Capítulo 28: Trastornos hematológicos

Los rangos normales para los recuentos de sangre periférica varían en grado notable con la edad. Los recién nacidos normales muestran policitemia relativa con un hematócrito de 45 a 65%. El recuento de reticulocitos al nacer es relativamente alto, con cifras de 2 a 8%. En los primeros días de vida disminuye la producción de eritrocitos, y las cifras de hemoglobina y hematócrito alcanzan su nivel más bajo alrededor de las seis a ocho semanas. Durante este periodo, conocido como anemia fisiológica de la infancia, los recién nacidos normales tienen concentraciones de hemoglobina hasta de 10 g/100 ml y hematócritos hasta de 30%. En adelante, los valores normales de hemoglobina y hematócrito se incrementan en forma gradual hasta alcanzar los valores del adulto después de la pubertad. Los recién nacidos prematuros pueden alcanzar un nivel nadir de hemoglobina de 7 a 8 g/100 ml a las ocho a 10 semanas.

Los recién nacidos poseen eritrocitos más grandes que los niños y los adultos, con un volumen corpuscular medio (MCV) al nacimiento mayor de 94 fl. El MCV disminuye en forma subsiguiente hasta un nadir de 70 a 84 fl alrededor de los seis meses de edad. Después, el volumen corpuscular medio aumenta de manera gradual hasta que alcanza los valores del adulto después de la pubertad.

La cantidad normal de leucocitos es mayor en la lactancia y la infancia temprana que en etapas posteriores de la vida. Los neutrófilos predominan en el recuento leucocítico diferencial al nacimiento, así como en el niño mayor. Los linfocitos predominan (hasta 80%) entre las edades de un mes y seis años.

Los valores normales para el recuento plaquetario son de 150 000 a 400 000/μl y varían poco con la edad.

La incapacidad de la médula para producir cantidades adecuadas de células sanguíneas circulantes puede ser congénita o adquirida y causar pancitopenia (anemia aplásica) o afectar sólo una línea celular (citopenia única). Las anemias aplásicas constitucionales y adquiridas se analizan en esta sección y las citopenias únicas más comunes en secciones posteriores. La insuficiencia de la médula ósea causada por neoplasias u otras enfermedades infiltrativas se analiza en el capítulo 29. Es importante recordar que muchos fármacos y toxinas pueden afectar la médula y precipitar citopenias únicas o múltiples.

Debe sospecharse insuficiencia de la médula ósea en niños con pancitopenia y en aquellos con citopenias únicas en quienes no hay signos de destrucción periférica de eritrocitos, leucocitos o plaquetas. La macrocitosis acompaña a menudo a la insuficiencia de médula ósea. Muchos de los trastornos constitucionales de médula ósea se vinculan con diversas anomalías congénitas.

ANEMIA APLÁSICA CONSTITUCIONAL (anemia de fanconi)

Generalidades

La anemia de Fanconi es un síndrome que se caracteriza por una reparación defectuosa de DNA consecutiva a varias mutaciones genéticas. La herencia es autosómica recesiva y la enfermedad ocurre en todos los grupos étnicos. Las manifestaciones hematológicas suelen comenzar con trombocitopenia o neutropenia y avanzan en forma subsiguiente a lo largo del curso de meses o años a pancitopenia. En condiciones críticas, el diagnóstico se establece entre los dos y los 10 años de edad.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síntomas se determinan sobre todo por el grado de la anomalía hematológica. La trombocitopenia puede provocar púrpura, petequias y hemorragia; la neutropenia puede ocasionar infecciones graves o recurrentes, y la anemia originar debilidad, fatiga y palidez. Se observan alteraciones congénitas en cuando menos la mitad de los pacientes. Las más comunes incluyen pigmentación anormal de la piel (hiperpigmentación generalizada, manchas café con leche o hipopigmentadas), talla baja con rasgos leves y malformaciones esqueléticas (hipoplasia, anomalías o ausencia del pulgar y el radio). Algunas alteraciones más sutiles incluyen hipoplasia de la eminencia tenar o un pulso radial débil o ausente. Las anomalías renales adjuntas incluyen aplasia, riñón en herradura y duplicación del sistema colector. Otros trastornos son microcefalia, microftalmía, estrabismo, orejas anormales e hipogenitalismo.

B. Datos de laboratorio

Lo común es que primero se presente trombocitopenia o leucopenia, seguida a lo largo de meses a años por anemia y progresión a anemia aplásica grave. La macrocitosis casi siempre está presente y suele relacionarse con anisocitosis y aumento de las cifras de hemoglobina fetal, lo cual representa una importante clave diagnóstica. La médula ósea revela hipoplasia o aplasia. El diagnóstico se confirma con la demostración de un aumento de la cantidad de roturas cromosómicas y reconfiguraciones de los linfocitos de sangre periférica. El uso del diepoxibutano para estimular las roturas cromosómicas y las reconfiguraciones proporciona una prueba sensible que casi siempre es positiva en niños con anemia de Fanconi, incluso antes de que inicien las alteraciones hematológicas.

Marcadores o genes moleculares específicos (Fanc-A, B, C y otros) encontrados en diferentes poblaciones étnicas se identifican en laboratorios de investigación y no están disponibles como pruebas clínicas sistemáticas.

Diagnóstico diferencial

Dado que los pacientes con anemia de Fanconi se presentan a menudo con trombocitopenia, hay que diferenciar el trastorno de púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) y otras causas más comunes de reducción plaquetaria. En contraste con los pacientes con ITP, aquellos con anemia de Fanconi suelen presentar una disminución gradual del recuento plaquetario y los recuentos menores de 20 000/μl se acompañan muchas veces de neutropenia o anemia, junto con características fenotípicas. La anemia de Fanconi también puede manifestarse al inicio por pancitopenia y debe diferenciarse de la anemia aplásica adquirida y otros trastornos, como leucemia aguda. El estudio de la médula ósea y los análisis cromosómicos de linfocitos en sangre periférica (rotura de cromosomas) permiten por lo general la distinción entre estos trastornos.

Complicaciones

Las complicaciones más importantes de la anemia de Fanconi son las relacionadas con trombocitopenia y neutropenia. La disfunción endocrina puede incluir deficiencia de hormona del crecimiento, hipotiroidismo o alteración del metabolismo de la glucosa. Además, las personas con anemia de Fanconi tienen un incremento significativo del riesgo de desarrollar tumoraciones, en especial leucemia no linfocítica aguda, cánceres de cabeza y cuello, de genitales y síndromes mielodisplásicos. La muerte es casi siempre la consecuencia de la hemorragia trombocitopénica, infección grave o cáncer.

Tratamiento

Un cuidado de apoyo integral es una característica esencial del tratamiento. Los pacientes con neutropenia que presentan fiebre necesitan una valoración pronta y antibióticos parenterales de amplio espectro. Las transfusiones son importantes, pero deben suministrarse en forma juiciosa, sobre todo en el tratamiento de la trombocitopenia, que a menudo se vuelve refractaria a las transfusiones plaquetarias como consecuencia de la aloinmunización. Las transfusiones a partir de familiares deben desaconsejarse debido al efecto negativo del resultado sobre el trasplante de médula ósea. Cuando menos la mitad de los pacientes con anemia de Fanconi responde, si bien en forma incompleta, a la oximetolona; muchas instituciones recomiendan tratamiento con andrógenos antes de que se requieran las transfusiones. Sin embargo, la oximetolona se relaciona con hepatotoxicidad, adenomas hepáticos y masculinización, y causa muchos problemas sobre todo en pacientes del sexo femenino.

El trasplante satisfactorio de médula ósea cura la anemia aplásica y es una opción terapéutica importante para los niños con anemia de Fanconi que tienen un hermano donante con antígeno leucocítico humano (HLA) idéntico. Antes del trasplante debe valorarse al posible donante en busca de anemia de Fanconi por medio de pruebas para detectar rotura de cromosomas.

Pronóstico

Muchos pacientes mueren debido a hemorragia, infección o neoplasia durante la adolescencia o el inicio de la vida adulta. Las perspectivas a largo plazo para quienes reciben trasplante exitoso de médula ósea son inciertas, en especial en lo que se refiere al riesgo de presentar neoplasias con posterioridad.

ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA

Generalidades

La anemia aplásica adquirida se caracteriza por pancitopenia periférica con médula ósea hipocelular. Alrededor de la mitad de los casos en la infancia es idiopática; otros son secundarios a reacciones idiosincrásicas a fármacos como fenilbutazona, sulfonamidas, antiinflamatorios no esteroideos y anticonvulsivos. Las causas tóxicas incluyen exposición a benceno, insecticidas y metales pesados; las infecciosas son hepatitis vírica (a menudo no A, no B, no C), mononucleosis infecciosa y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En niños inmunodeficientes, la anemia aplásica se ha vinculado con parvovirus humano B19. Se sospechan mecanismos inmunitarios de la supresión de médula ósea en la mayor parte de los casos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Ocurren debilidad, fatiga y palidez por anemia; se encuentran petequias, púrpura y hemorragia por trombocitopenia, y fiebre originada por infecciones generalizadas o localizadas que se relacionan con neutropenia. Es raro encontrar hepatoesplenomegalia y linfadenopatía de consideración.

B. Datos de laboratorio

La anemia es casi siempre normocítica, con un recuento bajo de reticulocitos. El recuento linfocítico es bajo, con neutropenia marcada. El recuento plaquetario suele encontrarse por debajo de 50 000/μl y muchas veces es menor de 20 000/μl. El aspirado de médula ósea y la biopsia muestran hipocelularidad, casi siempre marcada.

Diagnóstico diferencial

El estudio de médula ósea suele excluir pancitopenia causada por destrucción periférica de células sanguíneas o por procesos infiltrativos como leucemia aguda, enfermedades por almacenamiento y mielofibrosis. Muchos de estos trastornos se relacionan con hepatoesplenomegalia. Las alteraciones preleucémicas también pueden presentarse en la forma de pancitopenia y médula ósea hipocelular. El análisis citogenético de la médula es de utilidad debido a que una anomalía clonal puede predecir el desarrollo subsiguiente de leucemia. Las anomalías congénitas pueden no ser aparentes en algunos niños con anemia de Fanconi, y por tanto los pacientes con diagnóstico reciente de anemia aplásica deben estudiarse en busca de roturas cromosómicas y redisposición genética en linfocitos de sangre periférica.

Complicaciones

La anemia aplásica adquirida se complica por infecciones y hemorragias, que son la principal causa de muerte. Otras complicaciones son las vinculadas con el tratamiento.

Tratamiento

Es importante un cuidado de apoyo integral en el tratamiento de la anemia aplásica adquirida aguda. Las enfermedades febriles requieren valoración oportuna y a menudo antibióticos parenterales. Las transfusiones de eritrocitos alivian los síntomas de la anemia. Las transfusiones plaquetarias pueden salvar la vida, pero deben suministrarse en forma juiciosa debido a que muchos pacientes desarrollan al final aloanticuerpos plaquetarios y se vuelven resistentes a las transfusiones de plaquetas.

El trasplante de médula ósea se considera el tratamiento de elección para la anemia aplásica grave cuando se cuenta con un hermano donante compatible para HLA. Debido a que la probabilidad de éxito del trasplante está influida de manera adversa por múltiples transfusiones, debe emprenderse la tipificación HLA de la familia tan pronto como se establezca el diagnóstico de anemia aplásica. Cada vez con mayor frecuencia los pacientes que carecen de hermanos compatibles en las pruebas de HLA pueden encontrar donantes compatibles a través de los bancos de sangre de cordón umbilical o del National Marrow Donor Program.

Una alternativa al trasplante de médula ósea de un hermano donante compatible para HLA es la inmunomodulación, a menudo con globulina antitimocítica y ciclosporina. Las respuestas son muy favorables. La mayoría de los pacientes muestra mejoría hematológica y puede prescindir de las transfusiones.

Pronóstico

Los niños que reciben trasplante temprano de médula ósea a partir de un hermano con HLA idéntico tienen tasas de supervivencia a largo plazo mayores de 80%. Puede observarse una remisión completa y sostenida en 65 a 80% de los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, ambos tratamientos se vinculan con mayor riesgo de síndromes mielodisplásicos, leucemia aguda y otras neoplasias en sobrevivientes a largo plazo.

ATENCIÓN DEL NIÑO CON ANEMIA

La anemia es un dato bastante común y es importante identificar la causa. Aunque la anemia durante la infancia tiene muchas causas, el diagnóstico correcto puede establecerse a menudo sin incurrir en grandes gastos de laboratorio. Con frecuencia, la causa se identifica a partir de una anamnesis cuidadosa. La posibilidad de un origen nutricional debe valorarse con la formulación de preguntas sobre el consumo alimentario; crecimiento y desarrollo; y síntomas de enfermedades crónicas, malabsorción o pérdida de sangre. Una enfermedad hemolítica puede relacionarse con antecedentes de ictericia (incluida la ictericia neonatal) o antecedentes familiares de anemia, ictericia, enfermedad de la vesícula biliar, esplenomegalia o esplenectomía. Los antecedentes étnicos del niño pueden sugerir la posibilidad de ciertas hemoglobinopatías o deficiencias en las enzimas eritrocíticas, como deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD). La revisión de sistemas puede revelar datos sobre una enfermedad sistémica antes insospechada vinculada con anemia. La edad del paciente es importante debido a que algunas causas de anemia se relacionan con la edad. Por ejemplo, la anemia ferropénica y los trastornos de la globina β muy menudo se presentan en sujetos de seis a 36 meses de edad, en comparación con otras edades.

La exploración física también puede revelar signos de la causa de la anemia. Un crecimiento deficiente puede sugerir una enfermedad crónica o hipotiroidismo. Las anomalías congénitas pueden relacionarse con anemia aplásica constitucional (anemia de Fanconi) o anemia hipoplásica congénita (anemia de Diamond-Blackfan). La identificación de petequias o púrpura puede sugerir otros trastornos (leucemia, anemia aplásica, síndrome hemolítico y urémico); la ictericia (hemólisis o hepatopatía); la linfadenopatía generalizada (leucemia, artritis reumatoide juvenil, infección por VIH); la presencia de esplenomegalia (leucemia, síndromes de hemoglobinopatía falciforme, esferocitosis hereditaria, hepatopatía, hiperesplenismo); o infecciones crónicas o recurrentes.

La valoración inicial de laboratorio del niño con anemia consiste en biometría hemática completa (CBC) con diferencial y recuento plaquetario, revisión del frotis de sangre periférica y recuento de reticulocitos. El algoritmo de la figura 28-1 utiliza información de laboratorio limitada, junto con los antecedentes y la exploración física, para alcanzar un diagnóstico específico o dirigir las investigaciones de laboratorio adicionales hacia una categoría diagnóstica limitada (p. ej., anemia microcítica, insuficiencia de médula ósea, aplasia pura de eritrocitos o enfermedad hemolítica). El esquema diagnóstico depende sobre todo del volumen corpuscular medio para determinar si la anemia es microcítica, normocítica o macrocítica, según las curvas del porcentil de Dallman y Siimes (fig. 28-2).

En Estados Unidos, la incidencia de anemia ferropénica ha disminuido en forma notoria con la mejoría de la nutrición de los lactantes, pero aún es causa importante de anemia microcítica, en particular entre los seis y 24 meses de edad. Es apropiado un curso de hierro terapéutico en estos niños, siempre y cuando los antecedentes alimentarios sean consistentes con deficiencia de hierro, y la exploración física o la biometría hemática no sugieran una causa alterna para la anemia. Si este no es el caso o si el curso con hierro terapéutico no logra corregir la anemia y la microcitosis, se necesita una valoración de laboratorio ulterior.

Otro elemento clave de la figura 28-1 es el uso del recuento de reticulocitos y el frotis de sangre periférica para determinar si la anemia normocítica o macrocítica se debe a hemólisis. Por lo general, la enfermedad hemolítica se vincula con un recuento elevado de reticulocitos, pero algunos niños con hemólisis crónica se presentan al inicio durante un periodo de aplasia inducida por virus, cuando el recuento de reticulocitos no está incrementado. En consecuencia, la revisión del frotis de sangre periférica en busca de evidencia de hemólisis (p. ej., esferocitos, fragmentación eritrocítica, drepanocitos) es importante para la valoración del niño con anemia normocítica y recuento bajo de reticulocitos. Cuando se sugiere hemólisis, el diagnóstico correcto puede sospecharse a partir de anomalías específicas de la morfología de los eritrocitos o por indicios a partir de los antecedentes o la exploración física. La hemólisis autoinmunitaria suele excluirse con pruebas directas de antiglobulina. La revisión de la biometría y los frotis de sangre periférica de la madre y el padre pueden sugerir trastornos genéticos como esferocitosis hereditaria. Los niños con anemias normocíticas o macrocíticas, con recuentos relativamente bajos de reticulocitos y sin signos de hemólisis en el frotis de sangre, tienen a menudo anemias causadas por eritropoyesis inadecuada en la médula ósea. La presencia de neutropenia o trombocitopenia en estos niños sugiere la posibilidad de anemia aplásica, neoplasia o deficiencia grave de folato o vitamina B₁₂ y suele dictar la exploración de la médula ósea.

La aplasia pura de eritrocitos puede ser congénita (anemia de Diamond-Blackfan), adquirida y transitoria (eritroblastopenia transitoria de la niñez), una manifestación de una enfermedad sistémica como nefropatía o hipotiroidismo o deberse a desnutrición o deficiencias leves de folato o vitamina B₁₂.

APLASIA PURA DE ERITROCITOS

Los lactantes y los niños con anemia normocítica o macrocítica, un recuento bajo de reticulocitos y cantidades normales o incrementadas de neutrófilos y plaquetas sufren posiblemente aplasia pura de eritrocitos. El estudio del frotis de sangre periférica en estos casos es importante debido a que los signos de enfermedad hemolítica indican hemólisis crónica complicada por una crisis aplásica debida a una infección por parvovirus. La observación de este fenómeno es importante porque la enfermedad hemolítica crónica puede no diagnosticarse sino hasta que la anemia se ha exacerbado por un episodio de aplasia eritrocítica y la caída rápida subsiguiente de los niveles de hemoglobina. En estos casos es posible que se manifiesten con rapidez daño cardiovascular e insuficiencia cardiaca congestiva.

1. Anemia hipoplásica congénita (anemia de Diamond-Blackfan)

Generalidades

La anemia de Diamond-Blackfan es una causa bastante rara de anemia que suele presentarse en la lactancia o infancia temprana. El diagnóstico temprano es importante porque el tratamiento con corticoesteroides da lugar a una mayor eritropoyesis en cerca de dos tercios de los pacientes, lo que evita las dificultades y complicaciones de la terapéutica con transfusión de largo plazo. La causa no está clara; puede tener un carácter hereditario autosómico dominante y autosómico recesivo.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síntomas y signos son casi siempre los de la anemia crónica, como palidez; en ocasiones aparece en seguida insuficiencia cardiaca congestiva. No suele encontrarse ictericia, esplenomegalia u otros signos de hemólisis. La talla baja u otras anomalías congénitas están presentes en la tercera parte de los pacientes. Se ha descrito una gran variedad de anomalías; las más comunes son las que afectan la cabeza, cara y pulgares.

B. Datos de laboratorio

La anemia de Diamond-Blackfan se caracteriza por anemia macrocítica grave y reticulocitopenia marcada. El recuento de neutrófilos es normal o está un tanto disminuido y el de plaquetas es normal o alto. La médula ósea muestra una disminución notoria de precursores eritroides, pero por lo demás es normal. En niños mayores, los niveles de hemoglobina fetal están incrementados y hay datos de eritropoyesis fetal persistente, como la presencia de antígenos i en los eritrocitos. Además, el nivel de desaminasa de adenosina en los eritrocitos está elevado.

Diagnóstico diferencial

El principal diagnóstico diferencial es eritroblastopenia transitoria de la infancia. Por lo general, los niños con anemia de Diamond-Blackfan la manifiestan a una edad menor, muchas veces tienen macrocitosis y presentan evidencia de eritropoyesis fetal y una cifra elevada de desaminasa de adenosina eritrocítica. Además, la talla baja y las anomalías congénitas no se relacionan con eritroblastopenia transitoria. Esta última suele resolverse en un plazo de seis a ocho semanas después del diagnóstico, en tanto que la anemia de Diamond-Blackfan es un trastorno de por vida. Otros padecimientos vinculados con una menor producción de eritrocitos, como la insuficiencia renal, el hipotiroidismo y la anemia de la enfermedad crónica, deben considerarse.

Tratamiento

Debe iniciarse la administración de corticoesteroides orales tan pronto como se establezca el diagnóstico de anemia de Diamond-Blackfan. Dos tercios de los pacientes responden a la prednisona, 2 mg/kg/día, y muchos de los que responden más adelante toleran una reducción considerable de la dosis. Los pacientes que no responden a la prednisona requieren tratamiento con transfusiones crónicas, lo que al final causa hemosiderosis inducida por transfusión y la necesidad de quelación con deferoxamina parenteral. El trasplante de médula ósea es un tratamiento alterno que debe considerarse para los pacientes que dependen de la transfusión y que cuentan con hermanos compatibles para HLA. Se han usado factores de crecimiento hematopoyético en algunos casos con éxito limitado. Se observa la remisión espontánea e impredecible hasta en 20% de los pacientes.

Pronóstico

El pronóstico para los pacientes que responden a los corticoesteroides es bueno, en especial si se mantiene la remisión con dosis bajas de prednisona en días alternos. Los pacientes que dependen de las transfusiones están en riesgo de sufrir complicaciones por hemosiderosis, incluida la muerte por insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias cardiacas o insuficiencia hepática. Esto es todavía una amenaza importante, en especial durante la adolescencia, cuando es difícil asegurar el cumplimiento en cuanto a las administraciones subcutáneas de deferoxamina todas las noches.

2. Eritroblastopenia transitoria de la infancia

Generalidades

La eritroblastopenia transitoria de la infancia es una causa bastante común de anemia adquirida durante la infancia temprana. Se sospecha el trastorno cuando se descubre anemia normocítica durante la valoración de palidez o cuando se obtiene una biometría hemática por cualquier otro motivo. Dado que la anemia se debe a una menor producción de eritrocitos, y por lo tanto se desarrolla con lentitud, el sistema cardiovascular tiene tiempo de compensar. En consecuencia, los niños con niveles de hemoglobina tan bajos como 4 a 5 g/100 ml pueden tener una apariencia muy favorable. Se cree que el trastorno es autoinmunitario en la mayor parte de los casos, ya que se ha demostrado que la IgG de algunos pacientes suprime la eritropoyesis in vitro.

Manifestaciones clínicas

La palidez es el signo más común y no hay hepatoesplenomegalia y linfadenopatía. La anemia es normocítica y el frotis de sangre periférica no muestra evidencia de hemólisis. El recuento plaquetario es normal o elevado y el de neutrófilos es normal o, en algunos casos, está reducido. Al inicio del curso no pueden identificarse reticulocitos. La prueba de Coombs es negativa y no hay signos de nefropatía crónica, hipotiroidismo u otros trastornos sistémicos. El estudio de médula ósea muestra hipoplasia eritroide grave al inicio; más adelante se desarrolla hiperplasia eritroide junto con reticulocitosis y la anemia se resuelve.

Diagnóstico diferencial

Hay que diferenciar entre eritroblastopenia transitoria de la infancia y anemia de Diamond-Blackfan, sobre todo en lactantes menores de un año de edad. En contraste con la anemia de Diamond-Blackfan, la eritroblastopenia transitoria no se relaciona con macrocitosis, talla baja o anomalías congénitas, o con datos de eritropoyesis fetal antes de la fase de recuperación. Asimismo, en contraste con la anemia de Diamond-Blackfan, la eritroblastopenia transitoria se relaciona con niveles normales de desaminasa de adenosina eritrocítica. La eritroblastopenia transitoria de la infancia también debe diferenciarse de trastornos crónicos vinculados con una menor producción de eritrocitos, como insuficiencia renal, hipotiroidismo y otros estados crónicos de infección o inflamación. Tal y como se observa con otras citopenias únicas, la posibilidad de neoplasia (es decir, leucemia) siempre debe considerarse, sobre todo si hay fiebre, otalgia, hepatoesplenomegalia o linfadenopatía. En estos casos, el estudio de la médula ósea es diagnóstico. En ocasiones surge confusión cuando la anemia de la eritroblastopenia transitoria se identifica por primera vez durante la fase temprana de recuperación, cuando el recuento de reticulocitos está incrementado. En estos casos, el trastorno puede confundirse con anemia por pérdida aguda de sangre o con enfermedad hemolítica. A diferencia de los trastornos hemolíticos, la eritroblastopenia transitoria de la infancia no se relaciona con ictericia o destrucción periférica de los eritrocitos.

Tratamiento y pronóstico

Se trata de una enfermedad transitoria. Algunos niños necesitan transfusiones de eritrocitos si hay afección cardiovascular. La resolución de la anemia puede predecirse por un aumento del recuento de reticulocitos, que ocurre por lo regular entre cuatro y ocho semanas después del diagnóstico. La eritroblastopenia transitoria de la infancia no se trata con corticoesteroides porque su curso es breve.

ANEMIAS NUTRICIONALES

1. Anemia ferropénica

Generalidades

Considerada por mucho tiempo la causa más común de anemia en pediatría, la incidencia de ferropenia ha disminuido de manera notoria debido a una mejor nutrición y una mayor disponibilidad de productos lácteos y cereales complementados con hierro. Por lo tanto, el estudio y la atención actuales para la anemia durante la infancia debe tomar en consideración un mayor número de probabilidades de otras causas.

