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ATENCIÓN DEL NIÑO CON ANEMIA
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La anemia es un dato bastante común y es importante identificar la causa. Aunque la anemia durante la infancia tiene muchas causas, el diagnóstico correcto puede establecerse a menudo sin incurrir en grandes gastos de laboratorio. Con frecuencia, la causa se identifica a partir de una anamnesis cuidadosa. La posibilidad de un origen nutricional debe valorarse con la formulación de preguntas sobre el consumo alimentario; crecimiento y desarrollo; y síntomas de enfermedades crónicas, malabsorción o pérdida de sangre. Una enfermedad hemolítica puede relacionarse con antecedentes de ictericia (incluida la ictericia neonatal) o antecedentes familiares de anemia, ictericia, enfermedad de la vesícula biliar, esplenomegalia o esplenectomía. Los antecedentes étnicos del niño pueden sugerir la posibilidad de ciertas hemoglobinopatías o deficiencias en las enzimas eritrocíticas, como deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD). La revisión de sistemas puede revelar datos sobre una enfermedad sistémica antes insospechada vinculada con anemia. La edad del paciente es importante debido a que algunas causas de anemia se relacionan con la edad. Por ejemplo, la anemia ferropénica y los trastornos de la globina β muy menudo se presentan en sujetos de seis a 36 meses de edad, en comparación con otras edades.
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La exploración física también puede revelar signos de la causa de la anemia. Un crecimiento deficiente puede sugerir una enfermedad crónica o hipotiroidismo. Las anomalías congénitas pueden relacionarse con anemia aplásica constitucional (anemia de Fanconi) o anemia hipoplásica congénita (anemia de Diamond-Blackfan). La identificación de petequias o púrpura puede sugerir otros trastornos (leucemia, anemia aplásica, síndrome hemolítico y urémico); la ictericia (hemólisis o hepatopatía); la linfadenopatía generalizada (leucemia, artritis reumatoide juvenil, infección por VIH); la presencia de esplenomegalia (leucemia, síndromes de hemoglobinopatía falciforme, esferocitosis hereditaria, hepatopatía, hiperesplenismo); o infecciones crónicas o recurrentes.
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La valoración inicial de laboratorio del niño con anemia consiste en biometría hemática completa (CBC) con diferencial y recuento plaquetario, revisión del frotis de sangre periférica y recuento de reticulocitos. El algoritmo de la figura 28-1 utiliza información de laboratorio limitada, junto con los antecedentes y la exploración física, para alcanzar un diagnóstico específico o dirigir las investigaciones de laboratorio adicionales hacia una categoría diagnóstica limitada (p. ej., anemia microcítica, insuficiencia de médula ósea, aplasia pura de eritrocitos o enfermedad hemolítica). El esquema diagnóstico depende sobre todo del volumen corpuscular medio para determinar si la anemia es microcítica, normocítica o macrocítica, según las curvas del porcentil de Dallman y Siimes (fig. 28-2).
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En Estados Unidos, la incidencia de anemia ferropénica ha disminuido en forma notoria con la mejoría de la nutrición de los lactantes, pero aún es causa importante de anemia microcítica, en particular entre los seis y 24 meses de edad. Es apropiado un curso de hierro terapéutico en estos niños, siempre y cuando los antecedentes alimentarios sean consistentes con deficiencia de hierro, y la exploración física o la biometría hemática no sugieran una causa alterna para la anemia. Si este no es el caso o si el curso con hierro terapéutico no logra corregir la anemia y la microcitosis, se necesita una valoración de laboratorio ulterior.
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Otro elemento clave de la figura 28-1 es el uso del recuento de reticulocitos y el frotis de sangre periférica para determinar si la anemia normocítica o macrocítica se debe a hemólisis. Por lo general, la enfermedad hemolítica se vincula con un recuento elevado de reticulocitos, pero algunos niños con hemólisis crónica se presentan al inicio durante un periodo de aplasia inducida por virus, cuando el recuento de reticulocitos no está incrementado. En consecuencia, la revisión del frotis de sangre periférica en busca de evidencia de hemólisis (p. ej., esferocitos, fragmentación eritrocítica, drepanocitos) es importante para la valoración del niño con anemia normocítica y recuento bajo de reticulocitos. Cuando se sugiere hemólisis, el diagnóstico correcto puede sospecharse a partir de anomalías específicas de la morfología de los eritrocitos o por indicios a partir de los antecedentes o la exploración física. La hemólisis autoinmunitaria suele excluirse con pruebas directas de antiglobulina. La revisión de la biometría y los frotis de sangre periférica de la madre y el padre pueden sugerir trastornos genéticos como esferocitosis hereditaria. Los niños con anemias normocíticas o macrocíticas, con recuentos relativamente bajos de reticulocitos y sin signos de hemólisis en el frotis de sangre, tienen a menudo anemias causadas por eritropoyesis inadecuada en la médula ósea. La presencia de neutropenia o trombocitopenia en estos niños sugiere la posibilidad de anemia aplásica, neoplasia o deficiencia grave de folato o vitamina B12 y suele dictar la exploración de la médula ósea.
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La aplasia pura de eritrocitos puede ser congénita (anemia de Diamond-Blackfan), adquirida y transitoria (eritroblastopenia transitoria de la niñez), una manifestación de una enfermedad sistémica como nefropatía o hipotiroidismo o deberse a desnutrición o deficiencias leves de folato o vitamina B12.
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Hermiston
ML: A practical approach to the evaluation of the anemic child. Pediatr Clin North Am 2002;49:877
[PubMed: PMID: 12430617]
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APLASIA PURA DE ERITROCITOS
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Los lactantes y los niños con anemia normocítica o macrocítica, un recuento bajo de reticulocitos y cantidades normales o incrementadas de neutrófilos y plaquetas sufren posiblemente aplasia pura de eritrocitos. El estudio del frotis de sangre periférica en estos casos es importante debido a que los signos de enfermedad hemolítica indican hemólisis crónica complicada por una crisis aplásica debida a una infección por parvovirus. La observación de este fenómeno es importante porque la enfermedad hemolítica crónica puede no diagnosticarse sino hasta que la anemia se ha exacerbado por un episodio de aplasia eritrocítica y la caída rápida subsiguiente de los niveles de hemoglobina. En estos casos es posible que se manifiesten con rapidez daño cardiovascular e insuficiencia cardiaca congestiva.
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1. Anemia hipoplásica congénita (anemia de Diamond-Blackfan)
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Edad: nacimiento a un año de edad.
Anemia macrocítica con reticulocitopenia.
Médula ósea con hipoplasia eritroide.
Talla baja o anomalías congénitas en la tercera parte de los pacientes.
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La anemia de Diamond-Blackfan es una causa bastante rara de anemia que suele presentarse en la lactancia o infancia temprana. El diagnóstico temprano es importante porque el tratamiento con corticoesteroides da lugar a una mayor eritropoyesis en cerca de dos tercios de los pacientes, lo que evita las dificultades y complicaciones de la terapéutica con transfusión de largo plazo. La causa no está clara; puede tener un carácter hereditario autosómico dominante y autosómico recesivo.
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Manifestaciones clínicas
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Los síntomas y signos son casi siempre los de la anemia crónica, como palidez; en ocasiones aparece en seguida insuficiencia cardiaca congestiva. No suele encontrarse ictericia, esplenomegalia u otros signos de hemólisis. La talla baja u otras anomalías congénitas están presentes en la tercera parte de los pacientes. Se ha descrito una gran variedad de anomalías; las más comunes son las que afectan la cabeza, cara y pulgares.
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B. Datos de laboratorio
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La anemia de Diamond-Blackfan se caracteriza por anemia macrocítica grave y reticulocitopenia marcada. El recuento de neutrófilos es normal o está un tanto disminuido y el de plaquetas es normal o alto. La médula ósea muestra una disminución notoria de precursores eritroides, pero por lo demás es normal. En niños mayores, los niveles de hemoglobina fetal están incrementados y hay datos de eritropoyesis fetal persistente, como la presencia de antígenos i en los eritrocitos. Además, el nivel de desaminasa de adenosina en los eritrocitos está elevado.
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Diagnóstico diferencial
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El principal diagnóstico diferencial es eritroblastopenia transitoria de la infancia. Por lo general, los niños con anemia de Diamond-Blackfan la manifiestan a una edad menor, muchas veces tienen macrocitosis y presentan evidencia de eritropoyesis fetal y una cifra elevada de desaminasa de adenosina eritrocítica. Además, la talla baja y las anomalías congénitas no se relacionan con eritroblastopenia transitoria. Esta última suele resolverse en un plazo de seis a ocho semanas después del diagnóstico, en tanto que la anemia de Diamond-Blackfan es un trastorno de por vida. Otros padecimientos vinculados con una menor producción de eritrocitos, como la insuficiencia renal, el hipotiroidismo y la anemia de la enfermedad crónica, deben considerarse.
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Debe iniciarse la administración de corticoesteroides orales tan pronto como se establezca el diagnóstico de anemia de Diamond-Blackfan. Dos tercios de los pacientes responden a la prednisona, 2 mg/kg/día, y muchos de los que responden más adelante toleran una reducción considerable de la dosis. Los pacientes que no responden a la prednisona requieren tratamiento con transfusiones crónicas, lo que al final causa hemosiderosis inducida por transfusión y la necesidad de quelación con deferoxamina parenteral. El trasplante de médula ósea es un tratamiento alterno que debe considerarse para los pacientes que dependen de la transfusión y que cuentan con hermanos compatibles para HLA. Se han usado factores de crecimiento hematopoyético en algunos casos con éxito limitado. Se observa la remisión espontánea e impredecible hasta en 20% de los pacientes.
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El pronóstico para los pacientes que responden a los corticoesteroides es bueno, en especial si se mantiene la remisión con dosis bajas de prednisona en días alternos. Los pacientes que dependen de las transfusiones están en riesgo de sufrir complicaciones por hemosiderosis, incluida la muerte por insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias cardiacas o insuficiencia hepática. Esto es todavía una amenaza importante, en especial durante la adolescencia, cuando es difícil asegurar el cumplimiento en cuanto a las administraciones subcutáneas de deferoxamina todas las noches.
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Berndt
A: Successful transplantation of CD34+ selected peripheral blood stem cells from an unrelated donor in an adult patient with Diamond-Blackfan anemia and secondary hemochromatosis. Bone Marrow Transplant 2005;35:99
[PubMed: PMID: 15516941]
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Vlachos
A: Hematopoietic stem cell transplantation for Diamond-Blackfan anemia: A report from the Diamond–Blackfan Anemia Registry. Bone Marrow Transplant 2001;27:381
[PubMed: PMID: 11313667]
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2. Eritroblastopenia transitoria de la infancia
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Edad: seis meses a cuatro años.
Anemia normocítica con reticulocitopenia.
Ausencia de hepatoesplenomegalia o linfadenopatía.
Al inicio, precursores eritroides ausentes de la médula ósea.
