Capítulo 31: Inmunodeficiencia

Las deficiencias inmunitarias de la niñez comprenden diversos trastornos poco comunes que se definieron en forma adecuada a partir de una combinación de patrones clínicos, evidencia de estudios inmunológicos de laboratorio y, con frecuencia, identificación molecular del gen mutante. Los niños con inmunodeficiencia primaria (PID) sufren con regularidad infecciones recurrentes o graves, pero la mayoría de los pacientes con infecciones menores frecuentes (p. ej., otitis media o sinusitis) no padece un trastorno inmunitario subyacente. Debe considerarse inmunodeficiencia cuando las infecciones son particularmente graves, persistentes, resistentes al tratamiento estándar o que son secundarias a microorganismos oportunistas. Algunos cuadros clínicos e infecciones recurrentes con ciertos tipos de microbios son indicativos de deficiencias inmunitarias específicas. Debido a que el retraso para diagnosticar una PID es común, se necesita una gran sospecha diagnóstica.

La inmunidad del hospedador puede dividirse en cuatro grupos principales con la finalidad de clasificar las PID: inmunidad de anticuerpos (linfocitos B), inmunidad combinada (linfocitos T y B), inmunidad fagocítica (neutrófilos o células mononucleares) y complemento (proteínas bactericidas que también participan en la opsonización). Comprender la función que tiene cada categoría en las defensas del hospedador hace posible una valoración crítica de una posible inmunodeficiencia como origen de las infecciones recurrentes.

VALORACIÓN DE LAS INMUNODEFICIENCIAS: CONSIDERACIONES PRIMARIAS

Antes de valorar en busca de una inmunodeficiencia primaria definida, deben considerarse trastornos que incrementan la susceptibilidad a las infecciones, como rinitis alérgica (que causa sinusitis), fibrosis quística (que origina retraso del crecimiento, neumonía y enfermedad sinusal), asma (que causa tos crónica y neumonía), cuerpos extraños y trastornos que interfieren con la integridad cutánea. También deben excluirse causas comunes de inmunodeficiencia secundaria, como infección por virus de la inmunodeficiencia humana, desnutrición, fármacos y pérdida de proteínas debido a una enfermedad renal o gastroenteropatía. Si está afectado un solo sitio, deben descartarse defectos anatómicos y cuerpos extraños. En la figura 31-1 se presenta el algoritmo para el procedimiento diagnóstico de PID.

Algunos datos clínicos clave pueden indicar la probabilidad de PID, la categoría de afección inmunitaria (cuadro 31-1) y en ocasiones la PID específica. La frecuencia y gravedad de las infecciones pueden ser útiles al considerar una PID. La Modell Foundation determinó signos de alerta para PID, los cuales aparecen en la figura 31-2. En niños que cumplen con dos o más de estos signos deben realizarse pruebas de detección para PID. La edad al aparecer las infecciones puede ser una clave de ayuda, al igual que los defectos en diferentes brazos del sistema inmunitario que se presentan a edades típicas. Por ejemplo, los defectos de los fagocitos y la inmunidad celular suelen presentarse durante los primeros meses de vida, en tanto que los anticuerpos maternos protegen a los lactantes con deficiencia de anticuerpos durante tres a seis meses. El tipo de infección guía la investigación inicial, ya que los defectos de anticuerpos, complemento y fagocitos predisponen sobre todo a infecciones bacterianas; empero, diarrea, candidosis superficial, infecciones oportunistas e infecciones graves por virus del herpes son más características de la inmunodeficiencia de linfocitos T. Se presentan síndromes de inmunodeficiencia combinados con diversas infecciones típicas de deficiencia de linfocitos B y T. En el cuadro 31-1 se clasifican las PID en cuatro principales categorías de inmunidad del hospedador de acuerdo con las diferencias en los parámetros clínicos reveladores de edad al inicio, patógenos específicos, órganos afectados y otras características especiales. Por último, el género masculino incrementa la probabilidad de PID ligada al cromosoma X, mientras que la consanguinidad eleva la probabilidad de una forma autosómica recesiva de PID.

El nivel de investigación de laboratorio debe basarse en la presentación clínica y la categoría sospechada de afección de la inmunidad del hospedador. Una biometría hemática completa y la medición cuantitativa de inmunoglobulina permiten identificar la mayor parte de los casos de PID, dado que las deficiencias de anticuerpos explican menos de la mitad de estos trastornos (fig. 31-3). En el cuadro 31-2 se resumen los procedimientos para la valoración de laboratorio de las PID.

Anticuerpos e inmunoglobulinas

Las pruebas iniciales de detección para la deficiencia de anticuerpos consisten en medir los niveles séricos de inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA, pero no IgD). Los rangos normales de IgG, IgM e IgA varían según sea la edad a medida que su producción por linfocitos B madura (véase el cuadro 31-3 para consultar los rangos normales). Algunos pacientes pueden tener valores normales de inmunoglobulina, pero no producen anticuerpos protectores específicos; otros individuos tienen niveles anormales de inmunoglobulina, pero producen anticuerpos específicos. Al interpretar las concentraciones de inmunoglobulina, hay que recordar que los lactantes tienen valores menores de lo normal en comparación con los adultos. La valoración de anticuerpos específicos incluye isohemaglutininas, presentes de manera natural en los anticuerpos (excepto en pacientes con sangre del grupo AB) y pueden detectarse a partir de los seis meses de edad. Otras opciones de prueba incluyen niveles de anticuerpos contra tétanos, difteria, Haemophilus, rubéola y parotiditis después de la inmunización. Valorar la respuesta de los anticuerpos a polisacáridos neumocócicos puede ser de ayuda ante infecciones neumocócicas repetidas, pero como una herramienta de detección a menudo es difícil de interpretar, dado que la respuesta inmunitaria normal a las vacunas de polisacárido no conjugado puede ser débil o difícil de medir. Los títulos previos y posteriores a la inmunización son el método de referencia, con un incremento cuando menos de tres veces de los títulos tres semanas después de la inmunización. Se recomienda obtener recuentos de linfocitos B y T si la detección inicial reveló concentraciones de inmunoglobulina muy bajas para todas las clases, dado que ciertos síndromes hipogammaglobulinémicos tienen pocos o ningún linfocitos B (como la agammaglobulinemia de Bruton ligada al cromosoma X). La electroforesis de proteínas puede ayudar a identificar los aumentos monoclonales observados en la gammapatía oligoclonal de las infecciones por virus de Epstein-Barr (EBV) en el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X y en las enfermedades de cadena pesada. Hay que medir la albúmina sérica en pacientes con hipogammaglobulinemia para excluir deficiencias secundarias debidas a pérdida de proteínas a través de los intestinos o los riñones. Las mediciones de subclases de IgG o IgA pueden ser anormales en individuos con síndrome de inmunodeficiencia variada, pero rara vez son de ayuda en la valoración inicial.

Linfocitos T

Las pruebas iniciales de detección para linfocitos T incluyen biometría hemática completa con diferencial para determinar si el recuento linfocítico absoluto está reducido (<1 000/μl). Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retrasada (como Candida, tétanos o parotiditis) proporcionan información adecuada de inmunidad específica de antígenos de linfocitos T, si bien un resultado negativo o anérgico no es de utilidad, ya que puede deberse a corta edad, enfermedad crónica o técnica de prueba deficiente. Incluso las deficiencias de linfocitos T suelen no manifestar anergia hasta que la afección es grave (p. ej., síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Cuando se sospechan anomalías de linfocitos T, es importante verificar la producción de anticuerpos específicos y las cantidades absolutas de linfocitos T y B y sus subseries (incluidas CD3, CD4, CD8, CD19/CD20 y CD16/CD56). Debido a que la función adecuada de los linfocitos B y la producción de anticuerpos dependen de la función de los linfocitos T, la mayor parte de las deficiencias de linfocitos T se manifiesta en la forma de afecciones combinadas. Las pruebas de proliferación de linfocitos T y producción de citocinas pueden ser de apoyo para caracterizar una inmunodeficiencia detectada mediante las pruebas iniciales, pero no son pruebas de escrutinio útiles para niños con enfermedades crónicas, infecciones recurrentes o de corta edad; además, la función limítrofe se interpreta de acuerdo con la correlación clínica.

Inmunidad fagocítica

La detección inicial debe incluir una valoración de neutropenia con una biometría hemática completa y diferencial. Puede solicitarse un frotis sanguíneo para excluir los cuerpos de Howell-Jolly de la asplenia y buscar gránulos lisosómicos normales en los neutrófilos. Pueden ponerse a prueba la intensificación metabólica súbita y la generación de factores bactericidas mediante reducción de nitroazul de tetrazolio, aunque esta prueba se ha remplazado en buen medida con la valoración de la disminución de la actividad de la oxidasa de fosfato de dinucleótido de adenina nicotinamida (NAPDH) reducida mediante citometría de flujo (prueba de citometría de flujo con dihidrorrodamina). Las moléculas de adhesión leucocítica también se someten a pruebas de detección mediante métodos de citometría de flujo, aunque la diferencia en los síntomas de defectos fagocíticos sospechados debe especificar las pruebas a aplicar. Es posible que se disponga de cuantificación de la ingestión bacteriana y la actividad microbicida.