Los lactantes a término normales nacen con suficientes reservas de hierro para evitar la ferropenia durante los primeros cuatro a cinco meses de vida. Con posterioridad debe absorberse suficiente hierro para cubrir las necesidades de un crecimiento rápido. Por este motivo, la deficiencia nutricional de hierro es más común entre los seis y 24 meses de vida. Es posible una deficiencia antes de los seis meses de edad si las reservas de hierro al nacer se ven reducidas por premadurez, bajo peso al nacer, anemia neonatal o pérdida de sangre perinatal, o bien si hay pérdida subsiguiente de hierro debido a una hemorragia. Los niños mayores de 24 meses de edad con ferropenia deben valorarse en cuanto a pérdida de sangre. La deficiencia de hierro, además de provocar anemia, tiene efectos adversos sobre múltiples sistemas orgánicos. Por lo tanto, la importancia de identificar y tratar la ferropenia va más allá de la resolución de cualquier síntoma que pueda atribuirse directamente a una menor concentración de hemoglobina.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síntomas y signos varían con la gravedad de la deficiencia. La deficiencia leve de hierro es casi siempre asintomática. En lactantes con deficiencia más grave de hierro es común encontrar palidez, fatiga, irritabilidad y desarrollo motor retrasado. Los niños cuya ferropenia se debe en parte al consumo de leche de vaca sin fortificar pueden encontrarse obesos, con tono muscular deficiente. Es común identificar antecedentes de pica.

B. Datos de laboratorio

La gravedad de la anemia depende del grado de ferropenia y el nivel de hemoglobina puede ser tan bajo como 3 a 4 g/100 ml en casos graves. Los eritrocitos son microcíticos e hipocrómicos, con un volumen y una hemoglobina corpusculares medios bajos. La amplitud de distribución de los eritrocitos está incrementada, incluso con ferropenia leve. El recuento de reticulocitos es normal o un tanto elevado, pero el índice reticulocítico o el recuento absoluto de reticulocitos están disminuidos. Los estudios de hierro muestran una reducción de la ferritina sérica y hierro sérico bajo, aumento de la capacidad total de unión a hierro y menor saturación de transferrina. Estas anomalías de laboratorio están presentes con la ferropenia moderada a grave, pero los casos leves pueden relacionarse con estudios de laboratorio variables. El frotis de sangre periférica muestra eritrocitos microcíticos e hipocrómicos con anisocitosis y, en ocasiones, eritrocitos diana, en forma de gota, elípticos y fragmentados. Los leucocitos son normales y con gran frecuencia el recuento plaquetario está aumentado con una morfología normal.

El estudio de la médula ósea no es útil en el diagnóstico de la ferropenia en lactantes y niños pequeños, ya que se almacena poco o ningún hierro como hemosiderina de la médula en estas edades.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial es el de anemia microcítica hipocrómica. Hay que considerar la posibilidad de talasemia (talasemias α y β y trastornos de la hemoglobina E), en particular en lactantes de origen étnico africano, mediterráneo o asiático. En contraste con los lactantes con ferropenia, aquellos con talasemias suelen presentar un número mayor de eritrocitos (el índice del volumen corpuscular medio dividido por la cantidad de eritrocitos es casi siempre menor de 13) y tienen menos probabilidades, en casos leves, de presentar una amplitud de distribución eritrocítica alta. Las talasemias se relacionan con niveles normales o incrementados de hierro sérico y ferritina, y con una capacidad de unión a hierro normal. La electroforesis de hemoglobina en la talasemia β no registra un aumento de las concentraciones de hemoglobina A₂, pero la ferropenia coexistente puede reducir el porcentaje de hemoglobina A₂ a cifras normales. La electroforesis de hemoglobina también permite identificar a niños con hemoglobina E, una causa de microcitosis común en nativos del sureste de Asia. En contraste, la electroforesis de hemoglobina en el rasgo de talasemia α es normal. La intoxicación con plomo también se ha vinculado con anemia microcítica, pero la anemia con niveles de plomo menores de 40 mg/100 ml se debe algunas veces a ferropenia coexistente.

La anemia de la inflamación o infección crónica es normocítica, pero en etapas tardías puede ser microcítica. Esta anemia se sospecha debido a la presencia de una enfermedad sistémica crónica. El nivel de hierro sérico es bajo, pero la capacidad de unión a hierro es normal y los niveles séricos de ferritina son normales o altos. Las infecciones hasta cierto punto leves, en especial durante la lactancia, pueden causar anemia temporal. Como resultado, hay que tener cuidado cuando se considera el diagnóstico de ferropenia leve en lactantes y niños pequeños, que en fechas recientes padecieran infecciones víricas o bacterianas. En condiciones ideales, no deben realizarse pruebas de detección de anemia en un lapso de tres a cuatro semanas después de estas infecciones.

Tratamiento

La dosis oral recomendada de hierro elemental es de 6 mg/kg/día en tres dosis divididas. Los casos leves pueden tratarse con 2 mg/kg/día administrados en una sola dosis antes del desayuno. Rara vez se necesita la administración parenteral de hierro. El tratamiento con hierro produce un aumento del recuento de reticulocitos en tres a cinco días, que llega a su punto máximo entre los cinco y siete días. El nivel de hemoglobina comienza a incrementarse después. El ritmo de aumento de hemoglobina se relaciona en forma inversa con el nivel de hemoglobina al momento del diagnóstico. En casos moderados a graves, un recuento elevado de reticulocitos una semana después de iniciar el tratamiento confirma el diagnóstico y documenta el cumplimiento y la respuesta al tratamiento. Cuando la ferropenia es la única causa de anemia, el tratamiento adecuado suele resultar en la resolución de la anemia en un lapso de cuatro a seis semanas. Por lo general, la terapéutica se continúa durante unos cuantos meses más para reabastecer las reservas de hierro.

2. Anemias megaloblásticas

Generalidades

La anemia megaloblástica es una anemia macrocítica provocada por deficiencia de cobalamina (vitamina B₁₂), ácido fólico o ambos. La deficiencia de cobalamina debida a insuficiencia alimentaria puede ocurrir en lactantes alimentados al seno por madres que son vegetarianas estrictas o que padecen anemia perniciosa. La causa común de deficiencia de cobalamina en pediatría es la malabsorción intestinal y ocurre con la enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, infección con tenia del pez (Diphyllobothrium latum) o después de la resección quirúrgica de la porción terminal del íleon. También se han descrito deficiencias debidas a errores congénitos del metabolismo (deficiencia de transcobalamina II y aciduria metilmalónica). La malabsorción de cobalamina por deficiencia de factor intrínseco (anemia perniciosa) es rara en la infancia.

La deficiencia de ácido fólico puede deberse a un consumo alimentario inadecuado, malabsorción, requerimientos incrementados de folato o alguna combinación de los tres. La deficiencia de folato secundaria a una deficiencia alimentaria por sí sola es rara, pero ocurre en lactantes con desnutrición grave y se ha informado en niños alimentados con leche de cabra no fortalecida con ácido fólico. Éste se absorbe en el yeyuno y las deficiencias se reconocen en síndromes de malabsorción, como la enfermedad celiaca. Los anticonvulsivos (p. ej., difenilhidantoinato y fenobarbital) y los fármacos citotóxicos (p. ej., metotrexato) también se han relacionado con deficiencia de folato, causada por interferencia con la absorción o metabolismo de dicha vitamina. Por último, la deficiencia de ácido fólico es más probable que se desarrolle en lactantes y niños con necesidades mayores. Esto ocurre durante la lactancia debido al crecimiento rápido y también en niños con anemia hemolítica crónica. Los recién nacidos prematuros son en especial susceptibles al desarrollo de la deficiencia debido a reservas corporales bajas de folato.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los lactantes con anemia megaloblástica también pueden mostrar palidez e ictericia leve como resultado de una eritropoyesis ineficaz. De manera típica, la lengua está lisa y de color rojo carne. Los lactantes con deficiencia de cobalamina pueden estar irritables y alimentarse en forma deficiente. Los niños mayores con deficiencia de cobalamina pueden manifestar parestesias, debilidad o una marcha inestable y presentar una sensación de vibración reducida y propiocepción en la exploración neurológica.

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio de la anemia megaloblástica incluyen volumen y hemoglobina corpusculares medios altos. El frotis de sangre periférica muestra múltiples macroovalocitos con anisocitosis y poiquilocitosis. Los neutrófilos son grandes y tienen un núcleo hipersegmentado. Los recuentos de leucocitos y plaquetas son normales con deficiencias leves, pero puede haber una reducción en casos más graves. El estudio de la médula ósea suele mostrar hiperplasia eritroide con precursores eritroides y mieloides grandes. La maduración nuclear se retrasa en comparación con la maduración citoplásmica y la eritropoyesis es ineficaz. La concentración sérica de bilirrubina indirecta puede ser un tanto elevada.

Los niños con deficiencia de cobalamina tienen un nivel reducido de vitamina B₁₂ en suero, pero los niveles bajos de esta vitamina en suero también pueden encontrarse en alrededor de 30% de los pacientes con deficiencia de ácido fólico. Los niveles de folato en los eritrocitos son un mejor indicador de las reservas de folato que los de ácido fólico sérico. Las cifras séricas de intermediarios metabólicos (ácido metilmalónico y homocisteína) pueden ayudar a establecer el diagnóstico correcto. Los valores incrementados de ácido metilmalónico son congruentes con deficiencia de cobalamina, en tanto que los niveles altos de homocisteína se presentan en las deficiencias de cobalamina y las de folato.

Diagnóstico diferencial

Muy pocos de los casos de anemia macrocítica en pediatría son megaloblásticos. Otras causas de aumento del volumen corpuscular medio incluyen farmacoterapia (p. ej., anticonvulsivos, análogos antinucleósido del VIH), síndrome de Down, recuento reticulocítico incrementado (anemias hemolíticas), síndromes de insuficiencia de la médula ósea (anemia de Fanconi, anemia de Diamond-Blackfan) hepatopatía e hipotiroidismo.

Tratamiento

El tratamiento de la deficiencia de cobalamina debido a un consumo alimentario inadecuado consiste en complementos orales. Sin embargo, la mayor parte de los casos se debe a malabsorción intestinal y exige tratamiento parenteral. En los casos graves, el tratamiento parenteral puede inducir hipopotasiemia que pone en peligro la vida y necesita potasio complementario. La deficiencia de ácido fólico se trata en forma efectiva con ácido fólico oral en la mayor parte de los casos. Los niños en riesgo de deficiencias de ácido fólico, como los recién nacidos prematuros y aquellos con hemólisis crónica, reciben a menudo ácido fólico en forma profiláctica.

ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS

La anemia es una manifestación común de muchas enfermedades crónicas en niños. En algunos casos, las causas pueden ser mixtas. Por ejemplo, los niños con trastornos crónicos que se acompañan de malabsorción intestinal o pérdida de sangre pueden presentar anemia de la inflamación crónica en combinación con deficiencias nutricionales de hierro, folato o cobalamina. En otros contextos, la anemia se debe a disfunción de un solo órgano (p. ej., insuficiencia renal, hipotiroidismo) y la corrección de la anomalía subyacente resuelve la anemia.

1. Anemia de la inflamación crónica

Por lo regular, la anemia se vincula con enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas. La anemia es leve a moderada, con un nivel de hemoglobina de 8 a 12 g/100 ml. En general, la gravedad de la anemia corresponde a la del trastorno subyacente y puede haber microcitosis, pero no hipocromía. El recuento reticulocítico es bajo. Se cree que la anemia se debe a las citocinas inflamatorias que inhiben la eritropoyesis y la derivación de hierro en una forma deficiente de hierro a partir de células reticuloendoteliales. Los niveles de eritropoyetina son hasta cierto punto bajos para la gravedad de la anemia. La concentración sérica de hierro es baja, pero en contraste con la ferropenia, la anemia de la inflamación crónica no se relaciona con aumento de la capacidad de unión a hierro y sí con un nivel elevado de ferritina sérica. El tratamiento consiste en la corrección del trastorno subyacente, el cual, si se controla, suele resultar en mejores cifras de hemoglobina.

2. Anemia de la insuficiencia renal crónica

Ocurre anemia normocítica grave en casi todas las formas de nefropatía que han avanzado a la insuficiencia renal. Aunque la producción de leucocitos y plaquetas es aún normal, la médula ósea muestra hipoplasia notoria de las series eritroides y el recuento reticulocítico es bajo. El principal mecanismo es la deficiencia de eritropoyetina, una hormona producida en los riñones, pero otros factores pueden contribuir a la anemia. En presencia de uremia acentuada, también puede estar presente un componente de hemólisis. La eritropoyetina humana recombinante (eritropoyetina α) corrige la anemia y ello evita en gran medida la necesidad de transfusiones sanguíneas.

3. Anemia del hipotiroidismo

Algunos pacientes con hipotiroidismo desarrollan anemia grave. En ocasiones, la anemia se detecta antes de establecer el diagnóstico del trastorno subyacente. Una menor velocidad de crecimiento en un niño anémico sugiere hipotiroidismo. La anemia es casi siempre normocítica o macrocítica, pero no es megaloblástica y, por lo tanto, no se debe a deficiencias de cobalamina o folato. El tratamiento de restitución con hormona tiroidea es eficaz para corregir la anemia.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS: DEFECTOS DE LA MEMBRANA ERITROCÍTICA

Las anemias hemolíticas congénitas suelen dividirse en tres categorías: defectos de la membrana eritrocítica, hemoglobinopatías y trastornos del metabolismo eritrocítico. La esferocitosis y la eliptocitosis hereditarias son los trastornos más comunes de la membrana eritrocítica. El diagnóstico lo sugiere el frotis de sangre periférica, que muestra una morfología característica de los eritrocitos (p. ej., esferocitosis, eliptocitosis). Estos trastornos tienen una herencia autosómica dominante y el diagnóstico lo sugieren los antecedentes familiares. La hemólisis se debe al efecto deletéreo de las anomalías de la membrana sobre la deformación de los eritrocitos. La menor deformación celular conduce a atrapamiento de los eritrocitos de forma anormal en el bazo. Muchos pacientes presentan esplenomegalia y la esplenectomía alivia la hemólisis.

1. Esferocitosis hereditaria

Generalidades

La esferocitosis hereditaria es una anemia hemolítica heredada bastante común que ocurre en todos los grupos étnicos, pero que es más frecuente en personas con ancestros del norte de Europa, en quienes la incidencia es cercana a 1:5 000. El trastorno es heterogéneo, marcado por grados variables de anemia, ictericia y esplenomegalia. En algunas personas, el trastorno es leve y no hay anemia debido a que la hiperplasia eritroide compensa por completo la hemólisis. Los casos graves dependen de transfusión antes de esplenectomía. La característica de la esferocitosis hereditaria es la presencia de microesferocitos en sangre periférica. La enfermedad es hereditaria con patrón autosómico dominante en casi 75% de los casos; los casos restantes parecen ser autosómicos recesivos o tienen su origen en nuevas mutaciones.

La esferocitosis hereditaria es el resultado de una deficiencia parcial de espectrina, una proteína estructural importante del esqueleto de la membrana eritrocítica. La deficiencia de espectrina debilita la unión entre la membrana celular y el esqueleto de la membrana subyacente, y hace que el eritrocito pierda área de superficie de la membrana. Este proceso crea esferocitos que son poco deformables y tienen un menor tiempo de vida debido a que están atrapados en la microcirculación del bazo y son engullidos por los macrófagos esplénicos. La heterogeneidad extrema de la esferocitosis hereditaria se relaciona en forma directa con grados variables de deficiencia de espectrina. En general, los niños que heredan esferocitosis en forma autosómica dominante tienen una menor deficiencia de espectrina y hemólisis leve o moderada, en contraste con aquellos con formas no dominantes de esferocitosis, que tienden a sufrir una mayor deficiencia de espectrina y anemia más grave.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La hemólisis provoca hiperbilirrubinemia neonatal importante en la mitad de los niños afectados. Con posterioridad se desarrolla esplenomegalia en la mayoría y se reconoce alrededor de los cinco años de edad. La ictericia está presente en forma variable y en muchos pacientes sólo se advierte durante una infección. Los individuos con anemia crónica grave pueden quejarse de palidez, fatiga o malestar. Las exacerbaciones intermitentes de la anemia se deben a un aumento de la hemólisis o crisis aplásicas y pueden vincularse con debilidad extrema, fatiga, fiebre, dolor abdominal o incluso insuficiencia cardiaca.

B. Datos de laboratorio

La mayoría de los pacientes tiene hemólisis crónica leve con niveles de hemoglobina de 9 a 12 g/100 ml. En algunos casos, la hemólisis se compensa por completo y las cifras de hemoglobina se encuentran dentro de límites normales. Los casos raros de enfermedad grave requieren transfusiones frecuentes. La anemia es normocítica e hipercrómica y muchos enfermos tienen una concentración elevada de hemoglobina corpuscular media. El frotis de sangre periférica muestra numerosos microesferocitos y policromasia. El recuento de reticulocitos está aumentado, a menudo más de lo que cabría esperar para el grado de anemia. Los recuentos de leucocitos y plaquetas son casi siempre normales. La fragilidad osmótica está incrementada, en especial después de incubación a 37°C durante 24 h. La bilirrubina sérica muestra un incrementeo de la fracción no conjugada. La DAT es negativa.

Diagnóstico diferencial

Es común encontrar esferocitos en personas con hemólisis inmunitaria. Por consiguiente, en el recién nacido hay que distinguir entre esferocitosis hereditaria y enfermedad hemolítica causada por ABO u otras incompatibilidades de tipo sanguíneo. Los pacientes mayores con anemia hemolítica autoinmunitaria se presentan a menudo con ictericia y esplenomegalia y con esferocitosis en el frotis de sangre periférica. La DAT es positiva en la mayor parte de los casos de hemólisis inmunitaria y negativa en la esferocitosis hereditaria. En ocasiones, el diagnóstico se confunde en pacientes con esplenomegalia por otras causas, en particular cuando el hiperesplenismo aumenta la destrucción de eritrocitos y cuando algunos esferocitos se hacen aparentes en el frotis sanguíneo. En estos casos, la causa verdadera de la esplenomegalia pueden sugerirla los signos o síntomas de hipertensión portal o la evidencia de laboratorio de hepatopatía crónica. En contraste con los niños que tienen esferocitosis hereditaria, aquellos con hiperesplenismo suelen tener cierto grado de trombocitopenia o neutropenia.

Complicaciones

Es posible ictericia grave durante el periodo neonatal y, si no se controla con fototerapia, algunas veces puede necesitar exsanguinotransfusión. La esplenectomía se relaciona con un riesgo alto de infecciones bacterianas avasalladoras, en especial con neumococos. Hay cálculos biliares en 60 a 70% de los adultos no sometidos a esplenectomía y pueden formarse incluso desde los cinco a 10 años de edad.

Tratamiento

Las medidas de apoyo incluyen administración de ácido fólico para prevenir el desarrollo de hipoplasia eritrocítica debido a deficiencia de folato. Las exacerbaciones agudas de anemia, a causa de tasas elevadas de hemólisis o por crisis aplásicas producidas por una infección por parvovirus humano, pueden ser lo bastante graves para requerir transfusiones eritrocíticas. En muchos casos se lleva a cabo esplenectomía y casi siempre resulta en una mejoría notoria. El procedimiento incrementa la supervivencia de los eritrocitos esferocíticos y conduce a la corrección completa de la anemia en casi todos los casos. Los pacientes con enfermedad más grave pueden tener cierto grado de hemólisis después de la esplenectomía. Excepto en los casos inusualmente graves, el procedimiento debe posponerse hasta que el niño tenga cuando menos cinco años de edad debido al mayor riesgo de sepsis posterior a esplenectomía a esta edad. Todos los pacientes programados para esplenectomía deben inmunizarse con vacunas contra neumococos, Haemophilus influenzae tipo b y meningococos antes del procedimiento; algunos médicos recomiendan profilaxis con penicilina después de éste. Los individuos con asplenia y fiebre deben valorarse con prontitud en busca de infecciones graves. La necesidad de esplenectomía en casos leves es controvertida. La esplenectomía a la mitad de la infancia previene el desarrollo subsiguiente de colelitiasis y elimina la necesidad de restricción de actividades recomendada para niños con esplenomegalia. Sin embargo, hay que comparar estos beneficios contra los riesgos del procedimiento quirúrgico y los riesgos subsiguientes de por vida de sepsis posterior a esplenectomía.

Pronóstico

La esplenectomía elimina los síntomas y signos en todos los casos, excepto los más graves, y reduce el riesgo de colelitiasis. La morfología eritrocítica anormal y el aumento de la fragilidad osmótica persisten sin consecuencias clínicas.

2. Eliptocitosis hereditaria

La eliptocitosis hereditaria es un trastorno heterogéneo que varía en gravedad de un estado asintomático con una morfología eritrocítica casi normal hasta la anemia hemolítica grave. La mayoría de las personas afectadas presenta numerosos eliptocitos en el frotis de sangre periférica, pero hemólisis leve o ausente. Aquellos con hemólisis tienen un recuento elevado de reticulocitos y pueden presentar ictericia y esplenomegalia. Estos trastornos se deben a mutaciones de las proteínas esqueléticas de la membrana eritrocítica y la mayor parte tiene herencia autosómica dominante. Debido a que muchos sujetos se encuentran asintomáticos, no está indicado el tratamiento. Las personas con grados acentuados de anemia hemolítica pueden beneficiarse de los complementos de folato o de la esplenectomía.

Algunos lactantes con eliptocitosis hereditaria se presentan en el periodo neonatal con hemólisis moderada a marcada e hiperbilirrubinemia notable. Este trastorno se ha denominado poiquilocitosis infantil transitoria debido a que los lactantes tienen una morfología peculiar de los eritrocitos con eliptocitos, eritrocitos en gemación y pequeñas células deformes difíciles de describir. El volumen corpuscular medio es bajo y la anemia puede ser lo bastante grave para ameritar transfusión de eritrocitos. En forma típica, un progenitor padece eliptocitosis hereditaria, por lo regular leve o asintomática. La hemólisis del lactante desaparece en forma gradual durante el primer año de vida y la morfología de los eritrocitos se hace cada vez más típica de la eliptocitosis hereditaria.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS: HEMOGLOBINOPATÍAS

Las hemoglobinopatías son un grupo muy heterogéneo de trastornos congénitos que ocurren en muchos y diversos grupos étnicos. La frecuencia hasta cierto punto elevada de estas variantes genéticas se relaciona con la protección contra el paludismo conferida a los individuos heterocigotos. Las hemoglobinopatías suelen clasificarse en dos grupos importantes. El primero, las talasemias, es efecto de deficiencias cuantitativas en la producción de las cadenas de globina. Estos defectos cuantitativos en la síntesis de globina causan anemias microcíticas e hipocrómicas. El segundo grupo de hemoglobinopatías consiste en aquellas causadas por alteraciones estructurales de las cadenas de globina. Las más importantes de éstas, hemoglobinas S, C y E, son todas resultado de mutaciones puntuales y sustituciones sencillas de aminoácidos en la globina β. Muchos lactantes con hemoglobinopatías, pero no todos, se identifican con la detección neonatal sistemática.

En la figura 28-3 se muestran los cambios normales del desarrollo que ocurren en la producción de la cadena de globina durante la gestación y el primer año de vida. Al nacer, la hemoglobina predominante es la fetal (hemoglobina F), que está compuesta por dos cadenas de globina α y dos cadenas de globina γ. De manera subsecuente, la producción de globina γ disminuye y la de globina β aumenta, de tal modo que la hemoglobina del adulto (dos cadenas α y dos cadenas β) predomina después de dos a cuatro meses. Puesto que las cadenas de globina α están presentes tanto en la hemoglobina fetal como en la del adulto, los trastornos de la síntesis de globina α (talasemia α) se manifiestan en clínica tanto en el recién nacido como más adelante en la vida. En contraste, los pacientes con trastornos de la globina β, como talasemia β y enfermedad drepanocítica, suelen encontrarse asintomáticos durante los primeros tres a cuatro meses de edad y se presentan en clínica después de que la producción de cadena γ, y por lo tanto los niveles de hemoglobina fetal, decrece de modo sustancial.

1. Talasemia α

Generalidades

La mayor parte de los síndromes de la talasemia α es resultado de deleciones de uno o más de los genes de globina α en el cromosoma 16. Las células diploides normales tienen cuatro genes de globina α; en consecuencia, la gravedad variable de los síndromes de la talasemia α se relaciona con la cantidad de lesiones en el gen (cuadro 28-1). La gravedad de los síndromes de la talasemia α varía entre los grupos étnicos afectados, según sean las alteraciones genéticas prevalentes en la población. En personas con ancestros africanos, la talasemia α se debe a la deleción de sólo uno de los dos genes de globina α en cada cromosoma. De este modo, en la población africana, los individuos heterocigotos son portadores silenciosos y los individuos homocigotos tienen el rasgo de talasemia α. En los asiáticos, las deleciones de uno o ambos genes de la globina α en el mismo cromosoma son comunes; los individuos heterocigotos son portadores silenciosos o tienen el rasgo de talasemia α, y los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos tienen el rasgo de talasemia α, enfermedad de hemoglobina H o hidropesía fetal. Por lo tanto, la presencia de talasemia α en un niño de origen asiático puede acarrear importantes implicaciones para asesoría genética, en tanto que este no suele ser el caso en familias provenientes de África.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas dependen de la cantidad de genes de globina α con deleción. En el cuadro 28-1 se resumen los síndromes de la talasemia α.

Las personas con tres genes de globina α (deleción de un gen) se encuentran asintomáticas y no presentan anomalías hematológicas. Los niveles de hemoglobina y el volumen corpuscular medio son normales. La electroforesis de hemoglobina en el periodo neonatal muestra 0 a 3% de hemoglobina de Bart, que es una variante de hemoglobina compuesta por cuatro cadenas de globina γ. La electroforesis de hemoglobina después de los primeros meses de vida es normal. Por lo tanto, suele sospecharse esta entidad en el contexto de estudios familiares o cuando se reconoce una pequeña cantidad de hemoglobina de Bart en la detección neonatal en busca de hemoglobinopatías.

Las personas con dos genes de globina α (deleción de dos genes) se encuentran casi siempre asintomáticas. El volumen corpuscular medio a menudo es menor de 100 fl al nacer. Los estudios hematológicos en lactantes mayores y niños muestran un nivel de hemoglobina normal o ligeramente disminuido con un volumen corpuscular medio bajo y un frotis sanguíneo ligeramente hipocrómico con ciertos dianocitos (células diana). La electroforesis de hemoglobina suele mostrar 2 a 10% de hemoglobina de Bart durante el periodo neonatal, pero es normal en niños mayores y adultos.