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La eritroblastopenia transitoria de la infancia es una causa bastante común de anemia adquirida durante la infancia temprana. Se sospecha el trastorno cuando se descubre anemia normocítica durante la valoración de palidez o cuando se obtiene una biometría hemática por cualquier otro motivo. Dado que la anemia se debe a una menor producción de eritrocitos, y por lo tanto se desarrolla con lentitud, el sistema cardiovascular tiene tiempo de compensar. En consecuencia, los niños con niveles de hemoglobina tan bajos como 4 a 5 g/100 ml pueden tener una apariencia muy favorable. Se cree que el trastorno es autoinmunitario en la mayor parte de los casos, ya que se ha demostrado que la IgG de algunos pacientes suprime la eritropoyesis in vitro.
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Manifestaciones clínicas
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La palidez es el signo más común y no hay hepatoesplenomegalia y linfadenopatía. La anemia es normocítica y el frotis de sangre periférica no muestra evidencia de hemólisis. El recuento plaquetario es normal o elevado y el de neutrófilos es normal o, en algunos casos, está reducido. Al inicio del curso no pueden identificarse reticulocitos. La prueba de Coombs es negativa y no hay signos de nefropatía crónica, hipotiroidismo u otros trastornos sistémicos. El estudio de médula ósea muestra hipoplasia eritroide grave al inicio; más adelante se desarrolla hiperplasia eritroide junto con reticulocitosis y la anemia se resuelve.
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Diagnóstico diferencial
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Hay que diferenciar entre eritroblastopenia transitoria de la infancia y anemia de Diamond-Blackfan, sobre todo en lactantes menores de un año de edad. En contraste con la anemia de Diamond-Blackfan, la eritroblastopenia transitoria no se relaciona con macrocitosis, talla baja o anomalías congénitas, o con datos de eritropoyesis fetal antes de la fase de recuperación. Asimismo, en contraste con la anemia de Diamond-Blackfan, la eritroblastopenia transitoria se relaciona con niveles normales de desaminasa de adenosina eritrocítica. La eritroblastopenia transitoria de la infancia también debe diferenciarse de trastornos crónicos vinculados con una menor producción de eritrocitos, como insuficiencia renal, hipotiroidismo y otros estados crónicos de infección o inflamación. Tal y como se observa con otras citopenias únicas, la posibilidad de neoplasia (es decir, leucemia) siempre debe considerarse, sobre todo si hay fiebre, otalgia, hepatoesplenomegalia o linfadenopatía. En estos casos, el estudio de la médula ósea es diagnóstico. En ocasiones surge confusión cuando la anemia de la eritroblastopenia transitoria se identifica por primera vez durante la fase temprana de recuperación, cuando el recuento de reticulocitos está incrementado. En estos casos, el trastorno puede confundirse con anemia por pérdida aguda de sangre o con enfermedad hemolítica. A diferencia de los trastornos hemolíticos, la eritroblastopenia transitoria de la infancia no se relaciona con ictericia o destrucción periférica de los eritrocitos.
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Tratamiento y pronóstico
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Se trata de una enfermedad transitoria. Algunos niños necesitan transfusiones de eritrocitos si hay afección cardiovascular. La resolución de la anemia puede predecirse por un aumento del recuento de reticulocitos, que ocurre por lo regular entre cuatro y ocho semanas después del diagnóstico. La eritroblastopenia transitoria de la infancia no se trata con corticoesteroides porque su curso es breve.
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ANEMIAS NUTRICIONALES
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1. Anemia ferropénica
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Palidez y fatiga.
Consumo alimentario deficiente de hierro (edades de seis a 24 meses).
Pérdida crónica de sangre (edad >2 años).
Anemia microcítica hipocrómica.
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Considerada por mucho tiempo la causa más común de anemia en pediatría, la incidencia de ferropenia ha disminuido de manera notoria debido a una mejor nutrición y una mayor disponibilidad de productos lácteos y cereales complementados con hierro. Por lo tanto, el estudio y la atención actuales para la anemia durante la infancia debe tomar en consideración un mayor número de probabilidades de otras causas.
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Los lactantes a término normales nacen con suficientes reservas de hierro para evitar la ferropenia durante los primeros cuatro a cinco meses de vida. Con posterioridad debe absorberse suficiente hierro para cubrir las necesidades de un crecimiento rápido. Por este motivo, la deficiencia nutricional de hierro es más común entre los seis y 24 meses de vida. Es posible una deficiencia antes de los seis meses de edad si las reservas de hierro al nacer se ven reducidas por premadurez, bajo peso al nacer, anemia neonatal o pérdida de sangre perinatal, o bien si hay pérdida subsiguiente de hierro debido a una hemorragia. Los niños mayores de 24 meses de edad con ferropenia deben valorarse en cuanto a pérdida de sangre. La deficiencia de hierro, además de provocar anemia, tiene efectos adversos sobre múltiples sistemas orgánicos. Por lo tanto, la importancia de identificar y tratar la ferropenia va más allá de la resolución de cualquier síntoma que pueda atribuirse directamente a una menor concentración de hemoglobina.
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Manifestaciones clínicas
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Los síntomas y signos varían con la gravedad de la deficiencia. La deficiencia leve de hierro es casi siempre asintomática. En lactantes con deficiencia más grave de hierro es común encontrar palidez, fatiga, irritabilidad y desarrollo motor retrasado. Los niños cuya ferropenia se debe en parte al consumo de leche de vaca sin fortificar pueden encontrarse obesos, con tono muscular deficiente. Es común identificar antecedentes de pica.
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B. Datos de laboratorio
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La gravedad de la anemia depende del grado de ferropenia y el nivel de hemoglobina puede ser tan bajo como 3 a 4 g/100 ml en casos graves. Los eritrocitos son microcíticos e hipocrómicos, con un volumen y una hemoglobina corpusculares medios bajos. La amplitud de distribución de los eritrocitos está incrementada, incluso con ferropenia leve. El recuento de reticulocitos es normal o un tanto elevado, pero el índice reticulocítico o el recuento absoluto de reticulocitos están disminuidos. Los estudios de hierro muestran una reducción de la ferritina sérica y hierro sérico bajo, aumento de la capacidad total de unión a hierro y menor saturación de transferrina. Estas anomalías de laboratorio están presentes con la ferropenia moderada a grave, pero los casos leves pueden relacionarse con estudios de laboratorio variables. El frotis de sangre periférica muestra eritrocitos microcíticos e hipocrómicos con anisocitosis y, en ocasiones, eritrocitos diana, en forma de gota, elípticos y fragmentados. Los leucocitos son normales y con gran frecuencia el recuento plaquetario está aumentado con una morfología normal.
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El estudio de la médula ósea no es útil en el diagnóstico de la ferropenia en lactantes y niños pequeños, ya que se almacena poco o ningún hierro como hemosiderina de la médula en estas edades.
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Diagnóstico diferencial
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El diagnóstico diferencial es el de anemia microcítica hipocrómica. Hay que considerar la posibilidad de talasemia (talasemias α y β y trastornos de la hemoglobina E), en particular en lactantes de origen étnico africano, mediterráneo o asiático. En contraste con los lactantes con ferropenia, aquellos con talasemias suelen presentar un número mayor de eritrocitos (el índice del volumen corpuscular medio dividido por la cantidad de eritrocitos es casi siempre menor de 13) y tienen menos probabilidades, en casos leves, de presentar una amplitud de distribución eritrocítica alta. Las talasemias se relacionan con niveles normales o incrementados de hierro sérico y ferritina, y con una capacidad de unión a hierro normal. La electroforesis de hemoglobina en la talasemia β no registra un aumento de las concentraciones de hemoglobina A2, pero la ferropenia coexistente puede reducir el porcentaje de hemoglobina A2 a cifras normales. La electroforesis de hemoglobina también permite identificar a niños con hemoglobina E, una causa de microcitosis común en nativos del sureste de Asia. En contraste, la electroforesis de hemoglobina en el rasgo de talasemia α es normal. La intoxicación con plomo también se ha vinculado con anemia microcítica, pero la anemia con niveles de plomo menores de 40 mg/100 ml se debe algunas veces a ferropenia coexistente.
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La anemia de la inflamación o infección crónica es normocítica, pero en etapas tardías puede ser microcítica. Esta anemia se sospecha debido a la presencia de una enfermedad sistémica crónica. El nivel de hierro sérico es bajo, pero la capacidad de unión a hierro es normal y los niveles séricos de ferritina son normales o altos. Las infecciones hasta cierto punto leves, en especial durante la lactancia, pueden causar anemia temporal. Como resultado, hay que tener cuidado cuando se considera el diagnóstico de ferropenia leve en lactantes y niños pequeños, que en fechas recientes padecieran infecciones víricas o bacterianas. En condiciones ideales, no deben realizarse pruebas de detección de anemia en un lapso de tres a cuatro semanas después de estas infecciones.
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La dosis oral recomendada de hierro elemental es de 6 mg/kg/día en tres dosis divididas. Los casos leves pueden tratarse con 2 mg/kg/día administrados en una sola dosis antes del desayuno. Rara vez se necesita la administración parenteral de hierro. El tratamiento con hierro produce un aumento del recuento de reticulocitos en tres a cinco días, que llega a su punto máximo entre los cinco y siete días. El nivel de hemoglobina comienza a incrementarse después. El ritmo de aumento de hemoglobina se relaciona en forma inversa con el nivel de hemoglobina al momento del diagnóstico. En casos moderados a graves, un recuento elevado de reticulocitos una semana después de iniciar el tratamiento confirma el diagnóstico y documenta el cumplimiento y la respuesta al tratamiento. Cuando la ferropenia es la única causa de anemia, el tratamiento adecuado suele resultar en la resolución de la anemia en un lapso de cuatro a seis semanas. Por lo general, la terapéutica se continúa durante unos cuantos meses más para reabastecer las reservas de hierro.
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Hermiston
ML: A practical approach to the evaluation of the anemic child. Pediatr Clin North Am 2002;49:877
[PubMed: PMID: 12430617]
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2. Anemias megaloblásticas
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
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La anemia megaloblástica es una anemia macrocítica provocada por deficiencia de cobalamina (vitamina B12), ácido fólico o ambos. La deficiencia de cobalamina debida a insuficiencia alimentaria puede ocurrir en lactantes alimentados al seno por madres que son vegetarianas estrictas o que padecen anemia perniciosa. La causa común de deficiencia de cobalamina en pediatría es la malabsorción intestinal y ocurre con la enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, infección con tenia del pez (Diphyllobothrium latum) o después de la resección quirúrgica de la porción terminal del íleon. También se han descrito deficiencias debidas a errores congénitos del metabolismo (deficiencia de transcobalamina II y aciduria metilmalónica). La malabsorción de cobalamina por deficiencia de factor intrínseco (anemia perniciosa) es rara en la infancia.