Vías del complemento (fig. 31-4)

Las deficiencias de los componentes de las vías del complemento comunes pueden excluirse mediante los títulos de complemento hemolítico normales (CH50), para lo cual debe separarse el suero del paciente y congelarse a −70°C en un lapso de 30 min tras su recolección para evitar la autodegradación de los componentes del complemento. Las deficiencias de las vías alternativas del complemento se identifican de manera similar mediante AH50. La cuantificación de los niveles individuales de componentes del complemento no es necesaria si tanto CH50 como AH50 son normales. Cuando ambos son bajos, la deficiencia debe radicar en su vía terminal compartida (C3, C5, C6, C7, C8 o C9). Si CH50 es bajo, pero AH50 es normal, la deficiencia debe hallarse en C1, C4 o C2; si AH50 es bajo y CH50 es normal, la deficiencia debe encontrarse en los factores D o B o properdina.

SÍNDROMES DE DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS

Generalidades

Las deficiencias de anticuerpos incluyen tanto formas adquiridas como congénitas que producen niveles bajos (hipogammaglobulinemia) o muy bajos (agammaglobulinemia) de inmunoglobulinas (IgM, IgG e IgA). Las deficiencias provocan infecciones bacterianas recurrentes, en forma específica con bacterias encapsuladas, lo que incluye neumonía, otitis, sinusitis, meningitis, celulitis y septicemia. Como grupo, las deficiencias de anticuerpos representan cerca de la mitad de todas las inmunodeficiencias primarias. En el cuadro 31-4 se presentan los síndromes deficitarios de anticuerpos primarios, datos de laboratorio y herencia genética. En los pacientes que no pueden producir anticuerpos específicos ante vacunación o infecciones está indicado el tratamiento de restitución de gammaglobulina (es decir, inmunoglobulina intravenosa [IVIG]). En contraste, aquellos con hipogammaglobulinemia secundaria o temporal (es decir, nivel sérico total bajo de IgG), pero capaces de producir anticuerpos específicos, casi nunca necesitan o se benefician de la restitución con IVIG.

1. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X)

Generalidades

Los niños con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) se presentan a menudo con infecciones después de los cuatro meses de edad, cuando los niveles de IgG derivados de la madre han declinado. La XLA se debe a una mutación en el cromosoma X, que da lugar a la presencia de un número bajo a nulo de linfocitos B circulantes y afecta a pacientes varones. La detección y el diagnóstico tempranos permiten aplicar una terapia de restitución basada en IVIG capaz de salvar la vida, que debe comenzarse antes de la aparición de infecciones posiblemente letales.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Por lo regular, las infecciones se deben a H. influenzae y S. pneumoniae, pero también se encuentran infecciones de tejidos y artritis debidas a especies de Ureaplasma. Los pacientes con deficiencia de anticuerpos también están en riesgo de contraer infecciones graves por enterovirus con cepas de vacuna de poliovirus que originan parálisis y de echovirus que causan encefalitis crónica. A la presentación, los lactantes masculinos tienen tejido linfoide escaso o ausente, que incluye amígdalas, adenoides y ganglios linfáticos. Un pequeño porcentaje también muestra antecedentes de crecimiento deficiente.

B. Datos de laboratorio

La mayoría de los individuos tiene concentraciones bajas o ausentes de inmunoglobulinas (IgM, IgG e IgA) y, a pesar de un recuento leucocítico normal, registra niveles nulos o bajos de linfocitos B. La XLA representa 85% de los casos de hipogammaglobulinemia congénita y ocurre en cerca de 1:200 000 varones nacidos vivos. Es resultado de una mutación en el gen para la cinasa de tirosina de linfocitos B (BTK), que es importante para la maduración de los linfocitos B. Una mutación BTK mediante análisis molecular confirma el diagnóstico de XLA.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otras causas de deficiencia de anticuerpos, como las inmunodeficiencias combinadas. Los niños que padecen XLA son varones y casi siempre se presentan a edad temprana con infecciones bacterianas graves o recurrentes, muchas veces por especies encapsuladas. De manera adicional, en comparación con otros orígenes de deficiencia de anticuerpos, los sujetos con XLA tienen las cifras más bajas de linfocitos B o carecen de ellos, pese a que su conteo de linfocitos T es normal. La normalidad en cuanto al número de linfocitos T y su función en la XLA difiere de los hallazgos propios de la inmunodeficiencia combinada. Otras causas de infecciones recurrentes y concentraciones bajas de inmunoglobulinas incluyen la pérdida de proteínas por efecto de alguna enfermedad renal o digestiva, si bien las personas con estos trastornos muestran conteos normales de linfocitos B y, de manera característica, deficiencia aislada de IgG.

Tratamiento

El tratamiento actual consiste en restitución de IgG de por vida. Además de prevenir infecciones, la restitución de IVIG favorece la resolución de la artritis inflamatoria y mejora el crecimiento. Debido a que la gravedad de las infecciones varía y se usan antibióticos sin restricciones, el diagnóstico suele retrasarse durante años, pero hay que considerar XLA en varones con infecciones recurrentes cualquiera que sea su gravedad.

2. Agammaglobulinemia congénita autosómica recesiva

Generalidades

La agammaglobulinemia congénita autosómica recesiva es rara y representa menos de 15% de todas las hipogammaglobulinemias congénitas. Afecta a menores de sexo masculino y femenino y se debe a una anomalía en la cadena de la inmunoglobulina que se expresa en la superficie de los linfocitos B. En su variante más común, los defectos en el gen de la cadena pesada µ inducen concentraciones anormales o ausencia de IgM.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los niños se presentan con infecciones recurrentes, pero éstas tienden a ser de inicio muy temprano, por lo regular antes de los seis meses de edad. Las infecciones son bacterianas e incluyen neumonía, otitis, sinusitis, meningitis, celulitis y septicemia.

B. Datos de laboratorio

Los pacientes suelen tener una cifra baja de linfocitos B circulantes y concentraciones bajas o nulas de inmunoglobulinas. La función de los anticuerpos específicos es deficiente. Cuando se sospecha el diagnóstico, la detección de una mutación en la cadena pesada µ puede confirmar la existencia de la variante más frecuente. Mutaciones adicionales incluyen aquellas que afectan la molécula de Igα, la proteína adaptadora BLNK y la cadena ligera sustitutiva λ5.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial es similar al de la XLA e incluye esta última enfermedad en caso de que los pacientes sean varones.

Tratamiento

El tratamiento y el pronóstico son similares a los de la XLA.

3. Inmunodeficiencia variable común

Generalidades

La inmunodeficiencia variable común (CVID) es un diagnóstico de exclusión después de descartar otras causas de hipogammaglobulinemia. Puede iniciar a cualquier edad y la incidencia es cercana a 1:30 000. Muchos casos son esporádicos, pero un pequeño porcentaje tiene herencia autosómica dominante o recesiva y algunos se relacionan con ciertos alelos HL-DR/DQ.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los pacientes cursan con infecciones recurrentes, las más de las veces de la vía sinopulmonar, pero ciertas infecciones digestivas crónicas pueden manifestarse por diarrea recurrente. Los individuos con CVID se hallan en riesgo de desarrollar bronquiectasias, enfermedades autoinmunitarias (púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, artritis reumatoide y enteropatía inflamatoria) y neoplasias (en particular linfoma y carcinoma gástricos).

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio son variables, pero suelen revelar valores bajos de IgG e IgA, cantidades normales de linfocitos B, cantidades reducidas de linfocitos B de memoria (valorados mediante citometría de flujo) y anticuerpos específicos anormales y reacciones. Algunos pacientes también tienen signos de anomalías de linfocitos B. Las infecciones digestivas crónicas muchas veces se deben a G. lamblia o C. jejuni.

Si bien la CVID es de manera característica un diagnóstico de exclusión, la investigación reciente reveló mutaciones específicas múltiples que antes se habían considerado como entidad única. Un ejemplo es una mutación en uno de los miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral, que se identificó como un activador transmembranal, así como un modulador del calcio e interactor del ligando de la ciclofilina (TACI), que media el cambio de isotipo en los linfocitos B. Las mutaciones del TACI se detectaron en fecha reciente en 10 a 15% de los pacientes con CVID, así como en algunos parientes de individuos con esta afección que cursaban con deficiencia de IgA. Las mutaciones parecen ser autosómicas dominantes, con penetrancia variable de la inmunodeficiencia clínica y la enfermedad.

Diagnóstico diferencial

Cuando un paciente desarrolla infecciones recurrentes y tiene concentraciones bajas de inmunoglobulinas y síntomas posiblemente de origen autoinmunitario, deben descartarse distintos diagnósticos, entre ellos causas diferentes de hipoinmunoglobulinemia (pérdida y anomalía de la producción) y enfermedades autoinmunitarias. Los pacientes con CVID tienen cifras normales de linfocitos B pese a sus respuestas deficientes de anticuerpos específicos, lo cual los diferencia de los sujetos con XLA y agammaglobulinemia autosómica recesiva. Los pacientes con CVID también carecen de las mutaciones específicas que inducen esos trastornos.

