Capítulo 29: Enfermedades neoplásicas

Cada año se diagnostica cáncer a casi 150 de cada millón de niños menores de 20 años de edad. En las edades de uno a 20 años de edad, el cáncer es la cuarta causa principal de muerte, después de lesiones no intencionales, homicidio y suicidio. Sin embargo, la modalidad de tratamiento combinado (que incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia) ha mejorado en forma notable la supervivencia, de modo que la tasa general de supervivencia a cinco años en el cáncer pediátrico es ahora mayor a 75%. Se calcula que, en 2020, uno de cada 600 adultos será un sobreviviente de cáncer pediátrico.

Debido a que las neoplasias pediátricas son raras, las pruebas clínicas coadyuvantes se han convertido en la base para planear el tratamiento y lograr avances terapéuticos. El Children’s Oncology Group (COG), que representa la unión en colaboración de cuatro grupos pediátricos previos (Children’s Cancer Group, Pediatric Oncology Group, Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group y National Wilms Tumor Study Group), ofrece las opciones terapéuticas y los protocolos más actualizados y procura responder preguntas terapéuticas importantes en forma oportuna. El niño o adolescente recién diagnosticado con cáncer debe inscribirse en una prueba clínica en colaboración siempre que sea posible. Como muchos protocolos se relacionan con toxicidad importante, morbilidad y posible mortalidad, un oncólogo pediatra familiarizado con los riesgos del tratamiento debe supervisar la atención a niños con cáncer, de preferencia en un centro pediátrico multidisciplinario para esta enfermedad.

Los avances en genética molecular, biología celular e inmunología tumoral son cruciales para la comprensión de las neoplasias pediátricas y su tratamiento. La investigación continua de la biología de los tumores conducirá a la identificación del tratamiento dirigido a tipos tumorales específicos, con la esperanza de que provoque cada vez menos efectos sistémicos.

La investigación en áreas de apoyo, como prevención y tratamiento de infecciones, dolor y vómito, ha mejorado la supervivencia y calidad de niños que reciben tratamiento contra el cáncer. Los estudios a largo plazo de sobrevivientes del cáncer durante la infancia han proporcionado fundamentos para modificar los futuros regímenes de tratamiento, a fin de reducir su morbilidad. En la actualidad se cuenta con una guía para atender a los sobrevivientes de cáncer pediátrico, dirigida tanto a los médicos como a las familias, que detalla los estudios sugeridos y los efectos tardíos según el tipo de quimioterapia que se aplique.

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

Generalidades

La leucemia linfoblástica aguda (ALL) es la neoplasia más común de la infancia y representa casi 25% de todos los diagnósticos de cáncer en pacientes menores de 15 años de edad. La incidencia mundial de ALL es cercana a 1:25 000 niños por año, lo que incluye 3 000 niños por año en Estados Unidos. El máximo de edad al inicio es de cuatro años. A 85% de los pacientes se les diagnostica entre los dos y 10 años. Los niños con síndrome de Down tienen un incremento de 14 veces en la tasa general de leucemia. Antes del advenimiento de la quimioterapia, esta enfermedad era letal, por lo regular en un plazo de tres a cuatro meses, con casi ningún sobreviviente después de un año del diagnóstico.

La ALL resulta de proliferación descontrolada de linfocitos inmaduros. Se desconoce su causa y los factores genéticos pueden tener participación. La leucemia se define por la presencia de más de 25% de células hematopoyéticas malignas (blastos) en el aspirado de médula ósea. Los blastos leucémicos de la mayor parte de los casos de ALL de la infancia tienen un antígeno en la superficie celular denominado antígeno ALL común (CALLA). Estos blastos se derivan de precursores de células B al inicio de su desarrollo, denominados ALL de precursor B. Con menor frecuencia, los linfoblastos se originan en células T o células B maduras. En la actualidad se cura de ALL a más de 70% de los niños que reciben quimioterapia agresiva en combinación y tratamiento presintomático temprano para el sistema nervioso central (SNC).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los problemas de presentación de pacientes con ALL incluyen los vinculados con menor producción de eritrocitos, leucocitos y plaquetas en la médula ósea, y con el infiltrado leucémico de sitios extramedulares. Es común que haya fiebre intermitente como resultado de citocinas inducidas por la leucemia misma o por infecciones secundarias a la leucopenia. Muchos pacientes acuden a consulta a causa de un hematoma o palidez. Cerca de 25% de los enfermos experimenta dolor en los huesos, en particular en la pelvis, cuerpos vertebrales y piernas. La exploración física al momento del diagnóstico varía de casi normal a anormal en extremo. Los signos relacionados con infiltración de la médula ósea por leucemia incluyen palidez, petequias y púrpura. Ocurre hepatomegalia o esplenomegalia en más de 60% de los pacientes. La linfadenopatía es común, ya sea localizada o generalizada a las regiones cervical, axilar e inguinal. Los testículos en ocasiones pueden estar agrandados de manera unilateral o bilateral en forma secundaria a la infiltración leucémica. El síndrome de vena cava superior se debe a adenopatía mediastínica que comprime la vena cava superior. Se desarrolla un patrón venoso prominente a lo largo de la parte superior del tórax por agrandamiento de la vena colateral. El cuello puede sentirse pleno por ingurgitación venosa. La cara parece estar pletórica y el área periorbitaria puede estar edematosa.

Una masa mediastínica puede provocar taquipnea, ortopnea y dificultad respiratoria. La infiltración cerca de los nervios craneales puede provocar parálisis de nervios craneales con rigidez leve de la nuca. El fondo de ojo muestra exudados de infiltración leucémica y hemorragias por trombocitopenia. La anemia puede provocar un soplo de flujo, taquicardia y, en raras ocasiones, insuficiencia cardiaca congestiva.

B. Datos de laboratorio

La prueba inicial más útil es la biometría hemática completa (CBC) con diferencial, ya que 95% de los pacientes con ALL presentan disminución en cuando menos un tipo celular (citopenia única): neutropenia, trombocitopenia o anemia. La mayoría de los pacientes tiene reducciones en cuando menos dos líneas celulares. El recuento leucocítico es bajo o normal (=10 000/μl) en la mitad de los pacientes; pero el diferencial muestra neutropenia (recuento neutrofílico absoluto <1 000/μl) junto con un pequeño porcentaje de blastos entre linfocitos normales. En 30% de los sujetos, el recuento linfocítico se encuentra entre 10 000 y 50 000/μl; en 20% es superior a 50 000/μl, y en ocasiones supera los 300 000/μl. Los blastos suelen identificarse sin problemas en los frotis de sangre periférica de pacientes con recuentos leucocíticos incrementados. Los frotis de sangre periférica también muestran anomalías eritrocíticas, como forma de gota. La mayoría de los sujetos con ALL tiene recuentos plaquetarios disminuidos (<150 000/μl) y reducción en la hemoglobina (<11 g/100 ml) al momento del diagnóstico. Menos de 1% de los individuos diagnosticados con ALL tienen CBC y frotis de sangre periférica completamente normales, pero cursan con dolor óseo que los motiva a realizar un estudio de médula ósea. Las químicas séricas, en especial el ácido úrico y la deshidrogenasa de lactato (LDH), suelen estar incrementadas al momento del diagnóstico, como resultado de la destrucción celular.

El diagnóstico de ALL se establece mediante análisis de médula ósea, el cual muestra infiltración homogénea de blastos leucémicos que remplazan a los elementos medulares normales. La morfología de los blastos en el aspirado de médula ósea por lo general permite distinguir ALL de leucemia mieloide aguda (AML). Los linfoblastos característicos son pequeños, con diámetros celulares cercanos a dos eritrocitos. Los linfoblastos tienen citoplasma escaso, a menudo sin gránulos. El núcleo suele contener un pequeño nucléolo indistinto o ningún nucléolo. La inmunofenotipificación de los blastos de ALL mediante citometría de flujo ayuda a distinguir la ALL de células precursoras B de la ALL o AML de células T. Las tinciones histoquímicas específicas para leucemias mieloblástica y monoblástica (mieloperoxidasa y esterasa inespecífica) permiten distinguir ALL de AML. Cerca de 5% de los pacientes presenta leucemia del sistema nervioso central, que se define como recuento leucocítico en líquido cefalorraquídeo (LCR) mayor de 5/μl con blastos presentes en la muestra citocentrifugada.

C. Imagenología

La radiografía torácica puede mostrar ampliación del mediastino o masa mediastínica anterior y compresión de la tráquea secundaria a linfadenopatía o infiltración tímica, sobre todo en la ALL de células T. La ecografía abdominal puede mostrar agrandamiento de los riñones por infiltración leucémica o nefropatía por ácido úrico, así como adenopatía intraabdominal. Las placas simples de los huesos largos y la columna pueden mostrar desmineralización, elevación del periostio, detención de las líneas de crecimiento o compresión de los cuerpos vertebrales.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se basa en los antecedentes y la exploración física e incluye infecciones crónicas por virus de Epstein-Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV), las cuales ocasionan linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, fiebres y anemia. Las petequias prominentes y la presencia de púrpura sugieren el diagnóstico de púrpura trombocitopénica inmunitaria. La palidez importante puede deberse a eritroblastopenia transitoria de la infancia, anemias hemolíticas autoinmunitarias o anemia aplásica. La fiebre y el dolor articular, con o sin hepatoesplenomegalia y linfadenopatía, sugieren artritis reumatoide juvenil (JRA). El diagnóstico de leucemia suele evidenciarse una vez que la CBC revela citopenias múltiples y blastos leucémicos. Los niveles séricos de LDH pueden ayudar a la diferenciación entre JRA y leucemia. La LDH suele ser normal en la JRA, pero a menudo se encuentra alta en pacientes con ALL que presentan dolor óseo. Un recuento leucocítico incrementado con linfocitosis es típico de tosferina; sin embargo, en esta última, los linfocitos son maduros y rara vez hay neutropenia concomitante.

Tratamiento

A. Tratamiento específico

Las características específicas del pronóstico presentes en el momento del diagnóstico, la respuesta del paciente al tratamiento y las características biológicas específicas de las células leucémicas determinan la intensidad del tratamiento. La mayoría de los pacientes con ALL participa en pruebas clínicas diseñadas por grupos clínicos y aprobadas por el National Cancer Institute; el grupo más grande es el COG. El primer mes de tratamiento consiste en inducción; al final de esta fase, más de 95% de los enfermos se encuentra en remisión, de acuerdo con la morfología del aspirado de médula ósea. Los fármacos que se usan con mayor frecuencia en la inducción incluyen prednisona o dexametasona orales, vincristina y daunorrubicina intravenosas, asparaginasa intramuscular y metotrexato intramuscular. Para todas las ALL de células T puede añadirse ciclofosfamida intravenosa durante la inducción y metotrexato intratecal. Para la ALL de células T puede ser necesario añadir ciclofosfamida intravenosa durante la inducción.

La consolidación es la segunda fase del tratamiento. En esta etapa se administra quimioterapia intratecal junto con tratamiento sistémico continuo y, en ocasiones, radioterapia craneal para destruir los linfoblastos “que se esconden” en las meninges. Después de la consolidación siguen varios meses de quimioterapia intensiva. Esta intensificación ha llevado a una mejor supervivencia en la ALL pediátrica.

El tratamiento de mantenimiento incluye mercaptopurina diaria por vía oral, metotrexato semanal por vía oral y en ocasiones dosis intermitentes mensuales de vincristina intravenosa y prednisona o dexametasona orales. La quimioterapia intratecal, ya sea con metotrexato solo o combinado con citarabina o hidrocortisona, suele administrarse cada dos a tres meses.

Estos fármacos tienen efectos secundarios graves. Es necesario vigilar en forma estrecha a los pacientes para evitar toxicidad farmacológica y garantizar el tratamiento temprano de las complicaciones. La duración del tratamiento varía de 2.2 años en mujeres a 3.2 años en varones de acuerdo con los estudios del COG. El tratamiento de la ALL está diseñado para grupos pronósticos o de riesgo. Se considera que un niño de uno a nueve años de edad con recuento leucocítico inferior a 50 000/μl al momento del diagnóstico y sin características biológicas desfavorables (t[9;22] o t[4;11]) tiene un “riesgo estándar” y recibe tratamiento menos intenso que un paciente “de riesgo alto”, cuyo recuento leucocítico al momento del diagnóstico es superior a 50 000/μl o tiene más de 10 años de edad. También es importante la respuesta del paciente al tratamiento, que se determina mediante la vigilancia de la enfermedad residual mínima (MRD). Este método terapéutico adaptado al riesgo ha incrementado de manera importante la tasa de curación en pacientes con características pronósticas menos favorables, al tiempo que minimiza las toxicidades relacionadas con el tratamiento en aquellos con características favorables. Una CBC anormal (ya sea durante el tratamiento o unos cuantos años más adelante) suele anteceder a la recaída en la médula ósea.

El sistema nervioso central y los testículos son sitios de alojamiento de la leucemia extramedular. En la actualidad, cerca de la tercera parte de todas las recaídas de ALL se aísla en estos sitios de alojamiento. La quimioterapia sistémica no penetra estos tejidos en forma tan adecuada como lo hace en otros órganos. Así, la quimioterapia intratecal presintomática es una parte crítica del tratamiento de la ALL, sin la cual ocurrirían muchas más recaídas en el SNC, con o sin recaída en la médula ósea. La mayor parte de las recaídas aisladas del SNC se diagnostica en un niño asintomático al momento de administrar una inyección intratecal sistemática, cuando el recuento celular en LCR y el diferencial muestran un aumento de leucocitos con blastos leucémicos. En ocasiones surgen síntomas de recaída del SNC: cefalea, náusea, vómito, irritabilidad, rigidez de nuca, fotofobia y parálisis de nervios craneales. En la actualidad ocurren recaídas testiculares en menos de 5% de los varones. La presentación de la recaída testicular suele consistir en agrandamiento testicular unilateral e indoloro sin una masa distintiva. El seguimiento sistemático de los niños sometidos o no a tratamiento incluye exploración física de los testículos.

El trasplante de médula ósea (que ahora se llama trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]) rara vez se utiliza como tratamiento inicial para la ALL, ya que la mayoría de los pacientes se cura con la quimioterapia por sí sola. Los pacientes cuyos blastos contienen ciertas anomalías cromosómicas, como t(9;22) o hipodiploidía (<44 cromosomas) y aquellos con respuesta muy lenta al tratamiento pueden tener mejor tasa de curación con HSCT temprano de un hermano donante compatible para HLA-DR (o tal vez un donante no emparentado compatible) que con quimioterapia intensiva por sí sola. El HSCT cura a cerca de la mitad de los pacientes con una recaída, siempre que se alcance una segunda remisión con quimioterapia antes del trasplante. Los niños que recaen más de un año después de completar la quimioterapia (recaída tardía) pueden curarse con quimioterapia intensiva sin HSCT. Muchos agentes biológicos (que incluyen inhibidores de la cinasa de tirosina e inmunotoxinas) se encuentran en la actualidad en distintas etapas de investigación y desarrollo. Algunos de estos tratamientos pueden ser relevantes para el tratamiento futuro de ALL con poco riesgo o recurrente.

B. Tratamiento complementario

El síndrome de lisis tumoral debe anticiparse al iniciar el tratamiento. Los pasos adecuados para ello son alcalinización de la orina con bicarbonato de sodio intravenoso, conservación de un gasto urinario rápido y tratamiento con alopurinol oral. Es necesario vigilar los niveles séricos de potasio, fósforo y ácido úrico. Si hay síndrome de vena cava superior o mediastínico superior, la anestesia general está contraindicada en forma temporal. Si la hiperleucocitosis (recuento leucocítico >100 000/μl) se acompaña de hiperviscosidad y cambios en el estado mental, puede estar indicada la leucoforesis para reducir con rapidez la cantidad de blastos circulantes y minimizar las complicaciones trombóticas o hemorrágicas del SNC. A lo largo del tratamiento es necesario irradiar todos los productos sanguíneos y las plaquetas para evitar enfermedad de injerto contra hospedador a partir de los linfocitos transfundidos. Siempre que sea posible, hay que eliminar los leucocitos de los productos sanguíneos para minimizar la transmisión de CMV, reacciones a la transfusión y sensibilización a plaquetas.

Debido al estado inmunodeficiente del paciente con ALL, las infecciones bacterianas, micóticas y víricas son graves y pueden poner en peligro la vida. En el curso del tratamiento, la fiebre (38.3°C) y el recuento neutrofílico absoluto (<500/μl) requieren valoración rápida, cultivos sanguíneos en cada entrada de un catéter central y tratamiento oportuno con antibióticos empíricos de amplio espectro. Los pacientes con tratamiento para ALL deben recibir profilaxis contra Pneumocystis jiroveci (antes conocido como Pneumocystis carinii). El fármaco de primera opción es trimetoprim-sulfametoxazol, administrado dos veces al día durante dos a tres días consecutivos por semana. Los pacientes que no cuentan con inmunidad a la varicela están en riesgo de sufrir una infección grave e incluso letal. Estos individuos deben recibir inmunoglobulina de varicela zoster (IVIG) en un lapso de 72 h después de la exposición y tratamiento con aciclovir intravenoso para la infección activa.