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La deficiencia de ácido fólico puede deberse a un consumo alimentario inadecuado, malabsorción, requerimientos incrementados de folato o alguna combinación de los tres. La deficiencia de folato secundaria a una deficiencia alimentaria por sí sola es rara, pero ocurre en lactantes con desnutrición grave y se ha informado en niños alimentados con leche de cabra no fortalecida con ácido fólico. Éste se absorbe en el yeyuno y las deficiencias se reconocen en síndromes de malabsorción, como la enfermedad celiaca. Los anticonvulsivos (p. ej., difenilhidantoinato y fenobarbital) y los fármacos citotóxicos (p. ej., metotrexato) también se han relacionado con deficiencia de folato, causada por interferencia con la absorción o metabolismo de dicha vitamina. Por último, la deficiencia de ácido fólico es más probable que se desarrolle en lactantes y niños con necesidades mayores. Esto ocurre durante la lactancia debido al crecimiento rápido y también en niños con anemia hemolítica crónica. Los recién nacidos prematuros son en especial susceptibles al desarrollo de la deficiencia debido a reservas corporales bajas de folato.
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Manifestaciones clínicas
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Los lactantes con anemia megaloblástica también pueden mostrar palidez e ictericia leve como resultado de una eritropoyesis ineficaz. De manera típica, la lengua está lisa y de color rojo carne. Los lactantes con deficiencia de cobalamina pueden estar irritables y alimentarse en forma deficiente. Los niños mayores con deficiencia de cobalamina pueden manifestar parestesias, debilidad o una marcha inestable y presentar una sensación de vibración reducida y propiocepción en la exploración neurológica.
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B. Datos de laboratorio
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Los datos de laboratorio de la anemia megaloblástica incluyen volumen y hemoglobina corpusculares medios altos. El frotis de sangre periférica muestra múltiples macroovalocitos con anisocitosis y poiquilocitosis. Los neutrófilos son grandes y tienen un núcleo hipersegmentado. Los recuentos de leucocitos y plaquetas son normales con deficiencias leves, pero puede haber una reducción en casos más graves. El estudio de la médula ósea suele mostrar hiperplasia eritroide con precursores eritroides y mieloides grandes. La maduración nuclear se retrasa en comparación con la maduración citoplásmica y la eritropoyesis es ineficaz. La concentración sérica de bilirrubina indirecta puede ser un tanto elevada.
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Los niños con deficiencia de cobalamina tienen un nivel reducido de vitamina B12 en suero, pero los niveles bajos de esta vitamina en suero también pueden encontrarse en alrededor de 30% de los pacientes con deficiencia de ácido fólico. Los niveles de folato en los eritrocitos son un mejor indicador de las reservas de folato que los de ácido fólico sérico. Las cifras séricas de intermediarios metabólicos (ácido metilmalónico y homocisteína) pueden ayudar a establecer el diagnóstico correcto. Los valores incrementados de ácido metilmalónico son congruentes con deficiencia de cobalamina, en tanto que los niveles altos de homocisteína se presentan en las deficiencias de cobalamina y las de folato.
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Diagnóstico diferencial
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Muy pocos de los casos de anemia macrocítica en pediatría son megaloblásticos. Otras causas de aumento del volumen corpuscular medio incluyen farmacoterapia (p. ej., anticonvulsivos, análogos antinucleósido del VIH), síndrome de Down, recuento reticulocítico incrementado (anemias hemolíticas), síndromes de insuficiencia de la médula ósea (anemia de Fanconi, anemia de Diamond-Blackfan) hepatopatía e hipotiroidismo.
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El tratamiento de la deficiencia de cobalamina debido a un consumo alimentario inadecuado consiste en complementos orales. Sin embargo, la mayor parte de los casos se debe a malabsorción intestinal y exige tratamiento parenteral. En los casos graves, el tratamiento parenteral puede inducir hipopotasiemia que pone en peligro la vida y necesita potasio complementario. La deficiencia de ácido fólico se trata en forma efectiva con ácido fólico oral en la mayor parte de los casos. Los niños en riesgo de deficiencias de ácido fólico, como los recién nacidos prematuros y aquellos con hemólisis crónica, reciben a menudo ácido fólico en forma profiláctica.
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ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS
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La anemia es una manifestación común de muchas enfermedades crónicas en niños. En algunos casos, las causas pueden ser mixtas. Por ejemplo, los niños con trastornos crónicos que se acompañan de malabsorción intestinal o pérdida de sangre pueden presentar anemia de la inflamación crónica en combinación con deficiencias nutricionales de hierro, folato o cobalamina. En otros contextos, la anemia se debe a disfunción de un solo órgano (p. ej., insuficiencia renal, hipotiroidismo) y la corrección de la anomalía subyacente resuelve la anemia.
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1. Anemia de la inflamación crónica
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Por lo regular, la anemia se vincula con enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas. La anemia es leve a moderada, con un nivel de hemoglobina de 8 a 12 g/100 ml. En general, la gravedad de la anemia corresponde a la del trastorno subyacente y puede haber microcitosis, pero no hipocromía. El recuento reticulocítico es bajo. Se cree que la anemia se debe a las citocinas inflamatorias que inhiben la eritropoyesis y la derivación de hierro en una forma deficiente de hierro a partir de células reticuloendoteliales. Los niveles de eritropoyetina son hasta cierto punto bajos para la gravedad de la anemia. La concentración sérica de hierro es baja, pero en contraste con la ferropenia, la anemia de la inflamación crónica no se relaciona con aumento de la capacidad de unión a hierro y sí con un nivel elevado de ferritina sérica. El tratamiento consiste en la corrección del trastorno subyacente, el cual, si se controla, suele resultar en mejores cifras de hemoglobina.
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2. Anemia de la insuficiencia renal crónica
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Ocurre anemia normocítica grave en casi todas las formas de nefropatía que han avanzado a la insuficiencia renal. Aunque la producción de leucocitos y plaquetas es aún normal, la médula ósea muestra hipoplasia notoria de las series eritroides y el recuento reticulocítico es bajo. El principal mecanismo es la deficiencia de eritropoyetina, una hormona producida en los riñones, pero otros factores pueden contribuir a la anemia. En presencia de uremia acentuada, también puede estar presente un componente de hemólisis. La eritropoyetina humana recombinante (eritropoyetina α) corrige la anemia y ello evita en gran medida la necesidad de transfusiones sanguíneas.
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Seeherunvong
W: Identification of poor responders to erythropoietin among children undergoing hemodialysis. J Pediatr 2001; 138:–710
[PubMed: PMID: 11343048]
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Yorgin
PD: The clinical efficacy of higher hematocrit levels in children with chronic renal insufficiency and those undergoing dialysis. Semin Nephrol 2001;21:451
[PubMed: PMID: 11559886]
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3. Anemia del hipotiroidismo
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Algunos pacientes con hipotiroidismo desarrollan anemia grave. En ocasiones, la anemia se detecta antes de establecer el diagnóstico del trastorno subyacente. Una menor velocidad de crecimiento en un niño anémico sugiere hipotiroidismo. La anemia es casi siempre normocítica o macrocítica, pero no es megaloblástica y, por lo tanto, no se debe a deficiencias de cobalamina o folato. El tratamiento de restitución con hormona tiroidea es eficaz para corregir la anemia.
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS: DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCÍTICA
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Las anemias hemolíticas congénitas suelen dividirse en tres categorías: defectos de la membrana eritrocítica, hemoglobinopatías y trastornos del metabolismo eritrocítico. La esferocitosis y la eliptocitosis hereditarias son los trastornos más comunes de la membrana eritrocítica. El diagnóstico lo sugiere el frotis de sangre periférica, que muestra una morfología característica de los eritrocitos (p. ej., esferocitosis, eliptocitosis). Estos trastornos tienen una herencia autosómica dominante y el diagnóstico lo sugieren los antecedentes familiares. La hemólisis se debe al efecto deletéreo de las anomalías de la membrana sobre la deformación de los eritrocitos. La menor deformación celular conduce a atrapamiento de los eritrocitos de forma anormal en el bazo. Muchos pacientes presentan esplenomegalia y la esplenectomía alivia la hemólisis.
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1. Esferocitosis hereditaria
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Anemia e ictericia.
Esplenomegalia.
Antecedentes familiares positivos de anemia, ictericia o cálculos biliares.
Esferocitosis con incremento de reticulocitos.
Aumento de la fragilidad osmótica.
Prueba de antiglobulina directa negativa (DAT).
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La esferocitosis hereditaria es una anemia hemolítica heredada bastante común que ocurre en todos los grupos étnicos, pero que es más frecuente en personas con ancestros del norte de Europa, en quienes la incidencia es cercana a 1:5 000. El trastorno es heterogéneo, marcado por grados variables de anemia, ictericia y esplenomegalia. En algunas personas, el trastorno es leve y no hay anemia debido a que la hiperplasia eritroide compensa por completo la hemólisis. Los casos graves dependen de transfusión antes de esplenectomía. La característica de la esferocitosis hereditaria es la presencia de microesferocitos en sangre periférica. La enfermedad es hereditaria con patrón autosómico dominante en casi 75% de los casos; los casos restantes parecen ser autosómicos recesivos o tienen su origen en nuevas mutaciones.
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La esferocitosis hereditaria es el resultado de una deficiencia parcial de espectrina, una proteína estructural importante del esqueleto de la membrana eritrocítica. La deficiencia de espectrina debilita la unión entre la membrana celular y el esqueleto de la membrana subyacente, y hace que el eritrocito pierda área de superficie de la membrana. Este proceso crea esferocitos que son poco deformables y tienen un menor tiempo de vida debido a que están atrapados en la microcirculación del bazo y son engullidos por los macrófagos esplénicos. La heterogeneidad extrema de la esferocitosis hereditaria se relaciona en forma directa con grados variables de deficiencia de espectrina. En general, los niños que heredan esferocitosis en forma autosómica dominante tienen una menor deficiencia de espectrina y hemólisis leve o moderada, en contraste con aquellos con formas no dominantes de esferocitosis, que tienden a sufrir una mayor deficiencia de espectrina y anemia más grave.
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Manifestaciones clínicas
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La hemólisis provoca hiperbilirrubinemia neonatal importante en la mitad de los niños afectados. Con posterioridad se desarrolla esplenomegalia en la mayoría y se reconoce alrededor de los cinco años de edad. La ictericia está presente en forma variable y en muchos pacientes sólo se advierte durante una infección. Los individuos con anemia crónica grave pueden quejarse de palidez, fatiga o malestar. Las exacerbaciones intermitentes de la anemia se deben a un aumento de la hemólisis o crisis aplásicas y pueden vincularse con debilidad extrema, fatiga, fiebre, dolor abdominal o incluso insuficiencia cardiaca.
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B. Datos de laboratorio
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La mayoría de los pacientes tiene hemólisis crónica leve con niveles de hemoglobina de 9 a 12 g/100 ml. En algunos casos, la hemólisis se compensa por completo y las cifras de hemoglobina se encuentran dentro de límites normales. Los casos raros de enfermedad grave requieren transfusiones frecuentes. La anemia es normocítica e hipercrómica y muchos enfermos tienen una concentración elevada de hemoglobina corpuscular media. El frotis de sangre periférica muestra numerosos microesferocitos y policromasia. El recuento de reticulocitos está aumentado, a menudo más de lo que cabría esperar para el grado de anemia. Los recuentos de leucocitos y plaquetas son casi siempre normales. La fragilidad osmótica está incrementada, en especial después de incubación a 37°C durante 24 h. La bilirrubina sérica muestra un incrementeo de la fracción no conjugada. La DAT es negativa.
