Capítulo 32: Trastornos endocrinos

El concepto clásico de que las hormonas son sustancias que causan efectos en células blanco distantes se ha actualizado para explicar otros mecanismos de acción hormonal. Algunas hormonas estimulan o inhiben procesos metabólicos en células colindantes, en oposición a las distantes (p. ej., dentro de los islotes pancreáticos o el cartílago). Este fenómeno se denomina actividad paracrina. Otras hormonas actúan en las células que las producen, mecanismo que se denomina autocrino. El descubrimiento de la producción local de insulina, glucagon, somatostatina, colecistocinina y muchas otras hormonas en el cerebro y los intestinos apoya el concepto de los procesos paracrinos y autocrinos en esos tejidos.

Otro concepto de la fisiología endocrina moderna es que se necesitan receptores hormonales específicos en los tejidos efectores para que ocurra la acción hormonal. Por ejemplo, en el síndrome de insensibilidad completa a andrógenos, los receptores para dicha hormona se encuentran defectuosos y los varones afectados tienen grados variables de subvirilización de los genitales externos y de los conductos de Wolf, pese a tener ambos testículos (el órgano terminal) y concentraciones adecuadas de testosterona (la hormona). En la misma forma, en la diabetes insípida nefrógena o en el seudohipoparatiroidismo, los niños afectados tienen defectos en la función de los receptores para las hormonas antidiurética o paratiroidea, respectivamente, y sufren diabetes insípida o hipoparatiroidismo pese a concentraciones adecuadas de la hormona. En forma alternativa, la activación anormal de los receptores de hormona conduce a los efectos de la hormona en ausencia de secreción hormonal excesiva. Ejemplos de este fenómeno incluyen al síndrome de McCune-Albright (pubertad precoz e hipertiroidismo), testotoxicosis (pubertad precoz masculina familiar) e hipocalciemia hipercalciúrica.

TIPOS DE HORMONAS

Hay tres principales tipos químicos de hormonas: péptidos y proteínas, esteroides y aminas. Los péptidos hormonales incluyen los liberados por la hipófisis anterior y posterior, las células de los islotes pancreáticos, paratiroides, pulmones (angiotensina II), corazón y encéfalo (hormonas natriuréticas auricular y encefálica) e hipotálamo (hormonas liberadoras), así como muchos factores locales de crecimiento (factor 1 de crecimiento parecido a la insulina). Las hormonas esteroideas son secretadas sobre todo por la corteza suprarrenal, las gónadas y los riñones (vitamina D activa [1,25(OH)₂D3]). Las hormonas amínicas son secretadas por la médula suprarrenal (adrenalina) y la glándula tiroides (triyodotironina [T₃] y tiroxina [T₄]).

Por regla general, las hormonas peptídicas y la adrenalina actúan más rápido que las demás y se unen a receptores específicos en la superficie de las células blanco. Sus efectos metabólicos suelen ser la estimulación o inhibición de la actividad de citoenzimas o proteínas transportadoras (efectos posteriores a la traslación). En contraste, las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea y la vitamina D activa actúan de manera más lenta y se unen a receptores citoplásmicos específicos dentro de la célula blanco y, más adelante, a regiones específicas (genes) en el DNA nuclear, donde dirigen una lectura de proteínas específicas. Sus efectos metabólicos por lo general obedecen a la estimulación o inhibición de la síntesis de nuevas enzimas o proteínas de transporte (efectos de transcripción), lo que incrementa o disminuye la cantidad más que la actividad de estas proteínas en la célula blanco.

Los procesos metabólicos que deben regularse con rapidez, como la glucosa sanguínea u homeostasis del calcio, suelen estar controlados por las hormonas peptídicas y la adrenalina, en tanto que los procesos que pueden regularse con mayor lentitud (p. ej., el desarrollo puberal y la tasa metabólica), están controlados por las hormonas esteroideas y la hormona tiroidea. El control de la homeostasis electrolítica es intermedio, y está regulado por una combinación de hormonas peptídicas y esteroideas (cuadro 32-1).

CONTROL MEDIANTE RETROALIMENTACIÓN DE LA SECRECIÓN HORMONAL

La secreción de hormonas está regulada, en su mayor parte, por retroalimentación que responde a cambios en el ambiente interno (cuadro 32-1). Cuando se corrige el desequilibrio metabólico, la estimulación de la secreción hormonal se interrumpe e incluso puede inhibirse. La corrección excesiva del desequilibrio estimula la secreción de hormona u hormonas contrarreguladoras.

El control hipotalámico-hipofisario de la secreción hormonal también se controla mediante retroalimentación, de modo que la insuficiencia de órgano terminal (insuficiencia de la glándula endocrina) que conduce a reducción de concentraciones circulantes de hormonas de la glándula endocrina resulta en mayor secreción de sus respectivas hormonas liberadoras hipotalámicas e hipofisarias (cuadro 32-1 y fig. 32-1). Si ocurre la restauración de concentraciones normales de hormonas circulantes, la inhibición de la retroalimentación en la hipófisis y el hipotálamo conduce a interrupción de la secreción antes estimulada de hormonas liberadoras e hipofisarias y la restauración de sus concentraciones circulantes a la normalidad. De manera similar, si hay hiperfunción autónoma de las glándulas endocrinas (p. ej., síndrome de McCune-Albright, enfermedad de Graves o tumor suprarrenal), las hormonas específicas liberadoras hipotalámicas e hipofisarias se suprimen (fig. 32-1).

Las alteraciones del desarrollo y el crecimiento son los problemas más comunes en la clínica endocrina pediátrica. Es fundamental distinguir entre rangos de crecimiento normales y anormales, ya que las desviaciones de un patrón de crecimiento normal pueden ser la primera o única manifestación de una amplia variedad de enfermedades. La determinación de la velocidad de crecimiento es el factor aislado más importante para valorar el crecimiento de un niño. El incremento o decremento persistente en los porcentiles de altura entre los dos años de edad y el inicio de la pubertad justifican una valoración detallada. Es un poco más difícil distinguir entre crecimiento normal y anormal durante los primeros dos años de vida, ya que los lactantes pueden tener crecimiento de compensación positivo o negativo durante este periodo.

También es importante utilizar estándares adecuados para valorar el crecimiento del niño. Las estadísticas del National Center for Health Statistics proporcionan gráficas estandarizadas de crecimiento derivadas de datos de crecimiento en niños estadounidenses (véase el capítulo 1). Asimismo, se dispone de gráficas específicas de crecimiento para algunos grupos étnicos. Las cifras normales pueden variar según el país de origen. Además, se cuenta con gráficas de crecimiento para niños con trastornos específicos del crecimiento como síndrome de Turner y síndrome de Down.

TALLA ESTIMADA Y MADURACIÓN ESQUELÉTICA

El crecimiento y talla de un niño se determinan sobre todo por factores genéticos. La talla estimada (promedio de los padres) puede establecerse mediante el cálculo de la estatura media de los padres y la adición de 6.5 cm en los varones o sustracción de la misma medida en mujeres. La mayoría de los niños alcanza en la edad adulta una estatura cuyo margen de variación es de 8 cm respecto a la estatura estimada. Este cálculo es de gran ayuda para valorar el factor genético de crecimiento en el niño. Otro parámetro importante para determinar el crecimiento es la edad ósea, que es una medida de la maduración esquelética. Después del periodo neonatal, para valorar la edad ósea se compara una radiografía de la mano izquierda y muñeca del niño con los estándares publicados por Greulich y Pyle. La edad ósea retrasada o adelantada no es diagnóstica de una enfermedad específica, pero la maduración esquelética se utiliza para determinar el potencial de crecimiento residual como un porcentaje de la talla total, lo cual permite predecir la talla final.

TALLA BAJA

La talla baja tiene muchas causas, y es importante distinguir entre las variantes normales del crecimiento (talla baja familiar y retraso constitucional del crecimiento) y situaciones patológicas (cuadro 32-2). La talla baja patológica es más probable en niños que tienen una velocidad anormal del crecimiento (que cruza los porcentiles superiores de talla en la curva de crecimiento) o que son considerablemente bajos respecto de su familia. Los niños con enfermedades crónicas o deficiencias nutricionales pueden tener un crecimiento lineal deficiente que suele asociarse con aumento de peso inadecuado. En contraste, las causas endocrinas de talla baja se relacionan con aumento de peso normal o excesivo.

1. Talla baja familiar y retraso constitucional del crecimiento

Los niños con talla baja familiar suelen nacer con talla y peso normales. En los primeros dos años de vida su velocidad de crecimiento longitudinal decrece conforme se acercan al porcentil determinado en forma genética. Una vez que el niño alcanza este porcentil, tendrá un crecimiento lineal normal paralelo a la curva de crecimiento. La maduración esquelética y el momento en que se presenta la pubertad son congruentes con la edad cronológica. El niño continúa dentro del porcentil de talla que ha mantenido y la talla final es baja, pero adecuada para la familia (fig. 32-2). Por ejemplo, un niño cuya madre y padre tienen una talla de 1.52 y 1.65 m, respectivamente (talla promedio calculada de los padres de 1.65 m), puede tener una talla al nacer correspondiente al porcentil 50; sin embargo, se desplazará a cifras inferiores durante los primeros dos años de vida, y se ubicará y mantendrá en el quinto porcentil.

Los niños con retraso constitucional del crecimiento no siempre tienen padres de talla baja, pero sí un patrón de crecimiento similar a los que tienen talla baja familiar. La diferencia es que los primeros presentan retraso en la maduración esquelética y en el inicio de la pubertad. En este grupo, el crecimiento continúa más allá del momento en que el niño promedio ha dejado de crecer y la talla final es adecuada para la talla estimada (fig. 32-3). Es común encontrar antecedentes de otros miembros de la familia que crecieron “tarde”.

2. Deficiencia de hormona del crecimiento

La hormona del crecimiento (GH) humana se produce en la hipófisis anterior mediante la estimulación de la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y la inhibición de somatostatina. La GH es secretada de manera pulsátil en respuesta al sueño, ejercicio e hipoglucemia, y tiene efectos directos de promoción del crecimiento y metabólicos (fig. 32-4). La GH también promueve el crecimiento en forma indirecta al estimular la producción de factores de crecimiento tipo insulina, sobre todo IGF-1.