Los individuos con un gen de globina α (deleción de tres genes) tienen anemia microcítica hemolítica leve a moderadamente grave (nivel de hemoglobina de 7 a 10 g/100 ml), que puede acompañarse de hepatoesplenomegalia y ciertas anomalías óseas causadas por la expansión del espacio medular. El recuento de reticulocitos está incrementado y los eritrocitos muestran hipocromía marcada y microcitosis con poiquilocitosis notoria y punteado basofílico. La electroforesis de hemoglobina durante el periodo neonatal revela 15 a 30% de hemoglobina de Bart. Más adelante en la vida, la hemoglobina H (compuesta de cuatro cadenas de globina β) está presente. La incubación de eritrocitos con azul cresilo brillante (preparación de hemoglobina H) identifica cuerpos de inclusión formados por hemoglobina H desnaturalizada.

La deleción de los cuatro genes de globina α causa anemia y asfixia intrauterinas graves, y resulta en hidropesía fetal y óbito fetal o muerte neonatal poco tiempo después del parto. Hay palidez extrema y hepatoesplenomegalia masiva. La electroforesis de hemoglobina revela predominio de hemoglobina de Bart con ausencia total de hemoglobina fetal o adulta normal.

Diagnóstico diferencial

El rasgo de talasemia α (deleción de dos genes) debe diferenciarse de las anemias microcíticas leves, entre ellas deficiencia de hierro y talasemia β menor (véase la sección siguiente). En contraste con los niños que presentan ferropenia, aquellos con el rasgo de talasemia α tienen niveles normales o altos de ferritina y hierro sérico. En contraste con los niños con talasemia β menor, los sujetos con el rasgo de talasemia α tienen una electroforesis de hemoglobina normal después de los cuatro a seis meses de edad. Por último, los antecedentes de volumen corpuscular medio bajo (96 fl) al nacimiento o la presencia de hemoglobina de Bart en las pruebas neonatales de detección de hemoglobinopatías sugieren talasemia α.

Los niños con enfermedad de hemoglobina H pueden tener ictericia y esplenomegalia y hay que diferenciar el trastorno de otras anemias hemolíticas. La clave para el diagnóstico es la reducción del volumen corpuscular medio y la hipocromía marcada en el frotis sanguíneo. Con la excepción de la talasemia β, la mayor parte de otros trastornos hemolíticos significativos tiene volumen corpuscular medio normal o elevado y los eritrocitos no son hipocrómicos. Los lactantes con hidropesía fetal debido a talasemia α grave deben diferenciarse de aquellos con hidropesía debido a otras causas de anemia, como aloinmunización.

Complicaciones

La principal complicación del rasgo de talasemia α es la administración innecesaria de hierro, debido a la creencia de que la anemia microcítica leve tal vez se debe a ferropenia. Las personas con enfermedad de hemoglobina H pueden tener exacerbaciones intermitentes de la anemia en respuesta a la tensión oxidativa o infecciones, lo que en ocasiones obliga a las transfusiones de hemoderivados. La esplenomegalia puede exacerbar la anemia y requerir esplenectomía. Las mujeres embarazadas de fetos hidrópicos con talasemia α son propensas a mayores complicaciones del embarazo, en especial toxemia y hemorragia posparto.

Tratamiento

Las personas con rasgo de talasemia α no necesitan tratamiento. Aquellas con enfermedad de hemoglobina H deben recibir ácido fólico complementario y evitar los mismos fármacos oxidantes que causan hemólisis en personas con deficiencia de G6PD, ya que la exposición a estos agentes puede exacerbar la anemia. Esta última también puede exacerbarse durante los periodos de infección y pueden requerirse transfusiones. Es posible que se desarrolle hiperesplenismo más adelante en la infancia y se necesita esplenectomía quirúrgica. Hay que ofrecer asesoría genética y diagnóstico prenatal a las familias en riesgo de fetos con hidropesía.

2. Talasemia β

Generalidades

En contraste con los cuatro genes de globina α, sólo están presentes los genes de la globina β en las células diploides, uno en cada cromosoma 11. Algunos genes de la talasemia β no producen cadenas de globina β y se denomina talasemia β⁰. Otros genes de la globina β producen cierta globina β, pero en cantidades reducidas y se conoce como talasemia β⁺. Las personas afectadas con talasemia β pueden ser heterocigotas u homocigotas. Los individuos heterocigotos para la mayor parte de los genes de la talasemia β tienen talasemia β menor. Los sujetos homocigotos tienen talasemia β mayor (anemia de Cooley), un anemia grave dependiente de transfusiones o un trastorno conocido como talasemia intermedia, que es más grave que la talasemia menor pero que no suele depender de transfusiones. La talasemia β mayor es la causa más común a nivel mundial de anemia dependiente de transfusiones en la infancia. Además, los genes de la talasemia β interactúan con los genes para variantes de la globina β estructurales como en las hemoglobinas S y E para causar enfermedades graves en individuos heterocigotos compuestos. Estos trastornos se analizan con mayor detalle en las secciones que tratan sobre la enfermedad drepanocítica y las afecciones con hemoglobina E.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Las personas con talasemia β menor se hallan asintomáticas con una exploración física normal. Aquellas con talasemia β mayor son normales al nacimiento, pero desarrollan anemia grave durante el primer año de vida. Si el trastorno no se identifica y trata con transfusiones sanguíneas, estos niños tienen un crecimiento deficiente y desarrollan hepatoesplenomegalia masiva y agrandamiento del espacio medular con adelgazamiento de la corteza ósea. Los cambios esqueléticos causan deformidades faciales características (frente y maxilares prominentes) y predisponen al niño a las fracturas patológicas.

B. Datos de laboratorio

Los niños con talasemia β menor tienen resultados normales en la detección neonatal, pero más adelante desarrollan un volumen corpuscular medio reducido con o sin anemia leve. El frotis de sangre periférica reconoce hipocromía, dianocitos y en ocasiones punteado basofílico. La electroforesis de hemoglobina realizada entre los seis y 12 meses de edad es casi siempre diagnóstica cuando los niveles de hemoglobina A₂, hemoglobina F o ambos están elevados. La talasemia β mayor se sospecha al inicio cuando la hemoglobina A está ausente en la detección neonatal. Estos lactantes tienen características hematológicas normales al nacer, pero desarrollan anemia grave después de los primeros meses de vida. El frotis de sangre periférica muestra anemia microcítica e hipocrómica grave con anisocitosis y poiquilocitosis marcadas. Los dianocitos son notorios y los eritrocitos nucleados exceden a menudo la cantidad de leucocitos circulantes. El nivel de hemoglobina desciende a 5 a 6 g/100 ml o menos y el recuento de reticulocitos está aumentado, pero el índice de éstos es normal o está reducido. Los recuentos plaquetarios y leucocíticos pueden estar altos y el nivel de bilirrubina sérica también. La médula ósea muestra hiperplasia eritroide notable, si bien este dato rara vez es necesario para establecer el diagnóstico. La electroforesis de hemoglobina sola muestra hemoglobina fetal y hemoglobina A₂ en niños con talasemia β⁰ homocigota.

Los sujetos con genes de talasemia β⁺ elaboran cierta hemoglobina A, aunque tienen un aumento marcado de hemoglobina fetal y hemoglobina A₂. El diagnóstico de talasemia β homocigota también puede sugerirse por el dato de talasemia β menor en ambos padres.

Diagnóstico diferencial

La talasemia β menor debe diferenciarse de otras causas de anemias microcíticas hipocrómicas leves, en particular ferropenia y talasemia α. En contraste con los pacientes que sufren anemia ferropénica, aquellos con talasemia β menor presentan por lo general una cantidad aumentada de eritrocitos y el índice del volumen corpuscular medio dividido entre el recuento eritrocítico se encuentra por debajo de 13. Muchas veces, el dato de hemoglobina A₂ alta es diagnóstico; empero, el nivel A₂ se ve reducido por la deficiencia coexistente de hierro. De este modo, en niños que tienen al parecer ferropenia, la electroforesis de hemoglobina con cuantificación de hemoglobina A₂ se retrasa en ocasiones hasta después de un curso de tratamiento con hierro.

La talasemia β mayor rara vez se confunde con otros trastornos. La electroforesis de hemoglobina y los estudios familiares permiten distinguir con facilidad entre ésta y la talasemia por hemoglobina E/β, que es la otra causa importante de talasemia dependiente de transfusiones.

Complicaciones

La principal complicación de la talasemia β menor es el uso innecesario de tratamiento con hierro en un intento inútil por corregir la anemia microcítica. Los niños con talasemia β mayor a quienes se les transfunde sangre en forma inadecuada tienen un crecimiento deficiente e infecciones recurrentes, y pueden presentar hepatoesplenomegalia, adelgazamiento del hueso cortical y fracturas patológicas. Sin tratamiento, la mayoría de los niños muere durante los primeros 10 años de vida. Las principales complicaciones de la talasemia β mayor en pacientes que reciben transfusiones son hemosiderosis, esplenomegalia e hiperesplenismo. La hemosiderosis relacionada con la transfusión necesita tratamiento de quelación con deferoxamina, que se administra por vía parenteral, o deferasirox administrado por vía oral para prevenir la disfunción cardiaca, hepática y endocrina. La falta de cumplimiento con la quelación en adolescentes y adultos jóvenes puede conducir a la muerte por insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias cardiacas o insuficiencia hepática. Incluso con transfusiones adecuadas, muchos pacientes desarrollan esplenomegalia y cierto grado de hiperesplenismo. Esto puede requerir esplenectomía quirúrgica debido a los mayores requerimientos de transfusiones, pero el procedimiento incrementa el riesgo de trombosis y septicemia avasalladora.

Tratamiento

La talasemia β menor no necesita tratamiento específico, pero el diagnóstico de la enfermedad puede tener implicaciones genéticas de importancia para la familia. Para los pacientes con talasemia β mayor se cuenta con dos tratamientos: transfusión crónica con quelación de hierro y trasplante de células madre. Los programas de transfusiones sanguíneas se dirigen a menudo a mantener un nivel de hemoglobina nadir de 9 a 10 g/100 ml. Esta medida produce un aumento del vigor y el bienestar, un mejor crecimiento y menos complicaciones generales. Sin embargo, mantener una salud adecuada requiere con frecuencia quelación de hierro. Las dosis pequeñas de ácido ascórbico complementario pueden incrementar la eficacia de la quelación de hierro. Los pacientes que se someten a esplenectomía para reducir las necesidades de transfusión y mejorar la carga de hierro deben recibir vacuna neumocócica antes del procedimiento, así como penicilina profiláctica y tratamiento urgente de toda enfermedad febril después de la esplenectomía.

El trasplante de médula ósea o sangre del cordón umbilical constituye una opción terapéutica importante para niños con talasemia β mayor que tienen un donante idéntico para HLA. La probabilidad de cura hematológica es superior a 90% cuando se realiza el trasplante antes del desarrollo de hepatomegalia o fibrosis portal.

3. Enfermedad drepanocítica

Generalidades

Existe una elevada prevalencia de hemoglobina drepanocítica en personas originarias del centro de África. También ocurre en otros grupos étnicos en Italia, Grecia, Turquía, Arabia Saudita y la India. La anemia drepanocítica es efecto de homocigosidad para el gen falciforme y es la forma más común de enfermedad drepanocítica. Otros trastornos drepanocíticos de importancia clínica son entidades heterocigotas compuestas en las que el gen falciforme interactúa con genes de hemoglobina C, D_Punjab, O_Árabe, C_Harlem o talasemia β.

En general, la enfermedad drepanocítica ocurre en uno de cada 400 lactantes de raza negra. Hasta 8% de las personas de raza negra es portador heterocigoto del gen falciforme y se dice que tienen el rasgo falciforme.

Las manifestaciones clínicas proteínicas de hemoglobinopatías drepanocíticas pueden ligarse en forma directa o indirecta con la propensión de la hemoglobina S desoxigenada a polimerizarse. La polimerización de hemoglobina drepanocítica distorsiona la morfología de los eritrocitos, reduce su deformación, provoca una reducción marcada de su ciclo de vida, aumenta la viscosidad de la sangre y predispone a los episodios de vasooclusión.

La detección neonatal para hemoglobinopatías drepanocíticas se realiza en forma sistemática en casi todos los estados de la Unión Americana. La identificación de los lactantes afectados al nacer, cuando se combina con programas de seguimiento con educación para los padres, atención médica integral y penicilina profiláctica, reduce en gran medida la morbimortalidad en la infancia temprana.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Éstos se relacionan con anemia hemolítica e isquemia de los tejidos y disfunción orgánica causadas por oclusión vascular. La exploración física suele ser normal al nacimiento y los síntomas son infrecuentes antes de los tres a cuatro meses de edad por las elevadas concentraciones de hemoglobina fetal que inhiben la formación de células falciformes. Puede haber anemia hemolítica moderadamente grave para el año de edad que causa palidez, fatiga e ictericia, y predispone al desarrollo de cálculos biliares durante la infancia y la adolescencia. La congestión intensa del bazo con drepanocitos puede producir esplenomegalia en la infancia temprana y resulta en asplenia funcional incluso desde los tres meses de edad. Esto coloca a los niños en gran riesgo de infección avasalladora con bacterias encapsuladas, en especial neumococos. Hasta 30% de los pacientes experimenta uno o más episodios de secuestro esplénico agudo, caracterizado por agrandamiento repentino del bazo con acumulación de eritrocitos, exacerbación aguda de la anemia y, en casos graves, choque y muerte. La exacerbación aguda de la anemia también ocurre con crisis aplásicas, muchas veces consecutivas a infección con parvovirus humano y otros virus.

Los episodios recurrentes de vasooclusión e isquemia hística causan problemas agudos y crónicos. La dactilitis, o síndrome de mano-pie, es el síntoma inicial más común de la enfermedad y ocurre hasta en 50% de los niños antes de los tres años de edad. Los episodios recurrentes de dolor abdominal y musculoesquelético pueden ocurrir a lo largo de toda la vida. Se observan apoplejías en cerca de 8% de los niños y tienden a ser recurrentes. El síndrome torácico agudo se caracteriza por fiebre, dolor torácico pleurítico e infiltrados pulmonares agudos con hipoxemia y es efecto de infecciones pulmonares, infarto o embolia grasa por médula ósea isquémica. Todos los tejidos son susceptibles a daño por vasooclusión y la disfunción orgánica múltiple es habitual en la edad adulta. En el cuadro 28-2 se mencionan las manifestaciones comunes de la enfermedad drepanocítica en niños y adultos.

B. Datos de laboratorio

Los niños con anemia drepanocítica (enfermedad drepanocítica homocigota) muestran por lo general un nivel de hemoglobina basal de 7 a 10 g/100 ml. Este valor puede descender a cifras que ponen en riesgo la vida durante el secuestro o la crisis aplásica. El recuento reticulocítico basal está marcadamente elevado. La anemia suele ser normocítica o macrocítica y el frotis de sangre periférica muestra los drepanocitos característicos, así como numerosos dianocitos. Los pacientes con talasemia β falciforme presentan a menudo también un volumen corpuscular medio bajo e hipocromía. Aquellos con talasemia β⁺ falciforme tienden a presentar grados menores de hemólisis y anemia. Las personas con enfermedad falciforme de hemoglobina C tienen menos drepanocitos y más dianocitos y el nivel de hemoglobina puede ser normal o sólo estar ligeramente reducido debido a que la tasa de hemólisis es mucho menor respecto de la anemia drepanocítica.

La mayoría de los lactantes con hemoglobinopatías falciformes nacidos en Estados Unidos ahora se identifica a través de la detección neonatal. Los resultados que indican la posibilidad de enfermedad drepanocítica necesitan confirmación rápida con electroforesis de hemoglobina. Los niños con anemia falciforme y talasemia β⁰ falciforme sólo tienen hemoglobinas S y F. Las personas con talasemia β⁺ falciforme muestran una preponderancia de hemoglobina S con una menor cantidad de hemoglobina A. Los sujetos con enfermedad de hemoglobina C falciforme poseen cantidades iguales de hemoglobinas S y C. El uso de pruebas de solubilidad para detectar la presencia de hemoglobina falciforme debe evitarse debido a que es común encontrar un resultado negativo en lactantes con enfermedad drepanocítica y porque un resultado positivo en un niño mayor no permite diferenciar el rasgo de la enfermedad. De este modo, la electroforesis de hemoglobina siempre es necesaria para identificar en forma aguda un trastorno drepanocítico.

Diagnóstico diferencial

La electroforesis de hemoglobina y, en ocasiones, los estudios hematológicos de los padres son suficientes para confirmar el diagnóstico correcto de enfermedad drepanocítica. Los lactantes cuyas detecciones neonatales muestran sólo hemoglobinas F y S tienen algunas veces trastornos distintos a la anemia drepanocítica o talasemia β⁰ falciforme. El más importante de estos trastornos es una condición heterocigota compuesta de la hemoglobina falciforme y persistencia hereditaria pancelular de hemoglobina fetal. Estos niños, cuando son mayores, tienen casi siempre 30% de hemoglobina fetal y 70% de hemoglobina S, pero no muestran anemia significativa ni desarrollan episodios de oclusión vascular.

Complicaciones

La isquemia e infarto hísticos repetidos causan daño a prácticamente todos los aparatos y sistemas. En el cuadro 28-2 se enumeran las complicaciones más importantes. Los pacientes que necesitan múltiples transfusiones se encuentran en riesgo de desarrollar hemosiderosis relacionada con la transfusión y formación de aloanticuerpos contra eritrocitos.

Tratamiento

La base del tratamiento es la inclusión en un programa que ofrezca educación al paciente y la familia, atención ambulatoria integral y tratamiento adecuado de las complicaciones agudas. Para que este programa tenga éxito es importante contar con servicios psicosociales, banco de sangre y disponibilidad de información sobre el paciente en el ambiente en que se traten y valoren las enfermedades agudas. El tratamiento para la anemia drepanocítica y la talasemia β⁰ falciforme incluye penicilina profiláctica, que debe iniciarse a los dos meses de edad y continuarse por lo menos hasta los cinco años.

El uso sistemático de penicilina profiláctica en la enfermedad de hemoglobina C falciforme y talasemia β⁺ falciforme es controvertido. Debe administrarse vacuna conjugada y de polisacáridos contra neumococos a todos los niños con enfermedad drepanocítica. Deben proporcionarse otras inmunizaciones sistemáticas que incluyen vacunación anual contra influenza. Todas las enfermedades relacionadas con fiebre mayor de 38.5°C deben valorarse sin tardanza, además de realizar cultivos bacterianos, administrar antibióticos parenterales de amplio espectro y realizar una observación cuidadosa dentro o fuera del hospital.

El tratamiento de los episodios vasooclusivos dolorosos incluye conservar una hidratación adecuada (lo cual evita una hidratación excesiva), corregir la acidosis si está presente, administrar analgesia adecuada, conservar una saturación de oxígeno normal y tratar cualquier infección concomitante.

La transfusión de eritrocitos desempeña una función importante en el tratamiento. Las transfusiones están indicadas para mejorar la capacidad de transporte de oxígeno durante las exacerbaciones agudas de gravedad de la anemia, como ocurre durante los episodios de secuestro esplénico o crisis aplásica. Las transfusiones de eritrocitos no están indicadas para el tratamiento de la anemia de estado estable, que suele tolerarse bien, o para episodios no complicados de dolor vasooclusivo. La exsanguinotransfusión simple o parcial para reducir el porcentaje de drepanocitos circulantes está indicada para ciertos episodios vasooclusivos agudos de gravedad y puede salvar la vida. Estos sucesos incluyen apoplejía, síndrome torácico agudo de moderado a grave e insuficiencia aguda de otros órganos que pone en riesgo la vida. Las transfusiones también pueden indicarse antes de procedimientos de alto riesgo, como operaciones con anestesia general y arteriogramas con materiales de contraste iónicos. Algunos pacientes con complicaciones vasooclusivas graves pueden beneficiarse del tratamiento mediante transfusión crónica. La indicación más común para este tipo de transfusiones es la apoplejía. Sin transfusiones, los niños con apoplejía tienen posibilidades de 70 a 80% de un episodio recurrente en un periodo de dos años. Los riesgos de alteraciones neurológicas recurrentes se reducen de modo notorio mediante el tratamiento con transfusión.

El trasplante exitoso de células madre cura la enfermedad drepanocítica, pero hasta la fecha su uso se ha visto limitado debido a los riesgos relacionados con el procedimiento, la incapacidad de predecir la gravedad de las complicaciones futuras en niños pequeños y la escasez de donantes hermanos idénticos para HLA. La administración diaria de hidroxiurea oral incrementa los niveles de hemoglobina fetal, disminuye la hemólisis y reduce en 50% los episodios de dolor en adultos con afección grave y anemia drepanocítica. Los efectos hematológicos y la toxicidad a corto plazo de la hidroxiurea en niños son similares a los de los adultos. En consecuencia, la hidroxiurea se ha empleado cada vez más para ciertos niños y adolescentes que tienen complicaciones frecuentes y graves.

Pronóstico

La identificación temprana mediante detección neonatal de los lactantes con enfermedad drepanocítica, combinada con atención integral que incluya penicilina profiláctica, ha reducido en grado considerable la mortalidad en la infancia. La mayoría de los pacientes vive ahora hasta la edad adulta, pero al final muere a consecuencia de las complicaciones.

4. Rasgo falciforme

Los individuos heterocigotos para el gen falciforme presentan rasgo falciforme. Este estado de portador genético ocurre en 8% de las personas de raza negra y es más común en ciertas áreas de África y el Medio Oriente. Los lactantes con rasgo falciforme se identifican mediante los resultados de la detección neonatal que muestran hemoglobina FAS. La identificación precisa de personas mayores con rasgos falciformes depende de la electroforesis de hemoglobina, que suelen mostrar 60% de hemoglobina A y alrededor de 40% de hemoglobina S. No hay anemia o hemólisis y la exploración física es normal. Las personas con rasgo falciforme suelen estar saludables y no experimentan una enfermedad atribuible a la presencia de la hemoglobina falciforme en sus eritrocitos. La esperanza de vida es normal.

Los eritrocitos de rasgo falciforme son capaces de convertirse en drepanocitos, en particular en condiciones de hipoxemia acentuada, y cierta cantidad de anomalías clínicas se ha relacionado con este estado de portador genético. La exposición a hipoxia ambiental (altitud >3 100 m sobre el nivel del mar) puede precipitar un infarto esplénico. Sin embargo, la mayoría de las personas con rasgo falciforme que eligen visitar estas altitudes para esquiar, escalar o pasear lo hace sin dificultad. Muchos desarrollan cierto grado de hipostenuria y cerca de 4% experimenta hematuria indolora, a menudo microscópica pero algunas veces macroscópica. En su mayor parte, estas anomalías renales son subclínicas y no avanzan a disfunción renal de importancia. La incidencia de bacteriuria y pielonefritis puede aumentar durante el embarazo, pero las tasas generales de morbilidad y mortalidad materna y del lactante no se ven afectadas por la presencia del rasgo drepanocítico en la mujer embarazada.

Un estudio epidemiológico de reclutas militares sometidos a entrenamiento básico encontró un mayor riesgo de muerte inexplicable repentina después de un esfuerzo extenuante en reclutas con rasgo falciforme que en aquellos con hemoglobina normal. Este estudio ha suscitado preocupación sobre el ejercicio y el agotamiento para personas con el rasgo. Sin embargo, hay evidencia considerable que sugiere que el ejercicio suele ser seguro y que el desempeño atlético no se ve afectado en forma adversa por el rasgo falciforme. La tolerancia al ejercicio es normal, y la incidencia de rasgo falciforme en jugadores de futbol americano profesional de raza negra es similar a la de la población general de raza negra, lo que sugiere que no existe una barrera para los logros en esta profesión tan físicamente demandante. De este modo, las restricciones para las competencias atléticas en niños con rasgo falciforme no están justificadas. El rasgo falciforme es más importante en cuanto a sus implicaciones genéticas.

5. Trastornos de la hemoglobina C

La hemoglobina C se reconoce en la detección neonatal. Hasta 2% de las personas de raza negra es heterocigoto para hemoglobina C y se dice que tienen rasgo de hemoglobina C. Estos individuos no tienen síntomas, anemia o hemólisis, pero el frotis de sangre periférica puede mostrar algunos dianocitos. La identificación de las personas con rasgo de hemoglobina C es importante para asesoría genética, en particular en lo referente a la posibilidad de enfermedad de hemoglobina C falciforme en los descendientes.

Las personas con hemoglobina C homocigota sufren anemia hemolítica microcítica leve y pueden desarrollar esplenomegalia. El frotis de sangre periférica muestra dianocitos notorios. Tal y como se observa con otras anemias hemolíticas, las complicaciones de hemoglobina C homocigota incluyen cálculos biliares y crisis aplásicas.

6. Trastornos de la hemoglobina E

La hemoglobina E es la segunda variante de hemoglobina más común a nivel mundial, con una frecuencia genética mayor de 10% en ciertas áreas de Tailandia y Camboya. En el sureste de Asia se calcula que cerca de 30 millones de personas tienen rasgo de hemoglobina E. Los individuos heterocigotos para la hemoglobina E muestran hemoglobina FAE en la detección neonatal y están asintomáticos, a menudo sin anemia, pero pueden desarrollar microcitosis leve. Los sujetos homocigotos para hemoglobina E también están asintomáticos, pero pueden tener anemia menor; el frotis de sangre periférica muestra microcitosis y algunos dianocitos.