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Diagnóstico diferencial
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Es común encontrar esferocitos en personas con hemólisis inmunitaria. Por consiguiente, en el recién nacido hay que distinguir entre esferocitosis hereditaria y enfermedad hemolítica causada por ABO u otras incompatibilidades de tipo sanguíneo. Los pacientes mayores con anemia hemolítica autoinmunitaria se presentan a menudo con ictericia y esplenomegalia y con esferocitosis en el frotis de sangre periférica. La DAT es positiva en la mayor parte de los casos de hemólisis inmunitaria y negativa en la esferocitosis hereditaria. En ocasiones, el diagnóstico se confunde en pacientes con esplenomegalia por otras causas, en particular cuando el hiperesplenismo aumenta la destrucción de eritrocitos y cuando algunos esferocitos se hacen aparentes en el frotis sanguíneo. En estos casos, la causa verdadera de la esplenomegalia pueden sugerirla los signos o síntomas de hipertensión portal o la evidencia de laboratorio de hepatopatía crónica. En contraste con los niños que tienen esferocitosis hereditaria, aquellos con hiperesplenismo suelen tener cierto grado de trombocitopenia o neutropenia.
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Es posible ictericia grave durante el periodo neonatal y, si no se controla con fototerapia, algunas veces puede necesitar exsanguinotransfusión. La esplenectomía se relaciona con un riesgo alto de infecciones bacterianas avasalladoras, en especial con neumococos. Hay cálculos biliares en 60 a 70% de los adultos no sometidos a esplenectomía y pueden formarse incluso desde los cinco a 10 años de edad.
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Las medidas de apoyo incluyen administración de ácido fólico para prevenir el desarrollo de hipoplasia eritrocítica debido a deficiencia de folato. Las exacerbaciones agudas de anemia, a causa de tasas elevadas de hemólisis o por crisis aplásicas producidas por una infección por parvovirus humano, pueden ser lo bastante graves para requerir transfusiones eritrocíticas. En muchos casos se lleva a cabo esplenectomía y casi siempre resulta en una mejoría notoria. El procedimiento incrementa la supervivencia de los eritrocitos esferocíticos y conduce a la corrección completa de la anemia en casi todos los casos. Los pacientes con enfermedad más grave pueden tener cierto grado de hemólisis después de la esplenectomía. Excepto en los casos inusualmente graves, el procedimiento debe posponerse hasta que el niño tenga cuando menos cinco años de edad debido al mayor riesgo de sepsis posterior a esplenectomía a esta edad. Todos los pacientes programados para esplenectomía deben inmunizarse con vacunas contra neumococos, Haemophilus influenzae tipo b y meningococos antes del procedimiento; algunos médicos recomiendan profilaxis con penicilina después de éste. Los individuos con asplenia y fiebre deben valorarse con prontitud en busca de infecciones graves. La necesidad de esplenectomía en casos leves es controvertida. La esplenectomía a la mitad de la infancia previene el desarrollo subsiguiente de colelitiasis y elimina la necesidad de restricción de actividades recomendada para niños con esplenomegalia. Sin embargo, hay que comparar estos beneficios contra los riesgos del procedimiento quirúrgico y los riesgos subsiguientes de por vida de sepsis posterior a esplenectomía.
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La esplenectomía elimina los síntomas y signos en todos los casos, excepto los más graves, y reduce el riesgo de colelitiasis. La morfología eritrocítica anormal y el aumento de la fragilidad osmótica persisten sin consecuencias clínicas.
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Delhommeau
F: Natural history of hereditary spherocytosis during the first year of life. Blood 2000;95:393
[PubMed: PMID: 10627440]
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2. Eliptocitosis hereditaria
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La eliptocitosis hereditaria es un trastorno heterogéneo que varía en gravedad de un estado asintomático con una morfología eritrocítica casi normal hasta la anemia hemolítica grave. La mayoría de las personas afectadas presenta numerosos eliptocitos en el frotis de sangre periférica, pero hemólisis leve o ausente. Aquellos con hemólisis tienen un recuento elevado de reticulocitos y pueden presentar ictericia y esplenomegalia. Estos trastornos se deben a mutaciones de las proteínas esqueléticas de la membrana eritrocítica y la mayor parte tiene herencia autosómica dominante. Debido a que muchos sujetos se encuentran asintomáticos, no está indicado el tratamiento. Las personas con grados acentuados de anemia hemolítica pueden beneficiarse de los complementos de folato o de la esplenectomía.
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Algunos lactantes con eliptocitosis hereditaria se presentan en el periodo neonatal con hemólisis moderada a marcada e hiperbilirrubinemia notable. Este trastorno se ha denominado poiquilocitosis infantil transitoria debido a que los lactantes tienen una morfología peculiar de los eritrocitos con eliptocitos, eritrocitos en gemación y pequeñas células deformes difíciles de describir. El volumen corpuscular medio es bajo y la anemia puede ser lo bastante grave para ameritar transfusión de eritrocitos. En forma típica, un progenitor padece eliptocitosis hereditaria, por lo regular leve o asintomática. La hemólisis del lactante desaparece en forma gradual durante el primer año de vida y la morfología de los eritrocitos se hace cada vez más típica de la eliptocitosis hereditaria.
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS: HEMOGLOBINOPATÍAS
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Las hemoglobinopatías son un grupo muy heterogéneo de trastornos congénitos que ocurren en muchos y diversos grupos étnicos. La frecuencia hasta cierto punto elevada de estas variantes genéticas se relaciona con la protección contra el paludismo conferida a los individuos heterocigotos. Las hemoglobinopatías suelen clasificarse en dos grupos importantes. El primero, las talasemias, es efecto de deficiencias cuantitativas en la producción de las cadenas de globina. Estos defectos cuantitativos en la síntesis de globina causan anemias microcíticas e hipocrómicas. El segundo grupo de hemoglobinopatías consiste en aquellas causadas por alteraciones estructurales de las cadenas de globina. Las más importantes de éstas, hemoglobinas S, C y E, son todas resultado de mutaciones puntuales y sustituciones sencillas de aminoácidos en la globina β. Muchos lactantes con hemoglobinopatías, pero no todos, se identifican con la detección neonatal sistemática.
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En la figura 28-3 se muestran los cambios normales del desarrollo que ocurren en la producción de la cadena de globina durante la gestación y el primer año de vida. Al nacer, la hemoglobina predominante es la fetal (hemoglobina F), que está compuesta por dos cadenas de globina α y dos cadenas de globina γ. De manera subsecuente, la producción de globina γ disminuye y la de globina β aumenta, de tal modo que la hemoglobina del adulto (dos cadenas α y dos cadenas β) predomina después de dos a cuatro meses. Puesto que las cadenas de globina α están presentes tanto en la hemoglobina fetal como en la del adulto, los trastornos de la síntesis de globina α (talasemia α) se manifiestan en clínica tanto en el recién nacido como más adelante en la vida. En contraste, los pacientes con trastornos de la globina β, como talasemia β y enfermedad drepanocítica, suelen encontrarse asintomáticos durante los primeros tres a cuatro meses de edad y se presentan en clínica después de que la producción de cadena γ, y por lo tanto los niveles de hemoglobina fetal, decrece de modo sustancial.
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Ancestros provenientes de África, el Mediterráneo, el Medio Oriente, China o el sureste de Asia.
Anemia microcítica hipocrómica de gravedad variable.
Hemoglobina de Bart detectada en la detección neonatal.
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La mayor parte de los síndromes de la talasemia α es resultado de deleciones de uno o más de los genes de globina α en el cromosoma 16. Las células diploides normales tienen cuatro genes de globina α; en consecuencia, la gravedad variable de los síndromes de la talasemia α se relaciona con la cantidad de lesiones en el gen (cuadro 28-1). La gravedad de los síndromes de la talasemia α varía entre los grupos étnicos afectados, según sean las alteraciones genéticas prevalentes en la población. En personas con ancestros africanos, la talasemia α se debe a la deleción de sólo uno de los dos genes de globina α en cada cromosoma. De este modo, en la población africana, los individuos heterocigotos son portadores silenciosos y los individuos homocigotos tienen el rasgo de talasemia α. En los asiáticos, las deleciones de uno o ambos genes de la globina α en el mismo cromosoma son comunes; los individuos heterocigotos son portadores silenciosos o tienen el rasgo de talasemia α, y los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos tienen el rasgo de talasemia α, enfermedad de hemoglobina H o hidropesía fetal. Por lo tanto, la presencia de talasemia α en un niño de origen asiático puede acarrear importantes implicaciones para asesoría genética, en tanto que este no suele ser el caso en familias provenientes de África.
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Manifestaciones clínicas
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Las manifestaciones clínicas dependen de la cantidad de genes de globina α con deleción. En el cuadro 28-1 se resumen los síndromes de la talasemia α.
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Las personas con tres genes de globina α (deleción de un gen) se encuentran asintomáticas y no presentan anomalías hematológicas. Los niveles de hemoglobina y el volumen corpuscular medio son normales. La electroforesis de hemoglobina en el periodo neonatal muestra 0 a 3% de hemoglobina de Bart, que es una variante de hemoglobina compuesta por cuatro cadenas de globina γ. La electroforesis de hemoglobina después de los primeros meses de vida es normal. Por lo tanto, suele sospecharse esta entidad en el contexto de estudios familiares o cuando se reconoce una pequeña cantidad de hemoglobina de Bart en la detección neonatal en busca de hemoglobinopatías.
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Las personas con dos genes de globina α (deleción de dos genes) se encuentran casi siempre asintomáticas. El volumen corpuscular medio a menudo es menor de 100 fl al nacer. Los estudios hematológicos en lactantes mayores y niños muestran un nivel de hemoglobina normal o ligeramente disminuido con un volumen corpuscular medio bajo y un frotis sanguíneo ligeramente hipocrómico con ciertos dianocitos (células diana). La electroforesis de hemoglobina suele mostrar 2 a 10% de hemoglobina de Bart durante el periodo neonatal, pero es normal en niños mayores y adultos.
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Los individuos con un gen de globina α (deleción de tres genes) tienen anemia microcítica hemolítica leve a moderadamente grave (nivel de hemoglobina de 7 a 10 g/100 ml), que puede acompañarse de hepatoesplenomegalia y ciertas anomalías óseas causadas por la expansión del espacio medular. El recuento de reticulocitos está incrementado y los eritrocitos muestran hipocromía marcada y microcitosis con poiquilocitosis notoria y punteado basofílico. La electroforesis de hemoglobina durante el periodo neonatal revela 15 a 30% de hemoglobina de Bart. Más adelante en la vida, la hemoglobina H (compuesta de cuatro cadenas de globina β) está presente. La incubación de eritrocitos con azul cresilo brillante (preparación de hemoglobina H) identifica cuerpos de inclusión formados por hemoglobina H desnaturalizada.