Tratamiento

El tratamiento incluye restitución de por vida con IgG intravenosa y valoración sistemática en busca de bronquiectasias, enfermedades autoinmunitarias y neoplasias. El pronóstico depende del tiempo que transcurre hasta el diagnóstico y la realización de la restitución de IgG, pero puede ser favorable. Otras complicaciones incluyen hiperplasia de células B en el intestino que puede ser lo suficientemente grave para simular enfermedad de Crohn y atrofia gástrica con aclorhidria, algunas veces seguida de anemia perniciosa. Es posible la proliferación linforreticular después de una infección con EBV y no siempre es maligna.

4. Inmunodeficiencia con hiper-IgM autosómica recesiva

Las formas autosómicas recesivas de inmunodeficiencia con hiper-IgM difieren de la forma ligada al cromosoma X (véase sección sobre inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X), en la cual los pacientes tienen una expresión y función normales del ligando CD40. Los sujetos muestran mutaciones en la desaminasa de citidina inducida por activación (AID) o glucosilasa de uracilo (UNG). Se necesita AID para que los linfocitos B no produzcan IgM, pero sí IgG, IgA e IgE. La UNG también es importante para cambiar la clase de isotipo. La presentación clínica de los pacientes con deficiencia de AID y UNG es menos grave que la de aquellos con síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X y también carece de infecciones oportunistas. Los individuos afectados tienen a menudo hiperplasia linfoide concomitante en comparación con la escasez de tejido linfoide observada el síndrome hiper-IgM ligado al cromosoma X. El tratamiento con restitución de IVIG reduce las infecciones y muchas veces normaliza los niveles de IgM.

5. Hipogammaglobulinemia adquirida

Las formas adquiridas de hipogammaglobulinemia son comunes y pueden desarrollarse a cualquier edad. Hay que excluir causas de hipogammaglobulinemia secundaria (síndrome nefrótico y enteropatía perdedora de proteínas) al medir la albúmina sérica. Por lo general, las variantes adquiridas no se tratan con IVIG debido a que, pese a que existe hipoinmunoglobulinemia, la función de los anticuerpos confiere protección apropiada. Los trastornos morfológicos o síndromes relacionados pueden apuntar a un diagnóstico específico.

6. Hipogammaglobulinemia transitoria

Por lo regular, las concentraciones séricas de IgG disminuyen durante los primeros cuatro a cinco meses de vida del lactante, al tiempo que las IgG maternas adquiridas in utero se metabolizan. La hipogammaglobulinemia transitoria representa un retraso en el inicio de la síntesis de inmunoglobulina que resulta en un nadir o punto bajo prolongado. Los pacientes sintomáticos se presentan con infecciones recurrentes, que incluyen infecciones de las vías respiratorias superiores, otitis y sinusitis. Se sospecha el diagnóstico en lactantes con niveles bajos de IgG e IgA (con frecuencia dos desviaciones estándar por debajo de lo normal para la edad), pero niveles normales de IgM y cantidades normales de linfocitos B circulantes. Lo que es importante es que los lactantes tengan respuestas de anticuerpos específicos y función de linfocitos T normales. Además de los antibióticos adecuados, no se precisa tratamiento. Los lactantes con infecciones graves e hipogammaglobulinemia pueden recibir restitución de IVIG, pero hay que ponderar los riesgos y beneficios del tratamiento; rara vez es necesaria. La recuperación tiene lugar entre los 18 y 30 meses de edad y el pronóstico para los lactantes afectados es excelente siempre y cuando las infecciones se traten sin demora y de manera adecuada.

7. Deficiencias de inmunoglobulinas específicas

La deficiencia selectiva de IgA es la anomalía inmunitaria más común, dado que se encuentra en ~1:700 personas. Se define como una IgA sérica menor de 7 mg/100 ml. Las cantidades y funciones de IgM, IgG, anticuerpos específicos y linfocitos B y T séricos son normales. La mayoría de los individuos con IgA sérica baja no presenta síntomas, pero cuando este no es el caso, se desarrollan infecciones de las vías respiratorias superiores, diarrea o ambas. También hay relación entre la enteropatía inflamatoria, enfermedades alérgicas, asma y trastornos autoinmunitarios (artritis, tiroiditis, vitiligo, trombocitopenia y diabetes). La IgA es en particular eficaz en su forma secretada sobre superficies mucosas.

En la actualidad, la restitución de IgA no es viable. Para la mayoría de los individuos con deficiencia sintomática de IgA bastan los antibióticos y el tratamiento autoinmunitario apropiado, si bien algunos pacientes se han sometido a la restitución de IVIG. Hay que tener cuidado, toda vez que los sujetos con deficiencia de IgA se hallan en riesgo de desarrollar anticuerpos anti-IgA ante la exposición de productos sanguíneos y la administración de éstos puede ocasionar anafilaxia. Por lo tanto, cuando se requieren productos sanguíneos, se recomiendan concentrados eritrocíticos lavados y expansores de volumen sin productos sanguíneos.

La posibilidad de que la deficiencia de una subclase de IgG (es decir, niveles séricos anormalmente bajos de IgG2, IgG3 o IgG4) predisponga a infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores, en personas con concentraciones séricas normales totales de inmunoglobulina, no está bien establecida. En condiciones normales, la IgG1 representa más de 60% de la IgG total y la IgG2 más de 10%. La IgG3 comprende casi 5% y la IgG4 puede ser indetectable hasta en 20% de las personas sanas, además de que los niveles séricos se relacionan con la edad. Ha sido difícil establecer una relación entre las deficiencias de subclases de IgG y un cuadro de infecciones. La restitución de IgG debe reservarse para personas con defectos de la producción de anticuerpos específicos, que rara vez se observan en sujetos con deficiencias de subclases selectivas de IgA o IgG.

Tratamiento de la hipogammaglobulinemia

La base para el tratamiento de la hipogammaglobulinemia es la restitución de IgG, pero la terapéutica de las infecciones también es importante. Las modalidades de tratamiento adicional incluyen el uso de citocinas como interleucina (IL)-2, restitución hormonal y complementos de vitaminas. El tratamiento curativo con trasplante de médula ósea (BMT) ha tenido éxito en pacientes con XLA y el tratamiento genético aún no está disponible fuera de un marco de investigación. Por lo general se administra IgG por vía intravenosa en dosis de 400 a 600 mg/kg cada tres a cuatro semanas para mantener un nivel de IgG sérica >500 a 800 mg/100 ml (es importante un nivel mínimo más alto para sujetos con neumopatía establecida). Se cuenta con restitución subcutánea, pero son necesarias inyecciones más frecuentes y puede limitar la dosis máxima. El objetivo del tratamiento es prevenir infecciones futuras y minimizar cualquier progresión de la neumopatía crónica (bronquitis o bronquiectasia). A pesar de la inmunidad pasiva que confiere la restitución de IgG, la infección es aún un riesgo persistente y el pronóstico depende en forma adicional de los antibióticos oportunos y adecuados. Los microorganismos típicos incluyen bacterias encapsuladas, pero hay que considerar especies de Ureaplasma y Mycoplasma. Las administraciones suelen tolerarse bien, dado que casi todas las reacciones son leves e incluyen cefalea, dolor de espalda y extremidades, ansiedad y opresión del pecho. Son posibles reacciones sistémicas raras, entre ellas taquicardia, escalofrío, fiebre y, en casos graves, choque anafilactoide. Para individuos con hipogammaglobulinemia congénita, el tratamiento de restitución suele ser de por vida.

ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS GRAVES

Generalidades

Las enfermedades por linfocitos T y B combinados incluyen aquellas secundarias a inmunodeficiencias combinadas graves (SCID) que abarcan trastornos congénitos originados por distintas mutaciones genéticas que producen deficiencia grave de linfocitos T y B. A pesar de las diferencias en las mutaciones subyacentes, los pacientes tienen una presentación similar, con infecciones recurrentes causadas por bacterias, virus, hongos y patógenos oportunistas. Además, los individuos presentan a menudo diarrea crónica y retraso del crecimiento. Sin tratamiento, todos los pacientes con SCID mueren casi siempre en el primer año de vida. Hay que considerar SCID en el diagnóstico diferencial de cualquier lactante con diarrea e hipogammaglobulinemia.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Las presentaciones habituales incluyen tos persistente, taquipnea o hipoxia secundarias a infección subyacente con Pneumocystis carinii, o candidosis bucal o del pañal. La exploración física es notable por la falta de tejido linfoide, incluidos amígdalas y ganglios linfáticos. La radiografía torácica delinea con frecuencia ausencia de la sombra tímica.