Pronóstico

Las tasas de curación dependen del pronóstico específico al momento del diagnóstico, las características biológicas del blasto leucémico y la respuesta al tratamiento. Dos de las características más importantes son el recuento leucocítico y la edad. Los niños de uno a nueve años de edad con recuento leucocítico menor de 50 000/μl tienen una tasa de curación más alta (supervivencia de ~85% libre de episodios) que otros pacientes. La rapidez de la respuesta al tratamiento de inducción también tiene importancia pronóstica, ya que refleja la sensibilidad del blasto leucémico a la quimioterapia. Los pacientes se clasifican como de respuesta rápida y temprana (RER) o de respuesta lenta y temprana (SER), con base en el porcentaje de blastos presentes en los aspirados de médula ósea luego de siete a 14 días de iniciar la inducción. Se administran regímenes terapéuticos más intensivos a los SER que a los RER para incrementar su oportunidad de curación. Ciertas anomalías cromosómicas presentes en los blastos leucémicos al momento del diagnóstico influyen sobre el pronóstico. Los pacientes con t(9;22) por lo general tienen una oportunidad muy deficiente de curación incluso con quimioterapia intensiva. De la misma manera, los lactantes menores de seis meses de edad con t(4;11) tienen escasa oportunidad de curación con quimioterapia convencional. En contraste, los pacientes cuyos blastos presentan hiperdiploidía (que contienen >50 cromosomas en vez de los 46 normales) con trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17, y los pacientes cuyos blastos tienen t(12;21) y reacomodo TEL-AML1 presentan una posibilidad mayor de curación, con supervivencia aproximada de 90%, en comparación con los niños sin estas características.

Se han desarrollado técnicas basadas en inmunofenotipificación de los blastos leucémicos o rearreglos de inmunoglobulina para detectar linfoblastos residuales en médula ósea (MRD) al final de la inducción y durante la remisión. Muchos grupos han mostrado que incluso los niveles bajos de MRD predicen un resultado insatisfactorio. En las pruebas clínicas COG actuales, los pacientes con niveles de MRD por arriba de 0 y 1% al final de la inducción de la remisión reciben tratamiento intensificado para mejorar sus resultados.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Generalidades

Ocurren alrededor de 500 casos nuevos de leucemia mieloide aguda (AML) por año en niños y adolescentes en Estados Unidos. Aunque la AML explica sólo 25% de todas las leucemias en este grupo de edad, es la causa de cuando menos la tercera parte de las muertes por esta enfermedad en niños y adolescentes. Las alteraciones congénitas relacionadas con mayor riesgo de AML incluyen anemia de Diamond-Blackfan, neurofibromatosis, síndrome de Down, y síndromes de Wiskott-Aldrich, Kostmann y Li-Fraumeni, así como síndromes de inestabilidad cromosómica (como anemia de Fanconi). Los factores de riesgo adquiridos incluyen exposición a radiación ionizante, quimioterapia citotóxica y bencenos. Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes no tiene factores de riesgo identificables. En el pasado, el diagnóstico de AML se basaba en forma casi exclusiva en la morfología y la tinción inmunohistoquímica de las células leucémicas. La AML tiene ocho subtipos (M0 a M7) de acuerdo con la clasificación French-American-British (FAB) (cuadro 29-1). Los análisis inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares son cada vez más importantes para confirmar el diagnóstico de AML y subclasificarla en subtipos biológicos distintos que tienen implicaciones terapéuticas y pronósticas. Hasta en 80% de los pacientes con AML se presentan anomalías clonales citogenéticas y a menudo predicen el resultado.

En la actualidad, el tratamiento de inducción agresivo conduce a una tasa de remisión completa de 75 a 85%. Sin embargo, la supervivencia a largo plazo ha mejorado sólo un poco (a cerca de 50%) a pesar de la disponibilidad de un número de agentes efectivos, mejoras en el tratamiento complementario y regímenes terapéuticos cada vez más intensivos.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de AML a menudo incluyen anemia (44%), trombocitopenia (33%) y neutropenia (69%). Los síntomas pueden ser escasos e inocuos o poner en peligro la vida. La mediana del valor de hemoglobina al momento del diagnóstico es de 7 g/100 ml y las cifras de plaquetas suelen ser menores de 50 000/μl. Con frecuencia, el recuento neutrofílico absoluto está por debajo de 1 000/μl, aunque el recuento leucocítico total es superior a 100 000/μl en 25% de los pacientes al momento del diagnóstico.

La hiperleucocitosis puede relacionarse con complicaciones que ponen en riesgo la vida. La estasis venosa y la acumulación de blastos en los vasos pequeños causan hipoxia, hemorragia e infarto, más notables en los pulmones y el sistema nervioso central. Este cuadro clínico es una urgencia médica que requiere intervención rápida (como leucoforesis) para reducir el recuento leucocítico. Hay leucemia del SNC en 5 a 15% de los pacientes al diagnóstico, una tasa de afección inicial mayor que en la ALL. Ciertos subtipos, como M4 y M5, tienen mayor probabilidad de infiltración meníngea que otros. Además, puede haber coagulopatía de importancia clínica al momento del diagnóstico en personas con subtipos M3, M4 o M5. Este problema se manifiesta como hemorragia o una prueba anormal de coagulación intravascular diseminada, y debe corregirse por lo menos en forma parcial antes de iniciar el tratamiento, ya que éste puede exacerbar la coagulopatía en forma transitoria.

Tratamiento

A. Tratamiento específico

La AML responde menos al tratamiento que la ALL y requiere quimioterapia más intensiva. Las toxicidades terapéuticas son habituales y es probable que pongan en peligro la vida; por lo tanto, el tratamiento sólo debe emprenderse en un centro oncológico pediátrico de nivel III.

Los protocolos actuales para AML se basan en la administración intensiva de antraciclinas más citarabina y etopósido para la inducción de la remisión. Después de lograr la remisión, los pacientes que cuentan con un hermano donante compatible se someten a HSCT alógeno; aquellos que no cuentan con un donante familiar adecuado, se tratan con ciclos adicionales de quimioterapia agresiva durante un total de seis a nueve meses. Inv16 y t(8;21) podrían evidenciar un subtipo más sensible de AML. En los pacientes con respuesta rápida a la inducción, es posible que la quimioterapia intensiva aislada tenga efecto curativo. En la actualidad se realizan estudios clínicos con agrupación acorde con el riesgo, al tiempo que se adquiere más conocimiento sobre los factores biológicos variables.

La heterogeneidad biológica de la AML es cada vez más importante para el tratamiento. El subtipo M3, que se asocia con t(15;17) y se demuestra por vía citogenética o molecular, en la actualidad se trata con isómeros trans del ácido retinoico, además de quimioterapia con dosis altas de citarabina y daunorrubicina. Los isómeros trans del ácido retinoico promueven la diferenciación de las células de leucemia promielocítica y pueden inducir la remisión, pero la curación requiere también quimioterapia convencional. También se ha investigado el uso de trióxido de arsénico para el tratamiento de este subtipo de AML con resultados favorables. Esta variante se vincula con incremento en la supervivencia libre de episodios, en comparación con otros subtipos de AML.

Otros subtipos de AML diferenciados desde el punto de vista biológico ocurren en niños con síndrome de Down, AML M7 o AML megacariocítica. Con un tratamiento menos intensivo, la tasa de remisión y supervivencia general de estos sujetos es muy superior a la de niños con AML que no tienen síndrome de Down. Es importante que los pacientes con este síndrome reciban tratamiento diseñado de manera específica para ser menos intensivo.

Cada vez se estudian con mayor interés los agentes biológicos para el tratamiento de AML. El desarrollo y éxito temprano de los agentes citotóxicos dirigidos contra anticuerpos, como ozogamicina de gemtuzumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD33 humanizado que se conjuga con caliqueamicina), son promisorios en la búsqueda de agentes terapéuticos que proporcionen mayores tasas de supervivencia. El uso de este fármaco en la quimioterapia intensiva para la AML se evalúa en la actualidad en un estudio aleatorizado. La clofarabina, un análogo nucleósido más reciente, también tiene actividad en la AML y se emplea en estudios clínicos con pacientes refractarios y con recaída.

B. Tratamiento complementario

El síndrome de lisis tumoral rara vez ocurre durante el tratamiento de inducción de la AML. Sin embargo, cuando el recuento leucocítico diagnóstico es superior a 100 000/µl o hay adenopatía u organomegalia de importancia, es fundamental alcalinizar la orina con bicarbonato de sodio intravenoso, mantener un gasto urinario rápido y observar en forma cuidadosa los valores de laboratorio de potasio, ácido úrico y fósforo. La hiperleucocitosis (linfocitos >100 000/μl) es una urgencia médica, que en el paciente sintomático requiere intervención rápida (como leucoforesis) para reducir con rapidez la cantidad de blastos circulantes y disminuir así la hiperviscosidad. Retrasar la transfusión de concentrado eritrocítico hasta que los leucocitos puedan disminuirse a menos de 100 000/μl evita la exacerbación de la hiperviscosidad. También es importante corregir la coagulopatía que suele asociarse con los subtipos M3, M4 o M5 antes de iniciar la quimioterapia de inducción. Tal como ocurre en el tratamiento de AML, hay que irradiar todos los productos sanguíneos y eliminar los leucocitos; instituir profilaxis contra Pneumocystis durante el tratamiento y varias semanas después, y administrar VZIG a los individuos que no son inmunes a la varicela en un lapso de 72 h de la exposición, así como tratamiento rápido con aciclovir intravenoso para la infección activa.

El inicio de fiebre (temperatura ≥38.3°C) o escalofríos relacionados con neutropenia requiere valoración rápida, cultivos sanguíneos de cada extremo del catéter venoso central, otros cultivos (como faríngeo o urinario, según sea adecuado) e inicio rápido de antibióticos intravenosos de amplio espectro. Las infecciones en esta población de pacientes pueden poner en riesgo la vida con rapidez. Debido a la alta incidencia de infecciones micóticas invasoras, debe haber un umbral bajo para iniciar el tratamiento antimicótico. Puede usarse filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos) para estimular la recuperación granulocítica durante el tratamiento de AML, lo cual resulta en periodos más breves de neutropenia y hospitalización. Debe destacarse que el tratamiento complementario para este grupo de pacientes es tan importante como el dirigido a la leucemia, y sólo debe emprenderse en un centro oncológico pediátrico de nivel III.

Pronóstico

Los resultados publicados de varios centros muestran una tasa de supervivencia de 50 a 60% a cinco años después de la primera remisión en pacientes que no cuentan con un hermano donante compatible para células madre hematopoyéticas. Los pacientes con hermanos donantes compatibles tienen mejores resultados, con tasas de supervivencia a cinco años de 60 a 70% después de un HSCT alógeno.

A medida que el tratamiento se hace más sofisticado, los resultados se relacionan cada vez más con el subtipo de AML. En la actualidad, la AML con t(8;21), t(15;17) o inv 16, o la que se presenta en niños con síndrome de Down, tiene el pronóstico más favorable, con tasa de supervivencia a largo plazo de 65 a 75% si se utilizan tratamientos modernos (que incluyen quimioterapia sola). El resultado menos favorable ocurre en la AML con monosomía 7 o 5, 7q, 5q–, o bien con anomalías citogenéticas 11q23.

ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS

Las enfermedades mieloproliferativas en niños son bastante raras. Se caracterizan por hematopoyesis ineficaz que resulta en biometrías hemáticas periféricas excesivas. Los tres tipos más importantes son la leucemia mielógena crónica (CML), que explica menos de 5% de las leucemias pediátricas, la enfermedad mieloproliferativa transitoria en niños con síndrome de Down y la leucemia mielomonocítica juvenil (cuadro 29-2).

1. Leucemia mielógena crónica

Generalidades

La CML con translocaciones de los cromosomas 9 y 22 (el cromosoma Filadelfia, Ph⁺) es idéntica a la Ph⁺ CML del adulto. Las translocaciones 9;22 resultan en la fusión del gen BCR en el cromosoma 22 y el gen ABL en el cromosoma 9. La proteína resultante de la fusión es una cinasa de tirosina con constitución activa que interactúa con una variedad de proteínas efectoras y permite la proliferación de células desreguladas, menor adherencia de las células a la matriz extracelular de la médula ósea y resistencia a la apoptosis. La enfermedad suele avanzar en un lapso de tres años a una fase acelerada y después a una crisis blástica. Por lo general se acepta que las células Ph⁺ tienen mayor sensibilidad a la adquisición de cambios moleculares adicionales que conducen a las fases acelerada y blástica de la enfermedad.

Manifestaciones clínicas

Los pacientes con CML pueden acudir a consulta con problemas inespecíficos similares a los de leucemia aguda, lo que incluye dolor de huesos, fiebre, sudores nocturnos y fatiga. Sin embargo, los pacientes también pueden estar asintomáticos. Aquellos cuyo recuento leucocítico total es superior a 100 000/μl pueden tener síntomas de leucostasis, como disnea, priapismo o anomalías neurológicas. Los datos físicos pueden incluir fiebre, palidez, equimosis y hepatoesplenomegalia. Entre los datos de laboratorio frecuentes se incluyen anemia, trombocitosis y leucocitosis. El frotis periférico suele ser diagnóstico con un predominio característico de células mieloides en todas las etapas de maduración y relativamente pocos blastos.

Tratamiento y pronóstico

En el pasado se usaron hidroxiurea o busulfano para reducir o eliminar las células Ph⁺. Sin embargo, el HSCT es la única intervención curativa. Las tasas informadas de supervivencia para pacientes menores de 20 años de edad con trasplante en la fase crónica a partir de donantes emparentados compatibles son de 70 a 80%. El trasplante de células madre sin parentesco resulta en tasas de supervivencia de 50 a 65%.

La comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la patogenia de la CML ha conducido al diseño racional de tratamiento molecular dirigido. El mesilato de imatinib es un inhibidor de la cinasa de tirosina que tiene buen éxito en el tratamiento de la CML, ya que la mayoría de los adultos y niños logran la remisión citogenética. La durabilidad de la remisión en los segundos no es clara, pero ahora es el tratamiento inicial aceptado. Sin embargo, algunos pacientes son resistentes al imatinib y el papel de éste en el tratamiento a largo plazo de niños con CML está a la espera de estudios ulteriores.

2. Enfermedad mieloproliferativa transitoria

La enfermedad mieloproliferativa transitoria es exclusiva de individuos con trisomía 21 o mosaicismo para trisomía 21. Se caracteriza por proliferación descontrolada de blastos (por lo general de origen megacariocítico) durante la lactancia temprana, con resolución espontánea. La patogénesis de este proceso aún no se comprende en forma adecuada, si bien en fecha reciente las mutaciones en el gen GATA1 se han implicado como eventos iniciales.

Aunque se desconoce su incidencia verdadera, se calcula que ocurre hasta en 10% de los pacientes con síndrome de Down. A pesar de que el proceso suele resolverse a los tres meses de edad, la infiltración orgánica puede causar morbilidad y mortalidad importantes.

Los pacientes pueden presentar hidropesía fetal, derrames pericárdicos o pleurales o fibrosis hepática. Con mayor frecuencia se encuentran asintomáticos o sólo un poco enfermos. Por lo tanto, el tratamiento es sobre todo complementario. Los pacientes sin síntomas no reciben tratamiento y los que presentan disfunción orgánica reciben dosis bajas de quimioterapia o leucoforesis (o ambas) para reducir los recuentos blásticos en sangre periférica. Aunque los sujetos con enfermedad mieloproliferativa transitoria tienen resolución aparente del proceso, cerca de 30% evoluciona a leucemia megacarioblástica aguda (AML M7) en un lapso de tres años.

3. Leucemia mielomonocítica juvenil

La leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) explica cerca de la tercera parte de los trastornos mielodisplásicos y mieloproliferativos en la infancia. Los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) tienen mayor riesgo de JMML que la población general. Suele ocurrir en lactantes y niños de muy corta edad; en ocasiones se relaciona con monosomía 7 o deleción del brazo largo del cromosoma 7.

Los pacientes con JMML se presentan en forma similar a los que padecen otras neoplasias hematopoyéticas, con linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, exantemas cutáneos o síntomas respiratorios; pueden tener estigmas de NF-1 con neurofibromas o manchas de color café con leche. Los datos de laboratorio incluyen anemia, trombocitopenia, leucocitosis con monocitosis y hemoglobina fetal incrementada.

Los resultados de la quimioterapia en niños con JMML han sido decepcionantes, con tasas de supervivencia menores de 30%. Se estima que cerca de 40 a 45% de los pacientes que reciben HSCT pueden tener una supervivencia a largo plazo, aunque optimizar los regímenes de acondicionamiento y seleccionar donantes puede mejorar estos resultados.

TUMORES CEREBRALES

Generalidades

La tríada clásica de cefalea matutina, vómito y papiledema está presente en menos de 30% de los niños al momento de la presentación. Los problemas en la escuela y los cambios en la personalidad son comunes en niños mayores. En los pacientes muy pequeños con tumores cerebrales es común encontrar irritabilidad, así como retraso del crecimiento y del desarrollo. La aparición reciente de posición con inclinación de la cabeza puede ser consecuencia de un tumor en la fosa posterior.

Los tumores sólidos más comunes de la infancia son los cerebrales, que explican 1 500 a 2 000 neoplasias malignas en niños cada año en Estados Unidos, y 25 a 30% de todos los cánceres pediátricos. En general, los niños con tumores cerebrales tienen mejor pronóstico que los adultos. Es más común encontrar resultados favorables con tumores de grado bajo resecables por completo. Desafortunadamente, la radiación craneal en niños pequeños puede tener secuelas neuropsicológicas, intelectuales y endocrinas de importancia.