La deficiencia de hormona del crecimiento (GHD) se caracteriza por menor velocidad de crecimiento, retraso de la maduración esquelética y ausencia de otras explicaciones para el crecimiento deficiente, además de pruebas de laboratorio que indican secreción subnormal de GH. La GHD puede ocurrir en forma aislada o coexistir con otras deficiencias de hormona hipofisaria. El trastorno puede ser congénito (displasia septoóptica o hipófisis posterior ectópica), genética (mutación del gen de GH o GHRH) o adquirida (craneofaringioma, germinoma, histiocitosis o radiación craneal). La GHD idiopática ocurre con mayor frecuencia que cualquiera de estas causas reconocidas, con incidencia cercana a 1:4 000 niños. El síndrome de insensibilidad a GH (enanismo de Laron) se debe a mutación en el receptor de GH. La presentación de este trastorno es similar a la de GHD, pero el acortamiento de la talla es muy notable y se observa una apariencia facial característica. Algunas mutaciones en otros componentes moleculares de la vía de señalización de la hormona del crecimiento causan formas adicionales de resistencia a la GH.

Los lactantes con GHD tienen al nacer peso normal, en tanto que la talla puede estar un tanto reducida, lo que sugiere que la GH no contribuye en forma importante al crecimiento intrauterino. Los lactantes con deficiencia clásica de GH pueden presentar al inicio hipoglucemia o evidencia de otras deficiencias hipofisarias (como hipotiroidismo central o insuficiencia suprarrenal). La deficiencia de gonadotropina o GH puede sospecharse en el neonato masculino con micropene. Como la GH promueve la lipólisis, muchos niños con GHD presentan adiposidad troncal. El retraso del crecimiento puede comenzar en la lactancia o retrasarse hasta la infancia más avanzada. Cualquiera que sea la etapa en que comience, la manifestación primaria de GHD es velocidad de crecimiento subnormal (fig. 32-5).

Las pruebas de laboratorio para valorar el estado de GH pueden ser difíciles de interpretar. Los niños con tallas normal y baja tienen un rango amplio de formas de secreción de GH y se observa un empalme importante entre los resultados de las pruebas en niños normales y los que tienen deficiencia de GH. Se realizan estudios de estimulación con sustancias como insulina (para inducir hipoglucemia), arginina, levodopa, clonidina o glucagon. Las concentraciones séricas de IGF-1 y proteína 3 de unión a IGF pueden aportar un cálculo razonable de secreción de GH en un niño bien nutrido (véase figura 32-4). Cuando los resultados de las pruebas de GH son equívocos, un curso de tratamiento con GH puede ser útil para determinar si la GH sería beneficiosa para un niño demasiado bajo. En la actualidad, el tratamiento de elección para GHD consiste en GH recombinante en dosis de 0.15 a 0.3 mg/kg/semana administrados por vía subcutánea y divididos en seis o siete dosis iguales una vez al día.

El tratamiento con GH está aprobado por la FDA para niños con GHD y restricción del crecimiento vinculada con insuficiencia renal crónica; niñas con síndrome de Turner; niños con síndrome de Prader-Willi, y niños que nacen con estatura corta para la edad gestacional (SGA) y no logran un crecimiento de compensación hacia los cuatro años de edad. El tratamiento con GH también se ha aprobado en fecha reciente para niños con talla baja idiopática, cuya estatura al momento del diagnóstico es más de 2.25 desviaciones estándar por debajo de la norma para la edad. La mejoría de la talla final puede ser de 5 a 7 cm en esta población. Esta indicación ha generado gran controversia y el papel de la GH en estos casos aún no está claro. Los efectos secundarios del tratamiento con GH recombinante son raros, pero incluyen hipertensión intracraneal benigna y deslizamiento de la epífisis capital femoral. Con un diagnóstico y tratamiento tempranos, los niños con GHD alcanzan una talla normal o casi normal en la edad adulta. El IGF-1 recombinante se encuentra disponible para su uso en niños con resistencia a GH o deficiencia de este factor de crecimiento.

3. Pequeño para la edad gestacional/retraso del crecimiento intrauterino

Los lactantes pequeños para la edad gestacional (SGA) son aquellos que se encuentran por debajo del porcentil 10 para la relación peso de la población al nacer/edad gestacional. Los lactantes SGA incluyen los de constitución pequeña que crecen hasta alcanzar su potencial, así como los que tienen retraso del crecimiento intrauterino (IUGR). El IUGR se refiere a un grupo heterogéneo de pacientes que no logran crecer a una velocidad normal in utero.

El SGA/IUGR es resultado de un ambiente materno deficiente, anomalías fetales intrínsecas, infecciones congénitas u otras formas de desnutrición fetal. Las situaciones secundarias a alteraciones fetales intrínsecas a menudo se denominan talla baja primordial e incluyen síndromes de Russell-Silver, Seckel, Noonan, Bloom y Cockayne y progeria. Muchos niños con grados más leves de SGA/IUGR (excepto aquellos con anomalías fetales intrínsecas) tienen crecimiento de compensación durante los primeros tres años de vida. Sin embargo, 15 a 20% son bajos durante toda su vida, sobre todo cuando el retraso del crecimiento intrauterino ocurrió por varios meses y no sólo durante los últimos dos o tres meses de gestación, así como en los nacidos prematuros con nutrición posnatal subsiguiente inapropiada. Los niños que no tienen crecimiento de compensación presentan una velocidad de crecimiento normal, aunque siguen un porcentil de talla más bajo que lo esperado para la familia. En la mayor parte de los casos, la maduración esquelética corresponde a la edad cronológica o sólo está un poco retrasada (en contraste con lo que ocurre en niños con retraso constitucional del crecimiento).

El tratamiento a base de GH para niños con SGA/IUGR y retraso del crecimiento fue aprobado por la FDA y parece ser eficaz para incrementar tanto la velocidad de crecimiento como la talla final en la edad adulta.

4. Talla baja desproporcionada

Las displasias esqueléticas son trastornos que conducen a talla baja desproporcionada. Puede haber más de 200 tipos distintos de displasias esqueléticas, ya sean esporádicas o genéticas. La medición de la extensión de los brazos y la relación entre la mitad superior e inferior del cuerpo son útiles para determinar si un niño tiene proporciones corporales normales. Si se encuentra talla baja desproporcionada, la exploración esquelética puede ser de utilidad, ya que ciertos trastornos tienen características radiográficas específicas. Debido a que las displasias esqueléticas son raras, el efecto de la GH en la mayor parte de las variantes se desconoce.

5. Talla baja relacionada con síndromes

La talla baja se relaciona con muchos síndromes, entre ellos los de Turner, Down y Prader-Willi. Las niñas con síndrome de Turner exhiben características como micrognatia, cuello alado, línea del cabello posterior baja, edema de las manos y pies, nevos pigmentados múltiples y aumento del ángulo formado por los ejes del brazo y el antebrazo con el codo en extensión total. Sin embargo, en algunas niñas la talla baja es la única manifestación clínica. En consecuencia, cualquier niña con talla baja inexplicable debe someterse a valoración cromosómica. Aunque las niñas con síndrome de Turner no suelen presentar deficiencia de GH, se ha demostrado que el tratamiento con ésta mejora la talla final en un promedio de 6.0 cm. La duración del tratamiento con GH es un factor importante de predicción del aumento de talla a largo plazo, de modo que es importante diagnosticar temprano el síndrome de Turner e iniciar la administración de GH tan pronto como sea posible.

La GH también está aprobada para tratar el retraso del crecimiento relacionado con síndrome de Prader-Willi, en el que muchos individuos presentan deficiencia de GH. La GH mejora tanto el crecimiento como la composición corporal y la actividad física en estos pacientes. Se han informado algunas muertes en niños con Prader-Willi tratados con GH, todas relacionadas con pacientes muy obesos o con antecedentes de afección respiratoria, apnea del sueño o infección respiratoria no identificada. Se desconoce el papel de la GH (si acaso lo tuvo) en estas muertes. Como precaución, se recomienda que todos los pacientes con Prader-Willi se sometan a valoración en busca de obstrucción de vías respiratorias y apnea del sueño antes de iniciar el tratamiento con GH.

Los niños con síndrome de Down deben valorarse en cuanto a GHD sólo si su crecimiento lineal es anormal en comparación con la gráfica de crecimiento para síndrome de Down.

6. Talla baja psicosocial (enanismo psicosocial)

La talla baja psicosocial se caracteriza por retraso del crecimiento en relación con carencia emocional. La desnutrición contribuye al retraso del crecimiento en algunos de los niños afectados. Además del crecimiento deficiente, puede haber hábitos alimentarios (que incluyen bebidas) inusuales, incontinencias intestinal y vesical, retraimiento social y retraso del habla. La secreción de GH en niños con talla baja psicosocial está disminuida, pero el tratamiento con esta hormona no suele ser útil. La colocación del paciente en un hogar adoptivo o la introducción de un cambio en el ambiente psicológico del hogar suele conducir a mejor crecimiento y normalización de la secreción de GH, personalidad y hábitos alimentarios.

Valoración clínica

Las investigaciones de laboratorio deben basarse en la información obtenida de los antecedentes y la exploración física. Las consideraciones iniciales deben incluir tamaño al nacer, presencia de dismorfología, velocidad de crecimiento desde el nacimiento, característica familiar de crecimiento, etapa puberal, proporción de los segmentos corporales y problemas psicosociales. En el niño cuya alteración primaria es el aumento de peso deficiente, están indicadas la valoración nutricional y la obtención de antecedentes de enfermedades crónicas. Las siguientes pruebas de laboratorio pueden ser útiles:

1. Radiografías de la mano y muñeca izquierdas para determinar la edad ósea.

2. Biometría hemática completa (para detectar anemia crónica o infección).

3. Tasa de eritrosedimentación (a menudo alta en la enfermedad del colágeno vascular, cáncer, infección crónica y enteropatía inflamatoria).

4. Análisis de orina, nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina sérica (nefropatía oculta).

5. Electrólitos, calcio y fósforo séricos (enfermedad tubular renal y osteopatía metabólica).

6. Análisis de las heces en busca de grasa, anticuerpos séricos antiendomisio (absorción deficiente o enfermedad celiaca).

7. Cariotipo (en niñas).

8. Pruebas de función tiroidea: tiroxina libre (FT₄) y hormona estimulante de la tiroides (TSH).

9. IGF-1 y proteína 3 de unión a IGF.

TALLA ALTA

Aunque suele pensarse que las alteraciones del crecimiento se refieren a talla baja, hay factores patológicos relacionados con talla alta y crecimiento excesivo que pueden ser graves (cuadro 32-3). La secreción excesiva de GH es rara en niños y suele asociarse con adenoma hipofisario funcional. El exceso de GH conduce a gigantismo si las epífisis están abiertas y a acromegalia cuando las epífisis están cerradas. Los niños afectados presentan una velocidad de crecimiento acelerada. El diagnóstico se confirma al demostrar niveles incrementados de GH e IGF-1 y deficiencia en la supresión de GH durante una prueba estándar de tolerancia a la glucosa oral.

