un riñón, macroglosia y divertículo de Meckel en nexo con el hepatocarcinoma.

Manifestaciones clínicas

La característica más constante en los antecedentes es un aumento notorio de la circunferencia abdominal con o sin dolor. El paciente puede notar una protuberancia en la parte superior del abdomen o informar una masa dura. Pueden presentarse síntomas constitucionales (p. ej., anorexia, fatiga, fiebre y escalofrío). Los varones adolescentes quizá se quejen de ginecomastia.

A. Síntomas y signos

Es común encontrar pérdida de peso, palidez y dolor abdominal en relación con agrandamiento del abdomen. La exploración física revela hepatomegalia con o sin una masa tumoral definida, las más de las veces a la derecha de la línea media. En ausencia de cirrosis no suelen encontrarse signos de hepatopatía crónica. Sin embargo, es posible advertir evidencias de virilización o feminización en niños prepúberes.

B. Datos de laboratorio

Las pruebas de función hepática normales son la regla. Es común que ocurra anemia, en particular en casos de hepatoblastoma. Se ha informado cistationinuria. Los niveles de fetoproteína α están a menudo elevados, en especial en caso de hepatoblastoma. Las concentraciones de estradiol están incrementadas algunas veces. El diagnóstico hístico final se obtiene mejor durante laparotomía, aunque puede recurrirse a la biopsia con aguja de la masa hepática bajo supervisión ecográfica o CT.

C. Imagenología

La ecografía, CT y MRI son útiles para el diagnóstico, estadificación y seguimiento de la respuesta tumoral al tratamiento. La gammagrafía ósea y pulmonar y la angiografía selectiva suelen ser parte de las pruebas preoperatorias para estudiar la enfermedad metastásica.

Diagnóstico diferencial

En ausencia de una masa palpable, el diagnóstico diferencial incluye hepatomegalia, con o sin anemia o ictericia. Hay que descartar trastornos hematológicos y nutricionales, así como infección por HBV y HCV, enfermedad por deficiencia de antitripsina α₁, enfermedades por almacenamiento de lípidos, histiocitosis X, enfermedad por almacenamiento de glucógeno, tirosinemia, fibrosis hepática congénita, quistes, adenoma, hiperplasia nodular focal, seudotumor inflamatorio y hemangiomas. Si hay fiebre, debe considerarse un absceso hepático (piógeno o amebiano). La enfermedad venooclusiva y la trombosis de vena hepática son posibilidades raras. Los tumores en el lóbulo izquierdo pueden confundirse con seudoquistes pancreáticos.

Complicaciones

La regla es encontrar agrandamiento progresivo del tumor, molestias abdominales, ascitis, dificultad respiratoria y metástasis diseminadas (en particular a los pulmones y ganglios linfáticos abdominales). Se ha informado rotura del hígado neoplásico y hemorragia intraperitoneal. La anemia progresiva y la emaciación predisponen al paciente a una muerte temprana por sepsis.

Tratamiento

El procedimiento quirúrgico radical es lo único que ha logrado supervivencias a largo plazo. La resección completa de la lesión ofrece la única oportunidad de curación. Al parecer, cada metástasis pulmonar aislada también debe resecarse. La radioterapia y la quimioterapia han resultado decepcionantes para el tratamiento de las neoplasias hepáticas primarias, aunque pueden usarse para la citorreducción inicial de tumores que no pueden resecarse al momento de la operación primaria (para mayor referencia, véase el capítulo 29). En algunos casos la celiotomía de segunda vista permitió la resección del tumor, lo que resulta en una menor tasa de mortalidad. El trasplante hepático puede ser una opción para el hepatoblastoma, con una supervivencia a 10 años de 85% en individuos con enfermedad irresecable limitada al hígado. Para el carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia es desfavorable debido a la típica etapa avanzada al momento del diagnóstico. La tasa de supervivencia puede ser mejor en quienes el tumor es incidental por otro trastorno (tirosinemia, atresia biliar, cirrosis). En áreas endémicas para HBV, la vacunación contra HBV durante la infancia ha reducido la incidencia de carcinoma hepatocelular.

Pronóstico

Si el tumor se elimina por completo, la tasa de supervivencia es de 90% para el hepatoblastoma y de 33% para el carcinoma hepatocelular. Si hay metástasis, la supervivencia se reduce a 40% para el hepatoblastoma.