Los tumores cerebrales en la infancia tienen características biológicas e histológicas heterogéneas, que varían de lesiones localizadas de grado bajo a tumores de grado alto con diseminación por el neuroeje. La quimioterapia sistémica en dosis altas se usa con frecuencia, en particular en niños pequeños con tumores de grado alto, con el fin de retrasar, reducir o evitar por completo la radiación craneal. Este tratamiento intensivo puede acompañarse de HSCT autólogo o reconstitución de células madre periféricas.

Se desconocen las causas de los tumores cerebrales pediátricos. El riesgo de desarrollar astrocitomas es más alto en niños con neurofibromatosis o esclerosis tuberosa. Diversos estudios muestran que algunos tumores cerebrales de la infancia ocurren en familias con mayor sensibilidad genética a cánceres pediátricos en general, tumores cerebrales o leucemia y linfoma. En los familiares de niños con astrocitoma se observa incidencia mayor de convulsiones. Ciertos tumores cerebrales pediátricos, como ependimomas, se han relacionado con poliomavirus, pero se desconoce la relación exacta. El riesgo de desarrollar un tumor cerebral se incrementa en niños que reciben radiación craneal para el tratamiento de leucemia meníngea.

Debido a que los tumores cerebrales pediátricos son raros, también es común que se diagnostiquen en forma equivocada o tardía; la mayoría de los pediatras no atiende a más de dos niños con tumores cerebrales durante su carrera.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Las manifestaciones clínicas al momento de presentación varían de acuerdo con la edad del niño y la ubicación del tumor. Los niños menores de dos años de edad suelen presentar tumores infratentoriales. Estos pacientes suelen tener síntomas inespecíficos como vómito, inestabilidad, letargo e irritabilidad. Los signos pueden ser muy pocos o incluir macrocefalia, ataxia, hiperreflexia y parálisis de nervios craneales. Debido a que la cabeza puede expandirse en niños pequeños, es raro que haya papiledema. Medir la circunferencia cefálica y observar la marcha son esenciales para valorar a un niño en relación con un posible tumor cerebral. Se observan datos oculares y alteraciones visuales aparentes (p. ej., dificultad para seguir un objeto) vinculados con tumores de las vías ópticas, como gliomas ópticos. El glioma óptico en un niño pequeño suele relacionarse con neurofibromatosis.

Los niños mayores por lo general tienen tumores supratentoriales que se asocian con cefalea, síntomas visuales, convulsiones y déficit neurológicos focales. Las características iniciales de presentación suelen ser inespecíficas. Los problemas escolares y los cambios de personalidad son comunes. A menudo hay alteraciones visuales que se describen en forma vaga, pero hay que preguntar al niño de manera directa. Las cefaleas son comunes, pero no suelen predominar por la mañana; pueden confundirse con migraña.

Los niños mayores con tumores infratentoriales presentan síntomas y signos característicos de hidrocefalia, los cuales incluyen dolor de cabeza y vómito matutinos que empeoran de modo progresivo, así como inestabilidad de la marcha, visión doble y papiledema. Los astrocitomas cerebelosos se agrandan con lentitud y los síntomas pueden empeorar a lo largo de varios meses. El vómito matutino puede ser el único síntoma de ependimomas de la fosa posterior, que se originan en el piso del cuarto ventrículo cerca del centro de vómito. Los niños con tumores del tallo encefálico pueden presentar parálisis faciales y del músculo extraocular, ataxia y hemiparesia; ocurre hidrocefalia en cerca de 25% de estos pacientes al momento del diagnóstico.

B. Imagenología y estadificación

Además de la biopsia tumoral, se obtienen estudios de imagen del neuroeje para determinar si hay diseminación. Es raro que los tumores cerebrales en niños y adolescentes se diseminen fuera del sistema nervioso central.

Las imágenes por resonancia magnética (MRI) se han convertido en el estudio diagnóstico de elección en tumores cerebrales de la infancia. Las MRI proporcionan mejor definición del tumor y muestran los gliomas indolentes que pueden no apreciarse en la tomografía computarizada (CT). No obstante, la CT puede realizarse en menos de 10 min (en comparación con los 30 min que se requieren para las MRI) y es útil si se requiere un estudio diagnóstico urgente o para detectar calcificaciones de un tumor. Ambos estudios suelen realizarse con o sin medio de contraste, el cual destaca las regiones en que se interrumpe la barrera hematoencefálica. Los estudios posoperatorios para documentar la extensión de la resección tumoral deben obtenerse 48 h después de la cirugía, para evitar el aumento después de ésta.

Las imágenes de la totalidad del neuroeje y el estudio citológico de LCR deben formar parte de la valoración diagnóstica de pacientes con tumores como meduloblastoma, ependimomas y tumores de la región pineal. El diagnóstico de metástasis que descienden por el neuroeje (diseminación tumoral a lo largo de éste) puede establecerse mediante MRI con gadolinio que incorporen vista sagital y axial. Hay que obtener MRI medulares antes de la cirugía en todos los niños con tumores en la línea media del cuarto ventrículo o del cerebelo. Asimismo, debe obtenerse una muestra de LCR durante la cirugía diagnóstica. Se prefiere el líquido lumbar al ventricular para la valoración citológica. Los niveles de marcadores biológicos en sangre y LCR (como gonadotropina coriónica humana y fetoproteína α) pueden ser de utilidad para el diagnóstico y el seguimiento. Tanto la gonadotropina coriónica humana como la fetoproteína α deben obtenerse a partir de sangre antes de la cirugía en todos los casos de tumores pineales y suprasillares.

El neurocirujano debe analizar la estadificación y recolección de muestras con un oncólogo antes de la cirugía, en niños que se presentan por primera vez con un estudio que sugiere tumor cerebral.

C. Clasificación

Cerca de la mitad de los tumores cerebrales comunes en niños ocurren por arriba del tentorio y la otra mitad en la fosa posterior. En niños muy pequeños, los tumores de la fosa posterior son comunes. La mayor parte de los tumores cerebrales de la infancia pueden dividirse en dos categorías de acuerdo con las células de origen: (1) tumores gliales, como astrocitomas y ependimomas, y (2) tumores no gliales, como meduloblastoma y otros tumores del neuroectodermo primitivo. Algunos tumores contienen tanto elementos gliales como neurales (p. ej., ganglioglioma). Un grupo de tumores menos comunes del SNC no pertenece a ninguna categoría (es decir, craneofaringiomas, tumores de células germinales, tumores del plexo coroide y meningiomas). En la mayor parte de las categorías se encuentran tumores de grados alto y bajo. En el cuadro 29-3 se mencionan la ubicación y frecuencia de los tumores cerebrales pediátricos comunes.

Los astrocitomas son los tumores cerebrales más comunes de la infancia. La mayor parte son astrocitomas pilocíticos juveniles (WHO grado I), que se encuentran en la fosa posterior con morfología celular blanda y poca o ninguna mitosis. Los astrocitomas de grado bajo son en muchos casos curables mediante excisión quirúrgica completa sola. La quimioterapia es efectiva en los astrocitomas de grado bajo.

Los meduloblastomas y los tumores relacionados del neuroectodermo primitivo son los tumores cerebrales de grado alto más comunes en niños. Suelen presentarse en los primeros 10 años de vida, con mayor incidencia entre los cinco y 10 años, y una razón mujeres a varones de 2.1:1.3. Estos tumores suelen surgir en la línea media de la dermis cerebelosa, con extensión variable hacia el cuarto ventrículo. Los informes de diseminación al neuroeje al momento del diagnóstico varían de 10 a 46%. Los factores de pronóstico se presentan en el cuadro 29-4.

Los tumores del tallo encefálico son los terceros en frecuencia en niños. Suelen ser de origen astrocítico y a menudo de grado alto. Los niños con tumores que tienen infiltración difusa al tallo encefálico y afectan sobre todo el puente, logran una tasa de supervivencia a largo plazo menor de 15%. Los tumores del tallo encefálico que ocurren por arriba o por debajo del puente y crecen en forma excéntrica o quística, tienen un resultado un tanto mejor. Los tumores exofíticos en esta ubicación pueden extirparse con cirugía. Por lo general, los tumores del tallo encefálico se tratan sin diagnóstico hístico.

Otros tumores cerebrales como ependimomas, tumores de células germinales, tumores del plexo coroide y craneofaringiomas son menos comunes y se asocian con diagnóstico y retos terapéuticos específicos.

Tratamiento

A. Tratamiento complementario

Hay que administrar dexametasona antes de la cirugía inicial (0.5 a 1.0 mg/kg al inicio, después 0.25 a 0.5 mg/kg/día en cuatro dosis divididas). Deben proporcionarse anticonvulsivos (a menudo fenitoína, 4 a 8 mg/kg/día) si el niño ha tenido convulsiones o es probable que el procedimiento quirúrgico las induzca. Como en el tratamiento posoperatorio de niños pequeños con tumores cerebrales de grado alto se incorpora quimioterapia sistémica cada vez más intensiva, hay que considerar el uso de profilaxis para la prevención de candidosis bucal e infección por Pneumocystis. La dexametasona y la fenitoína reducen la efectividad de la quimioterapia y deben interrumpirse tan pronto como sea posible después de la cirugía.

La atención óptima del paciente pediátrico con un tumor cerebral requiere un equipo multidisciplinario que incluya subespecialistas en neurocirugía, neurooncología, neurología, endocrinología, neuropsicología, radioterapia y medicina de rehabilitación pediátricas, así como enfermeras, trabajadores sociales y personal de fisioterapia, terapia ocupacional y terapia del habla y el lenguaje altamente especializados.

B. Tratamiento específico

El objetivo del tratamiento es erradicar el tumor con la menor morbilidad a corto y largo plazos. La morbilidad neuropsicológica a largo plazo es un tema de especial importancia que se vincula con los déficit causados por el propio tumor y las secuelas del tratamiento. El enfoque inicial suele ser la mayor extirpación quirúrgica posible, en forma meticulosa, del tumor. Los avances tecnológicos de los microscopios quirúrgicos, aspiradores ultrasónicos de tejido y láser de CO₂ (que se usa con menor frecuencia en la cirugía para tumores cerebrales pediátricos); la precisión de la resección estereotáctica computarizada, y la disponibilidad de técnicas de vigilancia intraoperatoria como potenciales evocados y electrocorticografía, han incrementado la viabilidad y seguridad de la resección quirúrgica de muchos tumores cerebrales pediátricos. Cada día es más común el uso de cirugía de segunda observación después de la quimioterapia, cuando los tumores se resecan en forma incompleta durante la cirugía inicial.

La radioterapia para tumores cerebrales pediátricos está en estado de evolución. Para los tumores con alta probabilidad de diseminación por el neuroeje (p. ej., meduloblastoma), la radiación craneomedular es todavía el tratamiento estándar en niños mayores de tres años de edad. En otros (p. ej., ependimomas) se ha abandonado la radiación craneomedular debido a que la diseminación por el neuroeje en la primera recaída es rara. Se están explorando métodos para suministrar radiación que minimicen los efectos adversos sobre el tejido cerebral normal, los cuales incluyen radiación estereotáctica y planeación terapéutica en tres dimensiones.

La quimioterapia es efectiva para tratar astrocitomas y meduloblastomas malignos y de grado bajo. Una serie de protocolos para tumores cerebrales en niños menores de tres años de edad incluyó administración de quimioterapia intensiva después de la resección tumoral y retraso u omisión de la radioterapia. Los resultados de estas pruebas por lo general han sido desalentadores, pero han aportado valiosos conocimientos sobre las diversas respuestas a la quimioterapia en diferentes tipos tumorales. Las pruebas futuras podrían suministrar cursos más breves de quimioterapia de mayor intensidad, seguidos de radioterapia conformacional. Esta última permite suministrar radiación a campos definidos en forma estricta y pueden limitar los efectos secundarios.

En niños mayores con glioma maligno, el procedimiento vigente es la resección quirúrgica del tumor y el tratamiento combinado consistente en radiación y quimioterapia intensiva. En pacientes con glioblastoma, están en estudio la quimioterapia en dosis altas y la reconstitución autóloga de médula ósea o células madre periféricas. Los resultados iniciales son mixtos, pero la toxicidad de este tratamiento es motivo de preocupación. La cirugía no está indicada para los gliomas difusos del tallo encefálico. El tratamiento tradicional para estos tumores es la radiación local. El hiperfraccionamiento para incrementar la dosis convencional de 54 Gy a 72 a 78 Gy no mostró un beneficio aparente en el estudio del Children’s Cancer Group (CCG). Se requieren nuevos métodos para tratar este tumor con pronóstico desfavorable.

El tratamiento de los astrocitomas de grado bajo está en evolución. Un número cada vez mayor de niños recibe quimioterápicos antineoplásicos como carboplatino y vincristina después de la resección incompleta de estos tumores. La función de la radiación después de la resección subtotal, incluso en niños mayores, aún es controvertida.

Pronóstico

A pesar de las mejorías en la cirugía y la radioterapia, el pronóstico para la curación aún es deficiente en niños con tumores gliales de grado alto. Un estudio temprano del CCG en estos pacientes mostró una tasa de supervivencia libre de progresión de 45% cuando recibieron radioterapia y quimioterapia. Un estudio de seguimiento de la misma institución en todos los pacientes que se sometieron a quimioterapia y radioterapia mostró una tasa de supervivencia a cinco años libre de progresión de 36%. Existe la posibilidad de instituir tratamiento de rescate efectivo con quimioterapia en dosis altas para niños con recaídas. Además, la extensión de la resección parece correlacionarse en forma positiva con el pronóstico, con una tasa a tres años de supervivencia libre de progresión de 17% para pacientes en quienes sólo se realizó biopsia, de 29 a 32% para sujetos con resecciones parciales o subtotales, y de 54% para aquellos con resecciones de 90%. Se conocen cada vez mejor los factores biológicos que pueden afectar la supervivencia. El pronóstico para gliomas pontinos difusos todavía es deficiente; en estos casos, la quimioterapia en dosis altas más radiación no tiene mayor beneficio que la radiación por sí sola.

La tasa de supervivencia a cinco e incluso 10 años para niños con astrocitomas de grado bajo es de 60 a 90%. Sin embargo, el pronóstico depende tanto del sitio como del grado. Un niño con un astrocitoma pilocítico del cerebelo tiene un pronóstico bastante mejor que uno con astrocitoma fibrilar de la corteza cerebral. En fechas recientes se ha reconocido una nueva neoplasia de grado bajo en la infancia, el astrocitoma pilomixoide, que parece tener un peor pronóstico que el astrocitoma pilocítico juvenil. En cuanto a los astrocitomas progresivos o recurrentes de grado bajo de la infancia, la quimioterapia relativamente moderada puede mejorar la posibilidad de supervivencia.

La radiación craneomedular convencional para niños con meduloblastomas de etapa temprana resulta en tasas de supervivencia de 60 a 90%. Las tasas de supervivencia a 10 años son menores (40 a 60%). La quimioterapia permite reducir la dosis de radiación craneoespinal, al tiempo que conserva las tasas de supervivencia en pacientes con riesgo promedio (supervivencia de 86% a cinco años de acuerdo con el protocolo COG más reciente en sujetos con riesgo promedio).

Sin embargo, incluso la radiación craneoespinal en dosis reducidas tiene un efecto adverso sobre el intelecto, en particular en niños menores de siete años de edad. Las tasas de supervivencia a cinco años para meduloblastoma de alto riesgo han sido de 25 a 40%, pero pruebas recientes informadas a la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en la conferencia de 2007 sugieren un pronóstico bastante mejor para pacientes que reciben quimioterapia intensiva y radiación. Los niños con tumores supratentoriales del neuroectodermo primitivo también se benefician al añadir quimioterapia a la radiación craneoespinal.

Los principales retos siguen siendo tratar los tumores cerebrales en menores de tres años de edad y tratar gliomas del tallo encefálico y malignos. Cada vez es mayor la importancia que se da a la calidad de vida de los sobrevivientes, y no sólo a la tasa de supervivencia.

LINFOMAS Y TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS

El término “linfoma” se refiere a la proliferación maligna de células linfoides, que a menudo surgen de tejidos linfoides (es decir, ganglios linfáticos, timo, bazo) y se relacionan con éstos. En contraste, el término “leucemia” se refiere a una neoplasia que surge de la médula ósea e incluye células linfoides. Debido a que los linfomas pueden afectar la médula ósea, la distinción entre ambos puede ser confusa. El diagnóstico de linfoma es común en los cánceres infantiles, ya que representa 10 a 15% de todas las neoplasias. El más común es la enfermedad de Hodgkin, que constituye casi la mitad de los casos. Los subtipos restantes de linfoma (a los que se denomina en forma colectiva como linfoma no Hodgkin) se dividen en cuatro grupos principales: linfoblásticos, de células pequeñas no hendidas, grandes de células B y anaplásicos de células grandes.

A diferencia de los linfomas, los trastornos linfoproliferativos (LPD) son bastante raros en la población general. La mayor parte son acumulaciones policlonales, no malignas (aunque a menudo ponen en riesgo la vida) de linfocitos, que se manifiestan cuando el sistema inmunitario no logra controlar los linfocitos de transformación vírica. Sin embargo, también puede surgir una proliferación monoclonal maligna. Los LPD se presentan después de trasplante en pacientes con inmunodepresión para evitar el rechazo de órgano sólido o médula ósea, en particular en sujetos con trasplante hepático o cardiaco. Se observan LPD espontáneos en individuos inmunodeficientes y, con menor frecuencia, en personas inmunocompetentes.