La talla alta constitucional puede ser un problema en niñas adolescentes. Sin embargo, el límite superior de talla aceptable en ambos sexos va en aumento, y se ha vuelto menos frecuente la inquietud respecto al crecimiento excesivo en niñas. Cuando surge esta preocupación, la valoración de antecedentes familiares, curva de crecimiento, etapa puberal y maduración esquelética permite calcular la talla final adulta. La tranquilización, asesoramiento y educación pueden aliviar las preocupaciones de la familia. En raras ocasiones, el tratamiento con estrógenos puede acelerar la maduración ósea y acortar el periodo de crecimiento cuando se predice talla excesiva e inaceptable.

La hipófisis posterior (neurohipófisis) es una extensión de la porción ventral del hipotálamo. Las dos principales hormonas de la hipófisis posterior, la oxitocina y la arginina-vasopresina, se sintetizan en los núcleos supraóptico y paraventricular de la porción ventral del hipotálamo. Después de la síntesis, estas hormonas peptídicas se almacenan en gránulos con neurofisinas específicas y se transportan a través de los axones a su sitio de almacenamiento en la hipófisis posterior. La vasopresina es esencial para el equilibrio del agua; ejerce su acción primaria sobre los riñones para promover la reabsorción de agua a partir de la orina. La oxitocina, que es de importancia primordial durante el parto y la lactancia, no se analizará en este capítulo.

FISIOLOGÍA DE LA HORMONA ANTIDIURÉTICA (ARGININA-VASOPRESINA)

La osmolalidad sérica y el volumen intravascular influyen de manera especial en la liberación de vasopresina. Las aumentos leves en la osmolalidad plasmática (detectados por los osmorreceptores en la parte anterolateral del hipotálamo) y las disminuciones considerables del volumen intravascular (detectadas por barorreceptores en las aurículas cardiacas) estimulan la liberación de esta hormona. Los trastornos de la liberación y acción de vasopresina incluyen: (1) diabetes insípida central (neurógena); (2) diabetes insípida nefrógena (véase el capítulo 22), y (3) síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (véase el capítulo 43).

DIABETES INSÍPIDA CENTRAL

Generalidades

La diabetes insípida (DI) central se debe a la incapacidad para sintetizar y liberar vasopresina. Sin vasopresina, los riñones no pueden concentrar la orina, lo que resulta en pérdida excesiva de agua en ésta. Las causas genéticas de DI central son raras e incluyen mutaciones heredadas en el gen de vasopresina (la mayor parte en la porción de neurofisina del precursor de vasopresina) y el gen WFS1 que causa síndrome de Wolfram, también conocido como DIDMOAD (DI, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera). Las anomalías cerebrales en la línea media (como displasia septoóptica y holoproscencefalia) también pueden relacionarse con DI central. Las lesiones cerebrales traumáticas o la neurocirugía en el hipotálamo o la hipófisis (o cerca de éstos) pueden provocar DI transitoria o permanente. La diabetes insípida traumática a menudo tiene tres fases: en la fase inicial se presenta DI transitoria debida a edema del área del hipotálamo o la hipófisis; dos a cinco días después se observa síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), causada por la liberación no regulada de vasopresina a partir de neuronas que mueren; por último, se desarrolla DI permanente si se destruye un número importante de neuronas de vasopresina.

Los tumores y las enfermedades infiltrativas del hipotálamo e hipófisis pueden causar diabetes insípida. En pacientes con craneofaringioma suele desarrollarse DI después de la intervención neuroquirúrgica. En contraste, los germinomas se presentan a menudo con la DI. Los germinomas pueden permanecer ocultos durante varios años; en forma consecuente, los niños con DI inexplicada deben estudiarse en forma regular con MRI. Las enfermedades infiltrativas, histiocitosis e hipofisitis linfocítica también pueden provocar DI en niños. En estos trastornos, así como en los germinomas, las MRI suelen mostrar engrosamiento del tallo hipofisario. Las infecciones que afectan la base del cerebro también pueden causar DI transitoria.

Manifestaciones clínicas

La diabetes insípida suele ser abrupta y se caracteriza por poliuria, nicturia, enuresis y sed intensa. Es común que a los niños con DI se les antoje el agua fría. Puede haber hipernatriemia, hiperosmolalidad y deshidratación si el consumo de líquidos es insuficiente para compensar las pérdidas urinarias, ya sea por acceso limitado a líquidos o por un problema con el mecanismo de la sed. En lactantes, los síntomas también pueden incluir retraso del crecimiento, vómito, estreñimiento y fiebre inexplicable. Algunos lactantes pueden presentar deshidratación grave, colapso circulatorio y convulsiones. La deficiencia de vasopresina está enmascarada en individuos con panhipopituitarismo debido a excreción deficiente de agua libre concurrente con insuficiencia suprarrenal. Tratar a estos pacientes con glucocorticoides puede enmascarar la DI.

La asociación de hiperosmolalidad sérica con hipoosmolalidad urinaria confirma el diagnóstico de DI. Si la anamnesis indica que el niño puede pasar la noche con comodidad sin beber agua, es apropiado realizar la prueba en forma ambulatoria. El consumo oral de líquidos está prohibido después de la medianoche. Se obtiene la primera evacuación de la mañana para determinar la osmolalidad urinaria, concentración de sodio y densidad. Si la densidad urinaria es mayor de 1.015, se excluye DI. Cuando la orina no está concentrada, debe obtenerse una muestra de sangre unos cuantos minutos después de obtener la orina y analizarla en cuanto a osmolalidad, sodio, potasio, creatinina y calcio.

Si los resultados de la detección son inconclusos o los síntomas impiden suspender los líquidos con seguridad en casa, se realiza una prueba de privación de agua en el hospital, durante la cual se suspende el líquido y se vigila al niño de cerca. La osmolalidad sérica mayor de 290 mosm/kg relacionada con orina mal diluida (osmolalidad <600 mosm/kg) es diagnóstica de DI. Las concentraciones séricas bajas de vasopresina y respuesta antidiurética a la administración de vasopresina al final de la prueba distinguen a la DI central de la nefrógena. En los niños con diagnóstico de DI central deben realizarse estudios de resonancia magnética de la cabeza, con contraste, para buscar tumores o un proceso infiltrativo. El “punto brillante” de la hipófisis posterior suele estar ausente en las MRI de DI.

En los trastornos con hipercalciemia y en anomalías tubulares renales (p. ej., síndrome de Fanconi) también se observa disminución de la capacidad para concentrar orina. Los niños con polidipsia primaria deben diferenciarse de los que tienen diabetes insípida. Los sujetos con polidipsia primaria tienden a presentar niveles de sodio sérico más bajos y, por lo general, son capaces de concentrar en forma adecuada su orina con la privación de líquido durante la noche. Algunos pueden tener diabetes insípida nefrógena secundaria debida a dilución del intersticio medular renal y a menor capacidad de concentración renal, pero esto se resuelve al restringir el consumo.

Tratamiento

El tratamiento de elección para la DI central es la administración de acetato de desmopresina (DDAVP) por vía oral o intranasal. El objetivo de este régimen terapéutico es facilitar al niño antidiuresis adecuada que le permita un sueño ininterrumpido durante la noche y cerca de 1 h de diuresis antes de la siguiente dosis de DDAVP. Los niños hospitalizados con inicio agudo de diabetes insípida (p. ej., después de neurocirugía) pueden tratarse con vasopresina intravenosa. Debido a la cantidad de antidiuresis, es necesario restringir los líquidos intravenosos a dos terceras partes de la tasa de mantenimiento y vigilar de cerca los electrólitos para evitar intoxicación con agua. Los lactantes con diabetes insípida no deben tratarse con DDAVP. El tratamiento con este fármaco, asociado al volumen de leche en polvo o leche materna necesaria para asegurar un consumo calórico adecuado, provocaría intoxicación con agua. Por este motivo, los lactantes se tratan con agua libre adicional más que con DDVAP para mantener una hidratación normal. Las clorotiazidas también pueden ser de utilidad en lactantes con DI central. El tratamiento se dirige hacia la causa. Pueden estar indicadas radioterapia, quimioterapia o cirugía para germinomas, histiocitosis y craneofaringiomas.

DESARROLLO FETAL DE LA TIROIDES

La tiroides fetal sintetiza hormona tiroidea desde la décima semana de gestación. La hormona tiroidea aparece en el suero fetal en la semana 11 de gestación y se incrementa a lo largo del embarazo. El eje fetal hipófisis-tiroides funciona en gran medida de forma independiente del eje hipófisis-tiroides materno porque la hormona estimulante de la tiroides materna no atraviesa la placenta. Sin embargo, la hormona tiroidea materna puede atravesar la placenta en cantidades limitadas.

Durante el nacimiento ocurre una liberación súbita de TSH, que alcanza un máximo de casi 70 mUI/L en 30 a 60 min. Esto conduce a un rápido incremento de las hormonas tiroideas en los primeros días de vida. Las concentraciones de TSH disminuyen a las cifras propias de la infancia en unas cuantas semanas. Este aumento fisiológico neonatal de TSH puede causar resultados positivos falsos en el recién nacido cuando se busca hipotiroidismo (elevación en las concentraciones de hormona estimulante de la tiroides [TSH]) si la muestra se obtiene en los primeros días de vida.

FISIOLOGÍA

La hormona liberadora de tirotropina (Rh), de origen hipotalámico, estimula la hipófisis anterior para la liberación de TSH, que a su vez estimula la glándula tiroides para captar yodo, y sintetizar y liberar hormonas activas en forma de tiroxina (T₄) y triyodotironina (T₃). Este proceso es regulado por un asa de retroalimentación negativa en la que participan el hipotálamo, la hipófisis y la glándula tiroides (fig. 32-1).

La T₄ es la hormona que secreta de manera predominante la glándula tiroides. La mayor parte de la T₃ y T₄ circulantes se unen a la globulina transportadora de tiroxina (TBG), a la albúmina y a la prealbúmina. Menos de 1% de la T₃ y T₄ se encuentran en forma libre (FT₃ y FT₄). La T₄ sufre en los tejidos desyodación a T₃ (forma activa) o T₃ inversa (forma inactiva). En los tejidos periféricos, la T₃ se une a los receptores nucleares de alta afinidad para hormona tiroidea en el citoplasma y se transloca hacia el núcleo, donde ejerce sus efectos biológicos al modificar la expresión genética.