B. Datos de laboratorio

La valoración de laboratorio revela a menudo linfopenia y cierto grado de hipogammaglobulinemia. En ocasiones, un lactante con SCID presenta conteo normal de linfocitos debido a una transfusión o adquisición de linfocitos T maternos por transfusión transplacentaria durante el parto. Puede reconocerse un aumento, reducción o estado normal de los linfocitos citolíticos naturales (células asesinas, NK) y linfocitos B. Además, las pruebas de linfocitos in vitro muestran una respuesta deficiente a los mitógenos y no hay anticuerpos específicos. Es posible el diagnóstico antenatal. Una vez que se sospecha el diagnóstico de SCID debe llevarse a cabo un análisis genético para confirmarlo y detectar la mutación presente, sea con fines pronósticos o de asesoría genética. Hasta la fecha se han descrito nueve genes con mutaciones que inducen SCID. La presentación clínica y el tratamiento son similares. Las variantes de SCID pueden organizarse por la presencia o ausencia de linfocitos específicos, incluidos T, B y citolíticos naturales (cuadro 31-5).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de SCID incluye otras causas de infecciones recurrentes y graves, así como respuestas inmunitarias anormales, entre las que sobresale la enfermedad por VIH. Pueden sospecharse otros orígenes de la hipogammaglobulinemia o la agammaglobulinemia, pero se descartan ante la existencia de una función anormal de los linfocitos T. El espectro de infecciones y la intensidad de la presentación en los niños con SCID son más graves y de inicio más temprano respecto de la CVID. Los síntomas relacionados con anomalías congénitas con rasgos de inmunodeficiencia combinada se analizan más adelante en este capítulo (véase la sección sobre los Síndromes genéticos relacionados con inmunodeficiencia).

Tratamiento

Una vez que se sospecha SCID, hay que iniciar profilaxis para Pneumocystis con trimetoprim-sulfametoxazol y tratamiento de restitución de IgG. Los pacientes con sospecha de SCID sólo deben recibir transfusiones de productos sanguíneos radiados y nunca vacunas vivas. Un especialista debe confirmar el diagnóstico e incluir detección de los subtipos de SCID, los cuales aparecen en el cuadro 31-5. El BMT ofrece la mejor posibilidad de curación, si se utiliza un antígeno leucocítico humano (HLA) de un hermano compatible para obtener la mejor probabilidad de éxito. En pacientes sin donantes idénticos para HLA se usan injertos aploidénticos para HLA sin linfocitos T o células madre del cordón umbilical. En la mayor parte de los sujetos no se necesita mieloablación, dado que la persona carece de linfocitos T. Además, la mayoría no requiere profilaxis para enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD), a menos que el donante no esté emparentado.

La restitución de linfocitos T toma cerca de cuatro meses, pero sólo ~50% de las personas recupera la función de los linfocitos B y la mayoría necesita restitución de IVIG de largo plazo. Durante meses después del trasplante, los pacientes son susceptibles a varias infecciones graves y suele continuarse la profilaxis. Además, cualquier signo o síntoma de infección debe investigarse sin demora y tratarse de manera radical. La mayor tasa de éxito se registra en los individuos más jóvenes antes del desarrollo de infecciones (supervivencia >95%), pero las tasas generales de supervivencia varían de 50 a 100% según sea la mutación subyacente. En cuanto a la terapia génica, la SCID ligada al cromosoma X se ha tratado con trasplante autólogo de médula ósea, en el cual se logró transducir la función normal en los linfocitos mediante transferencia génica retrovírica. En dos pacientes se observó leucemia debido a la inserción de un vector retrovírico cerca del oncogén. En este momento aún se encuentran en investigación vectores más seguros.

1. Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X

La SCID ligada al cromosoma X es la forma más común (40%) de las SCID que resulta de mutaciones en el gen IL2RG (gen receptor de IL-2) que codifica la cadena γ común. La proteína de la cadena γ la comparten múltiples receptores de superficie celular para citocinas que son esenciales para la maduración de linfocitos T, incluidos IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Durante los primeros tres meses de vida, los lactantes varones se presentan con diarrea, tos y exantema. Las pruebas de laboratorio revelan cifras bajas de linfocitos T, normales de linfocitos B (que no producen anticuerpos funcionales) y ausencia de células NK.

2. Deficiencia de desaminasa de adenosina

La deficiencia de desaminasa de adenosina (ADA) es una forma autosómica recesiva de SCID que se debe a la ausencia de desaminasa de adenosina, la cual es importante para la eliminación de metabolitos tóxicos formados en los linfocitos T, lo que incluye adenosina, 2´desoxiadenosina y 2´O-metiladenosina. Las cifras elevadas de estos metabolitos producen la muerte de los linfocitos T. Con posterioridad, los pacientes sufren una ausencia total de función de linfocitos T. La SCID con ADA se distingue de otras variantes de SCID por lo siguiente: linfopenia más profunda (<500/mm³), anomalías esqueléticas que incluyen displasia osteocondral (uniones costocondrales hinchadas y alteraciones vertebrales de hueso en hueso) y deficiencia de todos los tipos de linfocitos. Se sospecha el diagnóstico en pacientes con linfopenia profunda e infecciones recurrentes. El diagnóstico se confirma con una prueba eritrocítica en busca de actividad ADA. La mutación genética tiene lugar en el cromosoma 20q13.2-13.11. Además del BMT, puede haber restauración de la competencia inmunitaria en algunos sujetos con administraciones semanales de conjugado enzimático de ADA estabilizado con polietilenglicol. La terapia genética de la ADA por incorporación enzimática en células troncales mediante vector retrovírico tuvo éxito, pero el vector indujo efectos adversos oncógenos. Aún debe esperarse el desarrollo de vectores más seguros.

3. Deficiencia de cinasa de Jano 3

Otra forma de SCID autosómica recesiva se debe a mutaciones en el gen que codifica la cinasa de Jano 3, que es importante para la señalización intracelular a través de la cadena γ común. La presentación clínica y el fenotipo linfocítico son los que más se parecen a la SCID ligada al cromosoma X, con linfocitos T y NK bajos, y linfocitos B incrementados y no funcionales.

4. Deficiencia de la cadena α del receptor de interleucina 7

La SCID por deficiencia de la cadena α del receptor de interleucina 7 (IL-7Rα) se transmite mediante herencia autosómica recesiva. El receptor de IL-7 es importante para la maduración de los linfocitos T y las mutaciones inducen cifras bajas de linfocitos T, pero normales de linfocitos B disfuncionales y células NK.

5. Deficiencias del gen activador de la recombinasa

Otra forma de SCID autosómica recesiva se debe a mutaciones en los genes activadores de recombinasa (RAG1 y RAG2), que codifican las proteínas esenciales para el ensamblaje de genes receptores de antígeno para linfocitos T y B. Se han descrito varias mutaciones en ambos genes. La presentación clínica es similar a la de otras formas de SCID, pero el fenotipo linfocítico difiere, dado que los pacientes con SCID y mutaciones debidas a RAG1 o RAG2 carecen de linfocitos T y B, pero mantienen cifras elevadas o normales de células NK.

El síndrome de Omenn es un síndrome autosómico recesivo con inmunodeficiencia combinada grave, pero también exantema eccematoide, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía y alopecia. La enfermedad se debe a mutaciones en RAG1, RAG2 o Artemisa (véase más adelante). La valoración de laboratorio revela ausencia de linfocitos B, cifras altas a normales de linfocitos T con función restringida y células NK con función normal. Además, los pacientes tienen a menudo eosinofilia y concentraciones elevadas de IgE. El síndrome suele ser letal, aunque se ha indicado BMT.

6. Deficiencia de CD3 de cadena δ

La deficiencia de CD3 de cadena δ (CD3δ) es una forma rara de SCID autosómica recesiva. Los defectos homocigóticos en la cadena CD3δ detienen la maduración de los linfocitos T. La presentación clínica y el fenotipo linfocítico son similares a los de la deficiencia de IL-7Rα, pero la deficiencia de CD3 de cadena δ difiere de otras formas de SCID en que estos pacientes muestran un contorno tímico de apariencia normal en la radiografía torácica.

7. Deficiencia de CD45

Otra forma rara de SCID autosómica recesiva se debe a mutaciones en el gen para CD45. CD45 es una fosfatasa de tirosina importante para regular la transducción de señales. Los pacientes tienen una presentación similar respecto de otras formas de SCID y un fenotipo linfocítico con células T y NK bajas o ausentes, pero linfocitos B elevados.

8. Deficiencia de Artemisa

Artemisa es un factor de reparación de DNA importante para reparar los cortes en el DNA bicatenario esencial para el ensamblaje de receptores de antígenos para linfocitos T y B. La herencia es autosómica recesiva y la presentación clínica y el fenotipo linfocítico son similares a los de la deficiencia de RAG1 y RAG2.

9. Deficiencia de ZAP-70

La deficiencia de proteína relacionada con cadena Z (ZAP)-70 da origen a una forma rara de inmunodeficiencia combinada autosómica recesiva. ZAP-70 es una cinasa de tirosina fundamental para la señalización y activación de los linfocitos T. La presentación clínica es similar a la de otras formas de SCID, pero la mayoría de los enfermos tiene ganglios linfáticos palpables y un contorno tímico visible. La evaluación de los linfocitos revela la ausencia de las células de tipo T CD8⁺, la existencia de linfocitos T CD4⁺ normales pero no funcionales, cifras normales de linfocitos B con función deficiente, a la vez que conteo y función normales de las células NK.