1. Enfermedad de Hodgkin

Generalidades

Los niños con enfermedad de Hodgkin tienen mejor respuesta al tratamiento que los adultos, con tasa de supervivencia general de 75% a más de 20 años después del diagnóstico. Aunque pueden aplicarse los tratamientos que se usan en adultos, a menudo difieren en sujetos menores de 18 años de edad. Como puede lograrse un excelente control de la enfermedad con diferentes protocolos terapéuticos, la elección de los procedimientos de estadificación (radiográfico, quirúrgico u otro para determinar sitios adicionales de enfermedad) y el tratamiento con frecuencia se basa en la toxicidad potencial a largo plazo asociada con la intervención.

Aunque la enfermedad de Hodgkin representa 50% de los linfomas de la infancia, sólo 15% de todos los casos ocurre en niños de 16 años de edad o menos. Los individuos menores de cinco años constituyen 3% de los casos en la infancia. Hay un predominio de 4:1 de varones en el primer decenio de vida. Llama la atención que en los países en desarrollo la distribución de edad es bastante diferente, con incidencia máxima en niños menores.

La enfermedad de Hodgkin se subdivide en cuatro grupos histológicos y la distribución en niños es similar a la de los adultos: predominio linfocítico (10 a 20%); nodular esclerosante (40 a 60%) (aumenta con la edad); celularidad mixta (20 a 40%), y depleción linfocítica (5 a 10%). El pronóstico es independiente de la subclasificación y el tratamiento adecuado se basa en la etapa (véase la sección Estadificación).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los niños con enfermedad de Hodgkin suelen presentar adenopatías cervicales indoloras. Los ganglios linfáticos a menudo se sienten más firmes que los ganglios inflamatorios y tienen una textura gomosa. Pueden estar diferenciados o entrelazados y no se encuentran fijos al tejido colindante. La tasa de crecimiento es variable y los ganglios afectados pueden aumentar y disminuir su tamaño en un lapso de semanas a meses.

Dado que la enfermedad de Hodgkin casi siempre surge en los ganglios linfáticos y se disemina a grupos ganglionares contiguos, es obligatorio realizar una exploración detallada de todos los sitios ganglionares. La linfadenopatía es común en niños, de modo que la decisión de realizar la biopsia a menudo es difícil o se retrasa durante un periodo prolongado. Las indicaciones para considerar una biopsia de ganglios linfáticos temprana incluye falta de infección identificable en la región drenada por el ganglio agrandado, un ganglio mayor de 2 cm, adenopatía supraclavicular o radiografía torácica anormal, y linfadenopatía que aumenta de tamaño después de dos semanas o no desaparece en un lapso de cuatro a ocho semanas.

Se observan síntomas constitucionales en cerca de la tercera parte de los niños al momento de la presentación. Los síntomas de fiebre superior a 38°C, pérdida de 10% del peso corporal y sudores nocturnos que empapan al paciente son definidos por los criterios de estadificación Ann Arbor como síntomas B. La designación A se refiere a la ausencia de estos síntomas. Los síntomas tienen un valor pronóstico y suele requerirse un tratamiento más agresivo para la curación. También pueden surgir prurito generalizado y dolor con la ingestión de alcohol.

La mitad de los pacientes tiene enfermedad mediastínica asintomática (adenopatía o masa mediastínica anterior), aunque pueden ocurrir síntomas debidos a compresión de las estructuras vitales en el tórax. Debe hacerse una radiografía torácica cuando se considera linfoma. Hay que valorar el mediastino por completo antes de emprender cualquier procedimiento quirúrgico para evitar obstrucción de las vías respiratorias o colapso cardiovascular durante la anestesia y la posibilidad de muerte. La esplenomegalia o hepatomegalia suelen asociarse con enfermedad avanzada.

B. Datos de laboratorio

La CBC suele ser normal, aunque puede haber anemia, neutrofilia, eosinofilia y trombocitosis. La eritrosedimentación y otros reactivos de fase aguda suelen estar incrementados y pueden servir como marcadores de actividad patológica. Hay anomalías inmunitarias, en particular en la inmunidad mediada por células, y la anergia es común en la enfermedad que se encuentra en etapa avanzada al momento del diagnóstico. Se han informado fenómenos de autoanticuerpos, como anemia hemolítica y un cuadro similar a púrpura trombocitopénica trombótica.

C. Estadificación

La estadificación de la enfermedad de Hodgkin determina el tratamiento y el pronóstico. El sistema de estadificación más común es el de Ann Arbor, que clasifica la extensión de la enfermedad de I a IV y los síntomas con un sufijo A o B (p. ej., etapa IIIB). La búsqueda sistemática de la enfermedad incluye radiografía torácica, CT del tórax, abdomen y pelvis, y aspirados y biopsias bilaterales de la médula ósea. La gammagrafía ósea con tecnecio puede mostrar afección ósea y suele reservarse para sujetos con dolor de huesos, ya que la afección de éstos es rara. La gammagrafía con galio define los tumores ávidos del elemento y es la de mayor utilidad para valorar cualquier enfermedad mediastínica residual al completar el tratamiento. La tomografía por emisión de positrones se usa cada vez más en la estadificación y seguimiento de pacientes con enfermedad de Hodgkin, y remplaza con frecuencia a la gammagrafía con galio.

La laparotomía de estadificación rara vez se usa en pediatría debido a que casi todos los pacientes reciben quimioterapia sistémica en lugar de radiación. Esta acción es el tratamiento preferido, debido a las toxicidades de la radiación y las complicaciones de la laparotomía, que incluyen septicemia posterior a esplenectomía.

D. Patología

El diagnóstico de enfermedad de Hodgkin requiere la presencia histológica de células de Reed-Sternberg o sus variantes en el tejido. Las células de Reed-Sternberg son células B con centro germinal que han sufrido transformación neoplásica. En países desarrollados, cerca de 20% de estos tumores son positivos a EBV, y hay evidencia cada vez mayor que implica a este virus en el desarrollo de enfermedad de Hodgkin.

Tratamiento y pronóstico

Para lograr una supervivencia a largo plazo libre de enfermedad al tiempo que se minimiza la toxicidad, la enfermedad de Hodgkin se trata cada vez más con quimioterapia sola, y menos a menudo con radioterapia.

Hay varias combinaciones efectivas de fármacos quimioterápicos, y el periodo de tratamiento es más o menos corto en comparación con los protocolos oncológicos pediátricos para leucemia. Un estudio COG que se encuentra en curso analiza si un curso de nueve semanas con AV-PC (adriamicina [doxorrubicina], vincristina, prednisona y ciclofosfamida) es suficiente para inducir una respuesta completa en pacientes con enfermedad de Hodgkin de bajo riesgo. Dos fármacos adicionales, bleomicina y etopósido, se agregan ahora al tratamiento de pacientes con riesgo intermedio, para completar un total de cuatro a seis meses de régimen terapéutico. También se investiga si es posible eliminar la radiación del campo afectado en pacientes con enfermedad de Hodgkin de riesgo intermedio que responden en forma temprana a la quimioterapia. En la enfermedad avanzada se utiliza tratamiento combinado que incluye quimioterapia y radiación.

El tratamiento actual otorga a los niños con enfermedades de Hodgkin en etapa I y II cuando menos una probabilidad de 90% de supervivencia libre de enfermedad a cinco años después del diagnóstico, lo que suele ser sinónimo de curación. Dos terceras partes de todas las recaídas ocurren en un lapso de dos años después del diagnóstico, y la recaída rara vez ocurre después de cuatro años. En la enfermedad más avanzada (etapas III y IV), las tasas de supervivencia libre de episodios a cinco años varían de 60 a 90%. Con más supervivientes a largo plazo de enfermedad de Hodgkin, el riesgo de neoplasias secundarias (tanto leucemias como tumores sólidos) es cada día más evidente, en especial en individuos que reciben radioterapia. Por lo tanto, el objetivo de estudios futuros será dilucidar la estrategia terapéutica óptima que minimice estos riesgos.

Los pacientes con recaída de enfermedad de Hodgkin a menudo pueden salvarse con quimioterapia y radioterapia. Una alternativa cada vez más popular es el HSCT autólogo, que puede mejorar las tasas de supervivencia. También se usa el HSCT alógeno, pero se acompaña de mayores riesgos de complicaciones y es posible que no ofrezca algún beneficio de supervivencia añadido.

2. Linfoma no Hodgkin

Generalidades

Los linfomas no Hodgkin (NHL) son un grupo diverso de cánceres que representan de 5 a 10% de las neoplasias en niños menores de 15 años de edad. Surgen cerca de 500 casos nuevos al año en Estados Unidos. La incidencia de NHL aumenta con la edad. Los niños de 15 años o menores constituyen sólo 3% de todos los casos de NHL, que son raros antes de los cinco años. Hay un predominio en varones cercano a 3:1. En África ecuatorial, los NHE causan casi la mitad de las neoplasias pediátricas.

La mayoría de los niños que desarrolla NHL es normal desde el punto de vista inmunitario. Sin embargo, los niños con deficiencias congénitas o adquiridas (p. ej., síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave, síndrome linfoproliferativo ligado a X, infección por VIH, o tratamiento inmunosupresor después de trasplante de órgano sólido o médula ósea) tienen mayor riesgo de desarrollarlos. Se ha calculado que su riesgo es de 100 a 10 000 veces mayor que en sujetos control de la misma edad.

Los modelos animales sugieren una contribución vírica a la patogenia de NHL, y también hay evidencia de afección vírica en los NHL humanos. En África ecuatorial, 95% de los linfomas de Burkitt contienen DNA de EBV, a diferencia de América del Norte, donde menos de 20% de los tumores de Burkitt contiene genoma de EBV. En la actualidad se investiga la función de otros virus, como los de los herpes 6 y 8, alteraciones en las defensas inmunitarias del hospedador, inmunoestimulación crónica y rearreglos cromosómicos específicos, como desencadenantes potenciales del desarrollo de NHL.

A diferencia de los NHL del adulto, casi todos los NHL de la infancia constituyen neoplasias que proliferan con rapidez, y son difusas y de grado alto. Estos tumores tienen una conducta agresiva, pero suelen responder muy bien al tratamiento. Muchos de los NHL pediátricos se clasifican según su histología en cuatro grupos principales: linfoma linfoblástico (LEL), linfoma de células pequeñas no hendidas (linfoma de Burkitt [BL] y linfoma tipo Burkitt [BLL]), linfoma de células B grandes (LBCL) y linfoma anaplásico de células grandes (ALCL). Las características de inmunofenotipificación y citogenéticas, además de la presentación clínica, son cada vez más importantes en la clasificación, patogenia y tratamiento de NHL. En el cuadro 29-5 se ofrece una comparación de los NHL pediátricos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los NHL de la infancia pueden surgir en cualquier sitio de tejido linfoide, lo que incluye ganglios linfáticos, timo, hígado y bazo. Algunos sitios extralinfáticos comunes incluyen hueso, médula ósea, SNC, piel y testículos. La ubicación de la lesión y el grado de diseminación determinan los síntomas y signos al momento de la presentación. Debido a que el NHL suele avanzar con mucha rapidez, la duración de los síntomas es bastante breve: de días a unas cuantas semanas. Sin embargo, los niños presentan una cantidad limitada de síndromes, la mayor parte de los cuales se correlaciona con el tipo de célula.

Los niños con LDL suelen presentar síntomas de compresión de las vías respiratorias (tos, disnea, ortopnea) u obstrucción de la vena cava superior (edema facial, quemosis, plétora, ingurgitación venosa), que son el resultado de enfermedad mediastínica. Estos síntomas son una verdadera urgencia que requiere diagnóstico y tratamiento rápidos. Los derrames pleurales o pericárdicos pueden alterar aún más los estados cardiovascular y respiratorio del paciente. La afección del sistema nervioso central y la médula ósea no son comunes al momento del diagnóstico. Cuando la médula ósea contiene más de 25% de linfoblastos, se diagnostica ALL a los pacientes.

La mayoría de los pacientes con BL y BLL presentan enfermedad abdominal. La presencia de dolor abdominal, distensión, masa en el cuadrante inferior derecho o intususcepción en un niño mayor de cinco años de edad sugiere el diagnóstico de BL. Es común la afección de la médula ósea (~65% de los pacientes). El BL es el tumor de proliferación más rápida conocido y tiene una tasa alta de muerte celular espontánea, ya que supera su suministro sanguíneo. En consecuencia, los niños con enfermedad abdominal masiva suelen tener síndrome de lisis tumoral (hiperuricemia, hiperfosfatemia e hiperpotasiemia). Estas anomalías pueden agravarse por la infiltración tumoral del riñón u obstrucción urinaria por parte del tumor. Aunque son de histología similar, hay numerosas diferencias entre los casos de BL que ocurren en áreas endémicas de África ecuatorial y los casos esporádicos en América del Norte (cuadro 29-6).

Los linfomas de células grandes son similares en el plano clínico a los linfomas de células pequeñas no hendidas, aunque los sitios inusuales de afección son bastante habituales, en especial con ALCL. Es común encontrar lesiones cutáneas, déficit neurológicos y derrames pleurales o peritoneales sin masa obvia concomitante.

B. Valoración diagnóstica

El diagnóstico se establece mediante biopsia del tejido afectado y estudios histológicos, de inmunofenotipificación y citogenético. Si hay enfermedad mediastínica, se evita la anestesia general cuando las vías respiratorias o la vena cava están afectadas por el tumor. En estos casos, las muestras de líquido pleural o ascítico, médula ósea o ganglios periféricos (obtenidas bajo anestesia local) pueden confirmar el diagnóstico. Se evita la cirugía abdominal mayor y la resección quirúrgica en pacientes con masa abdominal que puede ser BL, ya que el tumor presentará regresión rápida con el inicio de la quimioterapia. El crecimiento rápido de estos tumores y las complicaciones concomitantes que ponen en riesgo la vida obligan a realizar más estudios sin demora, de modo que no se retrase el tratamiento específico.

Después de una exploración física completa, CBC y pruebas de función hepática, hay que obtener un perfil bioquímico (electrólitos, calcio, fósforo, ácido úrico, función renal). El aumento de LDH refleja la carga tumoral y puede servir como marcador de la actividad patológica. Los estudios de imagen incluyen radiografía torácica y CT de tórax, ecografía abdominal o CT, y tal vez gammagrafía con galio o CT por emisión de positrones. También es fundamental realizar análisis de médula ósea y LCR.

Tratamiento

A. Tratamiento complementario

Es vital atender los problemas que ponen en riesgo la vida desde su presentación. Las complicaciones más comunes son síndrome mediastínico superior y síndrome agudo de lisis tumoral. Los pacientes con problemas de vías respiratorias requieren inicio pronto de tratamiento específico. Como la anestesia general es muy riesgosa en estos pacientes, en ocasiones es necesario iniciar la administración de esteroides o radioterapia de urgencia en dosis bajas hasta que la masa sea lo bastante pequeña para realizar una biopsia con seguridad. La respuesta a los esteroides y la radiación suele ser rápida (12 a 24 h).

El síndrome de lisis tumoral debe anticiparse en todos los pacientes con NHL de gran carga tumoral. La clave del tratamiento es mantener un gasto urinario alto (>5 ml/kg/h) con líquidos intravenosos y diuréticos. El alopurinol reduce el ácido úrico sérico y la alcalinización de la orina aumenta su solubilidad. La rasburicasa es una alternativa intravenosa al alopurinol. Debido a que el fosfato se precipita en la orina alcalina, la administración de álcalis debe discontinuarse si se presenta hiperfosfatemia. En ocasiones se requiere diálisis renal para controlar las anomalías metabólicas. Hay que hacer todos los intentos posibles para corregir o minimizar las anomalías metabólicas antes de iniciar la quimioterapia; sin embargo, este periodo de estabilización no debe ser mayor de 24 a 48 h.

B. Tratamiento específico

La quimioterapia sistémica es la base del tratamiento de NHL. Casi todos los pacientes con NHL requieren quimioterapia intratecal intensiva para profilaxis del SNC. No está indicada la resección quirúrgica a menos que todo el tumor pueda resecarse con seguridad, lo cual es raro. La resección parcial o la cirugía para reducir el tamaño no cumplen alguna función. La radioterapia no mejora el resultado, por lo que su uso está reducido a circunstancias excepcionales.

El tratamiento para LL por lo general se basa en protocolos diseñados para ALL e implica quimioterapia de dosis intensivas y múltiples fármacos. La duración del tratamiento es de dos años. El tratamiento del BL y el BLL con sustancias alquilantes y metotrexato en dosis intermedias a altas, administrado en forma intensa pero durante un periodo relativamente breve, produce las mayores tasas de curación. El LBCL se trata en forma similar, en tanto que el ALCL se ha tratado con protocolos tanto para BL como para LL.

Los anticuerpos monoclonales, como rituximab (anti-CD20), permiten un tratamiento dirigido en forma más específica a los linfomas, y han mejorado los resultados en adultos. Están en marcha estudios que usan este tipo de tratamiento en niños recién diagnosticados, así como en los que han presentado recaídas o NHL de células B refractarios.