La hemoglobina E es de gran importancia debido a su interacción con la talasemia β. Los heterocigotos compuestos para hemoglobina E y talasemia β⁰ son normales al nacimiento y, al igual que los lactantes con E homocigota, muestran hemoglobina FE en la detección neonatal. A diferencia de los homocigotos, desarrollan en forma subsiguiente anemia hipocrómica microcítica leve a grave. Estos niños pueden presentar ictericia, hepatoesplenomegalia y crecimiento deficiente si no se reconoce y se trata el trastorno de manera adecuada. En algunos casos, la anemia se torna lo bastante grave para necesitar tratamiento con transfusiones de por vida. En ciertas áreas de Estados Unidos, la talasemia por hemoglobina E/β⁰ se ha convertido en una causa más común de anemia dependiente de transfusiones que la talasemia β homocigota.

7. Otras hemoglobinopatías

Se han identificado y descrito cientos de variantes de cadenas de globina humanas. Algunas, como las hemoglobinas D y G, son bastante frecuentes. Los individuos heterocigotos, que muchas veces se identifican durante el curso de los programas de detección neonatal para hemoglobinopatías, suelen encontrarse asintomáticos y no presentan anemia o hemólisis. La importancia principal de la mayor parte de las variantes de hemoglobina reside en la posibilidad de desarrollar enfermedad en individuos heterocigotos compuestos que también heredan un gen para talasemia β o hemoglobina falciforme. Por ejemplo, los niños que son heterocigotos compuestos para hemoglobinas S y D_Punjab (D_{Los Ángeles}) tienen enfermedad drepanocítica.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS: TRASTORNOS DEL METABOLISMO ERITROCÍTICO

Los eritrocitos dependen del metabolismo anaerobio de la glucosa para conservar niveles de trifosfato de adenosina suficientes para la homeostasis. La glucólisis también produce los niveles de 2,3-difosfoglicerato necesarios para modular la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. El metabolismo de la glucosa a través de la derivación de hexosamonofosfato es necesario para generar suficiente fosfato de dinucleótido de adenina nicotinamida (NADH) reducido y glutatión reducido para proteger a los eritrocitos contra el daño oxidante. Las deficiencias congénitas de muchas enzimas de la vía glucolítica se han vinculado con anemias hemolíticas. En general, las anomalías morfológicas presentes en el frotis de sangre periférica son inespecíficas y la herencia de estos trastornos es autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. En consecuencia, la posibilidad de un defecto enzimático eritrocítico debe considerarse durante la valoración de los pacientes con anemia hemolítica congénita en los siguientes casos: cuando el frotis de sangre periférica no muestra morfología típica en los eritrocitos de defectos de membrana o de hemoglobina (p. ej., esferocitos, células falciformes, dianocitos); cuando se excluye el diagnóstico de trastornos de la hemoglobina con base en electroforesis de hemoglobina y pruebas de precipitación en isopropanol; cuando los estudios efectuados en miembros de la familia no sugieran trastorno autosómico dominante. El diagnóstico se confirma al encontrar un nivel bajo de la enzima deficiente.

Los dos trastornos más comunes del metabolismo eritrocítico son las deficiencias de G6PD y cinasa de piruvato.

1. Deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD)

Generalidades

La deficiencia de G6PD es el defecto enzimático eritrocítico más común que ocasiona anemia hemolítica. El trastorno tiene una herencia recesiva ligada al cromosoma X y ocurre con gran frecuencia entre personas con ancestros provenientes de África, el Mediterráneo y Asia. Se han caracterizado cientos de variantes distintas de G6PD. En muchos casos, la deficiencia se debe a la inestabilidad enzimática; de este modo, los eritrocitos más viejos son más deficientes que los más jóvenes y no son capaces de generar suficiente NADH para conservar niveles de glutatión reducido necesarios para proteger a los eritrocitos contra el estrés oxidante. Por consiguiente, la mayor parte de las personas con deficiencia de G6PD no tiene anemia hemolítica crónica; más bien se observa hemólisis episódica cuando sufren la exposición al estrés oxidativo por infección o por ciertos fármacos o alimentos. La gravedad del trastorno varía entre los distintos grupos étnicos; la deficiencia de G6PD en personas provenientes de África suele ser menos grave que en otros grupos étnicos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los lactantes con deficiencia de G6PD pueden tener hiperbilirrubinemia notable y necesitar fototerapia o exsanguinotransfusión para evitar kernícterus. La deficiencia es una causa importante de hiperbilirrubinemia neonatal en lactantes de origen asiático o mediterráneo, pero menos en aquellos de ascendencia africana. Los niños mayores con deficiencia de G6PD son asintomáticos y parecen encontrarse normales entre episodios de hemólisis. Dichos episodios se ven desencadenados a menudo por una infección o el consumo de fármacos oxidantes, como compuestos antipalúdicos y antibióticos de tipo sulfonamidas (cuadro 28-3). El consumo de frijoles fava puede precipitar hemólisis en niños provenientes del Mediterráneo o Asia, pero muchas veces no lo hace en aquellos de raza negra. Los episodios de hemólisis se relacionan con palidez, ictericia, hemoglobinuria y en ocasiones afección cardiovascular.

B. Datos de laboratorio

Las concentraciones de hemoglobina, recuento de reticulocitos y frotis de sangre periférica son casi siempre normales en ausencia de estrés oxidativo. Los episodios de hemólisis se vinculan con un decremento variable de la hemoglobina. Pueden observarse células “mordidas” o degmacitos, junto con unos cuantos esferocitos. La hemoglobinuria es común y el recuento de reticulocitos aumenta en unos cuantos días. Pueden demostrarse cuerpos de Heinz con tinciones apropiadas. El diagnóstico se confirma al encontrar niveles reducidos de G6PD en los eritrocitos. Debido a que esta enzima está presente en mayores cantidades en los reticulocitos, es mejor realizar la prueba en un momento en que el recuento reticulocítico sea normal o cercano a lo normal.

Complicaciones

El kernícterus es un riesgo para lactantes con hiperbilirrubinemia neonatal grave. Los episodios de hemólisis aguda en niños mayores pueden poner en riesgo la vida. Las variantes raras de G6PD se vinculan con anemia hemolítica crónica; el curso clínico de los pacientes con estas variantes puede verse complicado por esplenomegalia y por la formación de cálculos biliares.

Tratamiento

El aspecto más importante del tratamiento consiste en evitar los fármacos que se relacionan con hemólisis (cuadro 28-3). Para algunos pacientes con ancestros del Mediterráneo, Medio Oriente o Asia, el consumo de frijoles fava también debe evitarse. Las infecciones deben tratarse con prontitud y administrar antibióticos cuando sea adecuado. La mayor parte de los episodios de hemólisis es autolimitada, pero la transfusión de eritrocitos puede salvar la vida cuando los síntomas y signos indiquen que hay afección cardiovascular.

2. Deficiencia de cinasa de piruvato

La deficiencia de cinasa de piruvato es un trastorno autosómico recesivo que se observa en todos los grupos étnicos, si bien es más común en personas del norte de Europa. La deficiencia se relaciona con anemia hemolítica crónica de gravedad variable. Alrededor de la tercera parte de las personas afectadas se presenta en el periodo neonatal con ictericia y hemólisis que requieren fototerapia o exsanguinotransfusión. En ocasiones, el trastorno causa hidropesía fetal y muerte neonatal. En niños mayores, la hemólisis puede necesitar transfusiones eritrocíticas o ser lo suficientemente leve para pasar inadvertida durante muchos años. La ictericia y la esplenomegalia son frecuentes en los casos más graves. El diagnóstico de deficiencia de cinasa de piruvato lo sugiere algunas veces la presencia de equinocitos en el frotis de sangre periférica, pero estos datos pueden estar ausentes antes de la esplenectomía. El diagnóstico depende de la demostración de niveles bajos de actividad de cinasa de piruvato en los eritrocitos.

El tratamiento con cinasa de piruvato depende de la gravedad de la hemólisis. Pueden necesitarse transfusiones sanguíneas para la anemia grave y la esplenectomía puede ser de beneficio. Este procedimiento no resuelve el trastorno, pero aminora la anemia y sus síntomas. En forma característica, el recuento reticulocítico aumenta y los equinocitos se hacen más prevalentes después de la esplenectomía, a pesar de la menor hemólisis y los aumentos del nivel de hemoglobina.

ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA

1. Anemia hemolítica autoinmunitaria

Generalidades

La anemia hemolítica autoinmunitaria adquirida es infrecuente durante los primeros cuatro meses de vida, pero es una de las causas más comunes de anemia aguda después del primer año de edad. Puede originarse como un problema aislado o ser complicación de una infección (hepatitis, infecciones de vías respiratorias superiores, mononucleosis o infección por citomegalovirus); lupus eritematoso sistémico y otros síndromes autoinmunitarios; o estados de inmunodeficiencia, incluido el síndrome linfoproliferativo autoinmunitario o, rara vez, cáncer.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La enfermedad tiene un inicio agudo que se manifiesta por debilidad, palidez, orina oscura y fatiga. La ictericia es una manifestación evidente y es común encontrar esplenomegalia. Algunos casos tienen un inicio más crónico e insidioso. Puede haber signos clínicos de una enfermedad subyacente.

B. Datos de laboratorio

La anemia es normocrómica y normocítica y puede variar de leve a grave (concentración de hemoglobina <5 g/100 ml). El recuento y el índice de reticulocitos están casi siempre incrementados, si bien en ocasiones son normales o bajos. Pueden reconocerse esferocitos y eritrocitos nucleados en el frotis de sangre periférica. Aunque la leucocitosis y el aumento del recuento plaquetario constituyen un dato común, algunas veces ocurre trombocitopenia. Están presentes otros datos de laboratorio consistentes con hemólisis, como aumento de la bilirrubina indirecta y total, deshidrogenasa láctica, aminotransferasa de aspartato y urobilinógeno urinario. Se detecta hemólisis intravascular por hemoglobinemia o hemoglobinuria. El estudio de médula ósea muestra hiperplasia eritroide marcada y hemofagocitosis, pero rara vez es necesaria para el diagnóstico.

Los estudios serológicos son útiles para definir la fisiopatología, planear las medidas terapéuticas y valorar el pronóstico (cuadro 28-4). En casi todos los casos, las pruebas de antiglobulina directa e indirecta (DAT e IAT) son positivas. La valoración ulterior permite distinguir de cuál de tres síndromes se trata. La presencia de IgG en los eritrocitos, la actividad máxima de los anticuerpos in vitro a 37°C y la especificidad antigénica nula o de tipo Rh, constituyen la anemia hemolítica autoinmunitaria tibia con destrucción extravascular por el sistema reticuloendotelial. En contraste, la detección de tan sólo complemento en los eritrocitos, una reactividad óptima in vitro a 4°C y especificidad de antígeno I o i son diagnósticos de anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos fríos con hemólisis intravascular. Aunque es común encontrar crioaglutininas (~10%) en individuos normales, los anticuerpos fríos de importancia clínica tienen una reactividad in vitro a 30°C o más.

La hemoglobinuria fría paroxística tiene por lo general una causa distinta. La valoración de laboratorio es idéntica en la anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos fríos, excepto por la especificidad antigénica (P) y los indicios de hemólisis in vitro. La hemoglobinuria fría paroxística casi siempre se relaciona con infecciones importantes, como las causadas por Mycoplasma, virus de Epstein-Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV). Los anticuerpos IgM tibios son raros.

Diagnóstico diferencial

La anemia hemolítica autoinmunitaria debe diferenciarse de otras formas de anemias hemolíticas adquiridas o congénitas. La DAT diferencia la hemólisis mediada por anticuerpos de otras causas, como la esferocitosis hereditaria. La presencia de otras citopenias y anticuerpos antiplaquetarios o contra neutrófilos sugiere síndrome de Evans.

Complicaciones

La anemia puede ser muy grave y resultar en colapso cardiovascular, lo que requiere tratamiento de urgencia. Pueden estar presentes complicaciones de la enfermedad subyacente, como lupus eritematoso diseminado o un estado de inmunodeficiencia.

Tratamiento

El tratamiento médico de la enfermedad subyacente es importante en casos sintomáticos. Definir el síndrome clínico constituye una guía útil para el tratamiento. La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria tibia (en la cual la hemólisis es sobre todo extravascular) responde a la prednisona (2 a 4 mg/kg/día). Después del tratamiento inicial, la dosis de corticoesteroides puede reducirse con lentitud. Los pacientes pueden responder a 1 g de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) por kilogramo por día durante dos días, pero menos pacientes responden a la IVIG que a la prednisona. La tasa de remisiones con esplenectomía puede ser hasta de 50%, en particular en la anemia hemolítica autoinmunitaria tibia, pero debe considerarse con cuidado en niños pequeños y sospecharse una vez que otros tratamientos han fracasado. En casos graves con poca respuesta al tratamiento más convencional, los fármacos inmunodepresores como la ciclofosfamida, azatioprina, busulfán y ciclosporina pueden intentarse solos o en combinación con corticoesteroides. En casos resistentes al tratamiento, una alternativa exitosa puede ser el rituximab y en un número pequeño de casos se ha practicado el trasplante.

Los pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria por frío y hemoglobinuria paroxística por frío es menos probable que respondan a los corticoesteroides o IVIG. Es muy probable que estos síndromes se relacionen con infecciones y tengan una evolución aguda, que cede en forma espontánea, por lo que suele ser suficiente el tratamiento de sostén. El intercambio plasmático puede ser eficaz en la anemia hemolítica autoinmunitaria (IgM) grave con anticuerpos fríos porque estos últimos tienen una distribución intravascular.

El tratamiento de apoyo es fundamental. Los pacientes con anticuerpos que reaccionan al frío, en especial hemoglobinuria paroxística fría, deben mantenerse en un ambiente tibio. Es posible que se necesiten transfusiones debido a las complicaciones de la anemia grave, pero sólo deben indicarse cuando no se disponga de otra alternativa. En la mayoría de los pacientes no se encuentra sangre con compatibilidad cruzada y debe identificarse la unidad menos incompatible. La transfusión debe llevarse a cabo con gran cuidado, primero con una dosis de prueba (véase la sección sobre medicina transfusional, más adelante en este capítulo). La identificación del fenotipo del paciente para aloantígenos eritrocíticos menores puede ser útil para evitar aloinmunización o suministrar transfusiones adecuadas si surgen aloanticuerpos después de la transfusión inicial. Los pacientes con hemólisis intravascular grave pueden tener coagulación intravascular diseminada (DIC) concomitante y el tratamiento con heparina debe considerarse en estos casos.

Pronóstico

El panorama para la anemia hemolítica autoinmunitaria en la infancia es bueno, a menos que haya enfermedades concomitantes (p. ej., inmunodeficiencia congénita, síndrome de inmunodeficiencia adquirida [sida], lupus eritematoso), en cuyo caso es muy probable que la hemólisis siga un curso crónico. En general, los niños con anemia hemolítica autoinmunitaria tibia tienen un mayor riesgo de presentar una enfermedad más grave y crónica con una mayor tasa de morbilidad y mortalidad. La hemólisis y las pruebas positivas de antiglobulina pueden continuar durante meses o años. Los pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos fríos o hemoglobinuria paroxística fría tienen mayores probabilidades de presentar una enfermedad autolimitada aguda (<3 meses). La hemoglobinuria paroxística fría casi siempre se relaciona con una infección (p. ej., infección por Mycoplasma, CMV y EBV).

2. Anemia hemolítica adquirida no inmunitaria

Las hepatopatías pueden alterar la composición de los lípidos de la membrana eritrocítica. Esto suele resultar en la formación de dianocitos y no se vincula con hemólisis notoria.

En ocasiones, el daño hepatocelular se relaciona con la formación de acantocitos y anemia hemolítica intensa. La nefropatía también se puede vincular con hemólisis considerable; el síndrome hemolítico y urémico es un ejemplo. En este trastorno, la hemólisis se relaciona con la presencia, en el frotis de sangre periférica, de equinocitos, queratocitos, eritrocitos fragmentados y esferocitos.

Puede observarse anemia hemolítica microangiopática con eritrocitos fragmentados y algunos esferocitos en ciertos padecimientos vinculados con coagulación intravascular y depósito de fibrina en los vasos. Esto ocurre con DIC, de modo tal que puede complicar una infección grave, pero también puede suceder cuando la coagulación intravascular es localizada, como ocurre con los hemangiomas cavernosos gigantes (síndrome de Kasabach-Merritt). También pueden reconocerse eritrocitos fragmentados con daño mecánico (p. ej., relación con válvulas cardiacas artificiales).

ERITROCITOSIS CONGÉNITA (POLICITEMIA FAMILIAR)

En pediatría, la policitemia es casi siempre secundaria a hipoxemia crónica. Sin embargo, se han descrito algunas familias con eritrocitosis congénita. El trastorno se diferencia de la policitemia vera en que sólo están afectados los eritrocitos; los recuentos leucocítico y plaquetario son normales. Aparece como un trastorno autosómico dominante o recesivo. Casi nunca hay manifestaciones físicas, con la excepción de plétora y esplenomegalia. El nivel de hemoglobina puede ser hasta de 27 g/100 ml. A menudo los pacientes están asintomáticos, excepto por cefalea y letargo. Los estudios en algunas familias han revelado: (1) hemoglobina anormal con alteración de la afinidad por el oxígeno; (2) reducción de difosfoglicerato eritrocítico; (3) aumento autónomo de la producción de eritropoyetina, o (4) hipersensibilidad de los precursores eritroides a la eritropoyetina.

No está indicado tratamiento alguno, a menos que los síntomas sean notorios. La flebotomía es el tratamiento de primera opción.

POLICITEMIA SECUNDARIA

La policitemia secundaria ocurre en respuesta a la hipoxemia. La causa más común de policitemia secundaria en niños es la cardiopatía congénita cianótica. También se presenta en caso de neumopatía crónica, en la forma de fibrosis quística. Las personas que viven a grandes altitudes, así como algunos con metahemoglobinemia, desarrollan policitemia. En raras ocasiones se ha descrito sin hipoxemia en relación con tumores renales, tumores cerebrales, enfermedad de Cushing o hidronefrosis.

Es posible la policitemia durante el periodo neonatal; es excesiva en recién nacidos prematuros o pequeños para la edad gestacional. En estos pacientes, la policitemia se vincula algunas veces con otros síntomas. Puede ocurrir en hijos de madres diabéticas, ante síndrome de Down y como una complicación de hiperplasia suprarrenal congénita.

La ferropenia puede complicar la policitemia y agravar la hiperviscosidad adjunta. Esta complicación siempre debe sospecharse cuando el volumen corpuscular medio desciende por debajo de los límites normales. También se han descrito anomalías de la coagulación y hemorrágicas, entre ellas trombocitopenia, coagulopatía de consumo leve y actividad fibrinolítica incrementada en pacientes cardiacos con policitemia grave. La hemorragia quirúrgica puede ser abundante.

El tratamiento ideal para la policitemia secundaria es la corrección de la enfermedad subyacente. Cuando esto no es posible, se necesita flebotomía para controlar los síntomas. Hay que mantener niveles de hierro suficientes. Puede estar indicado recurrir a la restitución plasmática e hidratación adecuada antes de practicar un procedimiento quirúrgico mayor; estas medidas evitan complicaciones de trombosis y hemorragia. La exsanguinotransfusión isovolumétrica es el tratamiento de elección en casos graves.

METAHEMOGLOBINEMIA

La metahemoglobina se forma de manera continua a un ritmo lento a través de la oxidación de hierro hasta su estado férrico. En condiciones normales, se reduce por vía enzimática otra vez a hemoglobina. La metahemoglobina es incapaz de transportar oxígeno y da lugar a una desviación en la curva de disociación de la oxihemoglobina residual. Se produce cianosis con niveles de metahemoglobina cercanos a 15% o más. Los niveles aumentan por diversos mecanismos.

1. Hemoglobina M

Se adjudica la designación M a diversas hemoglobinas anormales relacionadas con metahemoglobinemia. Los individuos afectados son heterocigotos para el gen, que se transmite como un trastorno autosómico dominante. Los diferentes tipos de hemoglobina M resultan de la sustitución de diferentes aminoácidos en globina α o β. La electroforesis de hemoglobina al pH acostumbrado no siempre demuestra la hemoglobina anormal y puede requerirse un enfoque isoeléctrico. El paciente presenta cianosis, pero por lo demás no manifiesta síntomas. La tolerancia al ejercicio puede ser normal y la esperanza de vida no se ve afectada. Este tipo de metahemoglobinemia no responde a ninguna forma de tratamiento.

2. Metahemoglobinemia congénita por deficiencias enzimáticas

La metahemoglobinemia congénita se debe con mayor frecuencia a una deficiencia congénita de la enzima reductora diaforasa I (factor de coenzima I). Se transmite como un rasgo autosómico recesivo. Los pacientes afectados pueden tener incluso hasta 40% de metahemoglobina, pero casi nunca tienen síntomas, aunque puede existir policitemia compensadora leve. Los pacientes con metahemoglobinemia relacionada con deficiencia de diaforasa I responden con rapidez al tratamiento con ácido ascórbico y azul de metileno (véase la siguiente sección), pero no suele estar indicado tratamiento alguno.

3. Metahemoglobinemia adquirida

Cierta cantidad de compuestos activa la oxidación de hemoglobina del estado ferroso al férrico, hasta formar metahemoglobina. Éstos incluyen nitritos y nitratos (agua contaminada), cloratos y quinonas. Los fármacos en este grupo son los tintes de anilina, sulfonamidas, acetanilida, fenacetina, subnitrato de bismuto y clorato de potasio. La intoxicación con un fármaco o químico que contenga una de estas sustancias debe sospecharse en cualquier niño o lactante que se presenta con cianosis repentina. Los niveles de metahemoglobina en estos casos pueden estar muy elevados y producir anoxia, disnea, inconciencia, insuficiencia circulatoria y muerte. Los lactantes pequeños y los recién nacidos son más susceptibles a la metahemoglobinemia adquirida debido a que sus eritrocitos tienen dificultad para reducir la hemoglobina, tal vez porque la reductasa de metahemoglobina NADH es temporalmente deficiente. Los lactantes con acidosis metabólica por diarrea y deshidratación u otras causas también pueden desarrollar metahemoglobinemia.

Los pacientes con la forma adquirida de la metahemoglobinemia responden en gran medida al azul de metileno en una dosis de 1 a 2 mg/kg por vía intravenosa. Para lactantes y niños pequeños se recomienda una dosis menor (1 a 1.5 mg/kg). El ácido ascórbico administrado por vía oral o intravenosa también reduce la metahemoglobina, pero la respuesta es más lenta.

NEUTROPENIA

Generalidades

La neutropenia consiste en un recuento absoluto de neutrófilos (granulocitos) menor de 1 500/μl en la infancia, o menor de 1 000/μl entre la semana de edad y los dos años. Durante los primeros días de vida, un recuento absoluto de neutrófilos menor de 3 500 células/μl puede considerarse neutropenia. Ésta es efecto de células madre granulocíticas defectuosas o ausentes, maduración mieloide ineficaz o suprimida, menor producción de citocinas hematopoyéticas (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos [GM-CSF]), menor liberación medular, mayor destrucción o consumo de neutrófilos o, en la seudoneutropenia, una mayor acumulación marginal de neutrófilos (cuadro 28-5).

Los tipos más graves de neutropenia congénita incluyen disgenesia reticular (aleucocitosis congénita), síndrome de Kostmann (neutropenia grave con un defecto de maduración en las células progenitoras medulares), síndrome de Shwachman (neutropenia con insuficiencia pancreática), neutropenia con estados de inmunodeficiencia, neutropenia cíclica y mielocatexia o disgranulopoyesis. Se han identificado mutaciones genéticas para los síndromes de Chédiak-Higashi, Kostmann y Shwachman y la neutropenia cíclica. La neutropenia también se ha relacionado con enfermedades por almacenamiento y metabólicas, así como estados de inmunodeficiencia. Las causas más comunes de neutropenia son una infección vírica o fármacos que ocasionan una menor producción de neutrófilos en la médula ósea, una mayor producción, o ambas. Las infecciones bacterianas graves se han vinculado con neutropenia. Aunque rara, la neutropenia aloinmunitaria neonatal puede ser grave y relacionarse con un mayor riesgo de infecciones. La neutropenia autoinmunitaria en la madre puede resultar en transferencia pasiva del anticuerpo al feto y neutropenia neonatal. Las neoplasias, osteopetrosis, síndromes de insuficiencia medular e hiperesplenismo no se vinculan casi nunca con neutropenia aislada.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La complicación más importante de la neutropenia es una infección aguda de gravedad por bacterias u hongos. Aunque el riesgo se incrementa cuando el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 500/μl, la susceptibilidad real es variable y depende de la causa de la neutropenia, las reservas medulares y otros factores. Los tipos más comunes de infección incluyen septicemia, celulitis, abscesos cutáneos, neumonía y abscesos perirrectales. La sinusitis, las úlceras aftosas, la gingivitis y las enfermedades periodontales también causan problemas importantes. Además de los síntomas y signos locales, los indiviudos pueden experimentar escalofrío, fiebre y malestar. En casi todos los casos, el bazo y el hígado no están agrandados. Los patógenos más comunes incluyen Staphylococcus aureus y bacterias gramnegativas.

B. Datos de laboratorio

Los neutrófilos están ausentes o marcadamente reducidos en el frotis de sangre periférica. En la mayor parte de las formas de neutropenia o agranulocitosis, los monocitos y linfocitos son normales, y los eritrocitos y las plaquetas no están afectados. El estudio de médula ósea muestra por lo regular una serie eritroide normal con megacariocitos adecuados, pero con notable reducción de las células mieloides o con retraso significativo de la maduración de esta serie celular. La celularidad total puede estar disminuida.