Las concentraciones de T₄ son bajas en el hipotiroidismo. Pueden ser muy bajas en recién nacidos prematuros, desnutridos, individuos con enfermedad grave y después de tratamiento con T₃. No está claro si los recién nacidos prematuros con concentraciones bajas de T₄ se benefician con el tratamiento. Las concentraciones de T₄ también son bajas en estados que afectan la TBG. Las concentraciones de TBG disminuyen en la deficiencia familiar de esta globulina, necrosis y pacientes que reciben andrógenos. En la septicemia se incrementa el desdoblamiento de TBG. El tratamiento con ciertos medicamentos (heparina, furosemida, salicilatos y fenitoína) produce fijación anormal a TBG. Sin embargo, como estos efectos tienen relación sobre todo con las concentraciones de TBG y no con la función tiroidea por sí misma, las concentraciones de TSH y FT₄ se encuentran en cifras normales.

Cuando hay hipertiroidismo, las concentraciones de T₃ y T₄ son altas, y pueden incrementarse en enfermedades relacionadas con aumento de concentraciones de TBG (exceso congénito de TBG, embarazo, tratamiento con estrógenos) e incremento en la hormona tiroidea unida a proteínas transportadoras.

HIPOTIROIDISMO (HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO Y ADQUIRIDO)

Generalidades

La deficiencia de hormona tiroidea puede ser congénita o adquirida (cuadro 32-4). Puede deberse a defectos en la glándula tiroides (hipotiroidismo primario), o bien en el hipotálamo o hipófisis (hipotiroidismo central).

El hipotiroidismo congénito ocurre en casi 1:3 000 a 1:4 000 recién nacidos. Si no se brinda tratamiento, causa alteración neurocognitiva grave. La mayor parte de los casos son esporádicos por hipoplasia o aplasia de la glándula tiroides o por falta de migración de la glándula a su ubicación anatómica normal (p. ej., glándula tiroides lingual o sublingual). Otra causa de hipotiroidismo congénito son los trastornos hormonales por defectos enzimáticos en la síntesis de hormona tiroidea. Los fármacos antitiroideos, entre los que se encuentran propiltiouracilo (PTU) y metimazol, cruzan libremente la placenta, de modo que las madres con hipertiroidismo pueden tener hijos con hipotiroidismo acompañado de bocio si recibieron tratamiento con estos fármacos durante el embarazo.

Las concentraciones bajas de T₄ también pueden deberse a disminución en la secreción de TSH relacionada con el uso prolongado de corticoesteroides, dopamina o somatostatina. Se ha informado que el consumo de col, frijoles de soya, ácido aminosalicílico, derivados de tiourea, resorcinol, fenilbutazona, cobalto y yodo en exceso durante el embarazo son agentes causales de bocio e hipotiroidismo. Como muchos de estos agentes cruzan la placenta con libertad, deben usarse con mucho cuidado durante la gestación. La deficiencia de yodo también causa hipotiroidismo. En la deficiencia materna grave de yodo, tanto el feto como la madre exhiben deficiencia de T₄, con daño cerebral irreversible en el feto.

El hipotiroidismo juvenil, en particular si hay bocio, suele ser el resultado de tiroiditis linfocítica crónica (de Hashimoto).

Se han descrito varios cientos de pacientes con características de resistencia a hormona tiroidea tanto clínicas como de laboratorio. Estos síndromes suelen ser familiares y se clasifican a partir del sitio de resistencia (p. ej., generalizado, tejido hipofisario o periférico).

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

Incluso con la ausencia completa de la glándula tiroides, la mayor parte de los recién nacidos con hipotiroidismo congénito tienen aspecto normal al nacimiento y aumentan de peso en forma normal durante los primeros meses de vida sin tratamiento. El hipotiroidismo congénito debe tratarse tan pronto como sea posible para evitar retraso mental; por ello el diagnóstico debe basarse en pruebas de detección neonatales y no en la presencia de síntomas o signos. En recién nacidos con hipotiroidismo congénito puede observarse ictericia relacionada con hiperbilirrubinemia no conjugada. Algunos lactantes pueden tener manifestaciones obvias como lengua grande, hipotonía, fontanelas grandes, estreñimiento, hernia umbilical, disfonía y piel seca.

El hipotiroidismo juvenil a menudo se manifiesta con talla baja y aumento anormal de peso. Otras manifestaciones incluyen retraso en el desarrollo de las epífisis, en el cierre de las fontanelas y en la erupción dental. La piel puede estar seca, gruesa, con descamación, áspera, pálida, fría, marmórea, o tener un tinte amarillento. El cabello puede estar seco, áspero y quebradizo. Puede haber adelgazamiento del borde externo de las cejas. Las manifestaciones musculoesqueléticas incluyen hipotonía y un componente de relajación lenta de los reflejos osteotendinosos profundos (que se aprecia mejor en los tobillos). En el hipotiroidismo congénito no es común observar hipertrofia muscular (síndrome de Kocher-Debré-Semélaigne). Otras manifestaciones incluyen torpeza física y mental, mixedema sin fóvea, estreñimiento, lengua grande, hipotermia, bradicardia, disfonía al hablar o durante el llanto, hernia umbilical y sordera transitoria. Puede haber retraso de la pubertad, al igual que metromenorragia en niñas mayores. En ocasiones el hipotiroidismo induce un estado de seudopubertad. También puede presentarse galactorrea por estimulación de la secreción de prolactina.

En el hipotiroidismo ocasionado por ingestión de sustancias bociógenas, defectos enzimáticos o tiroiditis linfocítica crónica, puede haber aumento de tamaño de la glándula tiroides. El crecimiento de la glándula tiroides en niños suele ser simétrico, y la glándula tiene consistencia moderadamente firme, no nodular. En la tiroiditis linfocítica crónica la glándula tiroides con frecuencia tiene una superficie irregular.

B. Datos de laboratorio

Se observa disminución en las concentraciones de T₄ total y libre. Las cifras de la captación de T₃ por resina (T₃RU) son bajas. En el hipotiroidismo primario las concentraciones séricas de TSH están elevadas. En el hipotiroidismo central la TSH puede ser normal o baja. Puede haber anticuerpos circulantes contra peroxidasa tiroidea y tiroglobulina, así como incremento de la prolactina sérica que origina galactorrea. La GH sérica puede estar disminuida, con respuesta subnormal de la GH a estimulación en niños con hipotiroidismo primario grave, al igual que IGF-1 o proteína 3 de unión a IGF (o ambas) bajas.

C. Imagenología

Si bien las imágenes de la tiroides son útiles para establecer la causa del hipotiroidismo congénito, no se obtienen en forma sistemática, ya que no afectan el esquema terapéutico. La maduración esquelética (edad ósea) está retrasada. Los centros de osificación, en particular la cadera, pueden mostrar pequeños centros múltiples o un solo centro punteado, poroso o fragmentado (disgenesia epifisaria). La cardiomegalia es común. El hipotiroidismo primario de larga evolución puede relacionarse con hiperplasia tirotrópica que se caracteriza por aumento de tamaño de la silla turca o la glándula hipófisis.

D. Programas de detección para hipotiroidismo neonatal

Todos los recién nacidos deben someterse a detección de hipotiroidismo congénito poco después del nacimiento, porque en la mayor parte de los casos no se encuentran datos objetivos en la exploración física. De acuerdo con la región, la detección del recién nacido incluye mediciones de T₄ total o TSH. Los resultados anormales en las pruebas de detección a recién nacidos deben confirmarse de inmediato con medición de las concentraciones séricas de T₄ y TSH. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible. El inicio del tratamiento en el primer mes de vida con buen apego terapéutico durante la lactancia por lo común produce resultados neurocognitivos normales.

Diagnóstico diferencial

El hipotiroidismo primario debido a defectos intrínsecos de la glándula tiroides debe diferenciarse de hipotiroidismo central por deficiencia hipofisaria o hipotalámica de TSH o TRH. Los niveles de TSH y T₄ en combinación constituyen las pruebas más útiles. Cuando se diagnostica hipotiroidismo central, es necesaria la detección de otras anomalías hipofisarias y la valoración con MRI.

Tratamiento

La levotiroxina (75 a 100 μg/m²/día) es el fármaco de elección para hipotiroidismo adquirido. En recién nacidos con hipotiroidismo congénito, la dosis inicial es de 10 a 15 µg/kg/día. Al inicio se miden las concentraciones séricas de T₄ o FT₄ para vigilar la idoneidad del tratamiento, ya que la TSH (que por lo común es alta en recién nacidos) puede no descender a valores normales durante varios días a semanas. Posteriormente se miden T₄ y TSH en combinación, ya que los incrementos de TSH sérica son indicadores tempranos sensibles de la necesidad de aumentar el medicamento (o el cumplimiento).

TIROIDITIS

1. Tiroiditis linfocítica crónica (tiroiditis autoinmunitaria crónica, tiroiditis de Hashimoto)

Generalidades

La tiroiditis linfocítica crónica es la causa más común de bocio e hipotiroidismo adquirido en niños. Es más común en niñas, y su incidencia alcanza el máximo durante la pubertad. La enfermedad es el resultado de un ataque autoinmunitario sobre la tiroides. La sensibilidad a la autoinmunidad tiroidea (y otros trastornos autoinmunitarios endocrinos) se relaciona con la herencia de ciertos alelos de histocompatibilidad.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

En forma característica suele haber aumento de tamaño de la glándula tiroides que presenta consistencia firme y es móvil, no dolorosa y simétrica. También puede ser nodular. Las manifestaciones clínicas al inicio son insidiosas. En ocasiones, el paciente describe una sensación de compresión o plenitud en la tráquea, así como ronquera y disfagia. No hay signos locales de inflamación o evidencia de infección sistémica. La mayor parte de los pacientes se encuentran eutiroideos. Algunos pacientes tienen hipotiroidismo sintomático y pocos presentan hipertiroidismo sintomático.

B. Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio son variables. Las concentraciones séricas de TSH, T₄, FT₄ y T₃RU suelen ser normales. Algunos pacientes tienen hipotiroidismo con incremento en las concentraciones de TSH y cifras bajas de hormona tiroidea en suero. Un reducido número de pacientes se encuentran hipertiroideos con supresión de TSH y aumento de las hormonas tiroideas. Los anticuerpos tiroideos (antitiroglobulina, peroxidasa antitiroidea) con frecuencia se encuentran elevados. La gammagrafía de captación tiroidea es de poca utilidad para el diagnóstico. La biopsia quirúrgica o con aguja es diagnóstica, pero rara vez está indicada.

Tratamiento

El tratamiento de la tiroiditis linfocítica crónica con función tiroidea normal es controversial. La administración de hormonas tiroideas en dosis plenas puede disminuir el tamaño de la glándula, pero también puede producir hipertiroidismo. Es común que con el paso del tiempo se desarrolle hipotiroidismo; en consecuencia, los pacientes necesitan vigilancia de por vida. Los niños con hipotiroidismo documentado deben recibir tratamiento de sustitución con hormona tiroidea.