Pronóstico

Un factor importante de predicción del NHL es la extensión de la enfermedad al momento del diagnóstico. Noventa por ciento de los pacientes con enfermedad localizada puede esperar una supervivencia a largo plazo libre de enfermedad. Los sujetos con enfermedad extensa en ambos lados del diafragma o afección del SNC o de la médula ósea (además de un sitio primario), tienen una tasa de supervivencia libre de episodios de 70 a 80%. Las recaídas ocurren en forma temprana en el NHL; los pacientes con LL rara vez presentan recurrencias después de 30 meses a partir del diagnóstico, en tanto que aquellos con BL y BLL muy rara vez tienen recurrencias después de un año. Los pacientes que experimentan recaídas pueden tener una posibilidad de curación mediante HSCT autólogo o alógeno.

3. Trastornos linfoproliferativos

Los LPD pueden considerarse como una etapa inicial de los linfomas; consisten en proliferación celular inadecuada, a menudo de tipo policlonal, de linfocitos no malignos, en tanto que los linfomas surgen del desarrollo de clonas malignas, que en ocasiones provienen de LPD bien identificadas.

A. Trastornos linfoproliferativos postrasplante

Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) surgen en poblaciones de pacientes que han recibido cantidades importantes de inmunodepresores para trasplante de órgano sólido o médula ósea. En estos individuos, la reactivación de una infección latente por EBV en células B ocasiona una proliferación policlonal de dichas células que es letal si no se detiene. En ocasiones se manifiesta un linfoma verdadero que a menudo conlleva translocación cromosómica.

Los LPD son complicaciones importantes cada vez más comunes del trasplante. La incidencia de PTLD en receptores de trasplante varía de 2 a 15%, según el órgano trasplantado y el régimen inmunosupresor.

El tratamiento de estos trastornos constituye un reto para los médicos y oncólogos dedicados a trasplantes. El tratamiento inicial consiste en reducir la inmunodepresión, lo cual permite que las propias células inmunitarias del paciente destruyan los linfocitos con transformación vírica. Sin embargo, esto sólo es efectivo en cerca de la mitad de los pacientes. En aquellos que no responden a una supresión inmunitaria reducida, la quimioterapia con varios regímenes puede tener éxito. El uso de anticuerpos anticélulas B, como rituximab (anti-CD20) para el tratamiento de PTLD ha resultado promisorio en pruebas tempranas.

B. Enfermedad linfoproliferativa espontánea

Las inmunodeficiencias en que ocurren LPD incluyen síndrome de Bloom, síndrome de Chédiak-Higashi, ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome linfoproliferativo ligado a X, inmunodeficiencias congénitas de células T e infección por VIH. El tratamiento depende de las circunstancias, pero a diferencia de los PTLD, a menudo se cuenta con pocas opciones terapéuticas. La enfermedad de Castleman es una LPD que se presenta en pacientes pediátricos sin inmunodeficiencia aparente. El síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS) se caracteriza por linfadenopatía diseminada con hepatoesplenomegalia y fenómenos autoinmunitarios. El ALPS se debe a mutaciones de la vía del ligando Fas, que es fundamental para la regulación de la apoptosis.

NEUROBLASTOMA

Generalidades

Los neuroblastomas (NB) surgen de tejido de la cresta neural de los ganglios simpáticos o la médula suprarrenal. Están compuestos de células pequeñas y bastante uniformes con poco citoplasma y núcleo hipercromático que puede formar un patrón en roseta. El diagnóstico patológico no siempre es fácil, ya que es necesario diferenciar los NB de otras neoplasias de la infancia “pequeñas, redondas, de células azules” (sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor neuroectodérmico periférico y linfoma).

Los NB representan de 7 a 10% de las neoplasias pediátricas y son los tumores sólidos más comunes después de los del SNC. La mitad de los NB se diagnostica antes de los dos años de edad y 90% antes de los cinco.

El NB es una enfermedad con diversidad biológica y conducta clínica variable que va de regresión espontánea a progresión a lo largo de un tratamiento muy agresivo. A pesar de avances importantes en la comprensión de estos tumores a niveles celular y molecular, la tasa de supervivencia general en la enfermedad avanzada ha cambiado poco en 20 años, con una tasa de supervivencia a tres años libre de episodios menor de 15%.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Las manifestaciones clínicas varían de acuerdo con el sitio primario de enfermedad maligna y la función neuroendocrina del tumor. Muchos niños presentan síntomas constitucionales como fiebre, pérdida de peso e irritabilidad. El dolor óseo sugiere enfermedad metastásica, que está presente en 60% de los niños mayores de un año de edad al momento del diagnóstico. La exploración física puede revelar una masa firme y fija de forma irregular que se extiende más allá de la línea media. A menudo los márgenes están mal definidos. Aunque la mayoría de los niños tiene un tumor primario abdominal (40% en la glándula suprarrenal y 25% en los ganglios paramedulares), los NB pueden surgir en cualquier sitio en que haya tejido simpático. En la parte posterior del mediastino el tumor suele ser asintomático; se descubre mediante una placa torácica obtenida por otra razón. Los sujetos con NB cervicales presentan una masa en el cuello que suele diagnosticarse de manera errónea como infección. En los NB cervicales puede observarse síndrome de Horner (ptosis unilateral, miosis y anhidrosis) o heterocromía de los iris (iris de color distinto). Los tumores paraespinales pueden extenderse a través de los agujeros vertebrales, lo que causa compresión medular. Los pacientes pueden cursar con paresia, parálisis o disfunción vesical o paramedular.

Los sitios más comunes de metástasis son huesos, médula ósea, ganglios linfáticos (tanto regionales como diseminados), hígado y tejido subcutáneo. Los NB tienen predilección por las metástasis al cráneo, en particular al hueso esfenoides y el tejido retrobulbar. Esto causa equimosis periorbitarias y proptosis. Las metástasis hepáticas, en especial en el recién nacido, pueden ser masivas. Los nódulos subcutáneos tienen un color azulado y se relacionan con enrojecimiento eritematoso seguido de blanqueamiento a la compresión, probablemente secundario a liberación de catecolaminas.

Los NB también pueden asociarse con manifestaciones paraneoplásicas inusuales. Tal vez el ejemplo más notable sea el opsoclono-mioclono, también llamado síndrome de pies y ojos bailarines. Este fenómeno se caracteriza por el inicio agudo de movimientos oculares rápidos y caóticos, sacudidas mioclónicas de las extremidades y el tronco, ataxia y alteraciones conductuales. Se piensa que este proceso, que a menudo persiste después de completar el tratamiento, es secundario a anticuerpos antineuronales de reacción cruzada. La diarrea acuosa crónica e intratable se relaciona con secreción tumoral de péptido intestinal vasoactivo. Ambos síntomas paraneoplásicos se asocian con resultados favorables.

B. Datos de laboratorio

En 60% de los niños con NB se observa anemia, la cual puede relacionarse con enfermedad crónica o infiltración medular. En ocasiones hay trombocitopenia, pero la trombocitosis es un dato más habitual, incluso con enfermedad metastásica de la médula. Las catecolaminas urinarias están incrementadas (ácido vainililmandélico y homovainílico) en cuando menos 90% de los pacientes al momento del diagnóstico y deben medirse antes de la cirugía.

C. Imagenología

Las radiografías simples del tumor primario pueden mostrar calcificaciones punteadas. Las metástasis óseas tienen apariencia irregular y lítica. También pueden apreciarse reacciones periósticas y fracturas patológicas. La CT proporciona más información, lo que incluye la extensión del tumor primario, sus efectos en las estructuras colindantes y la presencia de metástasis al hígado y ganglios linfáticos. De manera clásica, los riñones se desplazan en sentido inferolateral en casos de tumores que se originan en las glándulas suprarrenales, lo que ayuda a diferenciar los NB de tumor de Wilms. La MRI es útil para determinar la presencia de afección de la médula espinal en tumores que parecen invadir los agujeros neurales.

Para la valoración de metástasis óseas se obtiene una gammagrafía ósea con tecnecio, ya que el tumor suele absorber dicho elemento. También se realiza gammagrafía con metayodobenzoilo-guanidina (MIBG) para detectar enfermedad metastásica.

D. Estadificación

La estadificación de los NB se realiza de acuerdo con el sistema de estadificación internacional para neuroblastomas (INSS) (cuadro 29-7). Se realiza una biopsia del tumor para determinar sus características biológicas. Además, deben realizarse aspirados y biopsias bilaterales de médula ósea para valorar la afección medular.

Los tumores se clasifican como favorables o desfavorables según sus características histológicas. La amplificación del protooncogén MYCN es un marcador confiable de conducta clínica agresiva con progresión rápida de la enfermedad. El contenido de DNA de la célula tumoral también ayuda a predecir el resultado. La hiperdiploidía es un hallazgo favorable, en tanto que el contenido diploide de DNA se asocia con un resultado adverso.

Tratamiento y pronóstico

Los pacientes se tratan de acuerdo con el sistema de estratificación de riesgo adoptado por COG, y con base en la etapa INSS, edad, estado MYCN, histología e índice de DNA. La base del tratamiento para NB es la resección quirúrgica acompañada de quimioterapia. El tamaño del tumor, a menudo grande, suele imposibilitar la resección primaria. En estas circunstancias, sólo se realiza biopsia. Después de la quimioterapia, un segundo procedimiento quirúrgico puede permitir la resección del tumor primario. A veces también se requiere radiación. Algunos agentes quimioterapéuticos efectivos en el tratamiento del NB incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido, cisplatino, vincristina y topotecán. Alrededor de 80% de los pacientes logra una remisión completa o parcial, aunque en la enfermedad avanzada la remisión rara vez es duradera.

En la enfermedad de riesgo bajo (etapas 1 y 2 con características biológicas benignas), la resección quirúrgica por sí sola puede inducir la curación. Los lactantes menores de un año de edad con enfermedad en etapa 4S pueden requerir poco y acaso ningún tipo de tratamiento, aunque puede iniciarse la quimioterapia cuando hay afección protuberante que causa complicaciones mecánicas. En los NB de riesgo intermedio (subseries de pacientes con enfermedad en etapas 3 y 4), el protocolo terapéutico primario consiste en cirugía combinada con quimioterapia. Los pacientes de alto riesgo (la mayoría con enfermedad en etapas 3 y 4) requieren de tratamiento multimodal, lo que incluye cirugía, radiación, quimioterapia y HSCT autólogo. La administración de ácido retinoico cis (un fármaco para diferenciar) puede prolongar la supervivencia libre de afección en los NB de etapa avanzada cuando hay enfermedad de residuo mínimo (MRD) después de HSCT.

En la actualidad se realizan pruebas clínicas en colaboración en pacientes de alto riesgo con ch14.18 (un anticuerpo monoclonal específico para el antígeno predominante en las células NB) y citocinas para erradicar la enfermedad de residuo mínimo. También están en marcha un estudio de fase II con fenretinida (un retinoide sintético) y una investigación con MIBG radiomarcado.

En niños con enfermedad de etapas 1, 2 o 4S, la tasa de supervivencia a cinco años es de 70 a 90%. Los lactantes menores de 460 días de edad tienen una probabilidad mayor a 80% de supervivencia a largo plazo. Los niños mayores de un año de edad con enfermedad en etapa 3 tienen un pronóstico intermedio (alrededor de 40 a 70%). Los pacientes mayores con enfermedad en etapa 4 tienen un pronóstico desfavorable (tasa de supervivencia a cinco años después del diagnóstico de 5 a 50%), aunque los sujetos de 12 a 18 meses de edad con hiperdiploidía y MYCN no amplificado tienen excelente pronóstico.

TUMOR DE WILMS (NEFROBLASTOMA)

Generalidades

Ocurren cerca de 460 nuevo casos de tumor de Wilms cada año en Estados Unidos, que representan 5 a 6% de los cánceres en niños menores de 15 años de edad. Después del neuroblastoma (NB), el de Wilms es el segundo tumor abdominal más común en niños. La mayor parte de los tumores de Wilms son esporádicos; sin embargo, en unos cuantos niños se presentan en el contexto de malformaciones o síndromes asociados, lo que incluye aniridia, hemihipertrofia, malformaciones genitourinarias (p. ej., criptorquidia, hipospadias, disgenesia gonadal, seudohermafroditismo y riñón en herradura), síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Denys-Drash y síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, genitales ambiguos, retraso mental).

La mediana de edad al momento del diagnóstico se relaciona tanto con el sexo como con la lateralidad, ya que los tumores bilaterales se presentan a menor edad que los unilaterales y el diagnóstico se establece antes en varones que en mujeres. Los tumores de Wilms son más frecuentes entre los dos y cinco años de edad, y es raro que aparezcan después de los seis. La media de edad al momento del diagnóstico es de cuatro años.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La mayoría de los niños con tumor de Wilms presentan aumento en el tamaño abdominal o masa asintomática abdominal que uno de los padres descubre por accidente. La masa suele ser lisa, firme y bien demarcada; rara vez atraviesa la línea media, aunque puede extenderse en sentido inferior hacia la pelvis. Cerca de 25% de los pacientes se encuentra hipertenso al momento de la presentación. La hematuria macroscópica es rara, aunque hay hematuria microscópica en cerca de la cuarta parte de los casos.

B. Datos de laboratorio

La CBC suele ser normal, pero algunos pacientes presentan anemia secundaria a hemorragia hacia el tumor. El nitrógeno ureico sanguíneo y la creatinina sérica suelen ser normales. El análisis de orina puede mostrar cierta cantidad de sangre o leucocitos.

C. Imagenología y estadificación

La ecografía o CT del abdomen debe establecer la presencia de una masa intrarrenal. También es esencial en la valoración del riñón contralateral, para determinar la presencia y función, así como tumor de Wilms sincrónico. Es necesario valorar la vena cava inferior mediante ecografía para establecer la presencia y extensión de la propagación tumoral. Hay que obtener imágenes del hígado en busca de enfermedad metastásica. Se obtienen radiografías simples del tórax (cuatro vistas) o CT del tórax (o ambas) para determinar si hay metástasis pulmonares. Cerca de 10% de los pacientes tiene enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. De éstos, 80% presenta afección en los pulmones y 15% metástasis hepáticas. Las metástasis óseas y cerebrales son muy raras y suelen asociarse con tumores renales diferentes, más agresivos, como sarcoma de células claras o tumor rabdoide, de modo que las gammagrafías óseas y las imágenes del cerebro no se obtienen en forma sistemática. La etapa clínica se establece de manera definitiva durante la cirugía y la confirma el patólogo.

Tratamiento y pronóstico

En Estados Unidos, el tratamiento del tumor de Wilms comienza con exploración quirúrgica del abdomen mediante un procedimiento anterior que permite la inspección y palpación del riñón contralateral. Se inspeccionan tanto el hígado como los ganglios linfáticos, y las áreas sospechosas se someten a biopsia o se extraen. Se efectúa la resección en bloque del tumor. Se realizan todos los intentos posibles para evitar que durante la cirugía ocurra siembra del tumor, ya que pueden cambiar la estadificación y el tratamiento. Debido a que el tratamiento se ajusta a la etapa del tumor, es imperativo que un cirujano familiarizado con los requisitos de estadificación esté a cargo de la intervención quirúrgica.

Además de la estadificación, el tipo histológico tiene implicaciones para el tratamiento y el pronóstico. La histología favorable (FH; véase más adelante) comprende el tumor de Wilms trifásico clásico y sus variantes. La histología desfavorable (UH) consiste en la presencia de anaplasia difusa (atipia nuclear extrema) y está presente en 5% de los tumores de Wilms. Sólo unos cuantos focos pequeños de anaplasia en el tumor de Wilms implican peor pronóstico para los pacientes con tumores en etapas II, III o IV. La pérdida de heterocigosis de los cromosomas 1p y 16q es factor de pronóstico adverso en sujetos con histología favorable. Después de la excisión y el estudio patológico, se asigna al paciente una etapa que define el tratamiento ulterior.

La mejoría en el tratamiento del tumor de Wilms ha conducido a una tasa de curación general cercana a 90%. El cuarto estudio del National Wilms Tumor Study Group (NWTS-4) ha demostrado que las tasas de supervivencia mejoraron al intensificar el tratamiento durante la fase terapéutica inicial, mientras que se acortaba la duración general del mismo (24 semanas en comparación con 60 semanas de tratamiento).

En el cuadro 29-8 se presentan las generalidades de las recomendaciones terapéuticas actuales del NWTS-5. Los pacientes con tumor de Wilms en etapa III o IV requieren radioterapia en el lecho tumoral y en los sitios de enfermedad metastásica. De manera óptima, la quimioterapia se inicia cinco días después de la cirugía, en tanto que la radioterapia debe iniciarse en un lapso de 10 días. La enfermedad en etapa V (tumor de Wilms bilateral) dicta un procedimiento distinto, que consiste en biopsias renales bilaterales seguidas de quimioterapia y cirugía de salvamento renal de segunda vista. También puede requerirse radioterapia.

Con estos protocolos, las tasas de supervivencia general a cuatro años mediante NWTS-4 son las siguientes: etapa I FH, 96%; etapas II a IV FH, 82 a 92%; etapas I a III UH (anaplasia difusa), 56 a 70%; etapa IV UH, 17%. Los pacientes con tumor de Wilms recurrente tienen una tasa de curación con cirugía, radioterapia y quimioterapia (sola o en combinación) cercana a 50%. También se está explorando el HSCT para mejorar las oportunidades de supervivencia después de una recaída.