En la valoración de neutropenia (p. ej., persistente, intermitente, cíclica) hay que prestar atención a la duración y características de la neutropenia, los tipos de infecciones y su frecuencia, así como las anomalías fenotípicas en la exploración física. Es útil contar con antecedentes familiares cuidadosos y biometría hemática de los padres. Si no es obvia una causa adquirida, como una infección vírica o un fármaco, y no hay otra enfermedad primaria presente, deben obtenerse recuento y diferencial leucocíticos, y recuentos plaquetarios y reticulocíticos dos veces a la semana durante cuatro a seis semanas para determinar la posibilidad de neutropenia cíclica. El aspirado y la biopsia de médula ósea son de gran importancia para establecer las características morfológicas de mielopoyesis. La determinación de los recuentos de neutrófilos en respuesta a la administración de corticoesteroides permite documentar las reservas medulares. Otras pruebas que ayudan en el diagnóstico incluyen medición de los anticuerpos contra neutrófilos, concentraciones de inmunoglobulinas, anticuerpos antinucleares y fenotipo de linfocitos para detectar estados de inmunodeficiencia. Los cultivos de médula ósea son importantes para definir las cantidades de células madre y progenitoras en la serie mieloide o la presencia de factores de inhibición. Los niveles de citocinas en plasma o las células mononucleares pueden medirse de manera directa. Algunos trastornos por neutropenia tienen una función neutrofílica anormal. Estudios recientes han documentado anomalías en el gen contra la apoptosis, HAX1 y el gen de la elastasa, ELA2 en el síndrome de Kostmann y mutaciones ELA2 en la neutropenia cíclica. Se ha descrito una mutación para el síndrome de Shwachman. En varios trastornos congénitos se ha descrito un incremento de la apoptosis en precursores medulares o los neutrófilos circulantes.

Tratamiento

Hay que eliminar los agentes tóxicos identificables o tratar las enfermedades concomitantes (p. ej., infecciones). El tratamiento antimicrobiano profiláctico no está indicado para pacientes afebriles y asintomáticos. Los G-CSF y GM-CSF recombinantes aumentan los recuentos neutrofílicos en la mayoría de los pacientes. Puede iniciarse con 3 a 5 μg/kg/día de G-CSF (filgrastim) por vía subcutánea o intravenosa una vez al día. Según sean los recuentos, la dosis puede ajustarse. Para individuos con neutropenia congénita hay que regular la dosis para mantener el recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 10 000/μl. Algunas personas mantienen recuentos adecuados con G-CSF administrado dos a tres veces por semana. El tratamiento atenúa las complicaciones infecciosas.

Pronóstico

El pronóstico varía en gran medida con la causa y gravedad de la neutropenia. En casos graves con agranulocitosis persistente, el pronóstico es desfavorable a pesar de la antibioticoterapia; en las formas leves o cíclicas de neutropenia, los síntomas pueden ser mínimos y el pronóstico para una esperanza de vida normal excelente. Hasta la mitad de los pacientes con síndrome de Shwachman puede desarrollar anemia aplásica, mielodisplasia o leucemia durante su vida. Los individuos con síndrome de Kostmann también tienen riesgo de presentar leucemia.

NEUTROFILIA

La neutrofilia es un aumento del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica por arriba de 7 500 a 8 500 células/μl para lactantes, niños y adultos. Para apoyar el mayor recuento periférico, los neutrófilos pueden movilizarse desde su almacenamiento en médula ósea o acumulaciones periféricas marginales. La neutrofilia ocurre en forma aguda en relación con infecciones víricas o bacterianas, enfermedades inflamatorias (p. ej., artritis reumatoide juvenil, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Kawasaki), asplenia quirúrgica o funcional, insuficiencia hepática, cetoacidosis diabética, hiperazoemia, trastornos congénitos de la función neutrofílica (p. ej., enfermedad granulomatosa crónica, deficiencia de adherencia leucocítica) y hemólisis. Los fármacos como corticoesteroides, litio y adrenalina elevan el recuento neutrofílico en sangre. Los corticoesteroides producen la liberación de neutrófilos de acumulaciones medulares e inhiben la salida de los lechos capilares y posponen la muerte celular por apoptosis. La adrenalina da lugar a la liberación de las acumulaciones marginales. Se ha informado neutrofilia aguda después de estrés como el consecutivo a un choque eléctrico, traumatismo, quemaduras, operaciones y alteraciones emocionales. Los tumores que afectan la médula ósea, como linfomas, neuroblastomas y rabdomiosarcomas, pueden vincularse con leucocitosis y la presencia de células mieloides inmaduras en la sangre periférica. Los lactantes con síndrome de Down tienen una regulación defectuosa de la proliferación y maduración de las series mieloides y pueden desarrollar neutrofilia. En ocasiones, este proceso puede afectar a otras líneas celulares y semejar trastornos mieloproliferativos o leucemia aguda.

Las neutrofilias deben distinguirse de los trastornos mieloproliferativos, como leucemia mielógena crónica y leucemia mielógena crónica juvenil. En general, las alteraciones que afectan otras líneas celulares, la apariencia de las células inmaduras en el frotis de sangre y la presencia de hepatoesplenomegalia son importantes para diferenciar estos trastornos.

TRASTORNOS DE LA FUNCIÓN NEUTROFÍLICA

Los neutrófilos desempeñan una función de importancia en las defensas del hospedador. Circulan en los lechos capilares y se adhieren al endotelio vascular adyacente a los sitios de infección e inflamación. Al moverse entre células endoteliales, los neutrófilos migran hacia el agente ofensor. El contacto con un microbio opsonizado en forma adecuada con complemento o anticuerpos desencadena la ingestión, un proceso en el cual el torrente citoplásmico resulta en la formación de seudópodos que se fusionan alrededor del invasor y lo encapsulan en un fagosoma. Durante la fase de ingestión, el sistema de enzima oxidasa se ensambla y activa, toma oxígeno del medio que lo rodea y lo reduce para formar metabolitos tóxicos de oxígeno críticos para la actividad microbicida. Al mismo tiempo, gránulos de las dos clases principales (azurófilos y específicos) se fusionan y liberan sus contenidos hacia el fagolisosoma. La concentración de metabolitos tóxicos de oxígeno (p. ej., peróxido de hidrógeno, ácido hipocloroso, radical hidroxilo) y otros compuestos (p. ej., proteasas, proteínas catiónicas, catepsinas, defensinas) se incrementa en grado considerable, lo que provoca la muerte y la disolución del microbio. Estas funciones están controladas y apoyadas por procesos fisiológicos y bioquímicos complejos. Los defectos en cualquiera de estos procesos pueden conducir a una función celular inadecuada y un mayor riesgo de infección.

Clasificación

En el cuadro 28-6 se resumen los defectos congénitos de la función neutrofílica. En fechas recientes se describió un síndrome de disfunción neutrofílica grave e infecciones graves relacionado con una mutación en la molécula de señalización de GTP-asa, Rac2. Nuevos síndromes de disfunción inmunitaria innata incluyen defectos en el interferón y en los receptores de interleucina 12 y las vías de señalización, lo que produce disfunción de monocitos y macrófagos y alteración de las vías de señalización en los receptores similares a toll (deficiencia relacionada con el receptor 1 de interleucina [IRAK]) acompañadas de infecciones bacterianas recurrentes. Otras causas congénitas o adquiridas de disfunción neutrofílica leve a moderada incluyen defectos metabólicos (p. ej., enfermedad por almacenamiento de glucógeno, diabetes mellitus, nefropatía, hipofosfatemia), infecciones víricas y ciertos fármacos. Los neutrófilos de los recién nacidos tienen adherencia anormal, quimiotaxis y actividad bactericida. Las células de pacientes con lesiones térmicas, traumatismos e infección avasalladora muestran defectos en la motilidad celular y actividad bactericida similares a las observadas en los recién nacidos.

Manifestaciones clínicas

Las infecciones bacterianas o micóticas recurrentes son la característica distintiva de la disfunción neutrofílica. Aunque muchos pacientes tienen periodos libres de infecciones, es común que sufran episodios de neumonía, sinusitis, celulitis, infecciones cutáneas y mucosas (incluidos los abscesos perianales o periamigdalinos) y linfadenitis. Tal y como ocurre con la neutropenia, las úlceras aftosas de las mucosas, gingivitis grave y enfermedad periodontal son complicaciones importantes. En general, S. aureus, o microorganismos gramnegativos, se aíslan de los sitios de infección; otros patógenos pueden relacionarse en forma específica con un defecto definido de la función neutrofílica. En algunos trastornos, los hongos causan cantidades cada vez mayores de infecciones. Las infecciones profundas o generalizadas, como osteomielitis, abscesos hepáticos, sepsis, meningitis y lesiones necróticas o incluso gangrenosas de tejidos blandos, se presentan en síndromes específicos (p. ej., deficiencia de la adherencia leucocítica o enfermedad granulomatosa crónica). Los pacientes con disfunción neutrofílica grave pueden morir durante la infancia debido a infecciones graves o complicaciones relacionadas. En el cuadro 28-6 se resumen los datos de laboratorio pertinentes.

Tratamiento

Las bases del tratamiento de estos trastornos son anticipación de infecciones e intentos intensivos para identificar el foco y los agentes causales. Los procedimientos quirúrgicos para alcanzar estos objetivos pueden ser diagnósticos y terapéuticos. Los antibióticos de amplio espectro con cobertura para todos los microorganismos posibles deben iniciarse sin demora y se cambian a antimicrobianos específicos cuando se establezca el diagnóstico microbiológico. Si las infecciones no responden o recurren, las transfusiones granulocíticas pueden ser de ayuda.

El tratamiento crónico incluye antibióticos profilácticos. El trimetoprim-sulfametoxasol y otros antibióticos promueven la actividad bactericida de los neutrófilos del paciente con enfermedad granulomatosa crónica. Algunos individuos con síndrome de Chédiak–Higashi presentan mejoría clínica cuando reciben ácido ascórbico. El interferón γ recombinante disminuye la cantidad y gravedad de infecciones en individuos con enfermedad granulomatosa crónica. Demostrar esta actividad con un grupo de pacientes hace pensar en la posibilidad de que las citocinas, los factores de crecimiento y otros modificadores de la respuesta biológica pueden ser de utilidad en otras condiciones para prevenir infecciones recurrentes. El trasplante de médula ósea se ha intentado en la mayor parte de los síndromes congénitos de disfunción neutrofílica y se ha documentado la reconstitución con células normales y función celular. Combinar la ingeniería genética con el trasplante autólogo de médula ósea puede representar una medida futura para resolver estas enfermedades.

Pronóstico

Para defectos leves a moderados, la anticipación y la asistencia médica conservadora aseguran un pronóstico razonable. Los defectos graves se relacionan con morbilidad excesiva y mortalidad considerable. En algunas enfermedades, el desarrollo de complicaciones no infecciosas, como la fase linfoproliferativa del síndrome de Chédiak–Higashi o los síndromes inflamatorios en la enfermedad granulomatosa crónica, puede influir sobre el pronóstico.

LINFOCITOSIS

Desde la primera semana hasta el quinto año de vida, los linfocitos son los leucocitos más numerosos en la sangre humana. Esta razón después se revierte en forma gradual para alcanzar el cuadro adulto de predominio de neutrófilos. La linfocitosis absoluta en la infancia se vincula con infecciones víricas agudas o crónicas, tosferina, sífilis, tuberculosis e hipertiroidismo. Otras enfermedades no infecciosas, fármacos e hipersensibilidad y reacciones similares a las de la enfermedad del suero causan linfocitosis.

La fiebre, síntomas de las vías respiratorias superiores, quejas gastrointestinales y exantema son indicios para distinguir las causas infecciosas de las no infecciosas. La presencia de un hígado, bazo o ganglios linfáticos agrandados es fundamental para el diagnóstico diferencial, incluidas leucemia aguda y linfoma. La mayor parte de los casos de mononucleosis infecciosa se relaciona con hepatoesplenomegalia o adenopatías. La ausencia de anemia y trombocitopenia ayuda a diferenciar estos trastornos. La valoración de la morfología de los linfocitos en el frotis de sangre periférica es fundamental. Las causas infecciosas, en particular la mononucleosis infecciosa, se vinculan con características atípicas en los linfocitos, como citoplasma basofílico, vacuolas, cromatina más fina y menos densa, y un núcleo indentado. Estas características son distintivas de la morfología típica relacionada con leucemia linfoblástica. La linfocitosis en la infancia se vincula más a menudo con infecciones y se resuelve con la recuperación de la enfermedad primaria.

EOSINOFILIA

La eosinofilia en lactantes y niños consiste en un recuento eosinofílico absoluto mayor de 300/μl. La citocina interleucina 5 estimula la producción medular de eosinofilia. Las alergias, sobre todo el eccema, son las causas primarias más frecuentes de eosinofilia en niños. La eosinofilia también ocurre en las reacciones farmacológicas, con tumores (linfomas de Hodgkin y no Hodgkin y tumores cerebrales), en el síndrome de inmunodeficiencia y en la histiocitosis. Los recuentos eosinofílicos incrementados son una característica notable de muchas infecciones parasitarias invasoras. Los trastornos digestivos como hepatitis crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedad de precipitina láctea, pueden relacionarse con eosinofilia. Se han identificado recuentos eosinofílicos sanguíneos altos en diversas familias sin nexo con una enfermedad específica. Las causas raras de eosinofilia incluyen síndrome hipereosinofílico, caracterizado por recuentos mayores de 1 500/μl, y afección y daño orgánicos (hepatoesplenomegalia, miocardiopatía, fibrosis pulmonar y lesiones del sistema nervioso central). Es un trastorno de adultos de mediana edad y es raro en niños. La leucemia eosinofílica se ha descrito, pero su existencia como una entidad distintiva es controversial.

En ocasiones, los eosinófilos son el último tipo de célula mieloide madura en desaparecer después de la quimioterapia de ablación medular. Los recuentos aumentados de eosinófilos se vinculan con enfermedad de injerto contra hospedador, después de trasplante de médula ósea y algunas veces se documentan incrementos durante episodios de rechazo en pacientes que tienen un injerto de órgano sólido.

Los trastornos hemorrágicos pueden ocurrir como resultado de: (1) anomalías cuantitativas o cualitativas de las plaquetas; (2) alteraciones cualitativas o cuantitativas en los factores procoagulantes plasmáticos; (3) problemas vasculares, o (4) fibrinólisis acelerada. La cascada de la coagulación y el sistema fibrinolítico se ilustran en las figuras 28-4 y 28-5.

El aspecto más crítico al valorar al paciente con hemorragia consiste en obtener antecedentes personales y familiares hemorrágicos detallados, incluidas las complicaciones hemorrágicas relacionadas con intervenciones dentales, operaciones, colocación y retiro de suturas y traumatismo. La hemorragia mucosa excesiva sugiere un trastorno plaquetario, enfermedad de von Willebrand, disfibrinogenemia o vasculitis. La hemorragia hacia los músculos y articulaciones puede vincularse con un trastorno de factor procoagulante plasmático. En cualquier caso, la alteración puede ser congénita o adquirida. Debe realizarse una exploración física detallada con atención especial a la piel, bucofaringe y nasofaringe, hígado, bazo, y articulaciones. Al inicio, la valoración de detección y diagnóstica en pacientes con trastornos hemorrágicos sospechados debe incluir las siguientes pruebas de laboratorio:

1. Tiempo de protrombina (PT) para valorar la función de coagulación de los factores VII, X, V, II y fibrinógeno.

2. Tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) para valorar la función de coagulación del cininógeno de peso molecular alto, precalicreína, XII, XI, IX, VIII, X, V, II y fibrinógeno.

3. Recuento plaquetario y tamaño determinado como parte de la CBC.

4. Valoración de la función plaquetaria mediante analizador-100 de la función plaquetaria (PFA-100) o plantilla de tiempo de coagulación.

5. Concentración funcional de fibrinógeno por medio de análisis de coagulación.

Las siguientes pruebas de laboratorio también pueden ser útiles:

1. Tiempo de trombina para medir la generación de fibrina a partir de fibrinógeno, siguiendo la conversión de protrombina a trombina, así como los efectos de antitrombina de los productos de división de la fibrina y heparina. El tiempo de trombina puede estar prolongado en un marco de una concentración normal de fibrinógeno, si este último es disfuncional (es decir, disfibrinogenemia).

2. Tiempo de lisis de euglobulina (ELT), si está disponible, para valorar fibrinólisis acelerada cuando los estudios anteriores no son reveladores a pesar de antecedentes documentados de hemorragia patológica. Si el ELT se encuentra acortado, está indicada la medición del inhibidor 1 del activador del plasminógeno y antiplasmina α₂, ya que la deficiencia congénita de estos inhibidores de la fibrinólisis puede causar hiperfibrinólisis. En pacientes graves, la medición de los productos de degradación de fibrina puede favorecer el diagnóstico de coagulación intravascular diseminada.

ANOMALÍAS DE LA CANTIDAD O FUNCIÓN PLAQUETARIAS

La trombocitopenia en la edad pediátrica es a menudo de tipo inmunitario (p. ej., púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopenia neonatal autoinmunitaria o aloinmunitaria, trombocitopenia inducida por heparina), pero también puede originarse de coagulopatía de consumo (p. ej., DIC, síndrome de Kasabach-Merritt), leucemias agudas, trastornos poco comunes como el síndrome de Wiskott-Aldrich y la enfermedad de von Willebrand tipo IIb, así como errores en los citómetros automatizados (p. ej., síndrome de Bernard-Soulier), en los cuales los equipos automatizados no pueden cuantificar formas gigantes como plaquetas.

1. Púrpura trombocitopénica idiopática

Generalidades

La púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) aguda es el trastorno hemorrágico más común en la infancia. Ocurre con mayor frecuencia en niños de dos a cinco años de edad y es casi siempre posterior a una infección con virus, como los de la rubéola, varicela, sarampión, parvovirus, influenza (gripe) o EBV. La mayoría de los pacientes se recupera en forma espontánea en unos cuantos meses. La ITP crónica (>6 meses de duración) aparece en 10 a 20% de los pacientes afectados. La trombocitopenia es el resultado de la depuración de plaquetas circulantes cubiertas de IgM o IgG por parte del sistema reticuloendotelial. El bazo desempeña una función de importancia en esta enfermedad al formar anticuerpos con reacción cruzada a las plaquetas y secuestrar las plaquetas unidas a los anticuerpos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El inicio de la ITP es agudo, con la aparición de múltiples petequias y equimosis. La epistaxis también es común en la presentación. Casi nunca se reconocen otras manifestaciones físicas. En casos raros, la infección concurrente con EBV o CMV puede causar hepatoesplenomegalia o linfadenopatía que semejan leucemia aguda.

B. Datos de laboratorio

1. Sangre. El recuento plaquetario está muy reducido (a menudo <50 000/μl y con frecuencia <10 000/μl); las plaquetas tienen un tamaño más grande en el frotis de sangre periférica, lo que sugiere la producción acelerada de nuevas plaquetas. El recuento leucocítico y su diferencial son normales y la concentración de hemoglobina se conserva a menos que la hemorragia sea considerable.

2. Médula ósea. La cantidad de megacariocitos puede estar aumentada. La celularidad eritroide y mieloide es normal.

3. Otras pruebas de laboratorio. La IgG, IgM, o ambas, relacionadas con plaquetas pueden demostrarse en las plaquetas del paciente o el suero. El PT y el aPTT son normales.

Diagnóstico diferencial

En el cuadro 28-7 se mencionan las causas comunes de trombocitopenia. La ITP es un diagnóstico de exclusión. Los antecedentes familiares o el hallazgo de predominio de plaquetas gigantes en el frotis de sangre periférica son de utilidad para determinar si la trombocitopenia es hereditaria. El estudio de médula ósea debe realizarse si los antecedentes son atípicos (es decir, el niño no está por lo demás sano o hay antecedentes familiares de hemorragia), si se observan anomalías distintas a púrpura y petequias en la exploración física o si otras líneas celulares están afectadas en la CBC. La importancia de realizar un análisis de médula ósea, antes de indicar corticoesteroides para el tratamiento de ITP, es motivo de controversia.

Complicaciones

Las hemorragias graves y hacia órganos vitales son las complicaciones más temidas de la ITP. La hemorragia intracraneal es la más grave, pero esta complicación se ve en muy raras ocasiones, ya que ocurre en menos de 1% de los niños afectados. Los factores de riesgo más importantes para hemorragia son recuento plaquetario menor de 10 000/μl y volumen plaquetario medio menor de 8 fl.

Tratamiento

A. Medidas generales

El tratamiento es opcional en la mayor parte de los niños en ausencia de hemorragia. Debe evitarse el consumo de ácido acetilsalicílico y otros medicamentos que comprometen la función plaquetaria. Deben observarse las precauciones para prevenir las hemorragias (p. ej., restricción de las actividades con contacto físico, uso de cascos protectores, etc.). Debe evitarse la transfusión de plaquetas, excepto en circunstancias en las cuales la hemorragia pone en riesgo la vida, en cuyo caso debe valorarse la realización urgente de esplenectomía. En estas situaciones, también se recomienda la administración de corticoesteroides e IVIG.

B. Corticoesteroides

Los pacientes con hemorragia de importancia clínica, pero que no pone en riesgo la vida (es decir, epistaxis, hematuria y hematoquezia) y cuyo recuento plaquetario es menor de 10 000/μl, pueden beneficiarse de la prednisona en dosis de 2 a 4 mg/kg por vía oral al día durante tres a cinco días, con reducción posológica a 1 a 2 mg/kg/día durante un total de 14 días. En consecuencia, la dosis se reduce y suspende. No se administra más prednisona cualquiera que sea el recuento plaquetario, a menos que recurra una hemorragia de consideración, en cuyo caso la prednisona se administra en la menor dosis que logre la resolución de los episodios hemorrágicos (a menudo 2.5 a 5 mg dos veces al día). El seguimiento continúa hasta que pueda interrumpirse el esteroide una vez más, ocurra una remisión espontánea o se instituyan otras medidas terapéuticas.

C. Inmunoglobulina intravenosa (IVIG)

Es el tratamiento preferido para la hemorragia aguda e intensa y también puede utilizarse como una alternativa o método auxiliar del tratamiento con corticoesteroides en la ITP aguda y crónica en niños. La IVIG puede ser efectiva incluso cuando el paciente es resistente a los corticoesteroides; las respuestas son rápidas y pueden durar varias semanas. La mayoría de los pacientes recibe 1 g/kg/día durante uno a tres días. El tiempo de la venoclisis suele ser de 4 a 6 h. Pueden administrarse plaquetas de manera simultánea durante las hemorragias que amenazan la vida, pero se destruyen con rapidez. Los efectos adversos de la IVIG son comunes e incluyen complicaciones neurológicas transitorias (p. ej., cefalea, náusea y meningitis aséptica) en la tercera parte de los pacientes. Estos síntomas pueden semejar aquellos de la hemorragia intracraneal y requieren valoración radiográfica del cerebro. También puede identificarse una reducción temporal de las cifras de neutrófilos.

D. Inmunoglobulina anti-Rho(D)

Esta inmunoglobulina policlonal se une al antígeno D de los eritrocitos. La depuración esplénica de los eritrocitos cubiertos con anti-D interfiere con la eliminación de las plaquetas cubiertas de anticuerpos, lo que resulta en la mejoría de la trombocitopenia. Esto sólo es eficaz en pacientes Rh(+) con un bazo funcional. El tiempo necesario para que aumente la cifra de plaquetas es un tanto mayor respecto de la IVIG. Sin embargo, alrededor de 80% de los niños Rh(+) con ITP aguda o crónica responde bien. Es posible la hemólisis grave en forma temporal con una reducción promedio de la concentración de hemoglobina de 0.8 g/100 ml. Sin embargo, se observa hemólisis grave en 5% de los niños tratados y se requiere una valoración clínica y de laboratorio unos cinco días después de la administración. La inmunoglobulina Rho(D) es más barata y se administra con mayor rapidez que IVIG, pero es más costosa que los corticoesteroides.

E. Esplenectomía

La mayoría de los niños con ITP crónica tiene recuentos plaquetarios mayores de 30 000/μl. Hasta 70% de estos niños se recupera en forma espontánea con un recuento plaquetario mayor de 100 000/μl en un año. Para los casos restantes, los corticoesteroides, IVIG e inmunoglobulina anti-D son el tratamiento eficaz para la hemorragia aguda. La esplenectomía produce una respuesta en 70 a 90%, pero sólo debe considerarse después de trombocitopenia persistente y grave durante cuando menos un año. Está indicado el tratamiento preoperatorio con corticoesteroides, IVIG o inmunoglobulina anti-D. Después de la operación, el recuento plaquetario puede aumentar hasta un millón/μl, pero casi nunca se acompaña de complicaciones trombóticas en el grupo de edad pediátrica. El riesgo de infección desvastadora (sobre todo con microorganismos encapsulados) aumenta después de la esplenectomía, en particular en el niño de corta edad. Por lo tanto, el procedimiento debe posponerse, de ser posible, hasta los cinco años de edad. La administración de vacunas contra neumococos y Haemophilus influenzae, cuando menos dos semanas antes de la esplenectomía, es recomendable. La vacuna meningocócica, aunque controvertida, puede considerarse. Debe iniciarse profilaxis con penicilina después de la intervención y continuarse durante uno a tres años.

F. Rituximab (anticuerpo monoclonal contra CD20)

Varios estudios clínicos han demostrado la eficacia del rituximab en el tratamiento de niños con ITP crónica en varias series clínicas y estudios de fase I/II; se ha observado la remisión hasta en 40% de los casos. A causa de los episodios adversos significativos, este tratamiento debe reservarse para casos resistentes al tratamiento con hemorragia significativa.

Pronóstico

Noventa por ciento de los niños con ITP experimenta remisión espontánea. Las características vinculadas con el desarrollo de ITP crónica incluyen sexo femenino, edad superior a los 10 años a la presentación, inicio insidioso de hematomas y la presencia de otros autoanticuerpos. La ITP que inicia en el niño mayor y el adolescente se relaciona con un mayor riesgo de enfermedades autoinmunitarias crónicas; está justificada la detección adecuada mediante el estudio de los antecedentes y de laboratorio (p. ej., anticuerpos antinucleares).