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La deleción de los cuatro genes de globina α causa anemia y asfixia intrauterinas graves, y resulta en hidropesía fetal y óbito fetal o muerte neonatal poco tiempo después del parto. Hay palidez extrema y hepatoesplenomegalia masiva. La electroforesis de hemoglobina revela predominio de hemoglobina de Bart con ausencia total de hemoglobina fetal o adulta normal.
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Diagnóstico diferencial
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El rasgo de talasemia α (deleción de dos genes) debe diferenciarse de las anemias microcíticas leves, entre ellas deficiencia de hierro y talasemia β menor (véase la sección siguiente). En contraste con los niños que presentan ferropenia, aquellos con el rasgo de talasemia α tienen niveles normales o altos de ferritina y hierro sérico. En contraste con los niños con talasemia β menor, los sujetos con el rasgo de talasemia α tienen una electroforesis de hemoglobina normal después de los cuatro a seis meses de edad. Por último, los antecedentes de volumen corpuscular medio bajo (96 fl) al nacimiento o la presencia de hemoglobina de Bart en las pruebas neonatales de detección de hemoglobinopatías sugieren talasemia α.
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Los niños con enfermedad de hemoglobina H pueden tener ictericia y esplenomegalia y hay que diferenciar el trastorno de otras anemias hemolíticas. La clave para el diagnóstico es la reducción del volumen corpuscular medio y la hipocromía marcada en el frotis sanguíneo. Con la excepción de la talasemia β, la mayor parte de otros trastornos hemolíticos significativos tiene volumen corpuscular medio normal o elevado y los eritrocitos no son hipocrómicos. Los lactantes con hidropesía fetal debido a talasemia α grave deben diferenciarse de aquellos con hidropesía debido a otras causas de anemia, como aloinmunización.
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La principal complicación del rasgo de talasemia α es la administración innecesaria de hierro, debido a la creencia de que la anemia microcítica leve tal vez se debe a ferropenia. Las personas con enfermedad de hemoglobina H pueden tener exacerbaciones intermitentes de la anemia en respuesta a la tensión oxidativa o infecciones, lo que en ocasiones obliga a las transfusiones de hemoderivados. La esplenomegalia puede exacerbar la anemia y requerir esplenectomía. Las mujeres embarazadas de fetos hidrópicos con talasemia α son propensas a mayores complicaciones del embarazo, en especial toxemia y hemorragia posparto.
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Las personas con rasgo de talasemia α no necesitan tratamiento. Aquellas con enfermedad de hemoglobina H deben recibir ácido fólico complementario y evitar los mismos fármacos oxidantes que causan hemólisis en personas con deficiencia de G6PD, ya que la exposición a estos agentes puede exacerbar la anemia. Esta última también puede exacerbarse durante los periodos de infección y pueden requerirse transfusiones. Es posible que se desarrolle hiperesplenismo más adelante en la infancia y se necesita esplenectomía quirúrgica. Hay que ofrecer asesoría genética y diagnóstico prenatal a las familias en riesgo de fetos con hidropesía.
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Clarke
GM: Laboratory investigation of hemoglobinopathies and thalassemias: Review and update. Clin Chem 2000;46:1284
[PubMed: PMID: 10926923]
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Talasemia β menor:
Detección neonatal normal.
Ancestros provenientes de África, el Mediterráneo, Medio Oriente o Asia.
Anemia microcítica hipocrómica leve.
Sin respuesta al tratamiento con hierro.
Nivel alto de hemoglobina A2.
Talasemia β mayor:
La detección neonatal sólo muestra hemoglobina F.
Ancestros provenientes del Mediterráneo, Medio Oriente o Asia.
Anemia microcítica hipocrómica grave con hepatoesplenomegalia marcada.
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En contraste con los cuatro genes de globina α, sólo están presentes los genes de la globina β en las células diploides, uno en cada cromosoma 11. Algunos genes de la talasemia β no producen cadenas de globina β y se denomina talasemia β0. Otros genes de la globina β producen cierta globina β, pero en cantidades reducidas y se conoce como talasemia β+. Las personas afectadas con talasemia β pueden ser heterocigotas u homocigotas. Los individuos heterocigotos para la mayor parte de los genes de la talasemia β tienen talasemia β menor. Los sujetos homocigotos tienen talasemia β mayor (anemia de Cooley), un anemia grave dependiente de transfusiones o un trastorno conocido como talasemia intermedia, que es más grave que la talasemia menor pero que no suele depender de transfusiones. La talasemia β mayor es la causa más común a nivel mundial de anemia dependiente de transfusiones en la infancia. Además, los genes de la talasemia β interactúan con los genes para variantes de la globina β estructurales como en las hemoglobinas S y E para causar enfermedades graves en individuos heterocigotos compuestos. Estos trastornos se analizan con mayor detalle en las secciones que tratan sobre la enfermedad drepanocítica y las afecciones con hemoglobina E.
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Manifestaciones clínicas
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Las personas con talasemia β menor se hallan asintomáticas con una exploración física normal. Aquellas con talasemia β mayor son normales al nacimiento, pero desarrollan anemia grave durante el primer año de vida. Si el trastorno no se identifica y trata con transfusiones sanguíneas, estos niños tienen un crecimiento deficiente y desarrollan hepatoesplenomegalia masiva y agrandamiento del espacio medular con adelgazamiento de la corteza ósea. Los cambios esqueléticos causan deformidades faciales características (frente y maxilares prominentes) y predisponen al niño a las fracturas patológicas.
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B. Datos de laboratorio
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Los niños con talasemia β menor tienen resultados normales en la detección neonatal, pero más adelante desarrollan un volumen corpuscular medio reducido con o sin anemia leve. El frotis de sangre periférica reconoce hipocromía, dianocitos y en ocasiones punteado basofílico. La electroforesis de hemoglobina realizada entre los seis y 12 meses de edad es casi siempre diagnóstica cuando los niveles de hemoglobina A2, hemoglobina F o ambos están elevados. La talasemia β mayor se sospecha al inicio cuando la hemoglobina A está ausente en la detección neonatal. Estos lactantes tienen características hematológicas normales al nacer, pero desarrollan anemia grave después de los primeros meses de vida. El frotis de sangre periférica muestra anemia microcítica e hipocrómica grave con anisocitosis y poiquilocitosis marcadas. Los dianocitos son notorios y los eritrocitos nucleados exceden a menudo la cantidad de leucocitos circulantes. El nivel de hemoglobina desciende a 5 a 6 g/100 ml o menos y el recuento de reticulocitos está aumentado, pero el índice de éstos es normal o está reducido. Los recuentos plaquetarios y leucocíticos pueden estar altos y el nivel de bilirrubina sérica también. La médula ósea muestra hiperplasia eritroide notable, si bien este dato rara vez es necesario para establecer el diagnóstico. La electroforesis de hemoglobina sola muestra hemoglobina fetal y hemoglobina A2 en niños con talasemia β0 homocigota.
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Los sujetos con genes de talasemia β+ elaboran cierta hemoglobina A, aunque tienen un aumento marcado de hemoglobina fetal y hemoglobina A2. El diagnóstico de talasemia β homocigota también puede sugerirse por el dato de talasemia β menor en ambos padres.
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Diagnóstico diferencial
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La talasemia β menor debe diferenciarse de otras causas de anemias microcíticas hipocrómicas leves, en particular ferropenia y talasemia α. En contraste con los pacientes que sufren anemia ferropénica, aquellos con talasemia β menor presentan por lo general una cantidad aumentada de eritrocitos y el índice del volumen corpuscular medio dividido entre el recuento eritrocítico se encuentra por debajo de 13. Muchas veces, el dato de hemoglobina A2 alta es diagnóstico; empero, el nivel A2 se ve reducido por la deficiencia coexistente de hierro. De este modo, en niños que tienen al parecer ferropenia, la electroforesis de hemoglobina con cuantificación de hemoglobina A2 se retrasa en ocasiones hasta después de un curso de tratamiento con hierro.
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La talasemia β mayor rara vez se confunde con otros trastornos. La electroforesis de hemoglobina y los estudios familiares permiten distinguir con facilidad entre ésta y la talasemia por hemoglobina E/β, que es la otra causa importante de talasemia dependiente de transfusiones.
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La principal complicación de la talasemia β menor es el uso innecesario de tratamiento con hierro en un intento inútil por corregir la anemia microcítica. Los niños con talasemia β mayor a quienes se les transfunde sangre en forma inadecuada tienen un crecimiento deficiente e infecciones recurrentes, y pueden presentar hepatoesplenomegalia, adelgazamiento del hueso cortical y fracturas patológicas. Sin tratamiento, la mayoría de los niños muere durante los primeros 10 años de vida. Las principales complicaciones de la talasemia β mayor en pacientes que reciben transfusiones son hemosiderosis, esplenomegalia e hiperesplenismo. La hemosiderosis relacionada con la transfusión necesita tratamiento de quelación con deferoxamina, que se administra por vía parenteral, o deferasirox administrado por vía oral para prevenir la disfunción cardiaca, hepática y endocrina. La falta de cumplimiento con la quelación en adolescentes y adultos jóvenes puede conducir a la muerte por insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias cardiacas o insuficiencia hepática. Incluso con transfusiones adecuadas, muchos pacientes desarrollan esplenomegalia y cierto grado de hiperesplenismo. Esto puede requerir esplenectomía quirúrgica debido a los mayores requerimientos de transfusiones, pero el procedimiento incrementa el riesgo de trombosis y septicemia avasalladora.
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La talasemia β menor no necesita tratamiento específico, pero el diagnóstico de la enfermedad puede tener implicaciones genéticas de importancia para la familia. Para los pacientes con talasemia β mayor se cuenta con dos tratamientos: transfusión crónica con quelación de hierro y trasplante de células madre. Los programas de transfusiones sanguíneas se dirigen a menudo a mantener un nivel de hemoglobina nadir de 9 a 10 g/100 ml. Esta medida produce un aumento del vigor y el bienestar, un mejor crecimiento y menos complicaciones generales. Sin embargo, mantener una salud adecuada requiere con frecuencia quelación de hierro. Las dosis pequeñas de ácido ascórbico complementario pueden incrementar la eficacia de la quelación de hierro. Los pacientes que se someten a esplenectomía para reducir las necesidades de transfusión y mejorar la carga de hierro deben recibir vacuna neumocócica antes del procedimiento, así como penicilina profiláctica y tratamiento urgente de toda enfermedad febril después de la esplenectomía.
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El trasplante de médula ósea o sangre del cordón umbilical constituye una opción terapéutica importante para niños con talasemia β mayor que tienen un donante idéntico para HLA. La probabilidad de cura hematológica es superior a 90% cuando se realiza el trasplante antes del desarrollo de hepatomegalia o fibrosis portal.
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3. Enfermedad drepanocítica
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Detección neonatal con hemoglobinas FS, FSC o FSA.
Ancestros provenientes de África, el Mediterráneo, el Medio Oriente, la India o el Caribe.
Anemia, recuento reticulocítico alto, ictericia.
Episodios recurrentes de dolor musculoesquelético o abdominal.
Electroforesis de hemoglobina con hemoglobinas S y F; hemoglobinas S y C; o hemoglobinas S, A y F con S > A.
Esplenomegalia en la infancia temprana que desaparece más adelante.