2. Tiroiditis aguda (supurativa)

La tiroiditis aguda es rara. Los patógenos más usuales son neumococos, Staphylococcus aureus y anaerobios. Se cree que microorganismos bucofaríngeos llegan a la tiroides a través de un agujero ciego permeable y del conducto tirogloso. Puede formarse un absceso tiroideo. El paciente se encuentra en estado tóxico con fiebre y escalofríos. La glándula tiroides se encuentra con aumento de volumen y muy dolorosa, con eritema asociado, disfonía y disfagia. Las pruebas de función tiroidea suelen ser normales. Los pacientes tienen leucocitosis con neutrofilia e incremento en la tasa de eritrosedimentación. Deben administrarse antibióticos específicos.

3. Tiroiditis subaguda (no supurativa)

La tiroiditis subaguda (tiroiditis de Quervain) es rara en Estados Unidos. En la mayor parte de los casos, la causa es un virus (parotiditis, influenza, echovirus, virus de Coxsackie, virus de Epstein-Barr o adenovirus). Las características de presentación son similares a las de tiroiditis aguda: fiebre, malestar, faringitis, disfagia y dolor en la glándula tiroides que puede irradiar hacia los oídos. La tiroides se encuentra firme y con aumento de volumen. Hay incremento en la tasa de eritrosedimentación. A diferencia de la tiroiditis aguda, el inicio suele ser insidioso y puede haber aumento en las concentraciones de hormonas tiroideas.

HIPERTIROIDISMO

Generalidades

En niños, la mayor parte de los casos de hipertiroidismo se debe a enfermedad de Graves, causada por anticuerpos dirigidos al receptor de TSH que estimulan la producción de hormona tiroidea. El hipertiroidismo también puede ser resultado de tiroiditis aguda, subaguda o crónica; nódulos tiroideos autónomos funcionales; tumores que producen TSH; síndrome de McCune-Albright; exceso de hormona tiroidea exógena, y exposición aguda al yodo.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

El hipertiroidismo es más común en mujeres que en varones. En niños, la enfermedad ocurre más a menudo durante la adolescencia. El curso del hipertiroidismo tiende a ser cíclico, con remisiones y exacerbaciones espontáneas. Los síntomas incluyen desempeño escolar deficiente, falta de concentración, fatiga, hiperactividad, labilidad emocional, nerviosismo, trastornos de la personalidad, insomnio, pérdida de peso (pese al incremento del apetito), palpitaciones, intolerancia al calor, aumento de la sudoración, diarrea, poliuria y menstruación irregular. Los signos incluyen taquicardia, hipertensión sistólica, incremento en la amplitud del pulso, temblor, debilidad de los músculos proximales, y piel húmeda y caliente. Puede haber aceleración del crecimiento y el desarrollo. La tormenta tiroidea es un trastorno poco común que se caracteriza por fiebre, insuficiencia cardiaca, vómito, delirio, coma y muerte. La mayor parte de los casos de enfermedad de Graves se asocian con bocio difuso de consistencia firme. Puede encontrarse un soplo tiroideo con frémito. Muchos casos se asocian con exoftalmos, pero la oftalmopatía es poco común.

B. Datos de laboratorio

La TSH está suprimida. Hay incremento de T₄, FT₄, T₃, FT₃ y T₃RU, excepto en casos raros en que sólo la T₃ sérica está alta (tirotoxicosis de T₃). La presencia de inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI) confirma el diagnóstico de enfermedad de Graves. Suele haber elevación de los anticuerpos que se unen a receptores de TSH (TRaB).

C. Imagenología

En la enfermedad de Graves se observa incremento de la captación de yodo radiactivo por la glándula tiroides, en tanto que en la tiroiditis subaguda y crónica dicho elemento se encuentra disminuido. Un nódulo autónomo hiperfuncionante capta yodo y tiene aspecto de “nódulo caliente”, mientras que la captación de yodo disminuye en el tejido circundante. En niños con hipertiroidismo, la valoración radiográfica puede exhibir maduración esquelética avanzada. En lactantes, la maduración esquelética acelerada puede relacionarse con fusión prematura de las suturas craneales. El hipertiroidismo prolongado se asocia con osteoporosis.

Diagnóstico diferencial

Los estados hipermetabólicos (anemia grave, infecciones crónicas, feocromocitoma y enfermedad de emaciación muscular) pueden simular hipertiroidismo por sus características clínicas, pero difieren en los estudios de función tiroidea.

Tratamiento

A. Medidas generales

En el hipertiroidismo no tratado hay que evitar la actividad física extenuante. Es posible que en casos raros se necesite reposo en cama.

B. Tratamiento médico

1. Bloqueadores adrenérgicos β. Estos fármacos sirven como coadyuvantes de los antitiroideos específicos. Pueden reducir con rapidez los síntomas de hipertiroidismo (nerviosismo, temblor y palpitaciones) y están indicados en casos de enfermedad grave con anomalías cardiovasculares (taquicardia e hipertensión). Se prefieren los fármacos específicos β₁ (como atenolol), ya que son más cardioselectivos.

2. Antitiroideos (propiltiouracilo [PTU] y metimazol). Estos fármacos interfieren con la síntesis de hormona tiroidea; en dosis altas, el PTU también inhibe la conversión periférica de T₄ a T₃. Los antitiroideos se usan con frecuencia como tratamiento inicial para el hipertiroidismo en niños. Por lo general la respuesta clínica tarda unas cuantas semanas y el control adecuado suele lograrse en unos cuantos meses. Si el tratamiento médico fracasa, debe considerarse un tratamiento definitivo, como radioablación o tiroidectomía.

A. DOSIS INICIAL. El metimazol se inicia con dosis única diaria de 10 a 60 mg (0.5 a 1 mg/kg/día). El PTU se inicia en dosis de 150 a 600 mg/día (5 a 10 mg/kg/día) en tres dosis divididas. La dosis inicial se continúa hasta que la FT₄ o T₄ se normalicen y los síntomas y signos desaparezcan.

B. MANTENIMIENTO. La dosis óptima de antitiroideo para tratamiento de mantenimiento sigue siendo incierta. Estudios recientes sugieren que 10 a 15 mg/día de metimazol o 100 a 150 mg/día de PTU proporcionan un control adecuado a largo plazo en la mayoría de los pacientes con un mínimo de efectos secundarios. Si la TSH se incrementa, muchos médicos reducen la dosis de antitiroideo; no obstante, algunos continúan con la misma dosis y añaden restitución de hormona tiroidea exógena.

C. TOXICIDAD. El fármaco debe interrumpirse si se presentan exantema, vasculitis, artralgias, artritis, granulocitopenia o hepatitis.

3. Yoduro. El yoduro, en dosis altas, suele producir bloqueo rápido pero breve de la síntesis y liberación de hormona tiroidea. Por lo general se recomienda sólo para el tratamiento agudo de pacientes con tirotoxicosis grave.

C. Radioterapia

La radioablación suele reservarse para niños con enfermedad de Graves vinculada con respuesta deficiente a los antitiroideos, efectos adversos a estos fármacos, ausencia de remisión después de varios años de tratamiento médico o apego terapéutico deficiente. Sin embargo, algunos endocrinólogos pediatras sostienen que la radioablación es el tratamiento de primera línea para niños con enfermedad de Graves. Hay que interrumpir los antitiroideos cuatro a siete días antes de la radioablación para permitir que la tiroides capte el yodo radiactivo. Cuando se administra por vía oral, el yodo radiactivo (¹³¹I) se concentra en la tiroides, lo que resulta en ablación de la glándula. Durante las dos primeras semanas que siguen a la radioablación, el hipertiroidismo puede empeorar a medida que el tejido tiroideo se destruye y se libera hormona tiroidea. Puede ser necesario el tratamiento con antagonistas adrenérgicos β por unos cuantos meses hasta que FT₄ y T₄ se normalicen. En la mayor parte de los casos, se desarrolla hipotiroidismo y se requiere restitución de hormona tiroidea. Los estudios de seguimiento a largo plazo no han mostrado mayor incidencia de cáncer tiroideo, leucemia, infertilidad o defectos del nacimiento con el uso de dosis ablativas de ¹³¹I.

D. Tratamiento quirúrgico

Rara vez se recurre a la tiroidectomía subtotal y total para tratar la enfermedad de Graves en niños. La intervención quirúrgica está indicada en bocios extremadamente grandes, bocios con nódulo sospechoso, pacientes muy pequeños, mujeres embarazadas o sujetos que rechazan la ablación con yodo radiactivo. Antes de la intervención quirúrgica deben administrarse por varias semanas un bloqueador adrenérgico β para tratar los síntomas y fármacos antitiroideos, para reducir el riesgo de hipertiroidismo quirúrgico relacionado. Es necesario administrar una solución de yoduro (p. ej., solución de Lugol, una gota cada 8 h, o solución saturada de yoduro de potasio, una a dos gotas al día) por una a dos semanas antes de la intervención quirúrgica, a fin de reducir la vascularidad de la glándula tiroides e inhibir la liberación de hormonas tiroideas. Las complicaciones de la cirugía incluyen hipoparatiroidismo, daño al nervio laríngeo recurrente y muerte. Es fundamental contar con un cirujano experimentado en tiroides para minimizar estas complicaciones. Después de la tiroidectomía, la mayoría de los niños se vuelven hipotiroideos y requieren restitución con hormona tiroidea.

Evolución y pronóstico

En niños con enfermedad de Graves rara vez hay mejoría sin tratamiento, pero las remisiones parciales y las exacerbaciones pueden continuar durante varios años. El tratamiento con un fármaco antitiroideo conduce a remisiones prolongadas en uno a dos tercios de los niños.