2. Trombocitopenia en el recién nacido

La trombocitopenia es una de las causas más comunes de hemorragia neonatal y debe considerarse en cualquier recién nacido con petequias, púrpura u otra hemorragia grave. Definida como un recuento plaquetario menor de 150 000/μl, la trombocitopenia aparece en cerca de 0.9% de los recién nacidos no seleccionados. Se puede relacionar con una cantidad de entidades específicas (cuadro 28-7); empero, la mitad de estos individuos tiene trombocitopenia aloinmunitaria. Las causas más comunes de trombocitopenia en recién nacidos a término enfermos y en prematuros son infección y DIC. En el recién nacido sano, la trombocitopenia mediada por anticuerpos (aloinmunitaria o autoinmunitaria materna), síndromes víricos, hiperviscosidad y trombosis de vasos mayores son causas comunes de trombocitopenia. La terapéutica se dirige a la causa subyacente.

A. Trombocitopenia relacionada con aloanticuerpos plaquetarios (trombocitopenia aloinmunitaria neonatal)

Se desarrolla aloinmunización plaquetaria en 1 de cada 350 embarazos. A diferencia de la incompatibilidad Rh, 30 a 40% de los recién nacidos afectados corresponde a primogénitos. La trombocitopenia es progresiva a lo largo del curso de la gestación y empeora con cada embarazo subsiguiente. La aloinmunización se manifiesta cuando un antígeno plaquetario del lactante difiere de aquel de la madre y ésta se sensibiliza por las plaquetas fetales que cruzan la placenta hacia la circulación materna. En individuos caucásicos, la trombocitopenia aloinmunitaria se debe las más de las veces a incompatibilidad con antígenos plaquetarios humanos (HPA)-1a. La sensibilización de una madre homocigota para HPA-1b contra antígenos HPA-1a adquiridos del padre produce trombocitopenia fetal grave en 1 de cada 1 200 fetos. Sólo 1 en 20 fetos positivos a HPA-1a de madres negativas a HPA-1a desarrolla aloinmunización. La presencia de anticuerpos plaquetarios maternos antenatales en más de una ocasión, y que persiste hasta el tercer trimestre, predice trombocitopenia neonatal grave; un anticuerpo débil o indetectable no excluye trombocitopenia. Ocurre hemorragia intracraneal grave en 10 a 30% de los recién nacidos afectados incluso desde las 20 semanas de gestación. Es posible encontrar petequias u otras manifestaciones hemorrágicas poco después del nacimiento. La enfermedad es autolimitada y el recuento plaquetario se normaliza en un lapso de cuatro semanas.

Si la aloinmunización se vincula con hemorragia de importancia clínica, la transfusión de concentrados plaquetarios obtenidos a partir de la madre es más efectiva que las plaquetas donadas al azar para aumentar el recuento plaquetario. La transfusión con plaquetas compatibles para HPA de donantes no emparentados o el tratamiento con IVIG o metilprednisolona también ha tenido éxito para incrementar el recuento plaquetario y la hemostasia. Si la trombocitopenia no es grave y no hay hemorragia, muchas veces la simple observación es suficiente.

La hemorragia intracraneal en un hijo previo, secundaria a trombocitopenia aloinmunitaria, es el factor de riesgo más fuerte para trombocitopenia fetal grave y hemorragia en el embarazo siguiente. En ocasiones se realiza amniocentesis o muestreo de las vellosidades coriónicas para obtener DNA fetal y tipificar el antígeno plaquetario si el padre es heterocigoto para HPA-1a. Cuando ha habido aloinmunización en un embarazo anterior, sin importar cuáles sean los antecedentes de hemorragia intracraneal, la ecografía craneal de detección para hemorragia debe iniciarse a las 20 semanas de gestación, y repetirse con regularidad. Además, debe realizarse la cordocentesis alrededor de las 20 semanas de gestación, con transfusión profiláctica de concentrados plaquetarios maternos radiados, con reducción del número de leucocitos. Si el recuento plaquetario fetal es menor de 100 000/μl, hay que tratar a la madre con IVIG semanal. El parto por cesárea programada se recomienda si el recuento plaquetario fetal es menor de 50 000/μl para minimizar el riesgo de hemorragia intracraneal vinculada con traumatismo al nacer.

B. Trombocitopenia relacionada con púrpura trombocitopénica idiopática en la madre (trombocitopenia autoinmunitaria neonatal)

Los lactantes nacidos de madres con ITP u otras enfermedades autoinmunitarias (p. ej., síndrome de anticuerpo antifosfolípido o lupus eritematoso sistémico) pueden desarrollar trombocitopenia como resultado de la transferencia de IgG antiplaquetaria desde la madre hacia el lactante. Infortunadamente, los recuentos plaquetarios maternos y fetales y los niveles de anticuerpo antiplaquetario materno son factores de predicción poco confiables del riesgo de hemorragia. La administración antenatal de corticoesteroides a la madre suele instituirse una vez que el recuento plaquetario materno desciende por debajo de 50 000/μl con o sin un curso concomitante de IVIG.

La mayoría de los recién nacidos con trombocitopenia autoinmunitaria neonatal no presenta hemorragia de importancia clínica y, por lo tanto, el tratamiento para la trombocitopenia no es necesario. El riesgo de hemorragia intracraneal es de 0.2 a 2%. Si hay evidencia de petequias difusas o hemorragia menor, puede suministrarse un curso de una a dos semanas de prednisona oral, 2 mg/kg/día. En caso de que el recuento plaquetario sea menor de 20 000/μl de manera constante, o si se desarrolla hemorragia grave, debe administrarse IVIG (1 g/kg/día durante uno a tres días). Las transfusiones de plaquetas sólo están indicadas para hemorragia que pone en riesgo la vida y sólo pueden ser efectivas después de la eliminación del anticuerpo mediante exsanguinotransfusión.

El nadir plaquetario suele presentarse entre el cuarto y el sexto días de vida, mejora en forma notoria para el primer mes y la recuperación total puede tomar dos a cuatro meses. La recuperación plaquetaria puede retrasarse en lactantes alimentados al seno debido a la transferencia de IgG a la leche.

C. Trombocitopenia neonatal relacionada con infecciones

La trombocitopenia se relaciona con infecciones generalizadas graves durante el periodo neonatal. Entre 50 y 75% de los recién nacidos con sepsis bacteriana sufre trombocitopenia. Las infecciones intrauterinas como rubéola, sífilis, toxoplasmosis, CMV, herpes simple, enterovirus y parvovirus se consideran en la trombocitopenia. Además del tratamiento específico para la enfermedad subyacente, pueden estar indicadas las transfusiones plaquetarias en casos graves.

D. Trombocitopenia relacionada con hemangioendoteliomas kaposiformes (síndrome de Kasabach-Merritt)

Los hemangioendoteliomas kaposiformes son una causa rara pero importante de trombocitopenia en recién nacidos; son una neoplasia benigna con histopatología distinta a la de los hemangiomas infantiles comunes. El secuestro plaquetario intenso en la lesión origina trombocitopenia periférica y, en raras ocasiones, puede relacionarse con un cuadro similar al de la DIC y la anemia hemolítica. La médula ósea muestra por lo general hiperplasia megacariocítica en respuesta a la trombocitopenia. Los corticoesteroides, interferón α y vincristina son de utilidad para reducir el tamaño de la lesión y están indicados si hay coagulopatía significativa, si la lesión comprime estructuras vitales o si es inaceptable desde el punto de vista estético. Si hay coagulopatía de consumo, puede ser de utilidad la administración de heparina o ácido aminocaproico. Según sea el sitio, la embolización puede ser una opción. A menudo se evita la intervención quirúrgica por el riesgo elevado de hemorragia.

3. Trastornos de la función plaquetaria

Los individuos con defectos de la función plaquetaria suelen desarrollar hemorragias cutáneas y de las mucosas, similares a las que ocurren en personas con trombocitopenia. Desde hace mucho tiempo la función plaquetaria se ha valorado con la medición del tiempo de sangría. Si éste se encuentra prolongado, se realizan estudios de agregación plaquetaria in vitro con el empleo de agonistas, como el difosfato de adenosina, colágena, ácido araquidónico y ristocetina y con la comparación simultánea con testigos sanos. Si bien exige mucho esfuerzo, la agregometría plaquetaria es aún importante en situaciones clínicas especiales. El PFA-100 está disponible para valorar la disfunción plaquetaria y la enfermedad de von Willebrand, y ha sustituido a la planilla de tiempo de sangría en muchos laboratorios clínicos. Infortunadamente, ninguna de estas pruebas de función plaquetaria predice de manera uniforme la gravedad de la hemorragia clínica.

La disfunción plaquetaria puede ser heredada o adquirida, si bien esta última es más común. Son posibles trastornos adquiridos de la función plaquetaria en forma secundaria a uremia, cirrosis, sepsis, trastornos mieloproliferativos, cardiopatía congénita e infecciones víricas. Muchos agentes farmacológicos reducen la función plaquetaria. Los agentes ofensores más comunes en la población pediátrica son ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), penicilina sintética y ácido valproico. En la disfunción plaquetaria adquirida, el tiempo de cierre PFA-100 suele estar prolongado con colágena-adrenalina, pero normal con colágena-ADP.

Los trastornos heredados se deben a defectos en la interacción plaquetas-vasos, plaquetas-plaquetas, liberación o contenido de gránulos plaquetarios (incluidos los defectos de la transducción de la señal), vía del tromboxano y ácido araquidónico e interacción de proteína procoagulante-plaquetas. Los individuos con disfunción plaquetaria hereditaria tienen casi siempre un tiempo de sangría prolongado con cantidad y morfología plaquetarias normales en el microscopio óptico. El tiempo de cierre PFA-100, en contraste con el de la disfunción adquirida, está prolongado a menudo con colágena-ADP y colágena-adrenalina.

Las causas congénitas de la interacción defectuosa plaquetaspared del vaso incluyen al síndrome de Bernard-Soulier. Este trastorno se caracteriza por aumento del tamaño de las plaquetas y reducción de su cantidad. El defecto molecular en este trastorno autosómico recesivo es una deficiencia o disfunción del complejo de glucoproteínas Ib-V-IX en la superficie de la plaqueta que resulta en unión deficiente del factor de von Willebrand (vWF) y, por lo tanto, adhesión plaquetaria deficiente al endotelio vascular.

La trombastenia de Glanzmann es un ejemplo de disfunción plaquetas-plaquetas. En este trastorno autosómico recesivo, la glucoproteína IIb-IIIa es deficiente o disfuncional. Las plaquetas no se unen en forma efectiva al fibrinógeno y efectúan una agregación deficiente. Al igual que en el síndrome de Bernard-Soulier, la hemorragia aguda se trata mediante transfusión plaquetaria.

Los trastornos que afectan el contenido de gránulos plaquetarios incluyen enfermedad por almacenamiento de plaquetas y síndrome de plaquetas Quebec. En individuos con enfermedad por almacenamiento de plaquetas, los gránulos con densidad plaquetaria carecen de fosfato de dinucleótido de adenosina y fosfato de trinucleótido de adenosina, y a menudo se encuentra que sus cantidades son bajas, cuando se observan con microscopio electrónico. Estos gránulos también son deficientes en los síndromes de Hermansky-Pudlak, de Chédiak-Higashi, y de Wiskott-Aldrich. En tanto que la deficiencia de gránulos α causa el síndrome de plaqueta gris, la enfermedad de plaquetas Quebec se caracteriza por una cantidad normal de gránulos α plaquetarios, pero con una proteólisis anormal de proteínas de gránulos α y deficiencia de multimerina de gránulos α plaquetarios. La agregación plaquetaria inducida por adrenalina se encuentra muy afectada.

También se ha observado disfunción plaquetaria en otros síndromes congénitos, como síndromes de Down y Noonan, sin comprender con claridad el defecto molecular.

Tratamiento

La hemorragia aguda en muchos individuos con defectos de la función plaquetaria, sean adquiridos o congénitos, responde al tratamiento con acetato de desmopresina, tal vez porque induce la liberación de factor de von Willebrand de las reservas endoteliales. Si el tratamiento es ineficaz o si el paciente tiene el síndrome de Bernard-Soulier o el de Glanzmann, la base del tratamiento para los episodios de hemorragia es la transfusión plaquetaria. El factor VIIa recombinante tiene eficacia variable y puede ser de utilidad en individuos resistentes a la transfusión de plaquetas.

TRASTORNOS HEMORRÁGICOS HEREDITARIOS

En el cuadro 28-8 se mencionan los valores normales para los factores de coagulación. Las deficiencias más comunes de factor se revisan en esta sección. Los individuos con trastornos hemorrágicos deben evitar la exposición a medicamentos que inhiben la función plaquetaria. La participación en deportes de contacto debe considerarse en el contexto de la gravedad del trastorno hemorrágico.

1. Deficiencia del factor VIII (hemofilia A, hemofilia clásica)

Generalidades

La actividad del factor VIII se cuantifica en unidades por mililitro, esto es, 1 unidad/ml es igual a 100% de la actividad del factor encontrada en 1 ml de plasma normal. El rango normal para la actividad del factor VIII es de 0.5 a 1.5 U/ml (50 a 150%). La hemofilia A ocurre sobre todo en varones como un trastorno ligado a X. La tercera parte de los casos se debe a una nueva mutación. La incidencia de deficiencia de factor VIII es de 1:5 000 varones nacidos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los pacientes con hemofilia A grave (<1% actividad de factor VIII plasmático) tienen episodios espontáneos de sangrado que afectan piel, mucosas, articulaciones, músculos y vísceras. En contraste, los pacientes con hemofilia A leve (actividad del factor VIII de 5 a 40%) sólo sangran en casos de traumatismo u operación. Aquellos con hemofilia A moderada (1 a <5% de actividad del factor VIII) suelen tener manifestaciones hemorrágicas intermedias. El aspecto más incapacitante de la deficiencia del factor VIII es la tendencia a las hemartrosis recurrentes que promueven la destrucción articular.

B. Datos de laboratorio

Los individuos con hemofilia A tienen aPTT prolongado, excepto en algunos casos de deficiencia leve. El tiempo de protrombina (PT) es normal. El diagnóstico se confirma al encontrar menor actividad del factor VIII con actividad normal de vWF. En dos terceras partes de las familias de pacientes hemofílicos, las mujeres son portadoras y algunas presentan síntomas leves. Los portadores de hemofilia pueden detectarse mediante determinación de la razón de actividad del factor VIII a antígeno vWF y mediante técnicas genéticas moleculares. En fetos o recién nacidos varones con antecedentes familiares de hemofilia A, el muestreo de sangre del cordón en busca de actividad del factor VIII es preciso e importante en la atención subsiguiente.

Complicaciones

La hemorragia intracraneal es la principal causa de muerte relacionada con enfermedad en pacientes con hemofilia. La mayor parte de las hemorragias intracraneales en las deficiencias moderadas a graves es espontánea (no se relaciona con traumatismos). Las hemartrosis comienzan al inicio de la infancia y, si son recurrentes, ocasionan destrucción articular (es decir, artropatía hemofílica). Los hematomas intramusculares grandes pueden conducir al síndrome de compartimiento con muerte muscular y nerviosa resultante. Estas complicaciones son más comunes en la hemofilia A grave pero pueden experimentarlas individuos con enfermedad leve o moderada. Una complicación grave de la hemofilia es el desarrollo de anticuerpos adquiridos circulantes contra el factor VIII después del tratamiento con concentrado de dicho factor. Alrededor de 15 a 25 de los pacientes con hemofilia A grave desarrolla los inhibidores de factor VIII y es posible la desensibilización con la administración regular de factor VIII con o sin tratamiento de inmunodepresión. En fechas recientes, el factor VIIa recombinante se ha convertido en el mejor tratamiento para la hemorragia aguda en pacientes con hemofilia A e inhibidor de títulos altos.

En años anteriores, las complicaciones relacionadas con el tratamiento de la hemofilia A han incluido infección con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (HBV) y virus de la hepatitis C (HCV). A través de una selección más estricta de los donantes, la institución del análisis de detección de sensibilidad, el uso de métodos de inactivación vírica química y el desarrollo de productos recombinantes, el riesgo de estas infecciones es mínimo. Sin embargo, los métodos de inactivación no erradican a los virus carentes de envultura lipídica, de tal manera que la transmisión de parvovirus y hepatitis A es todavía una preocupación al utilizar productos derivados de plasma. Se recomienda la inmunización con vacunas contra hepatitis A y B para todos los pacientes con hemofilia.

Tratamiento

El objetivo general del tratamiento es incrementar la actividad de factor VIII para prevenir o detener la hemorragia. Algunos sujetos con deficiencia leve de factor VIII pueden responder a la desmopresina mediante la liberación de reservas endoteliales de factor VIII y vWF al plasma; empero, la mayoría de los individuos necesita la administración del factor VIII exógeno para lograr la hemostasia. La semivida in vivo del factor VIII suele ser de 8 a 12 h, pero puede tener una variación considerable entre los individuos según sean las entidades comórbidas. La hemorragia que no pone en peligro la vida o las extremidades se trata al inicio con 20 a 30 U/kg de factor VIII, para lograr un aumento de la actividad del factor VIII plasmático de 40 a 60%. La hemartrosis de articulaciones grandes y la hemorragia que pone en peligro la vida o las extremidades se tratan al inicio con alrededor de 50 U/kg de factor VIII, con el objetivo de obtener un aumento de 100% de la actividad del factor VIII. Las dosis subsiguientes se determinan según sean el sitio y la extensión de la hemorragia y la respuesta clínica, y las dosis se redondean a la siguiente ampolleta completa. En circunstancias de respuesta clínica subóptima, cambios recientes en la frecuencia de sangrado o enfermedad comórbida, puede estar justificado vigilar la respuesta de la actividad del factor VIII plasmático. En la mayor parte de los casos de hemorragia que no pone en riesgo la vida en pacientes experimentados con hemofilia A moderada o grave, el tratamiento puede administrarse en casa, siempre y cuando se cuente con un acceso intravenoso adecuado y se mantenga una buena comunicación con el equipo clínico que trata la hemofilia.

La administración intravenosa profiláctica del factor VIII (p. ej., dos o tres veces por semana) puede evitar el desarrollo de artropatía en individuos con hemofilia grave, y este método cada vez es más común en la atención de la hemofilia en la población pediátrica.

Pronóstico

El desarrollo de tratamientos seguros y eficaces para la hemofilia A ha resultado en una mejor supervivencia a largo plazo en años recientes. Además, la terapéutica más intensiva y la coordinación de una atención integral mediante centros de hemofilia hacen posible una calidad de vida y nivel de función mucho mejores.

2. Deficiencia del factor IX (hemofilia B, enfermedad de Christmas)

El modo de herencia y las manifestaciones clínicas de la deficiencia del factor IX son iguales a los del factor VIII. La hemofilia B es 15 a 20% tan prevalente como la hemofilia A. Tal y como se observa en la deficiencia del factor VIII, la deficiencia de factor IX se relaciona con aPTT prolongado, pero el PT y el tiempo de trombina son normales. Sin embargo, el aPTT es un poco menos sensible a la deficiencia del factor IX que la deficiencia del factor VIII. El diagnóstico de hemofilia B se establece al valorar la actividad del factor IX y la gravedad se determina de manera similar que en la deficiencia del factor VIII. En general, la gravedad de la hemorragia clínica parece correlacionarse menos con la actividad del factor en la hemofilia B respecto de la hemofilia A.

La base del tratamiento en la hemofilia B es el factor IX exógeno. A diferencia del factor VIII, cerca de la mitad de la dosis administrada de factor IX se difunde hacia el espacio extravascular. Por lo tanto, se espera que 1 U/kg del concentrado de factor IX derivado de plasma o factor IX recombinante incremente la actividad del factor IX plasmático en cerca de 1%. El factor IX suele tener una vida media de 20 a 22 h in vivo pero, debido a su variabilidad, puede necesitarse vigilancia terapéutica. De modo similar, al igual que para los productos del factor VIII, las técnicas de inactivación vírica para concentrados de factor IX derivado de plasma parecen ser eficaces en la erradicación de VIH, HBV y HCV. Sólo 1 a 3% de las personas con deficiencia del factor IX desarrolla un inhibidor para el factor IX, pero los pacientes pueden encontrarse en riesgo de anafilaxia cuando reciben factor IX exógeno. El pronóstico para las personas con deficiencia de dicho factor es comparable con el de los pacientes con deficiencia del factor VIII. En la actualidad se realiza investigación en genoterapia para ambas hemofilias.

3. Deficiencia del factor XI (hemofilia C)

La deficiencia del factor XI es una coagulopatía genética de transmisión autosómica que tiene una gravedad clínica leve a moderada. Los casos de deficiencia del factor XI representan menos de 5% de todas las hemofilias. Los homocigotos suelen sangrar en las intervenciones quirúrgicas o después de un traumatismo grave, pero no es común que tengan hemartrosis espontáneas. En contraste con las deficiencias de los factores VIII y IX, la actividad del factor XI es menos predictiva del riesgo de hemorragia. Aunque casi siempre menor, puede observarse una hemorragia patológica en individuos heterocigotos con actividad del factor XI tan alta como 60%. Por lo regular, el aPTT está bastante prolongado. En individuos con deficiencia del factor XI relacionado con plaquetas y plasma, el PFA-100 también puede estar prolongado. La asistencia incluye profilaxis perioperatoria y tratamiento episódico para la hemorragia aguda. La terapéutica incluye la administración de plasma fresco congelado (FFP); la transfusión plaquetaria también puede ser útil para la hemorragia aguda en sujetos con deficiencia del factor XI relacionado con plaquetas. Se ha usado desmopresina en algunos casos. El pronóstico para una vida de duración promedio en pacientes con deficiencia del factor XI es excelente.

4. Otros trastornos hemorrágicos heredados

Son raras otras deficiencias hereditarias de un factor único de la coagulación. La transmisión es autosómica. Los individuos homocigotos con una deficiencia o anomalías estructurales de protrombina y factores V, VII o X pueden sufrir hemorragia excesiva.

Las personas con disfibrinogenemia (es decir, fibrinógeno con función o estructura anormal) pueden desarrollar episodios tromboembólicos venosos recurrentes o hemorragia. Los análisis inmunológicos de fibrinógenos son normales, pero los análisis de coagulación pueden mostrar cifras bajas con prolongación del tiempo de trombina. Puede haber prolongación de PT y aPTT. Los crioprecipitados, que son ricos en fibrinógeno, son el tratamiento de preferencia si se considera la falta de disponibilidad actual de producto del fibrinógeno recombinante o derivado de plasma en Estados Unidos.

La afibrinogenemia se asemeja a la hemofilia por sus características clínicas, pero tiene una herencia autosómica recesiva. Los pacientes afectados pueden experimentar una variedad de manifestaciones hemorrágicas, entre ellas hemorragia de la mucosa, equimosis, hematomas, hemartrosis y hemorragia intracraneal, en particular después de un traumatismo. Se ha informado hemorragia letal del cordón umbilical en recién nacidos. El PT, aPTT y tiempo de trombina están todos prolongados. Una concentración de fibrinógeno gravemente reducida en un niño por lo demás sano confirma el diagnóstico. Como en la disfibrinogenemia, la administración de crioprecipitados se utiliza para profilaxis quirúrgica y en casos de una hemorragia aguda.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

Generalidades

La enfermedad de von Willebrand (vWD) es el trastorno hemorrágico hereditario más común entre caucásicos, con una prevalencia de 1%. vWF es una proteína presente en la forma de un complejo multimérico en el plasma, que une al factor VIII y también es un cofactor para la adhesión plaquetaria al endotelio. Se calcula que 70 a 80% de los pacientes con vWD tiene la variante común de la enfermedad (tipo 1), que es efecto de la deficiencia parcial cuantitativa de vWF. La vWD tipo 2 implica una deficiencia cualitativa de vWF (disfuncional) mientras que el tipo 3 de la enfermedad se caracteriza por deficiencia casi completa de vWF. La mayoría (>80%) de los individuos con enfermedad tipo 1 se encuentra asintomática. El trastorno suele transmitirse con mayor frecuencia como rasgo autosómico dominante, pero puede ser autosómico recesivo. La enfermedad también puede ser adquirida y desarrollarse junto con hipotiroidismo, tumor de Wilms, cardiopatía, nefropatía o lupus eritematoso sistémico y en individuos que reciben ácido valproico. La vWD adquirida más a menudo es consecuencia del desarrollo de anticuerpos contra vWF o incremento del recambio de vWF.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

A menudo hay antecedentes de hematomas cada vez más frecuentes y epistaxis excesiva. También ocurre sangrado prolongado con traumatismos o durante una operación. La menorragia es casi siempre un dato de presentación en mujeres.

B. Datos de laboratorio

El PT es normal y el aPTT está prolongado algunas veces. Por lo general se registra una prolongación del PFA-100 o de la hemorragia debido a que el vWF desempeña una función en la adherencia plaquetaria al endotelio. La cantidad de plaquetas puede estar disminuida en los tipos 2b de vWD. El factor VIII y el antígeno de vWF se encuentran disminuidos en los tipos 1 y 3, pero puede ser normal en vWD de tipo 2. En todos los tipos hay disminución de la actividad de vWF (p. ej., cofactor de ristocetina o fijación con colágena). Dado que los niveles de antígeno vWF varían según sea el tipo de sangre (con el tipo O, los niveles normales son menores), hay que determinar el tipo de sangre. La clasificación de laboratorio completa requiere una prueba multimérica de vWF. El diagnóstico necesita la confirmación con pruebas de laboratorio y los antecedentes hemorragíparos son a menudo de utilidad cuando existen.

Tratamiento

El tratamiento para evitar o detener la hemorragia para la mayoría de los pacientes con enfermedad de von Willebrand de tipos 1 y 2 consiste en acetato de desmopresina, que da lugar a la liberación de este factor a partir de las reservas endoteliales. La desmopresina puede suministrarse por vía intravenosa a una dosis de 0.3 µg/kg diluidos en cuando menos 20 a 30 ml de solución salina normal y administrados durante un periodo de 20 a 30 min. La dosis provoca un incremento de tres a cinco veces del vWF plasmático. En forma alternativa, puede utilizarse un aerosol nasal de desmopresina a concentraciones altas (150 μg/aerosol), diferente del preparado empleado para la enuresis. Debido a que la respuesta del vWF es variable entre los pacientes, suelen medirse las actividades del factor VIII y vWF antes y a los 60 min después de la administración, si no se ha medido alguna respuesta reciente. La desmopresina puede provocar variaciones de líquidos, hiponatriemia y convulsiones en niños menores de dos años de edad. La liberación de vWF almacenado es limitada y por tanto muchas veces ocurre taquifilaxia cuando se administra desmopresina.