Mayor riesgo de sepsis bacteriana.
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Existe una elevada prevalencia de hemoglobina drepanocítica en personas originarias del centro de África. También ocurre en otros grupos étnicos en Italia, Grecia, Turquía, Arabia Saudita y la India. La anemia drepanocítica es efecto de homocigosidad para el gen falciforme y es la forma más común de enfermedad drepanocítica. Otros trastornos drepanocíticos de importancia clínica son entidades heterocigotas compuestas en las que el gen falciforme interactúa con genes de hemoglobina C, DPunjab, OÁrabe, CHarlem o talasemia β.
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En general, la enfermedad drepanocítica ocurre en uno de cada 400 lactantes de raza negra. Hasta 8% de las personas de raza negra es portador heterocigoto del gen falciforme y se dice que tienen el rasgo falciforme.
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Las manifestaciones clínicas proteínicas de hemoglobinopatías drepanocíticas pueden ligarse en forma directa o indirecta con la propensión de la hemoglobina S desoxigenada a polimerizarse. La polimerización de hemoglobina drepanocítica distorsiona la morfología de los eritrocitos, reduce su deformación, provoca una reducción marcada de su ciclo de vida, aumenta la viscosidad de la sangre y predispone a los episodios de vasooclusión.
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La detección neonatal para hemoglobinopatías drepanocíticas se realiza en forma sistemática en casi todos los estados de la Unión Americana. La identificación de los lactantes afectados al nacer, cuando se combina con programas de seguimiento con educación para los padres, atención médica integral y penicilina profiláctica, reduce en gran medida la morbimortalidad en la infancia temprana.
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Manifestaciones clínicas
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Éstos se relacionan con anemia hemolítica e isquemia de los tejidos y disfunción orgánica causadas por oclusión vascular. La exploración física suele ser normal al nacimiento y los síntomas son infrecuentes antes de los tres a cuatro meses de edad por las elevadas concentraciones de hemoglobina fetal que inhiben la formación de células falciformes. Puede haber anemia hemolítica moderadamente grave para el año de edad que causa palidez, fatiga e ictericia, y predispone al desarrollo de cálculos biliares durante la infancia y la adolescencia. La congestión intensa del bazo con drepanocitos puede producir esplenomegalia en la infancia temprana y resulta en asplenia funcional incluso desde los tres meses de edad. Esto coloca a los niños en gran riesgo de infección avasalladora con bacterias encapsuladas, en especial neumococos. Hasta 30% de los pacientes experimenta uno o más episodios de secuestro esplénico agudo, caracterizado por agrandamiento repentino del bazo con acumulación de eritrocitos, exacerbación aguda de la anemia y, en casos graves, choque y muerte. La exacerbación aguda de la anemia también ocurre con crisis aplásicas, muchas veces consecutivas a infección con parvovirus humano y otros virus.
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Los episodios recurrentes de vasooclusión e isquemia hística causan problemas agudos y crónicos. La dactilitis, o síndrome de mano-pie, es el síntoma inicial más común de la enfermedad y ocurre hasta en 50% de los niños antes de los tres años de edad. Los episodios recurrentes de dolor abdominal y musculoesquelético pueden ocurrir a lo largo de toda la vida. Se observan apoplejías en cerca de 8% de los niños y tienden a ser recurrentes. El síndrome torácico agudo se caracteriza por fiebre, dolor torácico pleurítico e infiltrados pulmonares agudos con hipoxemia y es efecto de infecciones pulmonares, infarto o embolia grasa por médula ósea isquémica. Todos los tejidos son susceptibles a daño por vasooclusión y la disfunción orgánica múltiple es habitual en la edad adulta. En el cuadro 28-2 se mencionan las manifestaciones comunes de la enfermedad drepanocítica en niños y adultos.
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B. Datos de laboratorio
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Los niños con anemia drepanocítica (enfermedad drepanocítica homocigota) muestran por lo general un nivel de hemoglobina basal de 7 a 10 g/100 ml. Este valor puede descender a cifras que ponen en riesgo la vida durante el secuestro o la crisis aplásica. El recuento reticulocítico basal está marcadamente elevado. La anemia suele ser normocítica o macrocítica y el frotis de sangre periférica muestra los drepanocitos característicos, así como numerosos dianocitos. Los pacientes con talasemia β falciforme presentan a menudo también un volumen corpuscular medio bajo e hipocromía. Aquellos con talasemia β+ falciforme tienden a presentar grados menores de hemólisis y anemia. Las personas con enfermedad falciforme de hemoglobina C tienen menos drepanocitos y más dianocitos y el nivel de hemoglobina puede ser normal o sólo estar ligeramente reducido debido a que la tasa de hemólisis es mucho menor respecto de la anemia drepanocítica.
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La mayoría de los lactantes con hemoglobinopatías falciformes nacidos en Estados Unidos ahora se identifica a través de la detección neonatal. Los resultados que indican la posibilidad de enfermedad drepanocítica necesitan confirmación rápida con electroforesis de hemoglobina. Los niños con anemia falciforme y talasemia β0 falciforme sólo tienen hemoglobinas S y F. Las personas con talasemia β+ falciforme muestran una preponderancia de hemoglobina S con una menor cantidad de hemoglobina A. Los sujetos con enfermedad de hemoglobina C falciforme poseen cantidades iguales de hemoglobinas S y C. El uso de pruebas de solubilidad para detectar la presencia de hemoglobina falciforme debe evitarse debido a que es común encontrar un resultado negativo en lactantes con enfermedad drepanocítica y porque un resultado positivo en un niño mayor no permite diferenciar el rasgo de la enfermedad. De este modo, la electroforesis de hemoglobina siempre es necesaria para identificar en forma aguda un trastorno drepanocítico.
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Diagnóstico diferencial
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La electroforesis de hemoglobina y, en ocasiones, los estudios hematológicos de los padres son suficientes para confirmar el diagnóstico correcto de enfermedad drepanocítica. Los lactantes cuyas detecciones neonatales muestran sólo hemoglobinas F y S tienen algunas veces trastornos distintos a la anemia drepanocítica o talasemia β0 falciforme. El más importante de estos trastornos es una condición heterocigota compuesta de la hemoglobina falciforme y persistencia hereditaria pancelular de hemoglobina fetal. Estos niños, cuando son mayores, tienen casi siempre 30% de hemoglobina fetal y 70% de hemoglobina S, pero no muestran anemia significativa ni desarrollan episodios de oclusión vascular.
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La isquemia e infarto hísticos repetidos causan daño a prácticamente todos los aparatos y sistemas. En el cuadro 28-2 se enumeran las complicaciones más importantes. Los pacientes que necesitan múltiples transfusiones se encuentran en riesgo de desarrollar hemosiderosis relacionada con la transfusión y formación de aloanticuerpos contra eritrocitos.
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La base del tratamiento es la inclusión en un programa que ofrezca educación al paciente y la familia, atención ambulatoria integral y tratamiento adecuado de las complicaciones agudas. Para que este programa tenga éxito es importante contar con servicios psicosociales, banco de sangre y disponibilidad de información sobre el paciente en el ambiente en que se traten y valoren las enfermedades agudas. El tratamiento para la anemia drepanocítica y la talasemia β0 falciforme incluye penicilina profiláctica, que debe iniciarse a los dos meses de edad y continuarse por lo menos hasta los cinco años.
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El uso sistemático de penicilina profiláctica en la enfermedad de hemoglobina C falciforme y talasemia β+ falciforme es controvertido. Debe administrarse vacuna conjugada y de polisacáridos contra neumococos a todos los niños con enfermedad drepanocítica. Deben proporcionarse otras inmunizaciones sistemáticas que incluyen vacunación anual contra influenza. Todas las enfermedades relacionadas con fiebre mayor de 38.5°C deben valorarse sin tardanza, además de realizar cultivos bacterianos, administrar antibióticos parenterales de amplio espectro y realizar una observación cuidadosa dentro o fuera del hospital.
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El tratamiento de los episodios vasooclusivos dolorosos incluye conservar una hidratación adecuada (lo cual evita una hidratación excesiva), corregir la acidosis si está presente, administrar analgesia adecuada, conservar una saturación de oxígeno normal y tratar cualquier infección concomitante.
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La transfusión de eritrocitos desempeña una función importante en el tratamiento. Las transfusiones están indicadas para mejorar la capacidad de transporte de oxígeno durante las exacerbaciones agudas de gravedad de la anemia, como ocurre durante los episodios de secuestro esplénico o crisis aplásica. Las transfusiones de eritrocitos no están indicadas para el tratamiento de la anemia de estado estable, que suele tolerarse bien, o para episodios no complicados de dolor vasooclusivo. La exsanguinotransfusión simple o parcial para reducir el porcentaje de drepanocitos circulantes está indicada para ciertos episodios vasooclusivos agudos de gravedad y puede salvar la vida. Estos sucesos incluyen apoplejía, síndrome torácico agudo de moderado a grave e insuficiencia aguda de otros órganos que pone en riesgo la vida. Las transfusiones también pueden indicarse antes de procedimientos de alto riesgo, como operaciones con anestesia general y arteriogramas con materiales de contraste iónicos. Algunos pacientes con complicaciones vasooclusivas graves pueden beneficiarse del tratamiento mediante transfusión crónica. La indicación más común para este tipo de transfusiones es la apoplejía. Sin transfusiones, los niños con apoplejía tienen posibilidades de 70 a 80% de un episodio recurrente en un periodo de dos años. Los riesgos de alteraciones neurológicas recurrentes se reducen de modo notorio mediante el tratamiento con transfusión.
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El trasplante exitoso de células madre cura la enfermedad drepanocítica, pero hasta la fecha su uso se ha visto limitado debido a los riesgos relacionados con el procedimiento, la incapacidad de predecir la gravedad de las complicaciones futuras en niños pequeños y la escasez de donantes hermanos idénticos para HLA. La administración diaria de hidroxiurea oral incrementa los niveles de hemoglobina fetal, disminuye la hemólisis y reduce en 50% los episodios de dolor en adultos con afección grave y anemia drepanocítica. Los efectos hematológicos y la toxicidad a corto plazo de la hidroxiurea en niños son similares a los de los adultos. En consecuencia, la hidroxiurea se ha empleado cada vez más para ciertos niños y adolescentes que tienen complicaciones frecuentes y graves.
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La identificación temprana mediante detección neonatal de los lactantes con enfermedad drepanocítica, combinada con atención integral que incluya penicilina profiláctica, ha reducido en grado considerable la mortalidad en la infancia. La mayoría de los pacientes vive ahora hasta la edad adulta, pero al final muere a consecuencia de las complicaciones.
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Academy of Pediatrics, Section on Hematology/Oncology and Committee on Genetics: Health supervision for children with sickle cell disease. Pediatrics 2002;109:526
[PubMed: PMID: 11875155]
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Raphael
RI: Pathophysiology and treatment of sickle cell disease. Clin Adv Hematol Oncol 2005;3:492
[PubMed: PMID: 16167028]
.