TRASPLANTE DE HÍGADO

El trasplante hepático ortotópico está indicado en niños con hepatopatía en etapa terminal, insuficiencia hepática fulminante o complicaciones por trastornos hepáticos metabólicos. Los avances recientes en inmunosupresión (p. ej., ciclosporina y tacrolimús, uso de anticuerpos monoclonales contra células T, introducción del mofetilo de micofenolato y sirolimús), mejor selección de pacientes, mejores técnicas quirúrgicas, antivíricos y experiencia en la asistencia posoperatoria han contribuido a mejorar los resultados.

Las principales indicaciones para el trasplante en la infancia son:

1. Fracaso de la operación de Kasai o cirrosis descompensada por atresia biliar.

2. Deficiencia de antitripsina α₁ que causa hepatopatía en etapa terminal.

3. Cirrosis posterior a hepatitis (hepatitis crónica autoinmunitaria, enfermedad por hepatitis B o C).

4. Tirosinemia.

5. Síndrome de Crigler–Najjar tipo 1.

6. Enfermedad de Wilson.

7. Insuficiencia hepática aguda cuando la recuperación es poco probable.

8. Colangitis esclerosante primaria.

9. Neoplasias de base hepática.

10. Casos en que las consecuencias de la colestasis crónica afectan en forma considerable la calidad del vida del paciente (p. ej., síndrome de Alagille).

A los niños debe referírselos tan pronto como sea posible para su valoración debido a que el factor que limita el éxito es la base reducida de donadores. Los hígados adultos que se reducen, los órganos de donadores vivos emparentados y los hígados adultos divididos han incrementado la disponibilidad de donadores, además de los órganos pediátricos completos. Diez por ciento de los receptores necesita un nuevo trasplante. En general, 80 a 90% de los niños sobrevive cuando menos dos a cinco años después del trasplante, con la espera de que la supervivencia a largo plazo sea comparable. Se requiere tratamiento de por vida con inmunosupresores y combinaciones de tacrolimús, ciclosporina, prednisona, azatioprina, mofetilo de micofenolato o sirolimús, con sus riesgos correspondientes, para prevenir el rechazo. Se han realizado varios estudios para interrumpir la inmunodepresión, lo que en ocasiones puede llevarse a cabo con éxito; empero, no se han establecido los criterios para establecer qué pacientes pueden sobrevivir al retiro de la inmunodepresión. Se elige la cantidad mínima de inmunosupresión que prevenga el rechazo del aloinjerto. La calidad de vida general para niños con trasplante de hígado parece ser excelente. Existe un incremento del riesgo de disfunción renal (hasta 25%). El riesgo de por vida de enfermedad linfoproliferativa inducida por EBV es cercano a 5% y se relaciona con la edad y el estado de exposición a EBV al momento del trasplante y con la intensidad de la inmunosupresión. Se encuentran a prueba varios protocolos para la prevención y el tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa.

PANCREATITIS AGUDA

Generalidades

La mayor parte de los casos de pancreatitis aguda es el resultado de fármacos, infecciones víricas, enfermedades sistémicas, traumatismos abdominales u obstrucción del flujo pancreático. Más de 20% es de origen idiopático. Las causas de obstrucción pancreática incluyen cálculos, quistes del colédoco, tumores del duodeno, páncreas dividido y ascariosis. Se ha observado pancreatitis aguda después de tratamiento con sulfasalazina, tiazidas, ácido valproico, azatioprina, mercaptopurina, asparaginasa, fármacos antirretrovíricos (en especial didanosina), corticoesteroides en dosis altas y otros fármacos. También puede ocurrir en caso de fibrosis quística, lupus eritematoso sistémico, deficiencia de antitripsina α₁, diabetes mellitus, enfermedad de Crohn, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I, hiperlipidemia tipos I y V, hiperparatiroidismo, púrpura de Henoch-Schönlein, síndrome de Reye, acidopatías orgánicas, enfermedad de Kawasaki o insuficiencia renal crónica; durante realimentación rápida en casos de desnutrición; después de operación de fusión espinal; y en casos familiares. Hay que considerar la pancreatitis inducida por alcohol en el paciente adolescente.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El cuadro de presentación más común consiste en inicio agudo de dolor medioabdominal y abdominal superior de moderado a grave y persistente (horas a días), que en ocasiones se refiere hacia la espalda, acompañado de vómito. El abdomen está sensible pero no rígido y los ruidos intestinales están disminuidos, lo que sugiere irritación peritoneal. La distensión abdominal es frecuente en lactantes y niños de corta edad. La ictericia es inusual. Puede identificarse ascitis y hay derrame pleural del lado izquierdo en algunos pacientes. Los hematomas periumbilicales y de los flancos indican pancreatitis hemorrágica.