Enfermedad de Graves neonatal

El hipertiroidismo congénito transitorio (enfermedad de Graves neonatal) ocurre en casi 1% de los lactantes hijos de madres con enfermedad de Graves. Se presenta cuando los anticuerpos maternos contra receptores de TSH cruzan la placenta y estimulan en forma excesiva la producción de hormonas tiroideas en el feto y el recién nacido. La enfermedad de Graves neonatal puede asociarse con irritabilidad, retraso en el crecimiento intrauterino, poco aumento de peso, rubor, ictericia, hepatoesplenomegalia y trombocitopenia. Los casos graves pueden conducir a insuficiencia cardiaca y muerte. El hipertiroidismo puede desarrollarse varios días después del nacimiento, en especial si la madre recibió tratamiento con PTU (el cual atraviesa la placenta). Los síntomas se desarrollan conforme disminuyen las concentraciones de PTU en el recién nacido después del nacimiento. Deben solicitarse estudios de función tiroidea al nacimiento y repetirse en la primera semana de vida. El tratamiento inmediato se dirige a las manifestaciones cardiacas. Puede requerirse tratamiento transitorio con yoduro, fármacos antitiroideos, agonistas adrenérgicos β o corticoesteroides. El hipertiroidismo se resuelve en forma gradual en uno a tres meses conforme se reducen las concentraciones de anticuerpos maternos. Como los anticuerpos contra receptores de TSH pueden estar presentes aún en el suero de las madres después de tiroidectomía o ablación con yodo radiactivo, debe sospecharse enfermedad de Graves neonatal en todo recién nacido de madres con antecedentes de hipertiroidismo.

CÁNCER TIROIDEO

El cáncer tiroideo es raro en la infancia. Los niños suelen presentar un nódulo tiroideo o masa asintomática y asimétrica en el cuello. Es raro (pero no imposible) que haya disfagia y ronquera. Las pruebas de función tiroidea suelen ser normales. A menudo se observa un nódulo “frío” en la gammagrafía con tecnecio o yodo radiactivo. La biopsia o aspiración con aguja fina puede ayudar al diagnóstico.

La forma más común de cáncer tiroideo es el carcinoma tiroideo papilar, un carcinoma bien diferenciado que se deriva de las células foliculares tiroideas. Los niños con frecuencia presentan metástasis locales a los ganglios linfáticos cervicales y, en ocasiones, metástasis pulmonares. A pesar de su presentación agresiva, el carcinoma tiroideo papilar en niños se asocia con pronóstico hasta cierto punto favorable, con tasa de supervivencia a 20 años superior a 90%. El tratamiento consiste en tiroidectomía total o casi total y extirpación de todos los ganglios linfáticos afectados, seguidas por lo general de ablación con yodo radiactivo para destruir los remanentes tiroideos y cualquier tejido metastásico que haya quedado después de la cirugía. El carcinoma tiroideo papilar en niños se asocia con altas tasas de recurrencia; por tanto, es necesaria la vigilancia regular con medición de las concentraciones séricas de tiroglobulina (marcador tumoral), ecografía de cuello y gammagrafía corporal total con yodo radiactivo.

Los cánceres tiroideos folicular, medular y anaplásico, así como el linfoma, son menos comunes. El carcinoma tiroideo medular (ocasionado por mutaciones autosómicas dominantes en el protooncogén RET) surge de las células C de la glándula tiroides que secretan calcitonina y se relaciona con aumento de la calcitonina sérica. Puede ser esporádico, o bien hereditario en la neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 2 y el carcinoma tiroideo medular familiar. Hay que realizar pruebas de detección en todos los miembros de familias afectadas en busca de la mutación; en quienes se identifique la alteración debe instituirse tratamiento con tiroidectomía profiláctica durante la infancia temprana.

Las concentraciones séricas de calcio están reguladas en forma estrecha por las acciones coordinadas de las glándulas paratiroides, riñones, hígado e intestino delgado. Los niveles séricos bajos de calcio estimulan la liberación de hormona paratiroidea (PTH) de las glándulas paratiroides. A su vez, la PTH promueve la liberación de calcio y fósforo del hueso, la resorción de calcio del filtrado urinario y la excreción de fósforo en la orina. Otro cofactor esencial en la homeostasis del calcio es la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol). El primer paso en la producción de esta forma activa de la vitamina D ocurre en el hígado, cuando la vitamina D presente en la dieta sufre hidroxilación a 25-hidroxivitamina D. El paso final en la formación de calcitriol es la hidroxilación en posición 1, que se lleva a cabo en el riñón con el control de la PTH. El efecto primario del calcitriol es fomentar la absorción de calcio en el intestino. En combinación con la PTH, también facilita la movilización de calcio y fósforo de los huesos. La deficiencia o exceso de PTH o calcitriol, al igual que las anomalías en sus receptores o en el metabolismo de la vitamina D, conducen a alteraciones clínicas significativas en la homeostasis del calcio. La calcitonina liberada en las células C de la glándula tiroides también reduce la concentración sérica de calcio, pero los cambios en su concentración sérica rara vez causan enfermedad de importancia clínica.

TRASTORNOS HIPOCALCIÉMICOS

Las concentraciones séricas de calcio normales son de casi 8.9 a 10.2 mg/100 ml, lo cual depende del laboratorio. La concentración normal de calcio ionizado es de casi 1.1 a 1.3 mmol/L. Las concentraciones en recién nacidos son ligeramente inferiores, y en recién nacidos prematuros pueden ser de hasta 7 mg/100 ml. Casi 50 a 60% del calcio sérico está unido a proteínas y es inactivo desde el punto de vista metabólico. Así, es útil la medición de calcio sérico ionizado (la forma con actividad metabólica) si las proteínas séricas son bajas o si hay trastornos que causan unión anormal del calcio a las proteínas (como acidosis).

Generalidades

La hipocalciemia es una característica consistente de trastornos como hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidismo, tetania transitoria del recién nacido y raquitismo por deficiencia grave de vitamina D; suele presentarse en trastornos poco comunes de la acción de la vitamina D (defectos en los receptores). Puede ocurrir hipocalciemia en la malabsorción intestinal de calcio, nefropatía crónica, síndrome de lisis tumoral o rabdomiólisis, o bien como resultado de mutación con activación del receptor sensible al calcio en las glándulas paratiroides y riñones (hipocalciemia hipercalciúrica) (cuadro 32-5).

La deficiencia en la secreción de PTH puede ser consecuencia de deficiencia en el tejido paratiroideo (síndrome de DiGeorge), autoinmunidad o, en ocasiones, deficiencia de magnesio. La disminución de la acción de PTH puede deberse a deficiencia de magnesio o vitamina D, o a defectos en el receptor de PTH (seudohipoparatiroidismo). En ocasiones la deficiencia de PTH es idiopática. En el cuadro 32-6 se resumen las características de los trastornos de secreción y acción de PTH. La destrucción autoinmunitaria de las glándulas paratiroides con hipoparatiroidismo subsiguiente puede ocurrir en forma aislada o vincularse con otros trastornos autoinmunitarios en el síndrome APECED (poliendocrinopatía autoinmunitaria, candidosis y distrofia ectodérmica [APS-1]). El hipoparatiroidismo puede ser consecuencia de extirpación quirúrgica inevitable en pacientes con cáncer tiroideo. Otras características de síndrome de DiGeorge (deleción de 22.q11) incluyen ausencia congénita del timo (con deficiencia inmunitaria dependiente del timo) y anomalías cardiovasculares, en especial coartación de la aorta.

La hipocalciemia autosómica dominante (también conocida como hipocalciemia hipercalciúrica familiar) se asocia con mutación de incremento en la función del receptor de calcio, que causa bajas concentraciones séricas de PTH pese a hipocalciemia y pérdida urinaria excesiva de calcio. El antecedente familiar de hipocalciemia puede ser un indicio que permita diferenciar este trastorno de otras causas de hipocalciemia.

El hipoparatiroidismo neonatal transitorio (tetania transitoria del recién nacido) se debe a deficiencia relativa de la secreción de PTH y de la acción de esta hormona (cuadro 32-6). La forma temprana del trastorno (primeras dos semanas de vida) ocurre en recién nacidos con asfixia neonatal. En madres con hiperparatiroidismo, la hipercalciemia materna puede suprimir la secreción fecal de PTH y causar hipoparatiroidismo neonatal transitorio. De la misma forma, las mujeres con diabetes gestacional pueden tener hiperparatiroidismo relativo en el tercer trimestre y los recién nacidos pueden experimentar hipoparatiroidismo transitorio. La hipomagnesiemia asociada a menudo agrava los síntomas relacionados con hipocalciemia. La forma tardía de hipoparatiroidismo neonatal (después de las dos semanas de edad) se presenta en lactantes que reciben fórmulas ricas en fosfato (la leche entera de vaca es el ejemplo mejor conocido). El fosfato se une al calcio y produce hipocalciemia funcional.

El síndrome de lisis tumoral y la rabdomiólisis se caracterizan por destrucción celular que libera grandes cantidades de fosfato intracelular; éste forma complejos con el calcio sérico, lo que da origen a hipocalciemia funcional. Los estados de malabsorción (como enfermedad celiaca) alteran la absorción de calcio, vitamina D y magnesio, todos los cuales producen hipocalciemia (cuadro 32-6). La hipomagnesiemia por pérdida gastrointestinal o renal puede aumentar la gravedad de la hipocalciemia al alterar la liberación de PTH.

El término raquitismo describe las características clínicas y radiológicas óseas relacionadas con deficiencia de vitamina D (cap. 10). Esta deficiencia, debida a falta de exposición a la luz solar o insuficiencia alimentaria, es la causa más común de raquitismo. Sin embargo, la deficiencia oculta de vitamina D puede ser más común de lo que se piensa; por ello la American Association of Pediatrics recomienda que los lactantes alimentados al seno materno reciban complementos de vitamina D a razón de 200 UI/día. El raquitismo también puede deberse a diversos defectos en el metabolismo de la vitamina D (véase el cuadro 32-5), lo que incluye hepatopatía (con afección de la 25-hidroxilación de vitamina D), nefropatía (con afección de la 1-hidroxilación de 25-[OH] vitamina D), deficiencia genética de hidroxilasa 1α (raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1) o resistencia de órgano terminal a la vitamina D (raquitismo dependiente de vitamina D).

En el raquitismo hipofosfatémico familiar se observan datos esqueléticos similares a los del raquitismo relacionado con vitamina D; sin embargo, el defecto básico en esta afección es la pérdida anormal de fosfato renal. La deficiencia alimentaria de calcio también puede causar raquitismo, pero con mayor frecuencia provoca osteopenia.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La hipocalciemia prolongada causa tetania, fotofobia, blefaroespasmo y diarrea. Los síntomas de tetania incluyen entumecimiento, calambres y espasmos de las extremidades; espasmo carpopedal y laringoespasmo; signo de Chvostek positivo (los golpecillos en la cara frente a la oreja producen espasmo de los músculos faciales); conducta extraña inexplicable; irritabilidad; pérdida de la conciencia; convulsiones, y retraso de los desarrollos físico y mental. Puede haber cefalea, vómito, aumento de la presión intracraneal y papiledema. En la lactancia temprana, el dato de presentación puede ser insuficiencia respiratoria.