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Vichinsky
EP: Causes and outcomes of the acute chest syndrome in sickle cell disease. N Engl J Med 2000;342:1855
[PubMed: PMID: 10861320]
.
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Walters
MC: Bone marrow transplantation for sickle cell disease. N Engl J Med 1996;335:369
[PubMed: PMID: 8663884]
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Los individuos heterocigotos para el gen falciforme presentan rasgo falciforme. Este estado de portador genético ocurre en 8% de las personas de raza negra y es más común en ciertas áreas de África y el Medio Oriente. Los lactantes con rasgo falciforme se identifican mediante los resultados de la detección neonatal que muestran hemoglobina FAS. La identificación precisa de personas mayores con rasgos falciformes depende de la electroforesis de hemoglobina, que suelen mostrar 60% de hemoglobina A y alrededor de 40% de hemoglobina S. No hay anemia o hemólisis y la exploración física es normal. Las personas con rasgo falciforme suelen estar saludables y no experimentan una enfermedad atribuible a la presencia de la hemoglobina falciforme en sus eritrocitos. La esperanza de vida es normal.
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Los eritrocitos de rasgo falciforme son capaces de convertirse en drepanocitos, en particular en condiciones de hipoxemia acentuada, y cierta cantidad de anomalías clínicas se ha relacionado con este estado de portador genético. La exposición a hipoxia ambiental (altitud >3 100 m sobre el nivel del mar) puede precipitar un infarto esplénico. Sin embargo, la mayoría de las personas con rasgo falciforme que eligen visitar estas altitudes para esquiar, escalar o pasear lo hace sin dificultad. Muchos desarrollan cierto grado de hipostenuria y cerca de 4% experimenta hematuria indolora, a menudo microscópica pero algunas veces macroscópica. En su mayor parte, estas anomalías renales son subclínicas y no avanzan a disfunción renal de importancia. La incidencia de bacteriuria y pielonefritis puede aumentar durante el embarazo, pero las tasas generales de morbilidad y mortalidad materna y del lactante no se ven afectadas por la presencia del rasgo drepanocítico en la mujer embarazada.
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Un estudio epidemiológico de reclutas militares sometidos a entrenamiento básico encontró un mayor riesgo de muerte inexplicable repentina después de un esfuerzo extenuante en reclutas con rasgo falciforme que en aquellos con hemoglobina normal. Este estudio ha suscitado preocupación sobre el ejercicio y el agotamiento para personas con el rasgo. Sin embargo, hay evidencia considerable que sugiere que el ejercicio suele ser seguro y que el desempeño atlético no se ve afectado en forma adversa por el rasgo falciforme. La tolerancia al ejercicio es normal, y la incidencia de rasgo falciforme en jugadores de futbol americano profesional de raza negra es similar a la de la población general de raza negra, lo que sugiere que no existe una barrera para los logros en esta profesión tan físicamente demandante. De este modo, las restricciones para las competencias atléticas en niños con rasgo falciforme no están justificadas. El rasgo falciforme es más importante en cuanto a sus implicaciones genéticas.
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5. Trastornos de la hemoglobina C
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La hemoglobina C se reconoce en la detección neonatal. Hasta 2% de las personas de raza negra es heterocigoto para hemoglobina C y se dice que tienen rasgo de hemoglobina C. Estos individuos no tienen síntomas, anemia o hemólisis, pero el frotis de sangre periférica puede mostrar algunos dianocitos. La identificación de las personas con rasgo de hemoglobina C es importante para asesoría genética, en particular en lo referente a la posibilidad de enfermedad de hemoglobina C falciforme en los descendientes.
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Las personas con hemoglobina C homocigota sufren anemia hemolítica microcítica leve y pueden desarrollar esplenomegalia. El frotis de sangre periférica muestra dianocitos notorios. Tal y como se observa con otras anemias hemolíticas, las complicaciones de hemoglobina C homocigota incluyen cálculos biliares y crisis aplásicas.
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6. Trastornos de la hemoglobina E
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La hemoglobina E es la segunda variante de hemoglobina más común a nivel mundial, con una frecuencia genética mayor de 10% en ciertas áreas de Tailandia y Camboya. En el sureste de Asia se calcula que cerca de 30 millones de personas tienen rasgo de hemoglobina E. Los individuos heterocigotos para la hemoglobina E muestran hemoglobina FAE en la detección neonatal y están asintomáticos, a menudo sin anemia, pero pueden desarrollar microcitosis leve. Los sujetos homocigotos para hemoglobina E también están asintomáticos, pero pueden tener anemia menor; el frotis de sangre periférica muestra microcitosis y algunos dianocitos.
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La hemoglobina E es de gran importancia debido a su interacción con la talasemia β. Los heterocigotos compuestos para hemoglobina E y talasemia β0 son normales al nacimiento y, al igual que los lactantes con E homocigota, muestran hemoglobina FE en la detección neonatal. A diferencia de los homocigotos, desarrollan en forma subsiguiente anemia hipocrómica microcítica leve a grave. Estos niños pueden presentar ictericia, hepatoesplenomegalia y crecimiento deficiente si no se reconoce y se trata el trastorno de manera adecuada. En algunos casos, la anemia se torna lo bastante grave para necesitar tratamiento con transfusiones de por vida. En ciertas áreas de Estados Unidos, la talasemia por hemoglobina E/β0 se ha convertido en una causa más común de anemia dependiente de transfusiones que la talasemia β homocigota.
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7. Otras hemoglobinopatías
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Se han identificado y descrito cientos de variantes de cadenas de globina humanas. Algunas, como las hemoglobinas D y G, son bastante frecuentes. Los individuos heterocigotos, que muchas veces se identifican durante el curso de los programas de detección neonatal para hemoglobinopatías, suelen encontrarse asintomáticos y no presentan anemia o hemólisis. La importancia principal de la mayor parte de las variantes de hemoglobina reside en la posibilidad de desarrollar enfermedad en individuos heterocigotos compuestos que también heredan un gen para talasemia β o hemoglobina falciforme. Por ejemplo, los niños que son heterocigotos compuestos para hemoglobinas S y DPunjab (DLos Ángeles) tienen enfermedad drepanocítica.
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS: TRASTORNOS DEL METABOLISMO ERITROCÍTICO
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Los eritrocitos dependen del metabolismo anaerobio de la glucosa para conservar niveles de trifosfato de adenosina suficientes para la homeostasis. La glucólisis también produce los niveles de 2,3-difosfoglicerato necesarios para modular la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. El metabolismo de la glucosa a través de la derivación de hexosamonofosfato es necesario para generar suficiente fosfato de dinucleótido de adenina nicotinamida (NADH) reducido y glutatión reducido para proteger a los eritrocitos contra el daño oxidante. Las deficiencias congénitas de muchas enzimas de la vía glucolítica se han vinculado con anemias hemolíticas. En general, las anomalías morfológicas presentes en el frotis de sangre periférica son inespecíficas y la herencia de estos trastornos es autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. En consecuencia, la posibilidad de un defecto enzimático eritrocítico debe considerarse durante la valoración de los pacientes con anemia hemolítica congénita en los siguientes casos: cuando el frotis de sangre periférica no muestra morfología típica en los eritrocitos de defectos de membrana o de hemoglobina (p. ej., esferocitos, células falciformes, dianocitos); cuando se excluye el diagnóstico de trastornos de la hemoglobina con base en electroforesis de hemoglobina y pruebas de precipitación en isopropanol; cuando los estudios efectuados en miembros de la familia no sugieran trastorno autosómico dominante. El diagnóstico se confirma al encontrar un nivel bajo de la enzima deficiente.
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Los dos trastornos más comunes del metabolismo eritrocítico son las deficiencias de G6PD y cinasa de piruvato.
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1. Deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD)
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Ancestros provenientes de África, el Mediterráneo o Asia.
Hiperbilirrubinemia neonatal.
Hemólisis esporádica relacionada con infección o el consumo de fármacos oxidantes o frijoles fava.
Herencia ligada al cromosoma X.
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La deficiencia de G6PD es el defecto enzimático eritrocítico más común que ocasiona anemia hemolítica. El trastorno tiene una herencia recesiva ligada al cromosoma X y ocurre con gran frecuencia entre personas con ancestros provenientes de África, el Mediterráneo y Asia. Se han caracterizado cientos de variantes distintas de G6PD. En muchos casos, la deficiencia se debe a la inestabilidad enzimática; de este modo, los eritrocitos más viejos son más deficientes que los más jóvenes y no son capaces de generar suficiente NADH para conservar niveles de glutatión reducido necesarios para proteger a los eritrocitos contra el estrés oxidante. Por consiguiente, la mayor parte de las personas con deficiencia de G6PD no tiene anemia hemolítica crónica; más bien se observa hemólisis episódica cuando sufren la exposición al estrés oxidativo por infección o por ciertos fármacos o alimentos. La gravedad del trastorno varía entre los distintos grupos étnicos; la deficiencia de G6PD en personas provenientes de África suele ser menos grave que en otros grupos étnicos.
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Manifestaciones clínicas
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Los lactantes con deficiencia de G6PD pueden tener hiperbilirrubinemia notable y necesitar fototerapia o exsanguinotransfusión para evitar kernícterus. La deficiencia es una causa importante de hiperbilirrubinemia neonatal en lactantes de origen asiático o mediterráneo, pero menos en aquellos de ascendencia africana. Los niños mayores con deficiencia de G6PD son asintomáticos y parecen encontrarse normales entre episodios de hemólisis. Dichos episodios se ven desencadenados a menudo por una infección o el consumo de fármacos oxidantes, como compuestos antipalúdicos y antibióticos de tipo sulfonamidas (cuadro 28-3). El consumo de frijoles fava puede precipitar hemólisis en niños provenientes del Mediterráneo o Asia, pero muchas veces no lo hace en aquellos de raza negra. Los episodios de hemólisis se relacionan con palidez, ictericia, hemoglobinuria y en ocasiones afección cardiovascular.
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B. Datos de laboratorio
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Las concentraciones de hemoglobina, recuento de reticulocitos y frotis de sangre periférica son casi siempre normales en ausencia de estrés oxidativo. Los episodios de hemólisis se vinculan con un decremento variable de la hemoglobina. Pueden observarse células “mordidas” o degmacitos, junto con unos cuantos esferocitos. La hemoglobinuria es común y el recuento de reticulocitos aumenta en unos cuantos días. Pueden demostrarse cuerpos de Heinz con tinciones apropiadas. El diagnóstico se confirma al encontrar niveles reducidos de G6PD en los eritrocitos. Debido a que esta enzima está presente en mayores cantidades en los reticulocitos, es mejor realizar la prueba en un momento en que el recuento reticulocítico sea normal o cercano a lo normal.
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El kernícterus es un riesgo para lactantes con hiperbilirrubinemia neonatal grave. Los episodios de hemólisis aguda en niños mayores pueden poner en riesgo la vida. Las variantes raras de G6PD se vinculan con anemia hemolítica crónica; el curso clínico de los pacientes con estas variantes puede verse complicado por esplenomegalia y por la formación de cálculos biliares.