B. Datos de laboratorio

Se esperan leucocitosis y amilasa sérica elevada (>3 veces lo normal) al inicio, excepto en lactantes menores de seis meses que pueden sufrir hipoamilasemia. La lipasa sérica está alta y persiste durante más tiempo que la amilasa sérica. El tripsinógeno inmunorreactivo también puede estar alto. La determinación de la isoenzima de amilasa pancreática puede ayudar a diferenciar las causas no pancreáticas (p. ej., salival, intestinal o tuboovárica) de incremento de la amilasa sérica. Puede haber hiperglucemia (glucosa sérica >300 mg/100 ml), hipocalciemia, hematócrito en descenso, incremento del nitrógeno ureico sanguíneo, hipoxemia y acidosis en los casos graves, lo que implica un pronóstico desfavorable.

C. Imagenología

Las placas simples del abdomen pueden mostrar íleo localizado (asa centinela). La ecografía muestra reducción de la ecodensidad de la glándula en comparación con el lóbulo izquierdo del hígado. En ocasiones puede verse formación de seudoquistes al inicio del curso. La CT es mejor para detectar flemón pancreático o formación de abscesos. La ERCP o MRCP pueden ser útiles para confirmar la permeabilidad del conducto pancreático principal en casos de traumatismo abdominal y pancreatitis aguda recurrente o para revelar cálculos, estenosis del conducto y páncreas dividido.

Diagnóstico diferencial

Otras causas de dolor abdominal superior agudo incluyen lesiones del estómago, duodeno, hígado y sistema biliar; gastroenteritis aguda o apendicitis atípica; neumonía; vólvulo, intususcepción; y traumatismo no accidental.

Complicaciones

Las complicaciones al inicio de la enfermedad incluyen choque, alteraciones de líquidos y electrólitos, íleo, síndrome de dificultad respiratoria aguda e hipocalciemia. Se reconoce hipovolemia entre el tercer y quinto días, momento en que puede ocurrir necrosis tubular renal. También puede haber afección de los sistemas digestivo, neurológico, musculoesquelético, hepatobiliar, dermatológico y hematológico.

Más tarde, 5 a 20% de los pacientes desarrolla un seudoquiste anunciado por la recurrencia de dolor abdominal y el aumento de la amilasa sérica. Hasta 60 a 70% de los seudoquistes se resuelve de manera espontánea. Son posibles infección, hemorragia, rotura o fístulas. La formación de flemones es común y puede extenderse desde la glándula hasta el retroperitoneo o el saco menor. La mayor parte sufre regresión, pero algunos requieren drenaje. La masa inflamatoria puede infectarse. La formación de abscesos pancreáticos, que es rara (3 a 5%), se presenta dos a tres semanas después de la lesión inicial. La presencia de fiebre, leucocitosis y dolor sugiere esta complicación; el diagnóstico se establece mediante ecografía o CT. Entre las secuelas raras de pancreatitis aguda se incluyen pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática exocrina o endocrina y litiasis pancreática.

Tratamiento

La terapéutica médica incluye atención cuidadosa a los líquidos, electrólitos y estado respiratorio. La descompresión gástrica puede ser de ayuda si hay vómito de consideración. Debe controlarse el dolor con opioides. La supresión de ácido puede resultar de ayuda. Se proporciona nutrición por vía parenteral o enteral (yeyunal). La cobertura con antibióticos de amplio espectro es útil sólo en caso de pancreatitis necrosante. Hay que interrumpir los fármacos que producen pancreatitis aguda. El tratamiento quirúrgico se reserva para la rotura traumática de la glándula, cálculo intraductal, otras lesiones anatómicas obstructivas, así como seudoquistes o abscesos infectados o irresolubles. La descompresión endoscópica temprana del sistema biliar reduce la morbilidad relacionada con pancreatitis causada por la obstrucción del colédoco.

Pronóstico

En el grupo de edad pediátrica, el pronóstico es sorprendentemente favorable con tratamiento conservador. La tasa de mortalidad es de 5 a 10% en pacientes tratados con medios quirúrgicos y de 1% en aquellos con sólo terapéutica farmacológica. La tasa de morbilidad es alta con la operación como resultado de la formación de fístulas.

PANCREATITIS CRÓNICA

La pancreatitis crónica se diferencia de la pancreatitis aguda en que el páncreas conserva una estructura o función anormal después de una crisis.

Las causas son múltiples y pueden dividirse en tóxicas-metabólicas (p. ej., alcohol, insuficiencia renal crónica, hipercalciemia), pancreatitis idiopática, genética, autoinmunitaria, recurrente y aguda de gravedad, así como pancreatitis obstructiva (p. ej., páncreas dividido, quiste del colédoco).