Si está indicado un tratamiento ulterior, se recomienda la restitución de vWF (p. ej., concentrado de derivado de plasma); este tratamiento también se utiliza en individuos con enfermedad tipos 1 o 2a que tienen respuesta de laboratorio subóptima a la desmopresina, y en todos los individuos con enfermedad tipos 2b o 3. Los antifibrinolíticos (p. ej., ácido aminocaproico ε) pueden ser útiles para controlar el sangrado de la mucosa. La trombina tópica y el pegamento de fibrina pueden ser beneficiosos, aunque se han descrito anticuerpos que inhiben la coagulación de las proteínas. El tratamiento con anticonceptivos que contienen estrógenos puede ser de utilidad para la menorragia.

Pronóstico

Con la disponibilidad de un tratamiento y profilaxis eficaces para el sangrado, la esperanza de vida en esta enfermedad es normal.

TRASTORNOS HEMORRÁGICOS ADQUIRIDOS

1. Coagulación intravascular diseminada (DIC)

Generalidades

La DIC es un proceso patológico adquirido que se caracteriza por activación de la coagulación difusa mediada por factor hístico en el hospedador. La DIC implica la generación no regulada y excesiva de trombina, con depósito consiguiente de fibrina intravascular y consumo de plaquetas y factores procoagulantes. Los microtrombos, compuestos de fibrina y plaquetas pueden producir isquemia hística y daño orgánico terminal. El sistema fibrinolítico se activa en la DIC, lo que conduce a la destrucción de la fibrina y el fibrinógeno mediada por plasmina; esto libera productos de la degradación de fibrina-fibrinógeno (FDP) que tienen funciones de inhibición plaquetaria y anticoagulante. La DIC suele acompañar a las infecciones graves y otras enfermedades críticas en lactantes y niños. Los trastornos que desencadenan la DIC incluyen daño endotelial (p. ej., endotoxinas, virus), necrosis hística (p. ej., quemaduras), lesión isquémica difusa (p. ej., choque, hipoxia, acidosis) y liberación sistémica de procoagulantes hísticos (p. ej., ciertos cánceres, trastornos plaquetarios).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los datos de DIC pueden incluir: (1) signos de choque, a menudo incluida la disfunción orgánica terminal; (2) tendencia hemorrágica difusa (p. ej., hematuria, melena, púrpura, petequias, rezumamiento persistente de punción con aguja u otros procedimientos invasores), y (3) evidencia de lesiones trombóticas (p. ej., trombosis de vasos mayores, púrpura fulminante).

B. Datos de laboratorio

Las pruebas más sensibles, fáciles de realizar, más útiles para la vigilancia, y que mejor reflejan la capacidad hemostática del paciente, son el PT, aPTT, recuento plaquetario, fibrinógeno y productos de la división de fibrina-fibrinógeno. El PT y el aPTT están casi siempre prolongados; el recuento plaquetario y la concentración de fibrinógeno pueden estar reducidos. Sin embargo, en niños, el nivel de fibrinógeno puede ser normal hasta más adelante en el curso. Los niveles de productos de la división fibrinógeno-fibrina están aumentados y las cifras incrementadas del dímero D, un subproducto de la degradación de fibrina con enlace cruzado, pueden ser útiles en la vigilancia del grado de activación tanto de la coagulación como de la fibrinólisis. Sin embargo, el dímero D es inespecífico y puede estar aumentado en el contexto de un episodio desencadenante (p. ej., infección grave) sin DIC concomitante. Muchas veces los inhibidores fisiológicos de la coagulación, en particular antitrombina III y proteína C, se han consumido, lo que predispone a la trombosis. Los datos de laboratorio anormales y específicos en la DIC pueden variar con el suceso desencadenante y el curso de la enfermedad.

Diagnóstico diferencial

La DIC puede ser difícil de distinguir de la coagulopatía de la enfermedad hepática (es decir, disfunción de la síntesis hepática), en particular cuando la última se relaciona con trombocitopenia secundaria a hipertensión portal e hiperesplenismo. Por lo general, la actividad del factor VII está disminuida en forma notoria en la hepatopatía (debido a la síntesis deficiente de esta proteína, que tiene la menor vida media entre los factores procoagulantes), pero sólo leve a moderadamente disminuida en la DIC (debido a consumo). Por lo regular, la actividad del factor VIII es normal o incluso está incrementada en la hepatopatía, pero disminuida en la DIC.

Tratamiento

A. Tratamiento para el trastorno subyacente

El aspecto más importante en la terapéutica de la DIC es la identificación y tratamiento del episodio desencadenante. Si el proceso patógeno subyacente a la DIC se revierte, es común que no se necesite ninguna otra medida terapéutica para la coagulopatía.

B. Tratamiento de sustitución para la coagulopatía de consumo

Es necesaria la restitución de los factores procoagulantes consumidos con FFP y de las plaquetas mediante transfusión plaquetaria en el marco de la DIC con complicaciones hemorrágicas, o como profilaxis hemorrágica durante el procedimiento. La administración de 10 a 15 ml/kg de FFP aumenta la actividad del factor procoagulante en cerca de 10 a 15%. También pueden administrarse crioprecipitados como una fuente rica de fibrinógeno; una bolsa de crioprecipitados por 3 kg en lactantes, o una bolsa de crioprecipitados por 6 kg en niños mayores, incrementa las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno en 75 a 100 mg/100 ml.

C. Tratamiento anticoagulante para la activación de la coagulación

La venoclisis de heparina no fraccionada se administra en ocasiones para atenuar la activación de la coagulación y la coagulopatía de consumo consecuente. El tratamiento con heparina está indicado para maximizar la eficacia y minimizar la necesidad de la restitución de procoagulantes y plaquetas; empero, no se cuenta con evidencia clínica que demuestre el beneficio de la heparina en la DIC. Las dosis de heparina se describen en la sección de tratamiento para la trombosis.

D. Concentrados de factor específico

Un estudio piloto no aleatorio de concentrados de antitrombina en niños con DIC y deficiencia relacionada de antitrombina adquirida demostró resultados favorables, lo que sugiere que la restitución de este procoagulante consumido puede ser útil. El concentrado de proteína C también parece ser promisorio a partir de dos pequeños estudios piloto de DIC relacionada con meningococos y púrpura fulminante. La proteína C activada ha reducido la mortalidad en adultos sépticos en una prueba multicéntrica al azar grande; en la actualidad se realizan pruebas en niños en el plano internacional.

2. Hepatopatía

El hígado es el principal sitio sintético de protrombina, fibrinógeno, cininógeno de alto peso molecular y factores V, VII, IX, X, XI, XII y XIII. Además, el plasminógeno y los anticoagulantes fisiológicos (antitrombina III, proteína C y proteína S) se sintetizan por vía hepática. La antiplasmina α₂, un regulador de la fibrinólisis, también se produce en el hígado. La deficiencia de factor V y factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X) es con mayor frecuencia el resultado de una menor síntesis hepática y se manifiesta por prolongación de PT e incluso prolongación de aPTT. La pérdida extravascular y el mayor consumo de factores de coagulación pueden contribuir a la prolongación del PT y aPTT. A menudo hay disminución de la producción de fibrinógeno, o puede sintetizarse un fibrinógeno anormal (disfibrinogenemia) que contiene cantidades excesivas de residuos de ácido siálico, o bien ocurren ambas situaciones. La hipofibrinogenemia o disfibrinogenemia se vinculan con prolongación del tiempo de trombina y el tiempo de reptilasa. Pueden encontrarse FDP y dímero D por incremento de la fibrinólisis, en particular en casos de hepatitis crónica o cirrosis. Puede ocurrir trombocitopenia secundaria a hiperesplenismo. La DIC y la coagulopatía de las enfermedades hepáticas también puede simular deficiencia de vitamina K; empero, la deficiencia de dicha vitamina se acompaña de actividad normal del factor V. El tratamiento de la hemorragia aguda, en el marco de la coagulopatía de la enfermedad hepática, consiste en restitución con FFP y plaquetas. La desmopresina puede acortar el tiempo de sangría y aPTT en pacientes con hepatopatía crónica, pero no se ha establecido su seguridad en forma adecuada. También se ha demostrado que el VIIa recombinante es eficaz para la hemorragia que pone en peligro la vida.

3. Deficiencia de vitamina K

El periodo neonatal se caracteriza por actividad con depresión fisiológica de los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X). Si no se administra vitamina K al nacer, puede desarrollarse una diátesis hemorrágica que antes se denominaba enfermedad hemorrágica del recién nacido, pero ahora se conoce como hemorragia por deficiencia de vitamina K (VKDB). Fuera del periodo neonatal, el defícit de vitamina K puede ser consecuencia de consumo inadecuado, pérdida excesiva, formación inadecuada de metabolitos activos o antagonismo competitivo.

En el periodo neonatal se reconoce uno de tres patrones:

1. Se presenta VKDB temprana del recién nacido en un lapso de 24 h tras el nacimiento y se manifiesta con mayor frecuencia por cefalohematoma, hemorragia intracraneal o hemorragia intraabdominal. Aunque en ocasiones es idiopática, se relaciona más a menudo con ingestión materna de fármacos que interfieren con el metabolismo de la vitamina K (p. ej., warfarina, fenitoína, isoniazida y rifampicina). Ocurre VKDB temprana en 6 a 12% de los pacientes nacidos de madres que toman estos medicamentos, pero que no reciben complemento de vitamina K. El trastorno puede poner en riesgo la vida.

2. Se presenta la VKDB típica entre las 24 h y los siete días de edad y se manifiesta en la forma de una hemorragia del tubo digestivo, cutánea o de las mucosas. Puede haber hemorragia después de la circuncisión. Aunque en ocasiones se relaciona con uso materno de fármacos, es más común que suceda en niños sanos que no reciben vitamina K al nacer y se alimentan exclusivamente al seno materno.

3. La VKDB neonatal tardía se observa en o después del octavo día de vida. Las manifestaciones incluyen hemorragia intracraneal, gastrointestinal o cutánea. Este trastorno se vincula con malabsorción de grasas (p. ej., en la diarrea crónica) o alteraciones de la flora intestinal (p. ej., con antibioticoterapia prolongada). Al igual que la VKDB común, aparece la VKDB tardía casi en forma exclusiva en lactantes alimentados al seno.

El diagnóstico de deficiencia de vitamina K se sospecha con base en los antecedentes, exploración física y resultados de laboratorio. El PT está desproporcionadamente prolongado en relación con el aPTT (que también está incrementado). El tiempo de trombina se prolonga más tarde en el curso. El recuento plaquetario es normal. El perfil de laboratorio es similar al de la coagulopatía de la enfermedad hepática aguda, pero con un nivel de fibrinógeno normal y falta de incremento de las transaminasas hepáticas. El diagnóstico de deficiencia de vitamina K se confirma mediante la demostración de proteínas no carboxiladas en ausencia de vitamina K en el plasma y mediante las respuestas clínicas y de laboratorio a la vitamina K. El tratamiento intravenoso o subcutáneo con vitamina K debe administrarse de inmediato y no debe retrasarse en tanto se esperan los resultados de los análisis. En caso de hemorragia grave, el tratamiento agudo adicional con FFP o factor VIIa recombinante puede estar indicado.

4. Uremia

La uremia se relaciona con disfunción plaquetaria adquirida. Hay hemorragia en cerca de la mitad de los pacientes con insuficiencia renal crónica. El riesgo de sangrado relacionado con la disfunción plaquetaria y el desequilibrio metabólico puede añadirse a una menor actividad del vWF y deficiencias de procoagulante (p. ej., factores II, XII, XI, IX) debido a las mayores pérdidas urinarias de estas proteínas en algunos casos de insuficiencia renal. En forma correspondiente a la disfunción plaquetaria, la hemorragia urémica se caracteriza por púrpura, epistaxis, menorragia o hemorragia del tubo digestivo. La hemorragia aguda puede tratarse mediante administración de acetato de desmopresina, concentrados del factor VIII que contengan vWF o crioprecipitados, con o sin administración simultánea de FFP. Puede necesitarse transfusión eritrocítica. La administración profiláctica de eritropoyetina antes del desarrollo de anemia grave parece reducir el riesgo de hemorragia. El factor VIIa recombinante puede ser útil en la hemorragia resistente.

ANOMALÍAS VASCULARES RELACIONADAS CON HEMORRAGIA

1. Púrpura de Henoch-Schönlein (púrpura anafilactoide)

Generalidades

La púrpura de Henoch-Schönlein (HSP) es el tipo más común de vasculitis de vasos pequeños en niños y afecta sobre todo a varones entre los dos y siete años de edad. Su manifestación es mayor durante la primavera y el otoño y se desarrolla una infección de las vías respiratorias superiores antes del diagnóstico en dos terceras partes de los niños.

La vasculitis leucocitoclástica en la HSP afecta sobre todo a los pequeños vasos de la piel, tubo digestivo y riñones, con depósito de complejos inmunitarios IgA. El síntoma más común y temprano es la púrpura palpable, que resulta de la extravasación de eritrocitos en el tejido que rodea a las vénulas afectadas. Se ha propuesto que los agentes precipitantes incluyen antígenos de estreptococos hemolíticos β del grupo A y otras bacterias, virus, fármacos, alimentos y picaduras de insectos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La afección cutánea puede ser de tipo urticarial al inicio, avanzar a una apariencia maculopapular y coalescer hasta un exantema purpúrico palpable y simétrico distribuido sobre las piernas, glúteos y codos. Puede continuar la aparición de lesiones nuevas durante dos a cuatro semanas y extenderse para afectar la totalidad del cuerpo. Dos terceras partes de los pacientes desarrollan poliartralgias migratorias o poliartritis, en particular de los tobillos y las rodillas. Hay dolor abdominal agudo e intermitente en cerca de la mitad de los pacientes y es común que sea posible demostrar hemorragia y edema del intestino delgado. Puede ocurrir la intususcepción. Entre 25 y 50% de los sujetos afectados tiene problemas renales en la segunda o tercera semana de enfermedad con un cuadro nefrítico o, con menor frecuencia, nefrótico. La afección renal puede acompañarse de hipertensión. En varones también puede haber torsión testicular y es posible que aparezcan síntomas neurológicos debidos a vasculitis de los pequeños vasos.

B. Datos de laboratorio

El recuento plaquetario es normal o alto y otras pruebas de detección de la hemostasia y la función plaquetaria son normales. El análisis de orina revela con frecuencia hematuria y, en ocasiones, proteinuria. Las heces pueden ser positivas para sangre oculta. La cifra de antiestreptolisina O (ASO) está elevada y los cultivos faríngeos son positivos para estreptococos hemolíticos β del grupo A. La IgA sérica puede estar incrementada.

Diagnóstico diferencial

El exantema de la septicemia (en particular meningococemia) puede ser parecido a la afección cutánea en la HSP, aunque la distribución tiende a ser más generalizada. Hay que considerar la posibilidad de traumatismo en cualquier niño con posible púrpura. También deben tomarse en cuenta otras vasculitis. Las lesiones de la púrpura trombocitopénica trombótica no son palpables.

Tratamiento

Por lo general, el tratamiento es de apoyo. Los NSAID pueden ser útiles para la artritis. La terapéutica con corticoesteroides puede proporcionar alivio sintomático para las manifestaciones articulares o digestivas graves, pero no altera las cutáneas o renales. Si hay un cultivo positivo para estreptococos hemolíticos β del grupo A o si los títulos de ASO están elevados, se justifica un curso terapéutico de penicilina.

Pronóstico

El pronóstico para la recuperación suele ser favorable, aunque los síntomas recurren a menudo (25 a 50%) durante un periodo de varios meses. Si los pacientes desarrollan manifestaciones renales, es posible que la hematuria microscópica persista durante varios años. Hay insuficiencia renal progresiva en menos de 5% de los pacientes con HSP, con una tasa de mortalidad de 3%.

2. Trastornos de la colágena

La hemorragia puede ser leve o capaz de poner en riesgo la vida con ciertos tipos del síndrome de Ehlers-Danlos, el trastorno de la colágena heredado más común. Éste se caracteriza por hipermovilidad articular, extensibilidad cutánea y formación fácil de hematomas. Algunas veces pueden observarse alteraciones de la coagulación, entre ellas disfunción plaquetaria y deficiencias de factores de la coagulación VIII, IX, XI y XIII. Sin embargo, en la mayor parte de los casos, la hemorragia y la formación fácil de hematomas se relaciona con fragilidad de los capilares e integridad vascular afectada. Los individuos con síndrome de Ehlers-Danlos tipos 4 y 6 están en riesgo de sufrir disección aórtica y rotura espontánea de un aneurisma aórtico. Hay que evitar la operación en pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos, al igual que los medicamentos que inducen disfunción plaquetaria.

Generalidades

Aunque raros en niños, los trastornos trombóticos se han reconocido con mayor frecuencia, en particular con una mayor conciencia de los médicos y una mejor supervivencia en un ambiente de cuidados intensivos pediátricos. Varias enfermedades tienen un posible nexo con episodios trombóticos en la infancia (véase la sección sobre factores de riesgo clínico, más adelante).

Manifestaciones clínicas

La valoración inicial del niño con trombosis incluye la revisión de los posibles factores desencadenantes, así como los antecedentes familiares de trombosis y enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares en etapas tempranas.

A. Factores de riesgo clínicos

Hay factores de riesgo clínicos en más de 90% de los niños con episodios tromboembólicos venosos agudos (VTE). Estos trastornos incluyen la presencia de un catéter vascular a permanencia, cardiopatía, neoplasia, infección, traumatismo, operación, inmovilización, enfermedad de la colágena vascular/inflamatoria crónica, nefropatía y anemia drepanocítica.

1. Trombofilia hereditaria (estados de hipercoagulabilidad)

A. DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C. La proteína C es una proteína dependiente de vitamina K que se activa por la trombina unida a trombomodulina e inactiva a los factores activados V y VIII. Además, la proteína C activa promueve la fibrinólisis. Hay dos fenotipos de deficiencia de proteína C hereditaria. Los individuos heterocigotos con deficiencia de proteína C autosómica dominante se presentan a menudo con VTE en adultos jóvenes, pero el trastorno puede manifestarse durante la infancia o más adelante en la vida adulta. En ausencia de VTE, la profilaxis se limita a periodos de incremento del riesgo protrombótico. La deficiencia de proteína C homocigota o heterocigota compuesta es rara, pero tiene características fenotípicas graves. Los niños afectados suelen presentarse durante las primeras 12 h de vida con púrpura fulminante, VTE o ambas. La trombosis retiniana puede ocasionar ceguera. Está recomendada la restitución rápida de proteína C mediante administración de FFP cada 6 a 12 h o de concentrado de proteína C (si está disponible), junto con la administración terapéutica de heparina. El tratamiento subsiguiente necesita anticoagulación crónica con warfarina o concentrado de proteína C. Las VTE recurrentes son comunes, en especial durante los periodos de anticoagulación subterapéutica o en presencia de enfermedades relacionadas con incremento del riesgo protrombótico.

B. DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S. La proteína S es un cofactor para la proteína C. Los recién nacidos con deficiencia de proteína S homocigota tienen un curso similar al de aquellos con deficiencia de proteína C homocigota o heterocigota compuesta. El tratamiento con warfarina de por vida está indicado en la deficiencia grave o en individuos heterocigotos que han experimentado VTE recurrente. Deben realizarse esfuerzos para diferenciar entre estos trastornos y la deficiencia adquirida.

C. DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA III (ATIII). La ATIII es el inhibidor fisiológico más importante de la trombina e inhibe los factores activados IX, X, XI y XII. La deficiencia de ATIII se transmite con un carácter autosómico dominante y se relaciona con VTE, en forma típica con inicio en la adolescencia o comienzo en la edad adulta. El tratamiento para VTE aguda incluye restitución con concentrado de antitrombina (si está disponible) y anticoagulación terapéutica. La eficiencia de la heparina puede verse bastante disminuida en el marco de deficiencia grave de ATIII y se requiere anticoagulación con warfarina. Los pacientes con VTE recurrente se mantienen con warfarina de por vida.

D. MUTACIÓN DE FACTOR V DE LEIDEN. Una sustitución de un aminoácido en la codificación genética para el factor V produce el factor V de Leiden, un polimorfismo del factor V que es resistente a la inactivación mediante proteína C activada. Es la causa más común de resistencia a la proteína C activada en individuos caucásicos; el factor V de Leiden está presente en cerca de 5% de la población caucásica, 20% de los caucásicos adultos con trombosis venosa profunda y 40 a 60% de aquellos con antecedentes familiares de VTE. La VTE ocurre tanto en sujetos heterocigotos como homocigotos. En el primer caso, la trombosis se desencadena por un factor de riesgo clínico (o se desarrolla junto con rasgos adicionales de trombofilia); en cambio, en el último caso es casi siempre espontánea. Los estudios poblacionales sugieren que el riesgo para VTE se incrementa siete veces en el marco de un factor V de Leiden heterocigoto, 35 veces entre individuos heterocigotos que toman anticonceptivos orales y 80 veces en los pacientes homocigotos para el factor V de Leiden.

E. MUTACIÓN DE PROTROMBINA. La mutación de glutamina 20210 a alanina en el gen de protrombina es un polimorfismo relativamente común en caucásicos que promueve su activación a trombina. En la forma heterocigota, la protrombina 20210 se ha vinculado con incremento de tres veces del riesgo de VTE.

F. OTROS TRASTORNOS HEREDADOS. Las anomalías cualitativas del fibrinógeno (disfibrinogenemia) suelen heredarse en forma autosómica dominante. La mayoría de los individuos con disfibrinogenemia se encuentra asintomática. Algunos pacientes experimentan hemorragia, en tanto que otros sufren trombosis venosa o arterial. El diagnóstico lo sugiere un tiempo prolongado de trombina con una concentración normal de fibrinógeno. La hiperhomocisteinemia puede ser un trastorno heredado o adquirido y se relaciona con un mayor riesgo de trombosis arteriales y venosas. En niños también puede servir como factor de riesgo para apoplejía arterial isquémica. Sin embargo, la hiperhomocisteinemia es bastante común en el contexto de la administración de complemento alimentario de folato (como ocurre en Estados Unidos) y se observa casi de manera exclusiva en casos de enfermedad metabólica (p. ej., homocistinuria). Además, las mutaciones del receptor de reductasa de metilentetrahidrofolato no parecen constituir un factor de riesgo para la trombosis en niños estadounidenses cuando no hay elevación de la homocisteína.

La lipoproteína(a) es una lipoproteína con homología al plasminógeno. Los estudios in vitro indican que la lipoproteína(a) puede promover la aterotrombosis e inhibir la fibrinólisis. Los estudios con control de casos sugieren que el aumento de las concentraciones plasmáticas de lipoproteína(a) se relacionan con mayores probabilidades de VTE y apoplejía arterial isquémica en niños.

Puede demostrarse un incremento del factor VIII en pacientes con VTE aguda. Se ha señalado que este aumento es un factor de riesgo para VTE en adultos y puede ser familiar.

2. Trastornos adquiridos

A. ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS. El desarrollo de anticuerpos antifosfolípidos es la forma más común de trombofilia adquirida en niños. Los anticuerpos antifosfolípidos incluyen anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos de glucoproteína 1 β₂ y se ha señalado cada vez más en los VTE. El anticoagulante lúpico puede demostrarse in vitro mediante la inhibición con pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos (p. ej., aPTT y tiempo de veneno de víbora de Russell diluido), en tanto que las técnicas inmunitarias (p. ej., pruebas de inmunosorbencia ligada a enzimas) se utilizan a menudo para detectar anticuerpos anticardiolipina y glucoproteína 1 β₂. Aunque frecuentes en personas con enfermedades autoinmunitarias como lupus eritematoso sistémico, los anticuerpos antifosfolípidos también pueden desarrollarse después de ciertas exposiciones farmacológicas, infecciones, inflamación aguda y enfermedades linfoproliferativas. En ocasiones, los VTE y los anticuerpos antifosfolípidos pueden anteceder a otros signos del lupus durante periodos prolongados. Las enfermedades víricas son un precipitante común en niños y, en muchos casos, la infección puede ser asintomática.

Si los anticuerpos antifosfolípidos persisten por seis a 12 semanas después de un episodio trombótico agudo, el diagnóstico de este síndrome se confirma y debe continuarse con la anticoagulación al menos hasta que los anticuerpos antifosfolípidos se tornen indetectables. Además, debe considerarse la anticoagulación a largo plazo.

B. DEFICIENCIA DE ANTICOAGULANTES INTRÍNSECOS. Las deficiencias adquiridas de proteínas C y S y ATIII pueden ocurrir en el contexto clínico del consumo excesivo, incluidos sepsis, DIC, VTE de vasos mayores o extensa y síndrome de obstrucción sinusoidal posterior a trasplante de médula ósea (antes llamada enfermedad venooclusiva hepática). Estudios piloto en niños han sugerido una posible función terapéutica para concentrados de antitrombina o proteína C en la sepsis relacionada con DIC y síndrome de obstrucción sinusoidal grave posterior a trasplante.

C. REACTIVOS DE FASE AGUDA. Como parte de la respuesta de fase aguda, pueden ocurrir elevaciones de la concentración del fibrinógeno plasmático, factor VIII plasmático y recuento plaquetario, todos los cuales pueden propiciar un estado protrombótico adquirido.

La trombocitosis reactiva rara vez se vincula con VTE en niños con recuento plaquetario menor de 1 millón/μl.