B. Datos de laboratorio

En el raquitismo, las concentraciones séricas de calcio pueden ser bajas o normales (cuadros 32-5 y 32-6). Las concentraciones de fosfato en trastornos con hipocalciemia pueden ser bajas, normales o altas, según la causa de hipocalciemia. Las concentraciones de magnesio también pueden encontrarse bajas. Las concentraciones de PTH pueden estar disminuidas en muchos trastornos con hipocalciemia, pero pueden incrementarse en el seudohipoparatiroidismo o la deficiencia grave de vitamina D. La medición de la excreción urinaria como razón calcio a creatinina puede facilitar el diagnóstico y vigilancia en niños que se encuentren en tratamiento con calcitriol.

C. Imagenología

Puede ocurrir calcificación de tejidos blandos y ganglios basales en el hipoparatiroidismo idiopático y en el seudohipoparatiroidismo. Diversos cambios esqueléticos se asocian con raquitismo, lo que incluye metáfisis de los huesos largos abombadas y de apariencia irregular. Las deformidades en torsión pueden resultar en genu varum (piernas zambas o arqueadas). La acentuación de la unión costocondral proporciona la apariencia de rosario costal que se aprecia en la pared torácica.

Diagnóstico diferencial

En los cuadros 32-5 y 32-6 se muestran las características de los trastornos relacionados con hipocalciemia. En individuos con hipoalbuminemia, la concentración sérica de calcio total puede ser baja pero la fracción sérica de calcio ionizado puede ser normal. El calcio ionizado es la prueba preferida para el diagnóstico de hipocalciemia en pacientes con bajas concentraciones de albúmina sérica.

Tratamiento

A. Tetania aguda o grave

El objetivo del tratamiento es corregir la hipocalciemia de inmediato mediante la administración de calcio intravenoso. Por lo general se usan gluconato de calcio y cloruro de calcio en dosis de 10 mg/kg para el tratamiento agudo. Para evitar que ocurra arritmia cardiaca, la velocidad de administración de calcio intravenoso no debe exceder 50 mg/min. Hay que mantener al paciente con un monitor cardiaco mientras dure la venoclisis.

B. Tratamiento de mantenimiento para el hipoparatiroidismo o la hipocalciemia crónica

El objetivo del tratamiento es mantener los niveles de calcio y fosfato séricos en cifras cercanas a las normales, sin excreción excesiva de calcio urinario.

1. Dieta. Además de una dieta con alto contenido de calcio, es común que se requieran complementos de este elemento. Al inicio se administran 50 a 75 mg de calcio elemental por kilogramo de peso corporal, divididos en tres a cuatro dosis, como tratamiento inicial y debe ajustarse con base en los niveles séricos de calcio y la excreción urinaria del mismo. Hay que monitorear el tratamiento para evitar la aparición de hipercalciemia y sus complicaciones. A menudo, los complementos de calcio pueden disminuirse o interrumpirse una vez que se ha estabilizado el tratamiento con vitamina D.

2. Complementos de vitamina D. Se cuenta con una variedad de preparados de vitamina D para el tratamiento. Se usan ergocalciferol (vitamina D₂) y calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D₃) en la mayor parte de los casos. El ergocalciferol es el mejor agente para el tratamiento de la deficiencia de vitamina D. Sin embargo, el metabolismo deficiente de la vitamina D a su producto final activo 1,25-(OH)₂ vitamina D o la función deficiente de PTH requieren complementación con calcitriol. La elección y la dosis de complementos de vitamina D varían según el trastorno y la respuesta del paciente. Al igual que con los complementos de calcio, se requiere vigilancia terapéutica para evitar la toxicidad.

3. Vigilancia. Las dosis de calcio y vitamina D deben ajustarse a cada paciente. La medición de los niveles de calcio sérico, calcio urinario y fosfatasa alcalina sérica a intervalos de uno a tres meses es necesaria para asegurar la idoneidad del tratamiento y evitar que ocurran hipercalciemia y nefrocalcinosis.

El objetivo principal de la vigilancia es asegurar: (1) el mantenimiento de las concentraciones séricas de calcio y fosfato en cifras normales; (2) la normalización de la actividad de fosfatasa alcalina con base en la edad; (3) la regresión de las alteraciones esqueléticas, y (4) la conservación de razones de calcio a creatinina en orina apropiadas para la edad. La razón debe ser inferior a 0.8 en recién nacidos, 0.3 a 0.6 en niños e inferior a 0.25 en adolescentes (creatinina y calcio medidos en mg/100 ml).

Los objetivos de vigilancia en el raquitismo hipofosfatémico son un tanto diferentes. Hay que mantener el calcio sérico y la fosfatasa alcalina sérica dentro de límites normales; sin embargo, sólo hay que corregir los valores de fósforo al rango normal inferior. La vigilancia de las concentraciones de PTH sérica es necesaria para asegurar que no se desarrolle hiperparatiroidismo secundario por tratamiento con exceso de fosfato o restitución inadecuada de calcitriol.

SEUDOHIPOPARATIROIDISMO (RESISTENCIA A LA ACCIÓN DE LA HORMONA PARATIROIDEA)

En el seudohipoparatiroidismo (PHP), la producción de PTH es adecuada pero los órganos blanco (túbulos renales, hueso o ambos) no responden. Esta resistencia del receptor a la acción de la PTH se debe a una mutación heterocigota inactivante en la subunidad de proteína G estimuladora asociada con el receptor de PTH, que conduce a señalización deficiente. Puede haber resistencia a otras hormonas dependientes de proteína G como TSH, GHRH, hormona foliculoestimulante (FSH)/hormona luteinizante (LH).

Se han identificado diversos tipos de PHP con características bioquímicas y fenotípicas variables (véase el cuadro 32-6). En el PHP se observan anomalías bioquímicas similares al hipoparatiroidismo con hipocalciemia e hiperfosfatemia; sin embargo, los niveles de PTH están incrementados. El PHP puede acompañarse de un fenotipo característico conocido como distrofia hereditaria de Albright (AHO), que incluye talla baja; facies redonda y llena; cuarto metacarpiano acortado en forma irregular; cuerpo corto y grueso; dentición retrasada y defectuosa, y retraso mental leve. Puede haber opacificación corneal o del cristalino, así como calcificaciones ectópica de los núcleos basales y de los tejidos subcutáneos (osteomas cutáneos), con o sin concentraciones anormales de calcio sérico. El tratamiento es el mismo que para el hipoparatiroidismo.

El término seudoseudohipoparatiroidismo (PPHP) describe a individuos con fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright, pero con homeostasis del calcio normal. Pueden presentarse PHP y PPHP en la misma cohorte. Se cree que la impronta genómica es la causa de la expresión fenotípica diferencial de la enfermedad, con pérdida heterocigótica del alelo materno asociado con PHP y pérdida heterocigota del alelo paterno asociado con PPHP.

ESTADOS HIPERCALCIÉMICOS

La hipercalciemia se define como un nivel sérico mayor de 11 mg/100 ml. La hipercalciemia grave se define como cifras superiores a 13.5 mg/100 ml.

Generalidades

Más de 80% de los niños o adolescentes hipercalciémicos tienen hiperparatiroidismo o un tumor maligno. En el cuadro 32-7 se resumen los diferentes diagnósticos de la hipercalciemia infantil.

El hiperparatiroidismo es raro durante la infancia y puede ser primario o secundario. La causa más común de hiperparatiroidismo primario es un adenoma paratiroideo. También se ha descrito hiperplasia paratiroidea difusa o adenomas múltiples en familias. El hiperparatiroidismo familiar puede ser una enfermedad aislada, estar asociada con MEN tipo 1 o (rara vez) con el tipo 2A. La hipercalciemia de las neoplasias puede asociarse con neoplasias sólidas o hematológicas, y se debe a la destrucción local de hueso por infiltración tumoral o secreción ectópica de proteína relacionada con PTH. Cuando hay proteína relacionada con PTH ectópica, los niveles de calcio están incrementados, la PTH sérica suprimida y la proteína sérica relacionada con PTH está alta. La nefropatía crónica con excreción deficiente de potasio es la causa secundaria más común de hiperparatiroidismo.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

1. Causado por hipercalciemia. Hipotonicidad y debilidad de los músculos; apatía, cambios en el estado de ánimo y conducta extraña; náusea, vómito, dolor abdominal, estreñimiento y pérdida de peso; hiperextensibilidad de las articulaciones; hipertensión, irregularidades cardiacas, bradicardia y acortamiento del intervalo QT. Rara vez ocurre coma. Puede haber depósitos de calcio en las córneas o conjuntivas (queratopatía en banda), que se detectan mediante estudio del ojo con lámpara de hendidura. En adultos se presentan úlcera péptica intratable y pancreatitis, aunque rara vez ocurre esto en niños.

2. Causado por aumento de la excreción de calcio y potasio. Pérdida de la capacidad de concentración renal con poliuria, polidipsia, precipitación de fosfato de calcio en el parénquima renal o como cálculos urinarios con daño renal progresivo.

3. Causado por cambios en el esqueleto. Dolor óseo, osteítis fibrosa quística, absorción subperióstica de la porción distal de las clavículas y las falanges, ausencia de lámina dura alrededor de los dientes, fracturas espontáneas y cráneo con aspecto apolillado en la radiografía.

B. Imagenología

Los cambios óseos pueden ser sutiles en niños. La gammagrafía con tecnecio sestamibi se prefiere a otros procedimientos convencionales (ecografía, tomografía computarizada y MRI) para los tumores paratiroideos localizados.

Tratamiento

A. Tratamiento sintomático

El tratamiento inicial consiste en hidratación vigorosa con solución salina normal y diuresis forzada de calcio con un diurético de asa (como furosemida, 1 mg/kg cada 6 h). En casos de respuesta insuficiente a la intervención inicial, el tratamiento con glucocorticoides o calcitonina puede ayudar. Los bisfosfonatos (fármacos estándar para el tratamiento de hipercalciemia aguda en adultos) se usan con frecuencia cada vez mayor para casos de hipercalciemia pediátrica resistente al tratamiento.

B. Hipercalciemia crónica

Las opciones terapéuticas varían de acuerdo con el trastorno. El tratamiento de primera línea es la extirpación de un adenoma paratiroideo o la extirpación subtotal de las glándulas paratiroides hiperplásicas. Después de la cirugía puede ocurrir hipocalciemia debida a la remineralización de los huesos privados de calcio en forma crónica. Inmediatamente después de la intervención se recomienda una dieta con alto contenido de calcio y vitamina D, el cual se continúa hasta que las concentraciones séricas de calcio sean normales y estables. El tratamiento de hiperparatiroidismo secundario por nefropatía crónica se dirige sobre todo a controlar los niveles séricos de fósforo con fijadores de fosfato. El calcitriol se usa en dosis farmacológicas para suprimir la secreción de PTH. El tratamiento a largo plazo para la hipercalciemia de las neoplasias consiste en tratar el trastorno subyacente.