OTROS TRASTORNOS DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA

Las deficiencias inmunitarias combinadas incluyen defectos que alteran en forma directa a los linfocitos T y B, además de producir defectos específicos de los linfocitos T, dado que la función adecuada de los linfocitos B y la producción de anticuerpos dependen de la función de los linfocitos T. Por lo tanto, la mayor parte de las deficiencias de linfocitos T se manifiesta en la forma de afecciones combinadas.

1. Síndrome de Wiskott-Aldrich

Generalidades

El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X caracterizado por deficiencia inmunitaria, trombocitopenia de microplaquetas y eccema. El síndrome produce mutaciones del gen WASP en X11p. El WASP es una proteína que interviene en el reacomodo de actina y es importante en las interacciones entre los linfocitos T y las células presentadoras de antígenos.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los síntomas comunes de presentación incluyen diarrea sanguinolenta, hemorragia cerebral e infecciones graves con bacterias encapsuladas en polisacáridos, pero la presentación clínica puede variar de WAS común grave a trombocitopenia leve sin deficiencia inmunitaria, o trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT), según sea la mutación. La muerte temprana es efecto de hemorragias e infecciones, pero con el tiempo se ve un mayor número de neoplasias y síndromes autoinmunitarios. La supervivencia hasta la adolescencia es rara en sujetos que no reciben tratamiento, aunque en ocasiones se diagnostica XLT en adultos.

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio que sugieren el diagnóstico son recuento plaquetario bajo, isohemaglutininas bajas o ausentes y menores respuestas de los anticuerpos a los antígenos de polisacáridos (S. pneumoniae y H. influenzae). La IgM puede estar baja; la IgA y la IgG están casi siempre aumentadas.

Diagnóstico diferencial

Además del WAS y la XLT, el diagnóstico diferencial en un paciente con plaquetopenia debe incluir otras causas de consumo, destrucción y producción anormales de las plaquetas, como púrpura trombocitopénica idiopática, leucemia o mielodisplasia, efectos secundarios de medicamentos e infecciones. El WAS puede diferenciarse de estas otras alteraciones por la existencia de plaquetas pequeñas en el análisis del frotis, la presencia de eccema (y atopia), así como la documentación de disfunción inmunitaria. Además, existe un continuo entre el WAS y la XLT en el que no hay inmunodeficiencia. En vista de esta situación, se desarrolló un sistema de calificación para ayudar a los clínicos a distinguir entre el WAS y la XLT.

Tratamiento

El tratamiento incluye profilaxis con antibióticos (trimetoprim-sulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis carinii) y remplazo de IgG para pacientes con respuesta deficiente de los anticuerpos. En algunos pacientes con XLT la esplenectomía es útil para limitar la trombocitopenia, pese a que persiste la necesidad de administrar profilaxis antibiótica debido al incremento del riesgo de septicemia y muerte súbita. Hay que evitar la transfusión de plaquetas a menos que haya hemorragia grave. Por último, el BMT mediante los donantes con mejor compatibilidad ofrece la posibilidad de una curación definitiva, pero se vincula con morbilidad y mortalidad considerables.

2. Síndrome de deleción de 22q11.2 (síndrome de DiGeorge)

Generalidades

El síndrome de DiGeorge o síndrome de deleción 22q11.2 es un síndrome autosómico dominante con desarrollo defectuoso de la tercera y cuarta bolsas faríngeas. Se observa variabilidad considerable en el fenotipo con base en la ubicación y extensión de la microdeleción. Los síndromes de superposición incluyen el velocardiofacial y el de Shprintzen. La incidencia es cercana a 1 por 4 000 nacimientos y el cromosoma anormal suele heredarse de la madre. La inmunodeficiencia concomitante es secundaria a timo aplásico o hipoplásico, en el cual ocurre la maduración de los linfocitos T. Lo que es sorprendente es que la mayoría de los pacientes no presenta defectos inmunitarios o éstos sólo sean leves. El término síndrome de DiGeorge parcial se aplica con frecuencia a estos sujetos con función tímica afectada más que ausente.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Las características clínicas incluyen defectos cardiacos congénitos, hipocalciemia consecutiva a hipoparatiroidismo, rasgos craneofaciales distintivos, anomalías renales e hipoplasia del timo. La presentación del paciente suele deberse a insuficiencia cardiaca o desarrollo de hipocalciemia en las 24 a 48 h posteriores al nacimiento. El diagnóstico se establece en ocasiones durante la operación cardiaca, en la que no se encuentra el timo en el mediastino. Algunos aspectos clínicos importantes adicionales incluyen retraso del habla y problemas conductuales.

B. Datos de laboratorio

El estudio de laboratorio típico revela cantidades normales a reducidas de linfocitos T con función conservada de los linfocitos T y función normal de los linfocitos B, pero en el paciente ocasional con linfocitos T ausentes o disfuncionales, la función de los linfocitos B y la producción de anticuerpos también pueden ser anormales. Con el tiempo, las cantidades de linfocitos T se normalizan en la mayoría de los individuos que tienen cifras bajas de linfocitos T a la presentación. El diagnóstico se confirma mediante análisis cromosómico de hibridación fluorescente in situ en busca de la microdeleción en el cromosoma 22.

Tratamiento

El tratamiento del síndrome de deleción de 22q11.2 puede necesitar operación para los defectos cardiacos y restitución de vitamina D, calcio u hormona paratiroidea para corregir la hipocalciemia. Hay que radiar los productos de la transfusión. Tanto los injertos de timo como el trasplante de médula ósea han tenido éxito en personas con inmunidad de linfocitos T nula.

3. Ataxia-telangiectasia

La ataxia-telangiectasia (A-T) es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por ataxia cerebelosa progresiva (debido a degeneración de las células de Purkinje), telangiectasia e inmunodeficiencia variable. La ataxia se desarrolla alrededor de los cinco años de edad, seguida de telangiectasias de las conjuntivas y áreas expuestas (es decir, nariz, oídos y hombros). La cinasa de proteína mutada A-T está codificada en el cromosoma 11 y es necesaria para la regulación del ciclo celular y la reparación del DNA. El síndrome de rotura de Nijmegen es muy probable que sea una variante de A-T con características clínicas más graves, incluidas microcefalia y facies similar a la de un pájaro. Los datos anormales en la A-T incluyen cifras elevadas de fetoproteína α sérica (útil para fines diagnósticos), hipoplasia del timo y linfopenia, deficiencias de la inmunoglobulina que incluyen niveles bajos de IgA, IgE o IgG y una capacidad deficiente para reparar la fragmentación de DNA inducida por radiación. En clínica, el síntoma más importante es la pérdida progresiva de coordinación motora, seguida de debilidad. Las infecciones de las vías respiratorias y muchos tipos de neoplasias (entre ellos carcinomas y linfomas) son causa importante de muerte. No hay un tratamiento definitivo, aunque la IVIG y los antibióticos potentes se han utilizado con éxito limitado. Las heterocigotas pueden tener un riesgo ligeramente mayor de cáncer mamario.

4. Síndrome de hiper-IgM ligada al cromosoma X

La hiper-IgM ligada al cromosoma X o deficiencia de ligando CD40 es la forma más común de hiper-IgM e implica un defecto en el ligando CD40 (CD154) en los linfocitos T. A diferencia de las formas autosómicas recesivas de hiper-IgM, la mutación provoca deficiencias de anticuerpos y mediadas por células, dado que la interacción entre CD40L (en las células T) y CD40 (en las células presentadoras de antígeno) es importante para la producción de anticuerpos y la activación de células T. Los varones afectados tienen niveles bajos de IgG e IgA, pero normales o altos de IgM y cifras normales de linfocitos B. Por lo general, los varones se presentan con infecciones bacterianas y oportunistas recurrentes como neumonía por Pneumocystis carinii o diarrea por Cryptosporidium. Además, los varones afectados tienen una frecuencia incrementada de colangitis esclerosante, más carcinomas hepáticos y biliares, neutropenia y síndromes autoinmunitarios que incluyen trombocitopenia, artritis y enteropatía inflamatoria. El tratamiento conservador incluye IVIG y profilaxis con antibióticos, pero dado que el pronóstico es todavía desfavorable, el BMT se ha usado con éxito preliminar.