B. Síntomas y signos

Las características de presentación de la trombosis varían con el sitio anatómico, extensión de la afección vascular, grado de oclusión vascular y presencia de disfunción de órganos terminales. La presentación típica de la trombosis venosa profunda de una extremidad superior o inferior consiste en dolor agudo o subagudo con aumento del volumen de la extremidad, en tanto que la embolia pulmonar cursa casi siempre con disnea y dolor torácico pleurítico y las trombosis de los senos venosos cerebrales provocan con frecuencia cefalea intensa o persistente, con o sin déficit neurológico. La trombosis arterial de las extremidades inferiores (p. ej., la relacionada con cateterismo de la arteria umbilical en el periodo neonatal), así como el vasoespasmo sin identificación de trombosis, se manifiesta muchas veces con disminución de los pulsos distales y coloración violácea de la extremidad.

C. Datos de laboratorio

Se recomienda estudio de laboratorio amplio para las trombofilias (estados de hipercoagulabilidad) con base en las recomendaciones de la International Society on Thrombosis and Haemostasis a fin de descubrir la posible causa congénita o adquirida subyacente que puede afectar el tratamiento a corto o largo plazo. Deben realizarse pruebas para deficiencias intrínsecas de anticoagulantes (proteínas C y S y antitrombina III), exceso de activadores del factor procoagulante (p. ej., factor VIII y anticuerpos antifosfolípidos), mutaciones genéticas que median una mayor actividad procoagulante o menor sensibilidad a la inactivación (factor V de Leiden y polimorfismos de protrombina 20210), mediadores bioquímicos de daño endotelial (homocisteína y anticuerpos antifosfolípidos) y marcadores o reguladores de fibrinólisis (p. ej., dímero D, inhibidor del activador del plasminógeno 1 y lipoproteína[a]). La interpretación de los niveles del factor procoagulante y anticoagulante intrínseco deben tomar en consideración los valores normales de estas proteínas relacionados con la edad. Entre los factores de riesgo para VTE, los anticuerpos antifosfolípidos y los aumentos de las concentraciones de homocisteína y la lipoproteína(a) se han demostrado como factores de riesgo para episodios trombóticos e isquémicos arteriales.

D. Estudios de imagen

Las imágenes radiográficas adecuadas son esenciales para documentar en forma objetiva el trombo y su tipo (venoso o arterial), posible venooclusión y extensión de la trombosis.

Tratamiento

Los lineamientos actuales para el tratamiento del primer VTE en niños se han basado sobre todo en la experiencia con adultos e incluyen anticoagulación terapéutica durante cuando menos tres meses. Durante el periodo de anticoagulación deben seguirse las precauciones para prevenir una hemorragia, como se describió antes (véase el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática).

El tratamiento inicial consiste en heparina no fraccionada intravenosa continua o heparina de bajo peso molecular (LMWH) subcutánea, durante cuando menos siete días, con supervisión de los niveles de actividad de anti-Xa para mantener cifras de anticoagulantes de 0.3 a 0.7 o 0.5 a 1 UI/ml, respectivamente. Se administra tratamiento anticoagulante subsiguiente con LMWH o warfarina diaria, un agente oral que se vigila mediante el PT para conservar una razón normalizada internacional (INR) de 2.0 a 3.0 (2.5 a 3.5 en presencia de anticuerpo antifosfolípido). Durante el tratamiento con warfarina, la INR debe estar dentro del rango terapéutico durante dos días consecutivos antes de interrumpir la heparina. La farmacocinética de la warfarina se ve afectada por enfermedad aguda, diversos medicamentos y cambios en la dieta y requiere vigilancia frecuente. La LMWH ofrece sólo una ventaja, la necesidad infrecuente de supervisión, pero es mucho más costosa que la warfarina. En casos en que los VTE ponen en riesgo la vida o una extremidad, incluidos los émbolos pulmonares proximales de consideración, y en casos de VTE progresivos a pesar de la anticoagulación, muchas veces se necesita tratamiento trombolítico (p. ej., activador del plasminógeno tipo hístico). Un estudio de cohorte reciente indicó que el tratamiento trombolítico inicial también reduce el riesgo de síndrome postrombótico (PTS) en niños con trombosis venosa profunda con oclusión vascular de las extremidades inferiores en quienes los marcadores biológicos señalan pronóstico adverso al momento del diagnóstico (p. ej., aumento de las concentraciones de factor VIII y dímero D); empero, la seguridad y eficacia de este método deben valorarse en estudios clínicos subsiguientes.

Pronóstico

Los registros y los estudios de cohorte han sugerido que se desarrolla una VTE en casi 10% de los niños en los dos años siguientes. La trombosis persistente es evidente después de completar un ciclo terapéutico estándar de anticoagulación hasta en 30% de los niños, con importancia clínica poco clara. Al menos 30% de los niños con trombosis venosa profunda que afecta las extremidades desarrolla PTS, un trastorno de insuficiencia venosa de gravedad variable que se caracteriza por cambios cutáneos crónicos, edema y formación de dilataciones venosas superficiales colaterales, a menudo acompañada de limitación funcional (dolor con la actividad o el reposo). La presencia de deficiencia homocigota de anticoagulante, rasgos múltiples de trombofilia o persistencia de anticuerpos antifosfolípidos después del diagnóstico de VTE se ha relacionado con mayor riesgo de recurrencia de VTE, lo que ha llevado a recomendar anticoagulación prolongada en estos casos. Evidencia reciente sugiere que el incremento de las concentraciones plasmáticas de factor VIII y dímero D puede tener importancia pronóstica para los resultados postrombóticos a largo plazo en niños, lo que incluye VTE recurrente, trombosis persistente y desarrollo de PTS.

ESPLENOMEGALIA E HIPERESPLENISMO

El diagnóstico diferencial de esplenomegalia incluye las categorías generales de esplenomegalia congestiva, infecciones crónicas, leucemia y linfomas, anemias hemolíticas, reticuloendoteliosis y enfermedades por almacenamiento (cuadro 28-9).

La esplenomegalia de cualquier causa puede vincularse con hiperesplenismo y la destrucción excesiva de eritrocitos, leucocitos y plaquetas circulantes. El grado de citopenia es variable y, cuando es leve, no requiere un tratamiento específico. En otros casos, la trombocitopenia puede causar hemorragia que pone en riesgo la vida, en especial cuando la esplenomegalia es secundaria a hipertensión portal y se vincula con varices esofágicas o es la consecuencia de enfermedad por almacenamiento. En estos casos puede estar justificado el tratamiento con esplenectomía quirúrgica o embolización esplénica. Aunque se relaciona casi siempre con agrandamiento agudo, puede reconocerse rotura de un vaso agrandado en trastornos más crónicos, como enfermedad de Gaucher.

ASPLENIA Y ESPLENECTOMÍA

Los niños que carecen de una función esplénica normal están en riesgo de sepsis, meningitis y neumonía debido a bacterias encapsuladas como neumococos y H. influenzae. Estas infecciones suelen ser fulminantes y letales debido a una producción inadecuada de anticuerpos y una fagocitosis deficiente de las bacterias circulantes.

La asplenia congénita se sospecha cuando el lactante nace con anomalías de las vísceras abdominales y cardiopatía congénita cianótica compleja. Por lo regular se identifican cuerpos de Howell-Jolly en el frotis de sangre periférica y la ausencia de tejido esplénico se confirma mediante gammagrafía con radionúclido de tecnecio. El pronóstico depende de la lesión cardiaca subyacente y muchos niños mueren durante los primeros meses. Se recomiendan antibióticos profilácticos, a menudo penicilina, y vacunas de polisacáridos y conjugados neumocócicos.

El riesgo de sepsis devastadora después de esplenectomía quirúrgica se relaciona con la edad del niño y el trastorno subyacente. Debido a que el riesgo es mayor cuando el procedimiento se realiza antes en la vida, la esplenectomía suele posponerse hasta después de los cinco años de edad. El riesgo de sepsis posterior a esplenectomía también es mayor en niños con neoplasias, talasemias y reticuloendoteliosis que en niños cuya esplenectomía se realiza para ITP, esferocitosis hereditaria o traumatismo. Antes de la esplenectomía el niño debe vacunarse contra Streptococcus pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis. El tratamiento adicional debe incluir profilaxis con penicilina y valoración rápida para fiebre de 38.8°C o superior o signos de infección grave.

Los niños con anemia drepanocítica desarrollan asplenia funcional durante el primer año de vida y la sepsis avasalladora es la principal causa de muerte temprana en esta enfermedad. Se ha demostrado que la penicilina profiláctica reduce la incidencia de sepsis en 84%.

DETECCIÓN DE DONANTES Y PROCESAMIENTO DE LA SANGRE: CONTROL DE LOS RIESGOS

A fin de disminuir los riesgos de una transfusión se deben identificar primero en el donante las medidas que protegerán al receptor de la transmisión de agentes infecciosos y otros riesgos de la transfusión. Además, debe proporcionarse la información que define cuáles son los grupos de riesgo alto cuya conducta eleva la posibilidad de transmitir VIH, hepatitis y otras enfermedades, tras solicitar a las personas de estos grupos que no donen sangre.

Antes de que los componentes sanguíneos puedan liberarse para su transfusión, la sangre del donante se somete a pruebas en busca de antígeno de superficie de la hepatitis B; anticuerpos de la hepatitis B, hepatitis C, VIH-1 y VIH-2; así como virus linfotrófico de células T humano (HTLV) I y II, y pruebas serológicas para sífilis (cuadro 28-10). Es obligada la detección del genoma vírico en la sangre del donante (pruebas de amplificación de ácido nucleico [NAT]) para VIH, HCV y virus del Nilo occidental. En el futuro podrán añadirse pruebas de NAT para otros virus; en el año 2007 se aceptó la detección para la enfermedad de Chagas. Una prueba positiva debe repetirse.

Hasta su confirmación, la unidad en cuestión debe destruirse y notificarse al donante, además de sugerirle que evite donar en el futuro. Muchas de las pruebas de detección utilizadas son muy sensibles y tienen una tasa alta de resultados positivos falsos. En consecuencia, se han realizado pruebas de confirmación para verificar los resultados iniciales de detección y separar los positivos falsos de los verdaderos. En fechas recientes se añadió el cultivo bacteriano de los concentrados plaquetarios al paradigma de detección.

Con estas técnicas, el riesgo de complicaciones infecciosas a partir de componentes sanguíneos se ha minimizado (cuadro 28-10) y el mayor riesgo de adquirir hepatitis es posterior a la transfusión (véanse las secciones sobre el virus de la hepatitis C y las hepatitis no A, no B, no C en el capítulo 21). La donación autóloga es reconocida por algunas instituciones como una alternativa segura a la sangre homóloga. Los aspectos de talla del donante hacen que las técnicas de donación autóloga sean difíciles de aplicar en la población pediátrica.

Las infecciones primarias por CMV son complicaciones importantes de las transfusiones sanguíneas en los receptores de trasplantes, recién nacidos e individuos inmunodeficientes. La transmisión de CMV puede evitarse al usar donantes seronegativos, concentrados obtenidos mediante aféresis plaquetaria recolectados por técnicos que aseguran un número bajo de leucocitos residuales o productos eritrocíticos o plaquetarios desprovistos de leucocitos mediante filtración (recuentos leucocíticos menores de cinco millones por unidad de concentrado eritrocítico o concentrado de equivalente obtenido mediante aféresis plaquetaria).

ALMACENAMIENTO Y CONSERVACIÓN DE LA SANGRE Y HEMODERIVADOS

La sangre entera se fracciona en concentrado eritrocítico, plaquetas, FFP o crioprecipitados para un uso más eficiente de todos los componentes sanguíneos. Las condiciones de almacenamiento y las características biológicas de las fracciones se resumen en el cuadro 28-11. Las condiciones proporcionan el ambiente óptimo para mantener una recuperación, supervivencia y función apropiadas y son diferentes para cada componente sanguíneo. Por ejemplo, los eritrocitos sufren cambios metabólicos espectaculares durante 35 a 42 días de almacenamiento, con reducción de las concentraciones de 2,3-difosfoglicerato en el día 14 de almacenamiento, disminución del trifosfato de adenosina y pérdida gradual del potasio intracelular. Por fortuna, estos cambios se revierten sin problema unas cuantas horas a días después de la transfusión de los eritrocitos. Sin embargo, en ciertas condiciones clínicas, estos efectos pueden definir el tipo de componentes usados. Por ejemplo, la sangre que tiene menos de siete a 10 días de obtención se prefiere para la exsanguinotransfusión en recién nacidos o restitución de eritrocitos en personas con enfermedad cardiopulmonar para asegurar una capacidad adecuada de transporte de oxígeno. El tiempo de almacenamiento no es un problema cuando se administran transfusiones a individuos con anemia crónica.

Si el potasio extracelular en concentrados de eritrocitos viejos puede constituir un problema, se puede emplear sangre de menos de 10 días de extracción, elaborar un concentrado de eritrocitos de una unidad de sangre total vieja o lavar eritrocitos de un concentrado eritrocítico viejo. Cualquiera que sea el tiempo de la sangre, más de 70% de los eritrocitos circula después de la transfusión y se aproxima a la supervivencia normal en la circulación.

Las plaquetas se almacenan a 22°C durante un máximo de cinco días; se hallan en desarrollo criterios para los siete días de almacenamiento. En los extremos de almacenamiento debe haber cuando menos una recuperación de 60%, un tiempo de supervivencia que se aproxima al recambio de las plaquetas frescas autólogas y la normalización del tiempo de sangría o PFA-100 en proporción al recuento plaquetario máximo. Los componentes congelados se hacen viejos luego de 10 años; los eritrocitos, FFP y crioprecipitados lo hacen tras un año. Los eritrocitos congelados conservan las mismas características bioquímicas y funcionales que el día de su congelación. El FFP contiene 80% o más de todos los factores de coagulación del plasma fresco. Los factores VIII y XIII y el fibrinógeno están concentrados en el crioprecipitado.

PRUEBAS PREVIAS A LA TRANSFUSIÓN

Tanto la sangre donada como la del receptor se analizan en cuanto a antígenos ABO y Rh(D) y para autoanticuerpos o aloanticuerpos en el plasma. Se necesita correspondencia cruzada de cualquier componente que contenga eritrocitos. En la correspondencia cruzada mayor, los eritrocitos lavados del donante se incuban con el suero del paciente y se detecta y califica la aglutinación. A continuación se realiza la fase de antiglobulina de la prueba; se añade a la mezcla el reactivo de Coombs, el cual detecta la presencia de IgG o complemento en la superficie de los eritrocitos y se valora la aglutinación. En presencia de una prueba de anticuerpos negativa en el receptor, una prueba de correspondencia cruzada centrifugada inmediata negativa confirma la compatibilidad de la sangre y no se requiere la fase de antiglobulina. Se necesitan pruebas ulteriores si la detección de anticuerpos o la compatibilidad cruzada son positivas y no debe administrarse la sangre hasta que se determine la naturaleza de la reactividad. Una correspondencia cruzada incompatible se valora primero con DAT o prueba de Coombs para reconocer IgG o complemento en las superficies de los eritrocitos del receptor. Las pruebas de antiglobulina indirecta también se utilizan para establecer la presencia de anticuerpos que cubrirán al antígeno o activarán al complemento, y se utilizan estudios adicionales para definir el anticuerpo.

PRÁCTICA DE LA TRANSFUSIÓN

Reglas generales

Hay que observar varias reglas al administrar cualquier componente sanguíneo:

1. En la preparación final del componente no debe añadirse solución alguna a la bolsa o las sondas (tubos), excepto solución salina normal (0.9% de cloruro de sodio para inyección, USP), plasma compatible ABO u otros expansores aprobados en forma específica. Las soluciones hipotónicas pueden causar hemólisis de los eritrocitos y, si éstos se transfunden, se precipita una reacción grave. Toda reconstitución debe llevarse a cabo en el banco de sangre.

2. Los productos de la transfusión deben protegerse para no entrar en contacto con cualquier solución que contenga calcio (p. ej., Ringer con lactato); la recalcificación y reversión del efecto del citrato producen la coagulación de los componentes sanguíneos.

3. Los componentes sanguíneos no deben entibiarse a una temperatura superior a 37°C. Si el componente se incuba en un baño de agua, debe mantenerse en una bolsa a prueba de agua para evitar la contaminación bacteriana en los orificios de entrada.

4. Siempre que se manipula una bolsa de sangre, se viola la integridad estéril del sistema y hay que desechar dicha unidad en un plazo de 4 h si se deja a temperatura ambiente o luego de 24 h si la temperatura es de 4 a 6°C.

5. Las transfusiones de productos que contienen eritrocitos no deben durar más de 4 h. Los componentes sanguíneos sobrantes no administrados durante este periodo se almacenan en el banco de sangre hasta que se necesiten.

6. Antes de la transfusión hay que inspeccionar el componente sanguíneo, reconocer características inusuales, como la presencia de material floculento, hemólisis o aglutinación celular, y mezclarse por completo.

7. Deben identificarse en forma adecuada la unidad y el receptor.

8. El equipo para administración incluye un filtro estándar de 170 a 260 micrones. Bajo ciertas circunstancias clínicas, puede usarse un filtro adicional de microagregado para eliminar los pequeños agregados de fibrina, leucocitos y plaquetas que no se eliminan mediante un filtro estándar.

9. Hay que observar al paciente durante toda la transfusión, sobre todo durante los primeros 15 min. Cualquier signo o síntoma adverso debe valorarse de inmediato e informarse con prontitud al servicio de transfusiones, así como otras reacciones a la transfusión.

10. Cuando es necesario administrar unidades de eritrocitos o leucocitos con correspondencia cruzada incompatible (como en la anemia hemolítica autoinmunitaria), debe suministrarse una dosis de prueba de 10% del volumen total (que no exceda los 50 ml) durante un periodo de 15 a 20 min; entonces se detiene la transfusión y se observa al paciente. Si no se observa algún efecto adverso, puede proporcionarse de forma cuidadosa el volumen restante.

11. La sangre para exsanguinotransfusión durante el periodo neonatal puede someterse a correspondencia cruzada con el suero del lactante o la madre. Si el intercambio es para hemólisis, 500 ml de sangre entera almacenados durante menos de siete días son adecuados. Si la restitución de los factores de coagulación es un punto importante, puede considerarse concentrado eritrocítico (con siete días de antigüedad) reconstituido con FFP. Con base en el recuento plaquetario posterior a la transfusión, puede considerarse la transfusión de plaquetas. Otros problemas que deben anticiparse incluyen trastornos acidobásicos, hiponatriemia, hiperpotasiemia, hipocalciemia, hipoglucemia, hipotermia, hipervolemia o hipovolemia.

Selección de los hemoderivados

Hay que considerar varios principios cuando se toman decisiones sobre la necesidad de una transfusión sanguínea. Las indicaciones para sangre o componentes sanguíneos deben estar bien definidas y la condición médica del paciente, no sólo los resultados de laboratorio, deben ser la base para esta decisión. Las deficiencias específicas del paciente (p. ej., capacidad de transporte de oxígeno, trombocitopenia) deben tratarse con los componentes sanguíneos adecuados y minimizar el uso de sangre entera. La información sobre los componentes sanguíneos específicos se resume en el cuadro 28-11.

A. Sangre entera

La sangre entera puede utilizarse en pacientes que requieren restitución de la capacidad de transporte de oxígeno y volumen. En forma más específica, debe considerarse cuando se ha perdido más de 15% del volumen sanguíneo. Las dosis varían con base en consideraciones de volumen (cuadro 28-11). En situaciones agudas, la transfusión puede completarse con rapidez para mantener el volumen sanguíneo.

B. Concentrado eritrocítico

El concentrado eritrocítico (que incluye productos sin glicerol, con pocos leucocitos, filtrados o congelados), preparado a partir de sangre entera mediante técnicas de centrifugado, es la opción adecuada para la mayoría de los pacientes con capacidad de transporte de oxígeno deficiente. Las indicaciones exactas las definen el marco clínico, la gravedad de la anemia, lo agudo de la enfermedad y cualquier otro factor que altere el transporte de oxígeno.

C. Plaquetas

La decisión de transfundir plaquetas depende de la condición clínica del paciente, el estado de la coagulación de fase plasmática, el recuento plaquetario, la causa de la trombocitopenia y la capacidad funcional de las propias plaquetas del paciente. En casos de disminución de la producción y recuentos plaquetarios inferiores a 10 000 a 20 000 plaquetas/μl, se incrementa en forma notable el riesgo de hemorragia espontánea grave y, en ausencia de trombocitopenia mediada por anticuerpos, debe considerarse la transfusión. Bajo ciertas circunstancias, en particular con disfunción plaquetaria o tratamiento que inhibe el sistema procoagulante, las transfusiones con recuentos plaquetarios mayores pueden ser necesarias.

Las plaquetas transfundidas se secuestran en forma temporal en los pulmones y el bazo antes de alcanzar sus concentraciones máximas 45 a 60 min después de la transfusión. Una proporción considerable de las plaquetas transfundidas nunca circula, sino que permanece secuestrada en el bazo. Este fenómeno resulta en una menor recuperación; sólo 60 a 70% de las plaquetas transfundidas debe incluirse cuando se utilizan los incrementos del recuento plaquetario periférico como una medida de la respuesta.

Además de la interrupción de la hemorragia, hay dos variables que indican la eficacia de la transfusión plaquetaria. La primera es la recuperación plaquetaria, que se mide mediante la cantidad máxima de plaquetas que circulan en respuesta a la transfusión. La medida práctica es el recuento plaquetario 1 h después de la transfusión. En ausencia de factores inmunitarios o no inmunitarios drásticos que reduzcan la recuperación plaquetaria en grado considerable, debe esperarse un incremento de 7 000/μl por cada unidad de donantes al azar y un incremento de 40 000 a 70 000/μl para cada unidad de un solo donante obtenida mediante aféresis en un niño grande o adolescente. Para lactantes y niños pequeños, 10 ml/kg de plaquetas incrementan el recuento plaquetario cuando menos en 50 000/μl. La segunda variable es la supervivencia de las plaquetas transfundidas. En condiciones normales, si la recuperación es lo suficientemente buena, las plaquetas transfundidas tienen una vida media normal en la circulación. En presencia de una mayor destrucción plaquetaria, este periodo de vida puede verse reducido a unos cuantos días u horas. Tal vez se necesiten transfusiones frecuentes de plaquetas para mantener una hemostasia adecuada.

Un resultado en particular problemático en sujetos que reciben transfusiones plaquetarias a largo plazo es el desarrollo de un estado refractario que se caracteriza por una recuperación desfavorable (<30%) o ninguna respuesta a la transfusión de plaquetas (como se mide luego de 1 h). La mayor parte (70 a 90%) de estos estados refractarios resulta del desarrollo de aloanticuerpos dirigidos contra los antígenos HLA en la plaqueta. Las plaquetas tienen antígenos HLA clase I y los anticuerpos son sobre todo contra determinantes HLA A o B. Una menor proporción de estos aloanticuerpos (<10%) puede dirigirse contra aloantígenos específicos para plaquetas. El método más eficaz para evitar la sensibilización HLA consiste en usar componentes que no contengan leucocitos (<5 millones de leucocitos por unidad de concentrado eritrocítico o por aféresis o seis a 10 concentrados de unidades de donantes al azar). Para el paciente aloinmunizado refractario, lo mejor es suministrar plaquetas compatibles a HLA para la transfusión. Los informes sugieren que los procedimientos de correspondencia cruzada plaquetaria, con empleo de donantes compatibles o no compatibles para HLA, pueden ser de utilidad para identificar los concentrados plaquetarios con mayores probabilidades de proporcionar una respuesta adecuada.

D. Plasma fresco congelado

La indicación para FFP es restitución de factores de la coagulación plasmática en situaciones clínicas en las que hay una deficiencia de uno o más factores de la coagulación y existen manifestaciones concomitantes de hemorragia. En algunas deficiencias de factor hereditarias, como la deficiencia de factor VIII o vWD, los concentrados preparados en forma comercial contienen estos factores en concentraciones más altas y, debido a la inactivación vírica, representan un menor riesgo de infección y son más adecuados que el plasma.

E. Crioprecipitados

Este componente puede usarse para trastornos adquiridos o congénitos de hipofibrinogenemia o afibrinogenemia. Aunque los crioprecipitados son una fuente rica de factor VIII o vWF, los concentrados comerciales que contienen estos factores son más adecuados (véase la sección previa). La dosis administrada depende de la proteína a reponer. Pueden administrarse crioprecipitados en transfusión rápida durante 30 a 60 min.

F. Granulocitos

Con un mejor cuidado de apoyo durante los últimos 10 años, la necesidad de granulocitos en los pacientes neutropénicos con infecciones bacterianas graves ha disminuido. Aún existen las indicaciones para las infecciones bacterianas o micóticas que no responden al tratamiento médico intensivo en recién nacidos o niños mayores con insuficiencia de la médula ósea, o en pacientes con disfunción de neutrófilos. Los nuevos esquemas de movilización que utilizan G-CSF y esteroides en donantes resultan en recolecciones de granulocitos con cuando menos 5 × 10¹⁰ neutrófilos. Esto puede proporcionar un mejor producto para individuos que necesitan apoyo con granulocitos.

G. Procedimiento de aféresis y obtención de productos

El equipo de aféresis permite la recolección de uno o más componentes sanguíneos de un donante, al tiempo que se devuelve el resto. Los concentrados plaquetarios obtenidos mediante aféresis, que tienen hasta seis a 10 unidades de concentrados plaquetarios a partir de donaciones de sangre entera, son un ejemplo; los granulocitos son otro ejemplo. Las técnicas de aféresis también pueden utilizarse para recolectar células madre hematopoyéticas que se han movilizado a la sangre mediante citocinas (G-CSF o GM-CSF) administradas solas o después de quimioterapia. Estas células madre se utilizan para trasplante de médula ósea alógena o autóloga. Pueden utilizarse separadores de células sanguíneas para la recolección de plasma de una sola fuente o eliminación del componente sanguíneo que provoca la enfermedad. Entre los ejemplos se encuentran la exsanguinotransfusión de eritrocitos en drepanocitosis y la plasmaféresis en los síndromes de Good-pasture o Guillain-Barré.

Efectos adversos

Las complicaciones no infecciosas de las transfusiones sanguíneas se presentan en el cuadro 28-12. La mayor parte de las complicaciones representa un riesgo de consideración para el receptor.