Manifestaciones clínicas

El diagnóstico se retrasa a menudo por síntomas inespecíficos y la falta de anomalías de laboratorio persistentes.

A. Síntomas y signos

Por lo regular existe un antecedente prolongado de dolor abdominal superior recurrente de gravedad variable. La irradiación del dolor hacia la espalda es una queja frecuente. La fiebre y el vómito son raros. Pueden desarrollarse esteatorrea y síntomas de diabetes más adelante en el curso de la enfermedad, así como desnutrición secundaria a afección de las secreciones pancreáticas exocrinas.

B. Datos de laboratorio

Los niveles séricos de amilasa y lipasa suelen estar elevados durante los episodios agudos tempranos, pero muchas veces son normales más adelante. Es posible encontrar insuficiencia pancreática y reducción del volumen y la respuesta de bicarbonato durante las pruebas de estimulación pancreática, o mediante la determinación de elastasa pancreática 1 en heces. Las mutaciones del gen del tripsinógeno catiónico, inhibidor de tripsina secretora pancreática y gen regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (CFTR) se vinculan con pancreatitis crónica y aguda recurrentes. El aumento de las cifras de glucosa sanguínea y glucohemoglobina, así como de glucosuria, se observa con frecuencia en la enfermedad prolongada. Debe verificarse el cloruro en sudor para determinar si hay fibrosis quística y el calcio sérico en busca de hiperparatiroidismo.

C. Imagenología

Las radiografías abdominales pueden mostrar calcificaciones pancreáticas hasta en 30% de los pacientes. La ecografía o la CT muestran agrandamiento pancreático, dilatación de los conductos y cálculos hasta en 80%. La CT es el procedimiento inicial. La ERCP o MRCP pueden mostrar dilatación de los conductos, cálculos, estenosis o segmentos estenóticos. Se halla en estudio la función de la ecografía endoscópica para diagnosticar y estadificar los casos de pancreatitis crónica.

Diagnóstico diferencial

Deben considerarse otras causas de dolor abdominal recurrente. Hay que excluir causas específicas de pancreatitis, como hiperparatiroidismo; lupus eritematoso sistémico; enfermedades infecciosas; y obstrucción de los conductos por tumores, cálculos o helmintos con las pruebas apropiadas.

Complicaciones

El dolor abdominal incapacitante, esteatorrea, desnutrición, seudoquistes pancreáticos y diabetes son las complicaciones de largo plazo más frecuentes. Se desarrolla carcinoma pancreático más a menudo en casos de pancreatitis crónica y hasta en 40% de los pacientes con pancreatitis hereditaria hacia los 70 años de edad.

Tratamiento

Está indicada la terapéutica médica en las crisis agudas (véase la sección sobre Pancreatitis aguda). Si hay un alto grado de sospecha de obstrucción de los conductos, se instituye tratamiento endoscópico (dilatación con globo, endoprótesis, extracción de los cálculos o esfinterotomía). Se observan recaídas en la mayoría de los enfermos. La ingestión de enzimas pancreáticas sin cubierta entérica por vía oral en las comidas puede ayudar a reducir los episodios de dolor en algunas personas. Se investiga en la actualidad el tratamiento con antioxidantes. Los seudoquistes pueden marsupializarse a la superficie o drenar hacia el estómago o a un asa del yeyuno si no desaparecen en forma espontánea. La experiencia en pacientes pediátricos indica que la pancreatoyeyunostomía lateral o el procedimiento de Frey pueden reducir el dolor en pacientes con dilatación del conducto pancreático y evitar o retrasar la progresión de la afectación funcional del páncreas. Se ha recurrido a la pancreatectomía y el autotrasplante de las células de los islotes en casos específicos de pancreatitis crónica.

Pronóstico

En ausencia de una lesión corregible, el pronóstico es desfavorable. Es posible que se presenten más adelante episodios incapacitantes de dolor, insuficiencia pancreática, diabetes y cáncer pancreático. La adicción a los narcóticos y el suicidio son riesgos en adolescentes con enfermedad incapacitante.

MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES DE FIBROSIS QUÍSTICA

La fibrosis quística es una enfermedad con manifestaciones proteicas. Aunque la afección pulmonar y pancreática domina el cuadro clínico en la mayoría de los pacientes (cap. 18), otros órganos pueden estar afectados. En el cuadro 21-9 se detallan los trastornos digestivos, pancreáticos y hepatobiliares de importancia que pueden afectar a los individuos con fibrosis quística junto con sus manifestaciones clínicas, incidencia, estudios diagnósticos de mayor utilidad y tratamiento preferido.