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El aspecto más importante del tratamiento consiste en evitar los fármacos que se relacionan con hemólisis (cuadro 28-3). Para algunos pacientes con ancestros del Mediterráneo, Medio Oriente o Asia, el consumo de frijoles fava también debe evitarse. Las infecciones deben tratarse con prontitud y administrar antibióticos cuando sea adecuado. La mayor parte de los episodios de hemólisis es autolimitada, pero la transfusión de eritrocitos puede salvar la vida cuando los síntomas y signos indiquen que hay afección cardiovascular.
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2. Deficiencia de cinasa de piruvato
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La deficiencia de cinasa de piruvato es un trastorno autosómico recesivo que se observa en todos los grupos étnicos, si bien es más común en personas del norte de Europa. La deficiencia se relaciona con anemia hemolítica crónica de gravedad variable. Alrededor de la tercera parte de las personas afectadas se presenta en el periodo neonatal con ictericia y hemólisis que requieren fototerapia o exsanguinotransfusión. En ocasiones, el trastorno causa hidropesía fetal y muerte neonatal. En niños mayores, la hemólisis puede necesitar transfusiones eritrocíticas o ser lo suficientemente leve para pasar inadvertida durante muchos años. La ictericia y la esplenomegalia son frecuentes en los casos más graves. El diagnóstico de deficiencia de cinasa de piruvato lo sugiere algunas veces la presencia de equinocitos en el frotis de sangre periférica, pero estos datos pueden estar ausentes antes de la esplenectomía. El diagnóstico depende de la demostración de niveles bajos de actividad de cinasa de piruvato en los eritrocitos.
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El tratamiento con cinasa de piruvato depende de la gravedad de la hemólisis. Pueden necesitarse transfusiones sanguíneas para la anemia grave y la esplenectomía puede ser de beneficio. Este procedimiento no resuelve el trastorno, pero aminora la anemia y sus síntomas. En forma característica, el recuento reticulocítico aumenta y los equinocitos se hacen más prevalentes después de la esplenectomía, a pesar de la menor hemólisis y los aumentos del nivel de hemoglobina.
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ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA
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1. Anemia hemolítica autoinmunitaria
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Palidez, fatiga, ictericia y orina oscura.
Esplenomegalia.
DAT positiva.
Reticulocitosis y esferocitosis.
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La anemia hemolítica autoinmunitaria adquirida es infrecuente durante los primeros cuatro meses de vida, pero es una de las causas más comunes de anemia aguda después del primer año de edad. Puede originarse como un problema aislado o ser complicación de una infección (hepatitis, infecciones de vías respiratorias superiores, mononucleosis o infección por citomegalovirus); lupus eritematoso sistémico y otros síndromes autoinmunitarios; o estados de inmunodeficiencia, incluido el síndrome linfoproliferativo autoinmunitario o, rara vez, cáncer.
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Manifestaciones clínicas
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La enfermedad tiene un inicio agudo que se manifiesta por debilidad, palidez, orina oscura y fatiga. La ictericia es una manifestación evidente y es común encontrar esplenomegalia. Algunos casos tienen un inicio más crónico e insidioso. Puede haber signos clínicos de una enfermedad subyacente.
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B. Datos de laboratorio
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La anemia es normocrómica y normocítica y puede variar de leve a grave (concentración de hemoglobina <5 g/100 ml). El recuento y el índice de reticulocitos están casi siempre incrementados, si bien en ocasiones son normales o bajos. Pueden reconocerse esferocitos y eritrocitos nucleados en el frotis de sangre periférica. Aunque la leucocitosis y el aumento del recuento plaquetario constituyen un dato común, algunas veces ocurre trombocitopenia. Están presentes otros datos de laboratorio consistentes con hemólisis, como aumento de la bilirrubina indirecta y total, deshidrogenasa láctica, aminotransferasa de aspartato y urobilinógeno urinario. Se detecta hemólisis intravascular por hemoglobinemia o hemoglobinuria. El estudio de médula ósea muestra hiperplasia eritroide marcada y hemofagocitosis, pero rara vez es necesaria para el diagnóstico.
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Los estudios serológicos son útiles para definir la fisiopatología, planear las medidas terapéuticas y valorar el pronóstico (cuadro 28-4). En casi todos los casos, las pruebas de antiglobulina directa e indirecta (DAT e IAT) son positivas. La valoración ulterior permite distinguir de cuál de tres síndromes se trata. La presencia de IgG en los eritrocitos, la actividad máxima de los anticuerpos in vitro a 37°C y la especificidad antigénica nula o de tipo Rh, constituyen la anemia hemolítica autoinmunitaria tibia con destrucción extravascular por el sistema reticuloendotelial. En contraste, la detección de tan sólo complemento en los eritrocitos, una reactividad óptima in vitro a 4°C y especificidad de antígeno I o i son diagnósticos de anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos fríos con hemólisis intravascular. Aunque es común encontrar crioaglutininas (~10%) en individuos normales, los anticuerpos fríos de importancia clínica tienen una reactividad in vitro a 30°C o más.
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La hemoglobinuria fría paroxística tiene por lo general una causa distinta. La valoración de laboratorio es idéntica en la anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos fríos, excepto por la especificidad antigénica (P) y los indicios de hemólisis in vitro. La hemoglobinuria fría paroxística casi siempre se relaciona con infecciones importantes, como las causadas por Mycoplasma, virus de Epstein-Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV). Los anticuerpos IgM tibios son raros.
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Diagnóstico diferencial
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La anemia hemolítica autoinmunitaria debe diferenciarse de otras formas de anemias hemolíticas adquiridas o congénitas. La DAT diferencia la hemólisis mediada por anticuerpos de otras causas, como la esferocitosis hereditaria. La presencia de otras citopenias y anticuerpos antiplaquetarios o contra neutrófilos sugiere síndrome de Evans.
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La anemia puede ser muy grave y resultar en colapso cardiovascular, lo que requiere tratamiento de urgencia. Pueden estar presentes complicaciones de la enfermedad subyacente, como lupus eritematoso diseminado o un estado de inmunodeficiencia.
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El tratamiento médico de la enfermedad subyacente es importante en casos sintomáticos. Definir el síndrome clínico constituye una guía útil para el tratamiento. La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria tibia (en la cual la hemólisis es sobre todo extravascular) responde a la prednisona (2 a 4 mg/kg/día). Después del tratamiento inicial, la dosis de corticoesteroides puede reducirse con lentitud. Los pacientes pueden responder a 1 g de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) por kilogramo por día durante dos días, pero menos pacientes responden a la IVIG que a la prednisona. La tasa de remisiones con esplenectomía puede ser hasta de 50%, en particular en la anemia hemolítica autoinmunitaria tibia, pero debe considerarse con cuidado en niños pequeños y sospecharse una vez que otros tratamientos han fracasado. En casos graves con poca respuesta al tratamiento más convencional, los fármacos inmunodepresores como la ciclofosfamida, azatioprina, busulfán y ciclosporina pueden intentarse solos o en combinación con corticoesteroides. En casos resistentes al tratamiento, una alternativa exitosa puede ser el rituximab y en un número pequeño de casos se ha practicado el trasplante.
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Los pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria por frío y hemoglobinuria paroxística por frío es menos probable que respondan a los corticoesteroides o IVIG. Es muy probable que estos síndromes se relacionen con infecciones y tengan una evolución aguda, que cede en forma espontánea, por lo que suele ser suficiente el tratamiento de sostén. El intercambio plasmático puede ser eficaz en la anemia hemolítica autoinmunitaria (IgM) grave con anticuerpos fríos porque estos últimos tienen una distribución intravascular.
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El tratamiento de apoyo es fundamental. Los pacientes con anticuerpos que reaccionan al frío, en especial hemoglobinuria paroxística fría, deben mantenerse en un ambiente tibio. Es posible que se necesiten transfusiones debido a las complicaciones de la anemia grave, pero sólo deben indicarse cuando no se disponga de otra alternativa. En la mayoría de los pacientes no se encuentra sangre con compatibilidad cruzada y debe identificarse la unidad menos incompatible. La transfusión debe llevarse a cabo con gran cuidado, primero con una dosis de prueba (véase la sección sobre medicina transfusional, más adelante en este capítulo). La identificación del fenotipo del paciente para aloantígenos eritrocíticos menores puede ser útil para evitar aloinmunización o suministrar transfusiones adecuadas si surgen aloanticuerpos después de la transfusión inicial. Los pacientes con hemólisis intravascular grave pueden tener coagulación intravascular diseminada (DIC) concomitante y el tratamiento con heparina debe considerarse en estos casos.
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El panorama para la anemia hemolítica autoinmunitaria en la infancia es bueno, a menos que haya enfermedades concomitantes (p. ej., inmunodeficiencia congénita, síndrome de inmunodeficiencia adquirida [sida], lupus eritematoso), en cuyo caso es muy probable que la hemólisis siga un curso crónico. En general, los niños con anemia hemolítica autoinmunitaria tibia tienen un mayor riesgo de presentar una enfermedad más grave y crónica con una mayor tasa de morbilidad y mortalidad. La hemólisis y las pruebas positivas de antiglobulina pueden continuar durante meses o años. Los pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos fríos o hemoglobinuria paroxística fría tienen mayores probabilidades de presentar una enfermedad autolimitada aguda (<3 meses). La hemoglobinuria paroxística fría casi siempre se relaciona con una infección (p. ej., infección por Mycoplasma, CMV y EBV).
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Petz
LD: Unusual problems regarding autoimmune hemolytic anemias. In Petz
LD, Garratty
G (editors): Acquired Immune Hemolytic Anemias, 2nd ed. Churchill Livingstone, 2004:341–344.
+
Shirey
RS: Prophylactic antigen-matched donor blood for patients with warm autoantibodies: An algorithm for transfusion management. Transfusion 2002;42:1435
[PubMed: PMID: 12421216]
.
+
Vaglio
S: Autoimmune hemolytic anemia in childhood: Serologic features in 100 cases. Transfusion 2007;47:50
[PubMed: PMID: 17207229]
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2. Anemia hemolítica adquirida no inmunitaria
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Las hepatopatías pueden alterar la composición de los lípidos de la membrana eritrocítica. Esto suele resultar en la formación de dianocitos y no se vincula con hemólisis notoria.
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En ocasiones, el daño hepatocelular se relaciona con la formación de acantocitos y anemia hemolítica intensa. La nefropatía también se puede vincular con hemólisis considerable; el síndrome hemolítico y urémico es un ejemplo. En este trastorno, la hemólisis se relaciona con la presencia, en el frotis de sangre periférica, de equinocitos, queratocitos, eritrocitos fragmentados y esferocitos.
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Puede observarse anemia hemolítica microangiopática con eritrocitos fragmentados y algunos esferocitos en ciertos padecimientos vinculados con coagulación intravascular y depósito de fibrina en los vasos. Esto ocurre con DIC, de modo tal que puede complicar una infección grave, pero también puede suceder cuando la coagulación intravascular es localizada, como ocurre con los hemangiomas cavernosos gigantes (síndrome de Kasabach-Merritt). También pueden reconocerse eritrocitos fragmentados con daño mecánico (p. ej., relación con válvulas cardiacas artificiales).