Consideraciones futuras

Aunque los avances en el tratamiento del tumor de Wilms han sido extraordinarios, aún quedan por responder cuestiones importantes. Han surgido algunas preguntas en relación con la función de la quimioterapia previa a nefrectomía en dicho tratamiento. La quimioterapia previa a la cirugía parece reducir la rotura del tumor al momento de resección, pero puede afectar en forma desfavorable el resultado, al cambiar la estadificación. Los estudios futuros se dirigirán a minimizar las toxicidades aguda y a largo plazo para los individuos con enfermedad de riesgo bajo y a mejorar los resultados para los que tienen enfermedad de alto riesgo y recurrente.

TUMORES ÓSEOS

Los tumores óseos malignos primarios son raros en la infancia, con sólo 650 a 700 nuevos casos por año. Los osteosarcomas representan 60% de los casos y ocurren en su mayor parte en adolescentes y adultos jóvenes. El sarcoma de Ewing es el segundo tumor maligno más común de origen óseo; se presenta en un grupo etario que abarca desde preescolares hasta adultos jóvenes. Ambos tumores son más predominantes en varones.

Los signos cardinales de los tumores óseos son dolor en el sitio de afección, a menudo seguido de traumatismo ligero, formación de masa y fractura a través de un área de destrucción de hueso cortical.

1. Osteosarcoma

Generalidades

Aunque los osteosarcomas son la sexta neoplasia más común en la infancia, representan la tercera entre adolescentes y adultos jóvenes. Su manifestación máxima durante la aceleración del crecimiento en la adolescencia sugiere una relación causal entre el crecimiento óseo rápido y la transformación maligna. Se encuentra mayor evidencia de esta vinculación en los datos epidemiológicos, los cuales muestran que los pacientes con osteosarcoma son más altos que sus compañeros y que el osteosarcoma ocurre con mayor frecuencia en sitios donde hay mayor incremento de longitud y tamaño del hueso, además de que aparece a menor edad en mujeres que en varones, lo que corresponde a un inicio más temprano de la aceleración del crecimiento en las primeras. Se afectan sobre todo las metáfisis de los huesos tubulares largos. La porción distal del fémur representa más de 40% de los casos; le siguen en frecuencia las porciones proximal de la tibia, proximal del húmero, y media y proximal del fémur.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El signo común de presentación consiste en dolor sobre el área afectada, con o sin masa asociada de tejido blando. Los pacientes por lo general tienen síntomas durante varios meses antes del diagnóstico. Los síntomas sistémicos (fiebre, pérdida de peso) son raros. La valoración de laboratorio puede revelar niveles séricos altos de fosfatasa alcalina o LDH.

B. Imagenología y estadificación

Los datos radiográficos muestran destrucción infiltrativa del patrón trabecular óseo normal con márgenes indistintos. Además, la formación de nuevo hueso perióstico y la elevación de la corteza ósea pueden crear un triángulo de Codman. Es común encontrar una masa de tejido blando además de calcificaciones en un patrón radial o de rayos solares. La MRI es más sensible para definir la extensión del tumor primario y en muchos centros ha sustituido a la CT. Los sitios más comunes de metástasis son el pulmón (≤20% de casos recién diagnosticados) y los huesos (10%). La CT torácica y la gammagrafía ósea son esenciales para detectar enfermedad metastásica. Los aspirados y las biopsias de médula ósea no están indicados.

A pesar de la apariencia radiográfica característica, se requiere una muestra de tejido para confirmar el diagnóstico. La ubicación de la incisión para biopsia es de importancia crítica. Una incisión mal ubicada puede impedir un procedimiento para salvar la extremidad y requerir amputación. El cirujano que realizará el procedimiento quirúrgico definitivo debe hacer la biopsia. Se ha propuesto un sistema de estadificación para el osteosarcoma con base en la extensión del tumor local y la presencia o ausencia de metástasis distantes, pero aún no se ha validado.

Tratamiento y pronóstico

Los estudios históricos han mostrado que más de la mitad de los pacientes que se someten a cirugía sola desarrollan metástasis pulmonares luego de seis meses. Esto sugiere la presencia de enfermedad micrometastásica al momento del diagnóstico. Los cursos de quimioterapia coadyuvante mostraron mejores tasas de supervivencia libre de enfermedad (55 a 85% luego de tres a 10 años de seguimiento).

Los osteosarcomas son lesiones muy radiorresistentes; por ese motivo, la radioterapia no desempeña un papel en su tratamiento primario. A menudo se administra quimioterapia antes de la cirugía definitiva (quimioterapia neocoadyuvante). Esto permite un ataque temprano a la enfermedad micrometastásica y también puede reducir el tumor, lo que facilita un procedimiento para salvar la extremidad. La quimioterapia preoperatoria también posibilita una valoración histológica detallada de la respuesta tumoral a los quimioterápicos. Si la respuesta histológica es deficiente (>10% de tejido tumoral viable), la quimioterapia posoperatoria puede cambiarse en forma correspondiente. Puede administrarse quimioterapia por vía intraarterial o intravenosa, aunque todavía se analizan los beneficios de la primera. Los fármacos que han resultado eficaces para el tratamiento del osteosarcoma incluyen doxorrubicina, cisplatino, metotrexato en dosis altas e ifosfamida.

La curación definitiva requiere la resección quirúrgica en bloque del tumor con un margen de tejido no afectado. La amputación y el salvamento de la extremidad son igual de efectivos para conseguir el control local del osteosarcoma. Las contraindicaciones para la cirugía de salvamento de la extremidad incluyen afección mayor del haz neurovascular por parte del tumor; edad esquelética inmadura, en particular para tumores de la extremidad inferior; infección en la región del tumor; sitio de biopsia inadecuado, y afección muscular extensa que ocasionaría un resultado funcional deficiente.

La quimioterapia posoperatoria por lo general se continúa hasta que el paciente haya recibido un año de tratamiento. Las recaídas son raras después de tres años, pero sí ocurren de manera tardía. La respuesta histológica a la quimioterapia neocoadyuvante es un factor excelente de predicción del resultado. Los pacientes con enfermedad localizada que sufren necrosis tumoral de 90% tienen una tasa de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo de 70 a 85%. Otros factores de pronóstico favorable incluyen lesiones esqueléticas distales, mayor duración de los síntomas, edad mayor de 20 años, género femenino e índice de DNA tumoral casi diploide. Los individuos con enfermedad metastásica al momento del diagnóstico o lesiones óseas multifocales no tienen un futuro prometedor, a pesar de los avances en la quimioterapia y las técnicas quirúrgicas.

2. Sarcoma de Ewing

Generalidades

El sarcoma de Ewing representa sólo 10% de los tumores óseos malignos primarios, con una incidencia de menos de 200 nuevos casos cada año en Estados Unidos. Esta enfermedad se presenta sobre todo en varones de raza blanca, casi nunca afecta a personas de raza negra y se manifiesta sobre todo durante el segundo decenio de vida. El sarcoma de Ewing se considera una neoplasia “pequeña, redonda, de células azules”. El diagnóstico diferencial incluye rabdomiosarcoma, linfoma y neuroblastoma. Aunque se trata de un tumor óseo, también puede observarse en tejidos blandos (sarcoma de Ewing extraóseo o tumor neuroectodérmico periférico [PNET]).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El signo de presentación más común es dolor en el sitio del tumor primario, con o sin inflamación y eritema. No hay datos de laboratorio específicos de sarcoma de Ewing, pero puede haber aumento de LDH, lo cual tiene importancia para el pronóstico.

B. Imagenología y estadificación

La apariencia radiográfica del sarcoma de Ewing se superpone a la de osteosarcoma, aunque el primero suele afectar las diáfisis de los huesos largos. El esqueleto axial central es el sitio de surgimiento de 40% de los tumores de Ewing. La valoración de un paciente diagnosticado con este tipo de sarcoma incluye CT o MRI (o ambas) de la lesión primaria para definir la extensión de la enfermedad local con la mayor precisión posible, lo cual es fundamental para planear los procedimientos quirúrgicos futuros o la radioterapia. Hay enfermedad metastásica en 25% de los pacientes al momento del diagnóstico. Los sitios más comunes para metástasis incluyen pulmones (38%), huesos (31%, sobre todo columna) y médula ósea (11%). La CT torácica y gammagrafía ósea, así como aspirados y biopsias bilaterales de médula ósea, son esenciales para la estadificación.

La biopsia es esencial para establecer el diagnóstico. Desde el punto de vista histológico, el sarcoma de Ewing está formado por hojas de células indiferenciadas con núcleo hipercromático, bordes celulares bien definidos y citoplasma escaso. La necrosis es común. Pueden requerirse microscopio electrónico, inmunocitoquímica y citogenética para confirmar el diagnóstico. A menudo se necesita un espécimen generoso de tejido para biopsia con fines diagnósticos, pero no debe retrasarse el inicio de la quimioterapia.

Se ha identificado una anomalía citogenética constante, t(11;22), en el sarcoma de Ewing y PRET, que está presente en 85 a 90% de los tumores. Estos tumores también expresan el protooncogén c-myc, que puede ser útil para diferenciar el sarcoma de Ewing del neuroblastoma, en el cual no se expresa.

Tratamiento y pronóstico

El tratamiento suele iniciar con la administración de quimioterapia después de la biopsia, seguida por medidas de control local. Con base en muchos factores, que incluyen sitio primario del tumor y respuesta a la quimioterapia, puede lograrse control local con cirugía, radioterapia o una combinación de estos métodos. Después del control local, la quimioterapia continúa por cerca de un año. El tratamiento efectivo del sarcoma de Ewing utiliza combinaciones de dactinomicina, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, y etopósido e ifosfamida. Los pacientes con tumores primarios pequeños localizados tienen una tasa de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo de 50 a 70%. En los pacientes con enfermedad metastásica y tumores pélvicos primarios grandes, la supervivencia es desfavorable. En la actualidad se investiga el HSCT autólogo para el tratamiento de estos pacientes de riesgo alto.

RABDOMIOSARCOMA

Generalidades

Los rabdomiosarcomas son los sarcomas más comunes de tejido blando durante la infancia y representan 10% de los tumores sólidos en la niñez. Su incidencia máxima ocurre entre los dos y cinco años de edad; en 70% de los niños se establece el diagnóstico antes de los 10 años. Se observa menor incidencia en adolescentes con tumores de las extremidades. La afección en varones es más frecuente que en mujeres.

Los rabdomiosarcomas pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Cuando un rabdomiosarcoma imita al músculo estriado y se aprecian estrías transversas con el microscopio electrónico, el diagnóstico es indudable. En ocasiones se requiere inmunohistoquímica, microscopio electrónico o análisis cromosómico para establecer el diagnóstico. Los rabdomiosarcomas se clasifican en subtipos de acuerdo con sus características patológicas: embrionarios (60 a 80%), de los cuales los botrioides son una variante; alveolares (alrededor de 15 a 20%); sarcomas indiferenciados (8%); pleomórficos, que se aprecian en adultos (1%), y otros (11%). Estos subtipos se observan en sitios característicos y tienen diferentes potenciales metastásicos y resultados.

Aunque se desconoce la patogénesis del rabdomiosarcoma, en casos raros se ha determinado predisposición genética. El síndrome de Li-Fraumeni es una mutación heredada del gen supresor tumoral p53 que resulta en sarcomas de hueso y tejidos blandos de riesgo alto en la infancia, además de cáncer mamario y otras neoplasias malignas antes de los 45 años de edad. Se han descrito dos translocaciones cromosómicas características, t(2;13) y t(1;13), en el rabdomiosarcoma alveolar. La translocación t(1;13) parece ser una característica de pronóstico favorable en sujetos con rabdomiosarcoma alveolar metastásico, en tanto que t(2;13)se asocia con resultados desfavorables.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síntomas y signos de presentación de rabdomiosarcoma son el resultado de alteraciones de la función corporal normal debidas al crecimiento tumoral (véase el cuadro 29-9). Por ejemplo, los pacientes con rabdomiosarcoma orbitario presentan proptosis, en tanto que los sujetos con rabdomiosarcoma de la vejiga pueden presentar hematuria, obstrucción urinaria o masa pélvica.

b. Imagenología

Hay que obtener una radiografía simple y una CT o MRI para determinar la extensión del tumor primario y valorar los ganglios linfáticos regionales. Se obtiene una CT de los pulmones para descartar metástasis a estos órganos, el sitio más común de enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. Se hacen pruebas en el esqueleto y se obtiene una gammagrafía ósea para determinar si hay metástasis en huesos. Se obtienen biopsias y aspirados bilaterales de médula ósea para descartar infiltración medular. Pueden requerirse estudios adicionales en ciertos sitios; por ejemplo, cuando el sitio primario son las parameninges, se realiza una punción lumbar para valorar el LCR en busca de células tumorales.

Tratamiento

La asistencia y tratamiento óptimos de los rabdomiosarcomas son complejos y requieren un régimen terapéutico combinado. Cuando es posible, hay que extirpar el tumor, pero esto no siempre puede hacerse debido al sitio de origen y el tamaño del mismo. Cuando sólo es factible la resección parcial del tumor, el procedimiento quirúrgico suele limitarse a la biopsia y muestreo de ganglios linfáticos. La reducción de tamaño en casos de tumores irresecables puede mejorar los resultados. La quimioterapia a menudo convierte un tumor inoperable en resecable. Suele efectuarse un procedimiento de segunda vista para eliminar la enfermedad residual y confirmar la respuesta clínica a la quimioterapia, y casi siempre se procede a la radioterapia alrededor de la semana 20 del tratamiento.

La radioterapia es un método efectivo para controlar un tumor local, tanto para enfermedad residual microscópica como macroscópica. Por lo general se administra a todos los pacientes; la excepción son aquellos con tumor localizado que ha sido resecado por completo. Todos los pacientes con rabdomiosarcoma reciben quimioterapia, incluso cuando el tumor se ha resecado por completo al momento del diagnóstico. El régimen y la duración exactos de la quimioterapia se determinan de acuerdo con el sitio primario, el grupo y la clasificación del tumor, ganglios y metástasis (TNM). La vincristina, la dactinomicina y la ciclofosfamida han mostrado mayor eficacia en el tratamiento del rabdomiosarcoma.

Pronóstico

La edad del paciente, la extensión del tumor al momento del diagnóstico, el sitio primario, el subtipo patológico y la respuesta al tratamiento influyen en la tasa de supervivencia a largo plazo libre de enfermedad desde el momento del diagnóstico. Los niños con enfermedad localizada al momento del diagnóstico tienen tasa de supervivencia a tres años libre de enfermedad de 70 a 75%, en tanto que los niños con enfermedad metastásica al momento de la presentación tienen un resultado más desfavorable (tasa de supervivencia libre de enfermedad a tres años de 39%).

Las nuevas estrategias terapéuticas para pacientes de riesgo alto incluyen diferentes combinaciones farmacológicas y esquemas de dosificación con apoyo de factor de crecimiento hematopoyético, radioterapia hiperfraccionada y HSCT autólogo.

RETINOBLASTOMA

Generalidades

Los retinoblastomas son neoplasias neuroectodérmicas que surgen de las células retinianas embrionarias; constituyen 3% de las enfermedades neoplásicas en niños menores de 15 años de edad. Son los tumores intraoculares más comunes en pacientes pediátricos y causan 5% de los casos de ceguera infantil. En Estados Unidos hay 200 a 300 nuevos casos por año. Son neoplasias de la infancia temprana, ya que 90% de los tumores se diagnostican antes de los cinco años de edad. Se observa afección bilateral en 20 a 30% de los casos, que suelen diagnosticarse a menor edad (mediana de edad de 14 meses) que los unilaterales (mediana de edad de 23 meses).

Los retinoblastomas son el prototipo de cánceres hereditarios debidos a mutación en el gen del retinoblastoma (RB1), que se ubica en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14). Este gen de supresión tumoral suele controlar el crecimiento celular; cuando está inactivado (como en el retinoblastoma) el crecimiento celular se descontrola. Este crecimiento conduce a la formación de tumores. Es necesaria la inactivación de ambos alelos de RB1 dentro de la misma célula para la formación del tumor.

Se sabe que los retinoblastomas surgen en formas hereditaria y no hereditaria. De acuerdo con las distintas características clínicas de ambas formas, Knudson propuso una hipótesis de dos mutaciones para el desarrollo del retinoblastoma. Postuló que se requieren dos sucesos independientes para que una célula adquiera su potencial tumoral. Las mutaciones en el locus RB1 pueden heredarse o surgir en forma espontánea. En los casos hereditarios, la primera mutación surge durante la gametogénesis, ya sea en forma espontánea (90%) o mediante la transmisión por uno de los padres (10%). Esta mutación ocurre en cada célula retiniana y en todas las demás células somáticas y germinales. De las personas que portan esta mutación, 90% desarrolla retinoblastoma. Para la formación del tumor debe ocurrir pérdida del segundo alelo RB1 dentro de una célula; la pérdida de un solo alelo no basta para que se forme un tumor. La segunda mutación ocurre en una célula somática (retiniana). En casos no hereditarios (60%), ambas mutaciones surgen en una célula somática después de que ha ocurrido la gametogénesis.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los niños con retinoblastoma por lo general acuden al consultorio médico cuando el tumor aún se encuentra confinado al globo ocular. Aunque está presente desde el nacimiento, el retinoblastoma no suele detectarse hasta que ha crecido a un tamaño considerable. El signo más común es leucocoria (reflejo pupilar blanco), que se encuentran en 60% de los pacientes. Los padres pueden notar una apariencia inusual en el ojo o asimetría de los ojos en una fotografía. El diagnóstico diferencial de leucocoria incluye granuloma por Toxocara canis, hamartoma astrocítico, retinopatía de la premadurez, enfermedad de Coats y vítreo primario hiperplásico persistente. Se aprecia estrabismo (20% de los pacientes) cuando el tumor afecta la mácula y se pierde la visión central. En casos raros (7% de los pacientes) la manifestación inicial es ojo rojo doloroso con glaucoma, hifema o proptosis. Puede apreciarse un tumor con un solo foco o múltiples focos en uno o ambos ojos al momento del diagnóstico. Ocurre afección bilateral en 20 a 30% de los niños.