SÍNDROMES CON INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA

Varios síndromes se relacionan con insuficiencia pancreática exocrina. En clínica, los pacientes se presentan con antecedentes de retraso del crecimiento, diarrea, heces grasas y ausencia de síntomas respiratorios. Los datos de laboratorio incluyen cloruro en sudor normal; elastasa pancreática tipo 1 en heces baja; y niveles bajos a ausentes de lipasa, amilasa y tripsina pancreáticas en la intubación duodenal. Cada trastorno tiene varias manifestaciones clínicas adjuntas que favorecen el diagnóstico diferencial. En el síndrome de Shwachman, la hipoplasia pancreática exocrina con restitución grasa diseminada del tejido acinar glandular se vincula con neutropenia debido a la interrupción de la maduración de las series de granulocitos. Es común encontrar disostosis metafisaria y aumento de la hemoglobina fetal; también se informan deficiencia de inmunoglobulina y disfunción hepática. La exploración CT del páncreas demuestra restitución grasa diseminada. Los niveles séricos de tripsinógeno inmunorreactivo son extremadamente bajos.

Otros nexos de la insuficiencia pancreática exocrina incluyen: (1) alas aplásicas, aplasia del cutis, sordera (síndrome de Johanson-Blizzard); (2) anemia sideroblástica, retraso del desarrollo, convulsiones y disfunción hepática (síndrome de médula ósea y páncreas de Pearson); (3) atresia o estenosis duodenales; (4) desnutrición, y (5) hipoplasia o agenesia pancreáticas.

Las complicaciones y las secuelas de la secreción deficiente de enzimas pancreáticas incluyen desnutrición, diarrea y suspensión del crecimiento. El grado de esteatorrea puede disminuir con la edad. La lipólisis intragástrica primaria causada por lipasa lingual puede compensarse en pacientes con función pancreática baja o ausente. En el síndrome de Shwachman, la principal secuela es la estatura baja. El aumento de las infecciones puede ser el resultado de neutropenia crónica. La movilidad de los neutrófilos también está afectada en muchos pacientes. Además, se ha reconocido una mayor incidencia de leucemia en estos sujetos.

La restitución de enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles es un tratamiento necesario en la mayoría de los enfermos. El pronóstico parece ser bueno para quienes son capaces de sobrevivir al incremento de las infecciones bacterianas al inicio de la vida y en aquellos sujetos sin defectos vinculados de gravedad.

DEFECTOS AISLADOS DE ENZIMAS PANCREÁTICAS EXOCRINAS

Los lactantes prematuros normales y la mayoría de los recién nacidos producen casi nula amilasa pancreática después de las comidas o la estimulación hormonal exógena. Esta insuficiencia fisiológica temporal puede persistir durante los primeros tres a seis meses de vida y ser la causa de diarrea cuando se introducen carbohidratos complejos (cereales) a la dieta.

Las deficiencias congénitas de lipasa pancreática y colipasa son trastornos muy raros que ocasionan diarrea y desnutrición variable con malabsorción de la grasa alimentaria y vitaminas liposolubles.

El nivel de cloruro en sudor es normal y no hay neutropenia. El tratamiento consiste en la restitución oral de enzimas pancreáticas y una dieta baja en grasas o una fórmula que contenga triglicéridos de cadena media.

La insuficiencia pancreática exocrina de enzimas proteolíticas (p. ej., tripsinógeno, tripsina, quimotripsina) se debe a una deficiencia de enterocinasa, una enzima de la mucosa duodenal necesaria para la activación de las proenzimas pancreáticas. Estos pacientes se presentan con desnutrición relacionada con hipoproteinemia y edema, pero no muestran síntomas respiratorios y tienen pruebas de sudor normales. Responden al tratamiento de restitución de enzimas pancreáticas y fórmulas alimentarias que contienen hidrolizado de caseína.

TUMORES PANCREÁTICOS

Los tumores pancreáticos, benignos o malignos, son lesiones raras. Surgen más a menudo del epitelio de los conductos o los acinos (adenocarcinoma maligno) o los componentes de los islotes (endocrinos) dentro de la glándula, como insulinoma benigno (adenoma) derivado de células β. Hay otros tumores pancreáticos que también se originan en estas células endocrinas pluripotenciales (gastrinoma, vipoma, glucagonoma). Estas lesiones malignas producen varios síntomas, ya que liberan polipéptidos con actividad biológica desde este sitio ectópico. Las manifestaciones clínicas de estos tumores se resumen en el cuadro 21-10. El diagnóstico diferencial de estos tumores pancreáticos incluye tumor de Wilms, neuroblastoma y linfoma maligno. En niños mayores, la ecografía endoscópica puede ayudar a localizar estas tumoraciones.