5. Inmunodeficiencia causada por mutaciones del modulador esencial del factor nuclear κB

La inmunodeficiencia secundaria a mutaciones en el gen para el modulador esencial del factor nuclear κB (NEMO) es un síndrome ligado al cromosoma X en el cual los pacientes varones se caracterizan por displasia ectodérmica (dientes anormales, cabello fino y escaso, y glándulas sudoríparas anormales o ausentes) y defectos en los linfocitos T y B. Muchas mutaciones son letales in utero para los varones. Las portadoras femeninas pueden tener incontinencia pigmentada. La mutación resulta en una señalización anormal del inmunorreceptor. Los varones sobrevivientes tienen infecciones graves tempranas, entre ellas infecciones oportunistas con Pneumocystis y micobacterias atípicas. Las pruebas de laboratorio revelan hipogammaglobulinemia y anticuerpos específicos deficientes, pero cifras normales de linfocitos T y B. La valoración funcional de linfocitos muestra una respuesta variable. Debido a que los pacientes con mutaciones confirmadas NEMO son bastante raros, no se conoce el mejor curso terapéutico, pero se han instituido antibioticoterapia radical en combinación con IVIG, así como BMT. El pronóstico depende de la gravedad de la inmunodeficiencia y la mayor parte de las muertes se debe a infección.

6. Inmunodeficiencia combinada con expresión defectuosa del complejo de histocompatibilidad mayor tipos I y II

La deficiencia del complejo del histocompatibilidad mayor clase I (MHC I) o síndrome de linfocitos desnudos tipo I es una inmunodeficiencia combinada autosómica recesiva. Los pacientes tienen proteínas TAP anormales importantes para el transporte intracelular y la expresión de MHC I sobre las superficies celulares. Los individuos con síndrome de linfocitos desnudos tipo I se presentan con infecciones sinopulmonares y cutáneas recurrentes. El diagnóstico se confirma al demostrar la ausencia de expresión de MHC I.

La deficiencia de complejo de histocompatibilidad mayor tipo II (MHC II) o síndrome de linfocitos desnudos tipo II es una rara inmunodeficiencia combinada autosómica recesiva en la cual las células carecen de expresión de MHC II. La presentación clínica incluye infecciones víricas, bacterianas y micóticas recurrentes. Los pacientes con síndrome de linfocitos desnudos tipo II tienen cifras normales de linfocitos T y B, pero linfocitos CD4⁺ bajos, función linfocítica normal e hipogammaglobulinemia. También tienen una incidencia elevada de colangitis esclerosante. Cuando se sospecha este diagnóstico, la demostración de moléculas MHC clase II ausentes confirma el trastorno. Los casos graves son letales sin BMT, pero los fenotipos más leves pueden controlarse con restitución de IVIG y suministro enérgico de antibióticos.

7. Enfermedades causadas por vías defectuosas del interferón γ e interleucina 12

Las vías del interferón γ y la interleucina 12 son críticas para la inmunidad de macrófagos, linfocitos T y células NK en relación con infecciones micobacterianas. Se han descrito múltiples defectos en los receptores para estas citocinas y los receptores para los transductores de señal y activadores de las moléculas de transcripción; los pacientes presentan susceptibilidad variable a las micobacterias atípicas o infección después de vacunación con el bacilo de Calmette-Guérin. La edad al inicio es variable y puede ocurrir temprano en la edad adulta. El tratamiento con interferón γ complementario es eficaz para ciertos individuos en combinación con los antibióticos adecuados. La mayoría de los enfermos también debe recibir profilaxis micobacteriana de largo plazo.

8. Deficiencia de fosforilasa de nucleósido de purina

La deficiencia de fosforilasa de nucleósido de purina (PNP) es una inmunodeficiencia que se debe a defectos en la codificación genética de PNP, que es importante en la vía de salvamento de la purina. La deficiencia de PNP produce metabolitos tóxicos que resultan en muerte de los linfocitos T, pero en muchos pacientes los linfocitos B no se ven afectados. Este trastorno autosómico recesivo no sólo se acompaña de infecciones recurrentes y graves, sino que los pacientes tienen trastornos neurológicos (retraso del desarrollo, ataxia y espasticidad) y autoinmunitarios concomitantes. Las infecciones se presentan a edades variables. Las pruebas de laboratorio revelan linfocitos T bajos o ausentes y una deficiencia variable de linfocitos B; sin BMT, la enfermedad causa la muerte debido a infecciones o neoplasias.

DEFECTOS FAGOCÍTICOS

Los defectos fagocíticos incluyen anomalías en las cifras (neutropenia) y la función de los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos y basófilos). Los defectos funcionales consisten en alteraciones de la adhesión, quimiotaxis o destrucción bacteriana.

1. Neutropenia

Al considerar las infecciones recurrentes debe incluirse una valoración para detectar neutropenia. El diagnóstico y el tratamiento de la neutropenia se analizan en el capítulo 28. Además, algunos síndromes de inmunodeficiencia primaria se han vinculado con neutropenia (p. ej., XLA).

2. Enfermedad granulomatosa crónica

Generalidades

La enfermedad granulomatosa crónica es una inmunodeficiencia rara que se debe a la generación de superóxido defectuoso. De manera específica, se observan defectos en la oxidasa de fosfato de dinucleótido de adenina nicotinamida (NADPH) reducido y la mayor parte (65%) se hereda en la forma de trastornos recesivos heredados ligados al cromosoma X, aunque también existen las formas autosómicas recesivas.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La presentación clínica se caracteriza por infecciones graves y recurrentes de la piel, pulmones e hígado con bacterias positivas a la catalasa, hongos y formación subsiguiente de granulomas. Los pacientes también suelen presentar linfadenopatía, hepatoesplenomegalia y signos de infecciones crónicas y recurrentes de la piel.

B. Datos de laboratorio

Por lo regular, los pacientes se presentan con infección grave, cultivos positivos y cifras normales de leucocitos. Los cinco microorganismos infecciosos más comunes son Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia spp. y Aspergillus spp. Los individuos también se presentan con desarrollo de granulomas a partir de infecciones previas, incluidos los que se desarrollan en piel, hígado y vías urinarias. Pueden cursar con aumento de la velocidad de sedimentación globular, incluso en los periodos entre infecciones evidentes. El diagnóstico se establece al demostrar la falta de producción de superóxido mediante una citometría de flujo con dihidrorrodamina. Esta prueba, a diferencia de la que se realiza con nitroazul de tetrazolio, permite diferenciar entre las formas autosómicas recesivas y las ligadas al cromosoma X, y también demuestra el estado de portador de la enfermedad ligada al cromosoma X.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otras anomalías o deficiencias de las células fagocíticas que se describen en esta sección. Por otra parte, deben considerarse otras alteraciones de inmunodeficiencia que conducen al desarrollo de infecciones bacterianas o micóticas recurrentes, como hipogammaglobulinemia, CVID, SCID y otras inmunodeficiencias combinadas. Debe resaltarse que, en contraste con estos trastornos, la enfermedad granulomatosa crónica se define por la ausencia del estallido superóxido.

Tratamiento

El tratamiento incluye el uso profiláctico y sintomático de antibióticos y antimicóticos en combinación con interferón γ. Además, el BMT ha tenido éxito.

3. Deficiencias de adhesión leucocítica tipos I y II

Generalidades

La capacidad de los leucocitos para desplazarse a sitios distantes de infección es fundamental para la eficacia de la inmunidad fagocítica. En la deficiencia de adhesión leucocítica (LAD), los defectos de las moléculas necesarias para la adherencia leucocítica y su migración previenen que estas células lleguen a los sitios de infecciones. La LAD I es una enfermedad autosómica recesiva debida a mutaciones en la cadena común de la familia de la integrina β₂ (CD18) ubicada en el cromosoma 21q22.3. Estas mutaciones resultan en la migración deficiente de neutrófilos, además de adherencia, fagocitosis e inmunidad dependiente de anticuerpos, todas deficientes.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

En clínica, los pacientes se presentan con fenotipos variables que incluyen infecciones graves recurrentes, falta de formación de pus, cicatrización de heridas alterada y enfermedades gingivales y periodontales. La característica distintiva es escasa inflamación junto con ausencia de neutrófilos en el análisis histopatológico (es decir, abscesos “fríos”), en particular cuando es concurrente con neutrofilia en sangre periférica. El fenotipo más grave se presenta con infecciones en el periodo neonatal, incluida la separación retrasada del cordón umbilical con onfalitis concomitante.

B. Datos de laboratorio

La valoración de laboratorio demuestra una leucocitosis muy notoria. El diagnóstico en los casos de sospecha se confirma mediante análisis de citometría de flujo para CD18.

Tratamiento

El tratamiento incluye antibioticoterapia intensiva. La LAD II es una rara enfermedad autosómica recesiva que se debe a un error congénito del metabolismo de la fucosa, que da lugar a la expresión anormal de sialil-Lewis X (CD15) que funciona como un ligando de la selectina. El fenotipo resultante se asemeja al de la LAD I, que se caracteriza por infecciones recurrentes, ausencia de formación de material purulento, cicatrización deficiente de las heridas y enfermedad periodontal, pese a que de manera adicional los pacientes con LAD II presentan retraso del desarrollo, talla baja, facies dismórfica y grupo sanguíneo de Bombay (hh). El diagnóstico se confirma mediante análisis de citometría de flujo para CD15 y el tratamiento suele limitarse a los antibióticos, aunque se ha informado que los complementos de fucosa han tenido cierto éxito.

4. Deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato

Las formas graves de deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato ligadas al cromosoma X originan infecciones recurrentes y un mayor riesgo de infección palúdica grave debido a una intensificación metabólica súbita neutrofílica anormal. La inmunodeficiencia relacionada con deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato es mucho menos común que la anemia hemolítica concomitante.

5. Deficiencia de mieloperoxidasa

La mieloperoxidasa leucocítica es importante para la destrucción intracelular de Candida albicans. Aunque la deficiencia es bastante común, pocos pacientes se presentan con infecciones candidósicas recurrentes o crónicas. El diagnóstico puede confirmarse con pruebas que miden los niveles de mieloperoxidasa en leucocitos. A menudo se necesita tratamiento antimicótico sintomático y profiláctico en individuos con infecciones recurrentes. El gen de la mieloperoxidasa se ha localizado en el cromosoma 17.

DEFECTOS DEL COMPLEMENTO

Como componente del sistema inmunitario innato, el complemento funciona a través de la opsonización, lisis de células blanco y reclutamiento de células fagocíticas, además de que facilita la inmunidad mediada por anticuerpos. El sistema del complemento incluye tres vías de reacciones enzimáticas: comunes, alternativas y de lectina (fig. 31-4). Las tres vías comparten una hendidura C3 y resultan en la inflamación, eliminación de patógenos, además de la respuesta del sistema inmunitario. La activación del sistema del complemento ocurre a través de proteínas bacterianas y anticuerpos IgG e IgM unidos a la superficie.

1. Deficiencias del factor del complemento

Las deficiencias raras de factores individuales del complemento (C1 a C9) se heredan mediante transmisión autosómica recesiva. Las deficiencias de factores C1, C2 y C4 no predisponen a una mayor cantidad de infecciones, pero se relacionan con trastornos autoinmunitarios como lupus eritematoso sistémico. La deficiencia primaria de C3 se presenta con infecciones piógenas graves, dado que C3 es fundamental para la opsonización tanto en la vía común como en la alternativa. También hay formas adquiridas de deficiencia de C3 que predisponen a los pacientes a riesgos infecciosos similares. La deficiencia terminal del factor del complemento (C5, C6, C7, C8 y C9) o deficiencia de properdina (un factor de la vía alternativa) produce infecciones recurrentes con especies de Neisseria. Los sobrevivientes de meningitis meningocócica y los sujetos con infecciones recurrentes por Neisseria deben someterse a pruebas de detección para dicha deficiencia.

La deficiencia de lectina que se une a la manosa se ha relacionado con un mayor riesgo de infecciones, pero los estudios recientes no han confirmado la deficiencia como un factor de riesgo.

2. Angioedema hereditario por deficiencia del inhibidor de la esterasa C1

Generalidades

El angioedema hereditario es un trastorno autosómico dominante raro que se debe a la deficiencia del inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) en la cual la susceptibilidad a las infecciones no se ve aumentada. También existe una forma adquirida relacionada con fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o alguna neoplasia de linfocitos B.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Los pacientes pueden experimentar edema de la piel, intestino y vías respiratorias con la capacidad de poner en riesgo la vida. Los sitios en los que de manera característica se presenta el edema incluyen cara, extremidades y genitales. Es posible que traumatismos, accidentales o intencionales (p. ej., secundarios a operaciones, parto o trabajo dental), induzcan edema. Entre los problemas típicos se encuentran obstrucción intestinal episódica y obstrucción de las vías respiratorias superiores inducida por procedimientos odontológicos. El edema suele ser indoloro (a menos que afecte al intestino) y dura 48 a 72 h. No se observa urticaria concomitante (es decir, hiperemia) o prurito. La edad al inicio es bastante variable y a menudo se encuentran antecedentes familiares positivos.

B. Datos de laboratorio

Las pruebas iniciales de detección para complemento que revelan reducción de CH50 o niveles bajos de C4 sugieren el diagnóstico. La confirmación se obtiene al demostrar niveles bajos o inexistentes de C1-INH o función deficiente o ausente de C1-INH. De manera adicional, las concentraciones de C2 y C4 son bajas, en tanto que la de C1q es normal.

Diagnóstico diferencial

Otras causas de angioedema adquirido incluyen la relación con ciertos medicamentos (de manera más notable los fármacos modificadores de la enzima convertidora de angiotensina), enfermedades autoinmunitarias y trastornos linfoproliferativos, que deben descartarse. El angioedema hereditario se distingue de la variante adquirida por la presencia de concentraciones normales de C1q.

Tratamiento

La administración intravenosa de concentrado C1-INH constituye el tratamiento de elección para el control de urgencia del edema agudo (p. ej., edema laríngeo o facial difuso, crisis abdominales graves). La restitución de volumen suele necesitarse por efecto de la fuga de líquidos secundaria al edema. Es posible utilizar plasma fresco congelado si no se dispone de concentrado de C1-INH. La profilaxis de largo plazo debe evaluarse cuando las crisis se presentan cada mes o ponen en riesgo la vida. El andrógeno sintético danazol previene los ataques al incrementar las concentraciones de C1-INH. Los agentes antifibrinolíticos (como el ácido tranexámico) tienen un perfil de efectos secundarios preferible al de los andrógenos. Para la profilaxis de corto plazo anterior a los procedimientos odontológicos o quirúrgicos se prefiere el uso de concentrado de C1-INH; también pueden aplicarse ácido tranexámico, danazol o plasma fresco congelado.

3. Hemoglobinuria paroxística nocturna

La hemoglobinuria paroxística nocturna es un raro trastorno ligado al cromosoma X con expresión variable de la enfermedad en el cual los individuos afectados tienen hemólisis vascular, insuficiencia de médula ósea y trombosis, pero sin defectos inmunitarios relacionados. La hemoglobulinuria paroxística nocturna es efecto de una mutación en la complementación de fosfatidilinositol-glucano clase A, que es fundamental para ciertas proteínas de la superficie eritrocítica. Sin estas proteínas de superficie, los eritrocitos son muy susceptibles a la lisis mediada por complemento. Los sucesos trombóticos, en particular los intraabdominales, son la principal causa de muerte. La morbilidad y mortalidad adicionales se deben a la insuficiencia y las neoplasias de la médula ósea.

OTROS SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA BIEN DEFINIDOS

1. Síndrome de hiper-IgE

El síndrome de hiper-IgE (HIES), también conocido como síndrome de Job, es una inmunodeficiencia primaria rara caracterizada por concentraciones altas de IgE (>2 000 UI/ml), exantema eccematoide neonatal, infecciones recurrentes con Staphylococcus aureus, neumonía recurrente con formación de neumatoceles y facies típica. La herencia parece ser esporádica, aunque se han informado casos autosómicos recesivos y dominantes. Las manifestaciones clínicas adicionales incluyen retención de dientes primarios, escoliosis, hiperelasticidad, paladar ojival y osteoporosis. Además de las infecciones por estafilococo, los pacientes también presentan incidencia mayor de enfermedad por Streptococcus spp., Pseudomonas spp., C. albicans e incluso infecciones oportunistas por Pneumocystis carinii. Las pruebas de laboratorio revelan niveles normales a muy altos de IgE y, en ocasiones, eosinofilia. Sin embargo, los niveles incrementados de IgE no son por sí mismos un factor de riesgo para HIES, dado que la dermatitis atópica y las infecciones parasitarias son causas mucho más comunes de IgE alta. El diagnóstico es casi siempre difícil debido a la presentación variable, que puede hacerse cada vez más grave a medida que aumenta la edad. A continuación, el diagnóstico sólo suele establecerse con el tiempo y la evolución de las características sindrómicas. Se desconoce la causa subyacente del HIES. La base del tratamiento es el uso profiláctico y sintomático con antibióticos y un buen cuidado de la piel. Se ha suministrado IVIG con cierto éxito para reducir infecciones y posiblemente modificar los niveles de IGE.

2. Síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X

El síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X (IPEX) es una enfermedad rara que se presenta con diarrea grave y diabetes mellitus dependiente de insulina durante los primeros meses de vida. Los varones también tienen eccema grave, alergia a los alimentos, citopenias autoinmunitarias, linfadenopatía, esplenomegalia e infecciones recurrentes. La mayoría muere antes de los dos años de edad como resultado de desnutrición o septicemia. El síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X resulta de mutaciones en el gen FOXP3 que codifica las proteínas esenciales para desarrollar linfocitos T reguladores. Por lo general, los recuentos leucocíticos y los niveles de inmunoglobulina son normales. La inmunosupresión y los complementos nutricionales han posibilitado una mejoría temporal, pero el pronóstico es deficiente en casi todos los casos, lo que ocasiona muerte temprana. Se ha recurrido al trasplante de médula ósea con un éxito variable.

3. Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X

El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X es una inmunodeficiencia que se desarrolla después de una infección por EBV. Los varones desarrollan mononucleosis infecciosa fulminante con síndrome hemofagocítico, insuficiencia sistémica de múltiples órganos y aplasia de médula ósea. El gen mutado codifica una proteína de señalización usada por los linfocitos T y células NK llamada proteína adaptadora SLAM. Los varones son normales a nivel inmunitario antes de la infección por EBV y durante la infección aguda producen anticuerpos contra EBV. En muchos casos, la infección con EBV es letal. Aquellos pacientes que sobreviven al episodio inicial o los que nunca se ven infectados con EBV durante la infancia presentan linfomas, vasculitis, hipogammaglobulinemias (con IgM alta) o inmunodeficiencia variable común más adelante en su vida. Es posible el diagnóstico antenatal.

4. Candidosis mucocutánea crónica

Hay dos formas de candidosis mucocutánea crónica (CMC). El primer tipo es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por infecciones candidósicas aisladas en uñas, piel y mucosas no consecutivas a otras causas. La enfermedad sistémica no es característica, pero se cuenta con informes de casos de aneurismas intracraneales micóticos. La CMC primaria ocurre con mayor frecuencia como un síndrome aislado, pero puede relacionarse con procesos endocrinos o autoinmunitarios. Se desconoce el defecto subyacente, pero el pronóstico es bastante bueno con tratamiento antimicótico.

Una forma autosómica recesiva de CMC con autoinmunidad concomitante, también conocida como síndrome de displasia ectodérmica con candidosis y poliendocrinopatía autoinmunitaria (APECED), se distingue por infecciones candidósicas recurrentes, respuesta anormal de los linfocitos T ante Candida, endocrinopatías autoinmunitarias y distrofias ectodérmicas. El APECED se debe a mutaciones en el gen para una importante proteína reguladora de transcripción denominada regulador autoinmunitario, que es fundamental para el desarrollo timocítico normal. El tratamiento incluye antimicóticos en combinación con terapéutica para endocrinopatías relacionadas.

5. Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario

El síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS) es efecto de mutaciones de genes importantes para regular la muerte linfocítica programada (apoptosis). Con mayor frecuencia, el defecto ocurre en Fas (CD95) o el ligando Fas, pero también se han descrito defectos en la vía de Fas (p. ej., caspasa 10). La presentación clínica incluye linfadenopatía, esplenomegalia y trastornos autoinmunitarios (anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia, trombocitopenia y en ocasiones artritis). Algunas veces, los pacientes tienen infecciones frecuentes. Se sospecha el diagnóstico cuando las subseries de linfocitos T demuestran, mediante citometría de flujo, cifras elevadas de linfocitos T CD3⁺CD4⁻CD8⁻(doble negativo). Hay varios tipos diferentes de ALPS que se distinguen por la respuesta de los linfocitos a la apoptosis inducida por Fas.

Los pacientes con frecuencia son heterocigotos y la herencia es sobre todo autosómica dominante. El tratamiento con prednisona controla la linfadenopatía. Las infecciones deben tratarse en forma apropiada y, en ocasiones, el BMT ha resultado curativo. Los enfermos también se hallan en riesgo de linfoma. Las mutaciones que afectan a la proteína relacionada con la apoptosis, la caspasa 8, dan lugar a una variante de ALPS en la que también se incrementa la susceptibilidad a la infección por el virus del herpes simple.

SÍNDROMES GENÉTICOS RELACIONADOS CON INMUNODEFICIENCIA

Varios síndromes genéticos descritos se han relacionado con inmunodeficiencia que suele identificarse después de diagnosticar el síndrome. Por lo general, el defecto inmunitario no es el principal problema clínico.

1. Síndrome de Bloom

Las características del síndrome de Bloom incluyen retraso del crecimiento, sensibilidad al sol y telangiectasias de la cara. El síndrome resulta de mutaciones en la helicasa de DNA que conduce a intercambios de cromátides hermanas. Los pacientes tienen un mayor riesgo de neoplasias e infecciones que ponen en riesgo la vida. La IgA e IgM séricas son variablemente bajas y la función de los linfocitos T es anormal.

2. Deficiencia de transcobalamina 2

La deficiencia de transcobalamina 2 se debe al transporte celular defectuoso de cobalamina y ocasiona anemia megaloblástica, diarrea y crecimiento deficiente. Los individuos tienen hipogammaglobulinemia y anticuerpos específicos deficientes.

3. Síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales

El síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales (ICF) es un trastorno raro que se debe a metiltransferasa de DNA anormal. A diferencia de otros síndromes de inestabilidad cromosómica, el síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales no se relaciona con hipersensibilidad a la luz solar. Los pacientes tienen infecciones respiratorias, digestivas y cutáneas graves debidas a inmunoglobulinas bajas o ausentes, y función y cifras anormales de linfocitos T.

4. Trisomía 21

Los pacientes con trisomía 21 o síndrome de Down tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones respiratorias. La inmunodeficiencia es variable con casos informados de cifras y función de linfocitos T y B anormales. Además, los sujetos tienen una mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias.

5. Síndrome de Turner

El síndrome de Turner (ausencia parcial o completa de un cromosoma X) se vincula con incremento del riesgo de otitis media, infecciones respiratorias y enfermedades malignas. Los defectos inmunitarios son variables, pero pueden incluir cifras y función anormales de linfocitos T e hipogammaglobulinemia.

6. Síndrome de Chédiak-Higashi

El síndrome de Chédiak-Higashi es un trastorno autosómico recesivo raro consecutivo a mutaciones en el gen de tráfico lisosómico. Los neutrófilos de los individuos afectados tienen lisosomas gigantes, quimiotaxis alterada, neutropenia y citotoxicidad anormal de células NK. Los individuos se presentan con infecciones recurrentes (en especial periodontitis), albinismo oculocutáneo parcial y neuropatía. La mayoría de las personas avanza a síndrome de infiltración linfohistiocítica generalizada, que es una causa común de muerte. Las medidas terapéuticas se enfocan en las infecciones y neuropatía y en los intentos de inmunosupresión para lentificar la progresión linfoproliferativa.

7. Síndrome de Griscelli

Caracterizado por albinismo parcial, neutropenia, trombocitopenia y linfohistiocitosis, el síndrome de Griscelli es un síndrome autosómico recesivo raro secundario a mutaciones en el gen VA de miosina. Los individuos afectados sufren infecciones graves y recurrentes causadas por hongos, virus y bacterias. La valoración inmunitaria demuestra niveles variables de inmunoglobulinas y función de anticuerpos con función afectada de los linfocitos T. El trasplante de médula ósea puede corregir la inmunodeficiencia. El síndrome de Griscelli se distingue del síndrome de Chédiak-Higashi por la falta de gránulos en los leucocitos.

8. Síndrome de Netherton

Los sujetos con síndrome autosómico recesivo de Netherton se presentan con tricorrexia (pelo quebradizo), exantema ictiosiforme y enfermedades alérgicas. Una subserie de pacientes sufre infecciones recurrentes. La función inmunitaria es variable, pero puede incluir hipogammaglobulinemia o hipergammaglobulinemia, función anormal de linfocitos T o función fagocítica anormal. La enfermedad se debe a mutaciones en un inhibidor de la proteasa de serina codificado para el gen SPINK5.

9. Hipoplasia de cartílago-cabello

La hipoplasia de cartílago-cabello es una forma autosómica recesiva de condrodisplasia con estatura baja y extremidades cortas, cabello hipoplásico, inmunidad deficiente y eritrogénesis pobre. El defecto inmunitario se caracteriza por linfopenia moderada a leve y función linfocítica anormal, pero función normal de los anticuerpos. Los sujetos afectados tienen mayor susceptibilidad a las infecciones y mayor riesgo de linfoma. El trastorno se debe a una mutación en el gen RMRP, que codifica el componente de RNA de un complejo RNAasa-MRP. El BMT puede restaurar la inmunidad mediada por células pero no corrige las alteraciones del cartílago o el pelo.

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HOSPEDADOR

La enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD) ocurre cuando los linfocitos T de un donante inmunocompetente se injertan en un hospedador que no tiene la capacidad de rechazarlos. Los linfocitos T del donante inmunocompetente reconocen al hospedador como extraño, lo que conduce a morbilidad notable y la posibilidad de morir. En adición a la enfermedad vinculada con el BMT, la GVHD también puede presentarse en pacientes con inmunodeficiencia que reciben hemoderivados no radiados (es decir, que contienen linfocitos T vivos del donante) o transfusión transplacentaria de linfocitos T de origen materno durante el parto. La GVHD se caracteriza por un exantema cutáneo progresivo seguido de diarrea, hepatitis, nefritis, infiltrados pulmonares, fiebre y daño medular. La valoración de laboratorio revela eosinofilia y leucocitosis y el diagnóstico se confirma mediante una biopsia. La prevención es la medida más exitosa contra la GVHD. Junto con el BMT, los regímenes inmunosupresores para profilaxis de GVHD incluyen metotrexato, ciclosporina y mofetilo de micofenolato. El tratamiento de la GVHD comprende regímenes semejantes además de suero antitimocito, corticoesteroides y anticuerpos monoclonales dirigidos contra linfocitos T.