B. Valoración inicial

La sospecha de retinoblastoma requiere exploración oftalmológica detallada con anestesia general. El oftalmólogo establece el diagnóstico de retinoblastoma mediante la apariencia del tumor dentro del ojo sin confirmación patológica. Una masa de color blanco a rosado cremoso que sobresale hacia el humor vítreo sugiere el diagnóstico; las calcificaciones intraoculares y siembra en el vítreo son casi patognomónicas de retinoblastoma. La CT de la órbita permite detectar calcificaciones intraoculares, valorar el nervio óptico en cuanto a infiltración tumoral y detectar extensión extraocular del tumor. Puede apreciarse un solo foco o múltiples focos en uno o ambos ojos al momento del diagnóstico. Se descarta enfermedad metastásica de la médula y las meninges con aspirados y biopsias bilaterales de médula ósea más citología de LCR.

Tratamiento

Se trata cada ojo de acuerdo con el potencial de visión útil y se realizan todos los intentos por conservar la visión. La elección del tratamiento depende del tamaño, sitio y cantidad de lesiones intraoculares. Las indicaciones absolutas para enucleación incluyen ausencia de visión, glaucoma neovascular, incapacidad para estudiar el ojo tratado e incapacidad para controlar el crecimiento tumoral con tratamiento conservador. La radiación con haz externo es la base del tratamiento. Se administra una dosis total de 35 a 45 Gy. Sin embargo, muchos centros están investigando la función de la quimioterapia sistémica para el tratamiento del retinoblastoma que se confina al globo, y en la actualidad se acepta la eliminación de la radioterapia de haz externo. Pueden usarse crioterapia, fotocoagulación y placas radiactivas para controlar un tumor local. Los pacientes con enfermedad metastásica reciben quimioterapia.

Los niños con retinoblastoma confinado a la retina (ya sea unilateral o bilateral) tienen un pronóstico excelente, con tasas de supervivencia a cinco años superiores a 90%. La mortalidad se correlaciona en forma directa con la extensión de la afección del nervio óptico, extensión orbitaria del tumor e invasión coroidea masiva. Los pacientes que tienen enfermedad en el nervio óptico más allá de la lámina cribosa sólo tienen una tasa de supervivencia a cinco años de 40%. Los individuos con diseminación meníngea o metastásica rara vez sobreviven, aunque la quimioterapia intensiva y el HSCT autólogo han permitido que haya sobrevivientes a largo plazo.

Los pacientes con mutación en la línea germinal (forma hereditaria) tienen riesgo importante de desarrollar tumores primarios por segunda ocasión. Los osteosarcomas representan 40% de este tipo de tumores. Se presentan nuevas neoplasias malignas tanto en pacientes que han recibido radioterapia como en aquellos que no lo han hecho. La incidencia acumulativa a 30 años para una segunda neoplasia es de 35% en sujetos que han recibido radioterapia y de 6% en quienes no la recibieron. El riesgo se incrementa con el tiempo. Aunque la radiación contribuye al riesgo, la presencia del gen de retinoblastoma es la que provoca el desarrollo de tumores no oculares en estos pacientes.

TUMORES HEPÁTICOS (VÉASE CAPÍTULO 21)

Dos terceras partes de las masas hepáticas en niños son malignas. Noventa por ciento de las neoplasias hepáticas son hepatoblastomas o carcinomas hepatocelulares. El hepatoblastoma constituye la mayor parte de los tumores hepáticos en niños menores de cinco años, en tanto que el carcinoma hepatocelular explica la mayor parte de los casos en individuos de 15 a 19 años. Las características de estas enfermedades malignas hepáticas se comparan en el cuadro 29-10. En el caso de los tumores benignos, 60% corresponde a hamartomas o tumores vasculares, como los hemangiomas. Hay evidencia creciente de una relación estrecha entre la premadurez y el riesgo de desarrollo de hepatoblastoma.

Los niños con tumores hepáticos suelen acudir al consultorio médico debido al crecimiento abdominal. Alrededor de 10% de los hepatoblastomas se descubre por primera vez durante una revisión de rutina. La anorexia, pérdida de peso, vómito y dolor abdominal se asocian más a menudo con el carcinoma hepatocelular. La fetoproteína α sérica a menudo se encuentra alta y es un excelente marcador para la respuesta al tratamiento.

Los estudios de imagen son ecografía abdominal, CT o MRI. Los tumores malignos tienen aspecto hiperecoico difuso en la ecografía, en tanto que los tumores benignos suelen tener un aspecto ecoico deficiente. Las lesiones vasculares contienen áreas con grados variables de ecogenicidad. La ecografía también es útil para obtener imágenes de las venas hepáticas y portales, así como de la cava inferior. La CT y las MRI (en particular estas últimas) son importantes para definir la extensión del tumor dentro del hígado. Deben obtenerse CT del tórax y gammagrafías óseas para valorar en busca de diseminación metastásica. Debido a que la afección de médula ósea es muy rara, no están indicados las biopsias y aspirados de la misma.

El pronóstico en niños con neoplasias hepáticas depende del tipo de tumor y la resecabilidad del mismo. La resecabilidad completa es esencial para la supervivencia. La quimioterapia puede reducir el tamaño de casi todos los hepatoblastomas. Después de obtener una biopsia de la lesión, se administra quimioterapia neocoadyuvante antes de intentar la resección quirúrgica total. La quimioterapia a menudo puede convertir un tumor inoperable en uno completamente resecable, así como erradicar la enfermedad metastásica. Alrededor de 50 a 60% de los hepatoblastomas puede resecarse por completo, en tanto que sólo la tercera parte de los carcinomas hepatocelulares puede extirparse en su totalidad. Incluso con la resección completa, sólo la tercera parte de los pacientes con carcinoma hepatocelular puede sobrevivir a largo plazo. Una investigación reciente efectuada por el CCG/Pediatric Oncology Group (POG), demostró que el cisplatino, el fluorouracilo y la vincristina son tan eficaces como el cisplatino y la doxorrubicina, pero menos tóxicos que éstos, para tratar el hepatoblastoma. Otros fármacos que han demostrado su efectividad son fluorouracilo y ciclofosfamida. El etopósido, el carboplatino y la ifosfamida están en investigación. También se investigan los efectos de la radiación, así como del trasplante hepático, en pacientes cuyos tumores no pueden resecarse por completo después de la quimioterapia.

HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS

Generalidades

La histiocitosis de células de Langerhans (LCH; antes llamada histiocitosis X) es un espectro raro y mal entendido de alteraciones. Puede ocurrir como lesión aislada o como enfermedad sistémica diseminada que afecta casi cualquier sitio del cuerpo. El granuloma eosinofílico, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe son todos síndromes que abarca esta alteración. La LCH no es una neoplasia verdadera sino una proliferación clonal reactiva de células histiocíticas normales, tal vez como resultado de un defecto inmunorregulador.

Su característica patológica distintiva es la proliferación de células histiocíticas más allá de lo que se apreciaría en un proceso inflamatorio normal. Los histiocitos de Langerhans tienen las siguientes características: en el microscopio electrónico, los núcleos están profundamente hendidos (en forma de un grano de café) y alargados, y el citoplasma es pálido, distintivo y abundante. Otras características diagnósticas incluyen gránulos de Birbeck en el microscopio electrónico, expresión de CD1 en la superficie celular e inmunotinción positiva para la proteína S-100.

Manifestaciones clínicas

Debido a que el LCH abarca un amplio espectro de enfermedades, su presentación puede ser muy variable, desde una sola lesión asintomática a enfermedad diseminada en forma amplia.

Los pacientes con enfermedad localizada presentan al inicio lesiones limitadas al hueso. En ocasiones, éstas se encuentran en forma incidental en radiografías obtenidas por otros motivos. Dichas lesiones están bien diferenciadas y suelen encontrarse en el cráneo, clavículas, costillas y vértebras. Pueden ser dolorosas. Los pacientes también pueden presentar enfermedad localizada de la piel, a menudo como dermatitis del pañal que no se resuelve.

En una pequeña cantidad de niños que padecen la enfermedad se observan lesiones óseas, fiebre, pérdida de peso, otitis media, exoftalmos y diabetes insípida. Este trastorno multifocal, que en el pasado se denominaba enfermedad de Hand-Schüller-Christian, suele presentarse con síntomas generalizados y disfunción orgánica.

Los niños con LCH diseminada (que antes se denominaba enfermedad de Letterer-Siwe) suelen presentar exantema cutáneo seborreico, fiebre, pérdida de peso, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia y anomalías hematológicas antes de los dos años de edad.

El diagnóstico se establece mediante biopsia del órgano afectado. Los estudios deben incluir CBC, pruebas de las funciones hepática y renal, pruebas esqueléticas o gammagrafía ósea con tecnecio y análisis de orina con determinación de la densidad para descartar diabetes insípida.

Tratamiento y pronóstico

El resultado de la LCH es muy variable, pero el proceso suele resolverse en forma espontánea. Es posible que las lesiones aisladas no requieran algún tipo de tratamiento. Las medidas terapéuticas locales que han resultado útiles para las lesiones sintomáticas focales incluyen corticoesteroides intralesionales, raspado y radioterapia en dosis bajas. Los pacientes con enfermedad localizada tienen excelente pronóstico.

La enfermedad multifocal suele tratarse con quimioterapia sistémica. Pueden administrarse prednisona con vinblastina o etopósido de manera repetida o continua hasta que las lesiones se curen; después los fármacos pueden reducirse y a la larga suspenderse. También es posible el uso exitoso de HSCT en casos resistentes al tratamiento.

La enfermedad multifocal es menos predecible, pero la mayor parte de los casos se resuelve sin secuelas. Los factores de pronóstico más importantes son edad, grado de afección orgánica y respuesta al tratamiento. En lactantes con enfermedad diseminada la progresión tiende a ser desfavorable, con tasas de mortalidad que se acercan a 50%. En estudios nuevos y pequeños se valoraron protocolos terapéuticos para pacientes que no responden a la quimioterapia convencional. También se informaron estrategias terapéuticas dirigidas a la respuesta inmunitaria no regulada, mediante el uso de interferón α o etanercept (factor de necrosis antitumoral α).

Amy K. Keating, MD, Roger H. Giller, MD y Ralph R. Quinones, MD

INDICACIONES Y FUNDAMENTOS

El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), que suele denominarse trasplante de médula ósea, implica la administración intravenosa de células madre hematopoyéticas para restablecer la hematopoyesis normal después de quimioterapia ablativa o subablativa de la médula o radioterapia (o ambas). El HSCT se considera como tratamiento estándar en diversas enfermedades malignas, trastornos hemopoyéticos (anemia aplásica, hemoglobinopatías), tesaurismosis e inmunodeficiencias graves. Se considera tratamiento de primera línea en afecciones como JMML e inmunodeficiencia combinada grave (ya que no se cuenta con otro régimen terapéutico curativo), pero con más frecuencia se recomienda sólo en situaciones con riesgo alto o cuando el tratamiento convencional falla. Por ejemplo, el HSCT se utiliza para tratar la drepanocitosis en pacientes con complicaciones significativas y en sujetos con leucemia que tienen características citogenéticas de riesgo muy alto.

La fundamentación para el uso de HSCT en pacientes con alteraciones no malignas radica en que las células troncales trasplantadas remplazan a los elementos hemopoyéticos o linfoides ausentes o defectuosos. En los pacientes con tesaurismosis, como enfermedad de Hurler, el HSCT aporta los macrófagos productores de enzimas del donante, que pueblan los tejidos del hospedador.

En niños con enfermedades oncológicas, el HSCT constituye una medida multidimensional. Debido a que la función de la médula ósea se rescata por medio de células troncales hemopoyéticas, es posible la administración de dosis mayores de quimioterapia o radiación (o ambas), lo cual podría sobreponerse a la resistencia de las células cancerosas y lograr una eliminación óptima de células tumorales. Además, en pacientes que reciben HSCT alogénico (células troncales de otra persona), las células linfoides del donante pueden reconocer al cáncer como elemento ajeno y desencadenar un ataque inmunológico contra la enfermedad maligna, un concepto que se conoce como efecto injerto contra tumor (GVT).

PREPARACIÓN PARA EL HSCT

La selección de la fuente de células troncales para el trasplante constituye el primer paso importante. Pueden considerarse diversas fuentes de células troncales, cuya utilidad depende del proceso de enfermedad. Las fuentes para HSCT pueden dividirse en dos categorías principales: autólogas (es decir, infusión al paciente de sus propias células troncales hematopoyéticas) y alogénicas (es decir, infusión de las células troncales hemopoyéticas de otro individuo). Las células troncales pueden obtenerse a partir de médula ósea, sangre periférica o sangre del cordón umbilical.

El trasplante autólogo, que con frecuencia se denomina “rescate con células troncales” se restringe al tratamiento de enfermedades malignas pediátricas específicas, como neuroblastoma, linfoma, ciertos tumores cerebrales y sarcoma de Ewing. El trasplante autólogo ofrece la posibilidad de aplicar dosis altas de quimioterapia seguidas de rescate hematopoyético mediante la infusión de células troncales del mismo paciente. La recaída de la enfermedad original es aún el obstáculo principal para el éxito de este tipo de trasplante, quizá por las limitaciones para lograr el control del cáncer sistémico antes del procedimiento, la recolección de células progenitoras suficientes que no se encuentren contaminadas con células tumorales, y la carencia de efecto GVT.

La selección de un donante apropiado para el trasplante alogénico resulta crítica y aún constituye un reto importante. Los genes principales que codifican el reconocimiento alogénico residen al interior del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que se localiza en el cromosoma 6. Los antígenos MHC de clase I, HLA-A, HLA-B y HLA-C, y los antígenos de clase II, HLA-DR y HLA-DQ, pueden mediar el rechazo del injerto o la enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD). Cada niño expresa un juego de antígenos HLA paterno y otro materno. Así, la probabilidad de que un niño herede una combinación específica que corresponda a un hermano y permita el trasplante alogénico es de 1 en 4. Se han desarrollado registros mundiales de gran envergadura para identificar a donantes de médula ósea y sangre del cordón umbilical; sin embargo, el hallazgo de un donante no relacionado con correspondencia estrecha aún puede ser difícil, en especial en poblaciones minoritarias con representación baja.

FUNDAMENTOS DEL TRASPLANTE

El trasplante tiene cuatro fases terapéuticas principales: tratamiento preparatorio, rescate linfohemopoyético, tratamiento complementario y seguimiento a largo plazo. La fase preparatoria se diseña para tener un componente mieloablativo y otro antineoplásico. En el receptor del trasplante alogénico el tratamiento preparatorio también permite la inmunodepresión que se requiere para lograr el injerto adecuado del tejido del donante. Los regímenes para preparación utilizan uno o más fármacos quimioterapéuticos, con frecuencia en combinación con radiación corporal total.

El rescate linfohemopoyético se logra mediante la infusión intravenosa de médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre del cordón umbilical. La falla del injerto después del trasplante alogénico es rara en pacientes que reciben células troncales derivadas de donantes relacionados con genotipo idéntico, pero puede ser hasta de 5 a 15% si el donante y el paciente no tienen una correspondencia adecuada o no están relacionados. En el trasplante alogénico, el procesamiento de la médula ósea previo a la infusión puede incluir la eliminación de eritrocitos contaminantes a fin de prevenir la incompatibilidad ABO o la depleción de células T para reducir el riesgo de GVHD. En el trasplante autólogo, pueden llevarse a cabo procedimientos para purgado tumoral o enriquecimiento con células troncales para indicaciones específicas.

El tratamiento complementario durante los primeros meses posteriores al trasplante incluye transfusiones, profilaxis y tratamiento contra infecciones, así como apoyo nutricio. En caso de trasplante alogénico se requiere inmunodepresión para la profilaxis de GVHD. Deben eliminarse los leucocitos en todos los hemoderivados, para reducir el riesgo de transmisión de CMV. Además, los hemoderivados deben radiarse para prevenir GVHD debida a linfocitos contaminantes, que persisten incluso en productos hemáticos con contenido bajo de leucocitos.

El injerto exitoso suele ocurrir 10 a 28 días después del trasplante. Los pacientes con trasplante de células troncales obtenidas de sangre periférica suelen recuperar sus conteos de neutrófilos antes que quienes reciben trasplante de médula ósea o de sangre del cordón umbilical. La recuperación plaquetaria por lo general se presenta seis o más semanas después del HSCT. Es posible utilizar factores de crecimiento hemopoyéticos, tales como factor estimulador de colonias de granulocitos, para acelerar la recuperación mieloide.

COMPLICACIONES INFECCIOSAS

Las infecciones por bacterias, virus, hongos y protozoarios explican una parte significativa de la morbilidad y mortalidad de pacientes con HSCT. Ciertas infecciones tienen una distribución temporal característica después del trasplante. Durante la fase temprana (mes 0 a 1 luego del trasplante), cuando hay neutropenia intensa y disrupción de la mucosa, los inductores más comunes de bacteriemia son los microorganismos provenientes de las vías aérea y digestiva del paciente. La cobertura antibiótica empírica y la administración intravenosa de inmunoglobulina disminuyen el riesgo de septicemia bacteriana inmediata después del trasplante. La presencia de catéteres venosos centrales hace que la cobertura antibiótica contra bacterias grampositivas sea una consideración importante para el control de infecciones. Es posible que se presente reactivación del virus del herpes simple hasta en 70% de los pacientes seropositivos; así, es frecuente la aplicación de profilaxis con aciclovir. La profilaxis antimicótica es de rutina debido a las infecciones micóticas, en particular por Candida y Aspergillus.

En la fase intermedia posterior al HSCT (meses 1 a 6 después del trasplante), suele observarse reducción de las cifras y la función de los linfocitos T, por lo que el paciente es sensible a patógenos víricos; éstos incluyen CMV por reactivación endógena y virus comunes que se presentan en la población general. Resulta esencial reconocer el potencial incrementado de los receptores de HSCT para adquirir y desarrollar enfermedades que ponen en riesgo la vida, secundarias a patógenos víricos de origen comunitario como virus sincitial respiratorio, adenovirus, influenza, parainfluenza y metaneumovirus humano. La reducción del contagio de estas infecciones mediante el lavado de manos cuidadoso y la restricción de contactos es importante hasta que se recupere la competencia inmunológica. Si se desarrolla infección, el diagnóstico temprano y la utilización de tratamientos antivíricos disponibles (como ribavirina inhalada) pueden salvar la vida. La administración profiláctica de aciclovir o ganciclovir ayuda a limitar las infecciones por CMV y otros herpesvirus (virus del herpes simple, virus varicela-zoster). Infecciones por protozoarios como la neumonía por Pneumocystis jiroveci (otro riesgo propio de la fase intermedia) pueden prevenirse mediante profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol, dapsona o pentamidina.

La fase tardía (meses 6 a 12 después del trasplante) se caracteriza por infecciones debidas a bacterias encapsuladas como neumococos, como resultado de la disfunción del sistema reticuloendotelial. La reactivación del virus de la varicela-zoster a manera de herpes zoster también es común. Los pacientes con tratamiento inmunosupresor prolongado por GVHD crónica tienen incremento y prolongación del riesgo de todos los tipos de infecciones.

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HOSPEDADOR

A pesar del uso de fármacos inmunodepresores, anticuerpos contra células T y depleción de células T en el injerto del donante, 20 a 70% de los pacientes con HSCT alogénico experimenta cierto grado de GVHD aguda. Los factores que influyen sobre el riesgo de GVHD incluyen el grado de correspondencia HLA, la fuente de células troncales, la edad del paciente y el sexo del donante. La GVHD aguda se presenta en el transcurso de los primeros 100 días posteriores al trasplante. Por lo común, la primera manifestación es un exantema maculopapular. Pueden realizarse biopsias cutáneas para confirmar el diagnóstico. La afectación intestinal induce diarrea secretora, en tanto que la afección hepática conduce a ictericia colestásica. La GVHD crónica se verifica después del día 100 y puede afectar diversos sistemas orgánicos. Entre las manifestaciones frecuentes se encuentran esclerosis cutánea, malabsorción, pérdida ponderal, queratoconjuntivitis seca, mucositis oral, neumopatía crónica e ictericia colestásica. El tratamiento de la GVHD consiste en el uso adicional de fármacos inmunodepresores.

COMPLICACIONES A LARGO PLAZO

El seguimiento a largo plazo de los pacientes con HSCT es fundamental, ya que están en riesgo de padecer numerosas complicaciones que incluyen neumopatía, cataratas, disfunción endocrina que afecta el crecimiento y la fertilidad, disfunción cardiaca, necrosis avascular ósea, retraso del desarrollo y neoplasias secundarias.

A pesar de que el HSCT implica muchos retos, representa un avance importante en el tratamiento de diversas enfermedades pediátricas graves.

Se han identificado efectos tardíos del tratamiento con cirugía, radiación y quimioterapia en sobrevivientes de cáncer pediátrico. Los cálculos actuales son que uno de cada 900 adultos menores de 45 años de edad es sobreviviente de cáncer pediátrico. Un estudio reciente encontró que 60% de los sobrevivientes de cáncer pediátrico diagnosticados entre 1970 y 1986 padecen por lo menos una enfermedad crónica. Casi cualquier sistema orgánico puede exhibir secuelas relacionadas con el tratamiento previo contra el cáncer, por lo que ha sido necesario crear clínicas oncológicas especializadas cuya función es identificar a estos pacientes y proporcionarles tratamiento.

El Childhood Cancer Survivor Study, un proyecto colaborativo pediátrico multidisciplinario, se diseñó para investigar los distintos aspectos de los efectos tardíos del tratamiento contra cáncer pediátrico en una cohorte de más de 14 000 sobrevivientes de cáncer pediátrico.

COMPLICACIONES DEL CRECIMIENTO

Los niños que han recibido radiación craneal tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones del crecimiento. Estas complicaciones, derivadas del tratamiento contra el cáncer en los sobrevivientes pediátricos, suelen ser secundarias a daño directo a la hipófisis, lo que conduce a deficiencia de hormona del crecimiento. Sin embargo, nuevas evidencias en niños tratados para ALL sugieren que la quimioterapia por sí sola puede atenuar el crecimiento lineal, sin evidencia de crecimiento de reposición una vez que se interrumpe el tratamiento. Hasta 90% de los pacientes que reciben más de 30 Gy de radiación al SNC, muestran evidencia de deficiencia de hormona del crecimiento en un lapso de dos años. Alrededor de 50% de los niños que reciben 24 Gy tiene problemas de hormona del crecimiento. Los efectos de la radiación craneal parecen relacionarse con la edad, de modo que los niños menores de cinco años al momento del tratamiento son en especial vulnerables. Estos pacientes suelen beneficiarse de tratamiento con hormona del crecimiento. En la actualidad, no hay evidencia de que éste cause recurrencia del cáncer.

La radiación medular inhibe el crecimiento de los cuerpos vertebrales. En 30% de estos individuos, la estatura de pie puede ser menor al quinto porcentil. La exposición asimétrica de la columna a la radiación puede ocasionar escoliosis.

Hay que vigilar en forma estrecha el crecimiento, en especial en sobrevivientes jóvenes de cáncer infantil. Los estudios de seguimiento incluyen talla, peso, velocidad de crecimiento, estudios en busca de escoliosis y, cuando esté indicado, pruebas de hormona del crecimiento.

COMPLICACIONES ENDOCRINAS

La disfunción tiroidea (que se manifiesta como hipotiroidismo) es común en niños que han recibido TBI, radiación craneal o radioterapia local en el cuello. Los pacientes con tumores cerebrales que recibieron más de 3 000 cGy y aquellos que recibieron más de 4 000 cGy en la región del cuello tienen riesgo particular. El tiempo promedio para desarrollar disfunción tiroidea es de 12 meses después de la exposición, pero el intervalo es amplio. Por lo tanto, se debe vigilar a los individuos en riesgo cada año durante cuando menos siete años después de completar el tratamiento. Aunque pueden encontrarse síntomas y signos de hipotiroidismo, la mayoría de los pacientes tiene concentraciones normales de tiroxina con aumento en la cifra de hormona estimulante de la tiroides (TSH). Estos individuos deben recibir restitución de hormona tiroidea, ya que la estimulación persistente de la tiroides, a partir de un nivel alto de TSH, puede predisponer a nódulos o carcinomas tiroideos. En un informe reciente del Childhood Cancer Survivor Study, se señala la aparición de cáncer tiroideo a una velocidad 18 veces superior a la esperada para la población general en el sobreviviente de cáncer pediátrico que recibió radiación en la región del cuello. El hipertiroidismo, aunque raro, también ocurre en sujetos que han recibido radiación en el cuello.

Entre las consecuencias del tratamiento para el cáncer se incluyen pubertad precoz, pubertad retrasada e infertilidad. La pubertad precoz, que es más común en mujeres, suele deberse a radiación craneal que causa activación prematura del eje hipotalámico-hipofisario. Esto conduce a cierre prematuro de las epífisis y reducción de la estatura adulta. Se utiliza análogo de hormona luteinizante y hormona del crecimiento para detener la pubertad temprana y facilitar el crecimiento sostenido.

La disfunción gonadal en varones suele ser el resultado de radiación a los testículos. Los pacientes que reciben radiación testicular como parte del tratamiento para ALL, radiación abdominal para enfermedad de Hodgkin o TBI para HSCT, se encuentran en mayor riesgo. La radiación daña tanto el epitelio germinal (lo que origina azoospermia) como las células de Leydig (lo cual produce concentraciones bajas de testosterona o retraso de la pubertad). Los fármacos alquilantes como ifosfamida y ciclofosfamida también pueden interferir con la función gonadal masculina, lo que ocasiona oligospermia o azoospermia, niveles bajos de testosterona y niveles anormales de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). La determinación del tamaño testicular y el análisis de semen, así como la medición de los niveles de testosterona, FSH y LH, ayudan a identificar anomalías en pacientes en riesgo. Cuando se espera que el tratamiento cause disfunción gonadal, deben ofrecerse los servicios de un banco de semen antes del tratamiento a los varones adolescentes.

La exposición de los ovarios a radiación abdominal puede conducir a retraso de la pubertad con aumento consecuente de FSH y LH, así como reducción del estrógeno. Las mujeres que reciben TBI como preparación para HSCT, y aquellas a las que se aplica radiación craneomedular, tienen riesgo alto de pubertad retrasada, así como de menopausia prematura. En pacientes con mayor riesgo de presentar complicaciones gonadales, es necesario obtener antecedentes menstruales detallados, y vigilar los niveles de LH, FSH y estrógenos, si está indicado.

A la fecha, ningún estudio ha confirmado mayor riesgo de abortos espontáneos, mortinatos, nacimientos prematuros, malformaciones congénitas o enfermedades genéticas en los hijos de sobrevivientes de cáncer pediátrico. Las mujeres que han recibido radiación abdominal pueden desarrollar insuficiencia vascular uterina o fibrosis de la musculatura abdominal y pélvica o del útero, y sus embarazos deben considerarse de alto riesgo.

COMPLICACIONES CARDIOPULMONARES

La disfunción pulmonar por lo general se manifiesta como fibrosis pulmonar. Los factores relacionados con el tratamiento que provocan toxicidades pulmonares incluyen ciertos quimioterápicos, como bleomicina, nitrosoureas y busulfano, así como radiación a los pulmones o TBI. La toxicidad pulmonar debida a quimioterapia se relaciona con la dosis acumulativa total recibida. Las pruebas de función pulmonar en pacientes con toxicidad inducida por el tratamiento muestran neumopatía restrictiva con reducción de la difusión de monóxido de carbono y volúmenes pulmonares pequeños. Los individuos expuestos a estos factores de riesgo deben recibir asesoría para abstenerse de fumar; asimismo, se les deben proporcionar detalles sobre sus antecedentes terapéuticos por si requieren anestesia general.

Las complicaciones cardiacas suelen ser el resultado de exposición a antraciclinas (daunorrubicina, doxorrubicina y mitoxantrona), las cuales destruyen los miocitos y conducen a crecimiento miocárdico inadecuado a medida que el niño crece, y a la larga provocan insuficiencia cardiaca congestiva. La incidencia de miocardiopatía por antraciclinas aumenta en forma dependiente de la dosis. Cuando menos 5% de los pacientes que han recibido una dosis acumulativa de más de 550 mg/m² de antraciclinas experimentan disfunción cardiaca. En un estudio reciente aparecieron complicaciones por estos fármacos seis a 19 años después de su administración. Las mujeres embarazadas que han recibido antraciclinas deben someterse a seguimiento estrecho en busca de síntomas y signos de insuficiencia cardiaca congestiva, puesto que se ha informado miocardiopatía durante el parto.

La radioterapia a la región mediastínica, que forma parte del tratamiento habitual para enfermedad de Hodgkin, se ha relacionado con mayor riesgo de arteriopatía coronaria; también puede ocurrir pericarditis restrictiva crónica en estos pacientes.

Las recomendaciones actuales incluyen ecocardiograma y electrocardiograma de ejercicio cada uno a cinco años, de acuerdo con la edad al tratamiento, dosis acumulativa total recibida y presencia o ausencia de radiación mediastínica. La vigilancia selectiva con varias modalidades está indicada para sujetos que se trataron con antraciclinas cuando tenían menos de cuatro años de edad o recibieron más de 500 mg/m² de estos fármacos. La medición de los niveles séricos de troponina T cardiaca o péptido natriurético auricular puede ser de utilidad para valorar la cardiotoxicidad temprana de las antraciclinas.

COMPLICACIONES RENALES

Los efectos renales secundarios a largo plazo se derivan del tratamiento con cisplatino, fármacos alquilantes (ifosfamida, ciclofosfamida) o radiación pélvica. Los pacientes que han recibido cisplatino tienen depuración de creatinina anormal, que puede acompañarse o no de niveles séricos anormales de creatinina, así como de disfunción tubular persistente con hipomagnesiemia. Los fármacos alquilantes pueden provocar cistitis hemorrágica, la cual puede continuar después de que se ha suspendido la quimioterapia; además, se ha relacionado con carcinoma vesical. La ifosfamida puede causar síndrome de Fanconi, que tal vez cause raquitismo clínico si no se proporciona restitución adecuada de fosfato.

La radiación pélvica puede conducir a función vesical anormal con escurrimiento, frecuencia y enuresis.

Se debe vigilar mediante análisis de orina, perfiles electrolíticos apropiados y control de la presión arterial a todos aquellos pacientes a quienes se da seguimiento a largo plazo y que han recibido fármacos nefrotóxicos. La recolección de orina para depuración de creatinina o la ecografía renal pueden estar indicadas en sujetos con sospecha de toxicidad renal.

COMPLICACIONES NEUROPSICOLÓGICAS

Los sobrevivientes de cáncer pediátrico que han recibido radiación craneal para ALL o tumores cerebrales, parecen encontrarse en mayor riesgo de padecer secuelas neuropsicológicas. La gravedad de los efectos de la radiación craneal varía entre pacientes individuales y depende de la dosis y del esquema de dosificación, el tamaño y la ubicación del campo de radiación, la cantidad de tiempo transcurrido después del tratamiento, la edad del niño al momento del tratamiento y el sexo. Las mujeres pueden ser más sensibles que los varones a toxicidad del SNC, ya que tienen crecimiento del cerebro y desarrollo más rápidos durante la infancia.

Los principales efectos de la radiación al SNC parecen relacionarse con la capacidad de atención, las habilidades para las tareas no verbales y las matemáticas, así como la memoria a corto plazo. Estudios recientes apoyan la asociación entre dosis altas sistémicas de metotrexato, quimioterapia intratecal triple y (en fechas más recientes) dexametasona con afección cognoscitiva importante.

Además, se ha informado que los pacientes de cáncer pediátrico tienen más problemas conductuales y menores habilidades de competencia social en comparación con un grupo control de hermanos. Los sobrevivientes adolescentes de cáncer demuestran mayor sentimiento de fragilidad física y vulnerabilidad que se manifiesta como hipocondriasis y conductas fóbicas.

Por último, los sobrevivientes de cáncer pediátrico tienen más probabilidades de informar síntomas de depresión y problemas somáticos en la edad adulta; además, pueden requerir asesoría constante u otras intervenciones psicológicas una vez que han completado el tratamiento.

NEOPLASIAS SECUNDARIAS

Alrededor de 3 a 12% de los niños que reciben tratamiento para cáncer desarrolla un nuevo cáncer en un lapso de 20 años después del primer diagnóstico, lo que representa una incidencia 10 veces mayor en comparación con sujetos control de la misma edad. Algunos factores de riesgo particulares incluyen exposición a fármacos alquilantes, epipodofilotoxinas (VP-16) y radioterapia, diagnóstico primario de retinoblastoma o enfermedad de Hodgkin, o presencia de un síndrome de sensibilidad genética heredada (síndrome de Li-Fraumeni o NF). En un informe reciente, la incidencia acumulativa calculada de una segunda neoplasia maligna para el estudio de cohorte del Childhood Cancer Survivor Study fue de 3.2% luego de 20 años del diagnóstico.

Como resultado del tratamiento con epipodofilotoxinas o fármacos alquilantes se presentan segundas neoplasias hematopoyéticas (leucemias mielógenas agudas). No está claro si el esquema de administración farmacológica y la dosis total se relacionan con el desarrollo de esta leucemia secundaria.

Los niños que reciben radioterapia están en riesgo de presentar una segunda neoplasia como sarcoma, carcinoma o tumor cerebral en el campo radiado. Un informe reciente sobre la incidencia de segunda neoplasia en un estudio de cohorte de pacientes pediátricos con enfermedad de Hodgkin mostró un riesgo acumulativo tan alto como 8% luego de 15 años del diagnóstico. El tumor sólido más común fue el cáncer mamario (la mayor parte ubicado dentro del campo de radiación), seguido de cáncer tiroideo. Las mujeres de 10 a 16 años de edad al momento de recibir la radiación tuvieron mayor riesgo e incidencia actuarial cercana a 35% a los 40 años.