Evolución y pronóstico

El pronóstico después de la extirpación de un adenoma único es excelente. Después de paratiroidectomía subtotal para hiperplasia difusa o extirpación de adenomas múltiples, el pronóstico, que suele ser favorable, depende de la corrección del defecto subyacente. En pacientes con sitios múltiples de adenoma paratiroideo o hiperplasia es probable la presencia de MEN, y otros miembros de la familia pueden estar en riesgo. Están indicados la asesoría genética y los análisis de DNA para determinar el defecto genético específico.

HIPERCALCIEMIA HIPOCALCIÚRICA FAMILIAR (HIPERCALCIEMIA FAMILIAR BENIGNA)

La hipercalciemia hipocalciúrica familiar se distingue por la excreción baja a normal de calcio en orina, como resultado de reabsorción renal incrementada de calcio. La PTH es normal o un poco alta. En la mayor parte de los casos, el defecto genético se ha identificado como una mutación en el receptor-sensor de calcio unido a la membrana que se expresa en las células paratiroideas y los túbulos renales. Se hereda como rasgo autosómico dominante con penetrancia incrementada. Hay tasa baja de nuevas mutaciones. La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos y no requieren tratamiento. Puede aparecer una forma grave de hiperparatiroidismo neonatal sintomático en lactantes homocigotos para la mutación del receptor.

HIPERVITAMINOSIS D

La intoxicación con vitamina D casi siempre es resultado de ingerir cantidades excesivas de dicha vitamina. Los signos, síntomas y tratamiento de la hipercalciemia inducida por vitamina D son iguales que en otros trastornos hipercalciémicos. El tratamiento depende de la etapa del trastorno. En la hipercalciemia grave son necesarias la hospitalización e intervención agresiva. Debido al almacenamiento de vitamina D en el tejido adiposo, puede requerirse una dieta baja en calcio y vitamina D de varios meses de duración.

HIPERCALCIEMIA IDIOPÁTICA DE LA INFANCIA (SÍNDROME DE WILLIAMS)

El síndrome de Williams es un trastorno raro de la infancia que se caracteriza en su forma clásica por facies de elfo e hipercalciemia en la lactancia. Otras características incluyen retraso del crecimiento, retraso mental y motor, anomalías cardiovasculares (estenosis supravalvular aórtica primaria), irritabilidad, movimientos sin propósito, estreñimiento, hipotonía, poliuria, polidipsia e hipertensión. Con mucha frecuencia los niños con este síndrome tienen una personalidad gregaria y afectuosa. Es posible que la hipercalciemia no aparezca hasta varios meses después del nacimiento. El tratamiento consiste en restricción del consumo de calcio y vitamina D; en casos graves se administran dosis moderadas de glucocorticoides.

La causa propuesta del síndrome de Williams es un defecto en el metabolismo de la vitamina o en la respuesta a ella. Se han identificado deleciones de elastina en el cromosoma 7 en más de 90% de los pacientes. Los análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH) pueden ser la mejor herramienta diagnóstica inicial. El riesgo de hipercalciemia por lo general desaparece hacia los cuatro años de edad, y es posible atenuar las restricciones alimentarias.

HIPERCALCIEMIA POR INMOVILIZACIÓN

La inmovilización abrupta (sobre todo en adolescentes que crecen con rapidez) es un factor de riesgo para hipercalciemia. A menudo aparecen hipercalciemia e hipercalciuria una a tres semanas luego de la inmovilización. Puede requerirse intervención médica o dietética en casos graves.

HIPOFOSFATASA

La hipofosfatasa es un trastorno autosómico recesivo raro que se caracteriza por deficiencia en la actividad de la fosfatasa alcalina en suero, huesos y tejidos. La deficiencia de esta enzima conduce a mineralización esquelética inadecuada con características clínicas y radiográficas similares al raquitismo. Se han identificado seis diferentes formas clínicas. La forma perinatal se caracteriza por deformidad esquelética grave y muerte que ocurre en unos cuantos días. La forma del lactante incluye retraso del crecimiento, hipotonía y craneosinostosis. En la forma infantil hay datos esqueléticos variables, reducción de la densidad mineral ósea y pérdida prematura de los dientes de leche (deciduos). Los niveles de calcio sérico pueden estar aumentados. El diagnóstico de hipofosfatasa se establece mediante la demostración de niveles altos de fosfoetanolamina urinaria relacionados con fosfatasa alcalina sérica baja. El tratamiento por lo general es de apoyo. Los niños que sobreviven al periodo neonatal pueden experimentar una mejoría gradual. La calcitonina puede ser valiosa para el tratamiento temporal de la hipercalciemia.

DESARROLLO Y FISIOLOGÍA

Las gónadas fetales se desarrollan a partir de precursores bipotenciales en la cresta genital. Además del tejido gonadal, hay tanto estructuras de Müller como de Wolff, que tienen el potencial de diferenciar en componentes las estructuras reproductoras internas. En el cuadro 32-8 se resumen las estructuras masculinas y femeninas que surgen de los conductos de Müller y Wolff. El cromosoma Y, en específico la región génica SRY del cromosoma, promueve la diferenciación testicular de las gónadas bipotenciales. WT1 y otros factores de transcripción, como SF1, DAX1, WNT4 y SOX9, también son importantes en la diferenciación gonadal. Una vez que se ha determinado la diferenciación testicular, los testículos fetales producen dos sustancias fundamentales para la diferenciación masculina posterior: la hormona antimülleriana promueve la regresión de las estructuras de Müller y la testosterona estimula el crecimiento de los derivados de Wolff en estructuras masculinas internas. La dihidrotestosterona (DHT), formada por la acción de la reductasa 1α sobre la testosterona, es la principal encargada de la virilización de los genitales externos. En ausencia tanto de hormona antimülleriana como de testosterona ocurre diferenciación en genitales femeninos internos y externos.

GENITALES AMBIGUOS

Los genitales ambiguos son consecuencia de desarrollo gonadal o genital incompleto o desordenado que causa discordancia entre el sexo genético, el sexo gonadal y el sexo fenotípico. Cuando un recién nacido nace con genitales ambiguos, es necesaria la valoración inmediata por un endocrinólogo pediatra, un urólogo y tal vez un psiquiatra. Los trastornos de la diferenciación sexual se originan en alteraciones en tres procesos principales: diferenciación gonadal, esteroidogénesis y acción de andrógenos.

1. Trastornos de la diferenciación gonadal

Estas anomalías incluyen reversión de sexo XY, reversión de sexo XX, disgenesia gonadal XY, hermafroditismo verdadero, anorquia e hipoplasia de las células de Leydig. En pacientes con reversión de sexo XY por lo común se observa disgenesia gonadal pura: tienen genitales externos femeninos por completo normales y se presentan como niñas con retraso de la pubertad y amenorrea. La reversión sexual XX se caracteriza por desarrollo de genitales masculinos o ambiguos en individuos con cromosomas XX. Los hermafroditas verdaderos tienen tejido ovárico y testicular y por lo común presentan cariotipo 46,XX. Los sujetos con disgenesia gonadal XY por lo común tienen un cariotipo en mosaico en el cual algunas líneas celulares son 45,XO y otros son 46,XY; pueden presentar fenotipo masculino normal o ambigüedad. La disgenesia gonadal se acompaña de incremento en el riesgo de transformación neoplásica. Por la disminución en la producción de testosterona in utero, los sujetos con cariotipo 46,XY y anorquia o hipoplasia de las células de Leydig tendrán cierto grado de subvirilización.

2. Trastornos de la esteroidogénesis

Estos trastornos suelen presentarse como micropene, ambigüedad genital o ausencia completa de los genitales externos masculinos en un individuo XY (fig. 32-6). Hay tejido testicular que produce hormona antimülleriana; por tanto, las estructuras internas son de Wolff. Los trastornos en esta categoría incluyen defectos enzimáticos en la síntesis de testosterona (como deficiencia de cetorreductasa-12) o defectos en la conversión de testosterona a DTH (deficiencia de reductasa 5α). Si el defecto enzimático es incompleto, los genitales externos pueden masculinizarse en la pubertad cuando aumenta la producción de testosterona. Dado que las gónadas y glándulas suprarrenales comparten enzimas comunes de producción de hormonas esteroideas, algunos de los defectos enzimáticos que se asocian con ambigüedad de los genitales masculinos también pueden afectar la producción de cortisol y aldosterona, lo que conduce a deficiencia de cortisol y agotamiento de sal (véase la sección Corteza suprarrenal). En un individuo XX, el trastorno más común en esta categoría es la hiperplasia suprarrenal congénita secundaria a deficiencia de 21-hidroxilasa. En la forma clásica con pérdida de sales de este trastorno, los lactantes de sexo femenino presentan ambigüedad genital pero tienen útero y ovarios normales.

3. Trastornos de la acción de los andrógenos

Los defectos en la acción de la testosterona son consecuencia de la ausencia de receptores de andrógenos o defectos de éstos (insensibilidad a los andrógenos). Según el grado de anomalías en la unión de andrógenos a sus receptores, el fenotipo de los genitales puede variar desde ambigüedad masculina relativamente leve hasta desarrollo de genitales externos femeninos completos.

4. Síndromes diversos

Estos síndromes (como el de VATER [defectos vertebrales, atresia anal, fístula traqueoesofágica con atresia esofágica y anomalías radiales y renales], WAGR [tumor de Wilms, aniridia, malformaciones genitourinarias y retraso mental], Denys-Drash y Smith-Lemli-Opitz) se asocian con gran variedad de anomalías congénitas, lo que incluye ambigüedad genital. La exposición materna a andrógenos o antagonistas de los andrógenos es una causa rara de ambigüedad genital en recién nacidos.

ANOMALÍAS EN EL DESARROLLO PUBERAL DE LAS NIÑAS Y LA FUNCIÓN OVÁRICA

1. Pubertad precoz en niñas

La pubertad precoz se define como desarrollo puberal que ocurre antes de los límites de edad establecidos para el inicio normal de dicho proceso. Se considera que la pubertad es precoz en niñas si el inicio de las características sexuales secundarias ocurre antes de los ocho años de edad. La pubertad precoz es más común en niñas que en varones. Esta disparidad se explica por la gran cantidad de niñas con precocidad idiopática central, un trastorno raro en varones. Las niñas de seis a ocho años de edad también pueden exhibir signos de pubertad, pero esto puede constituir una forma benigna de progresión lenta que no requiere intervención. La edad de inicio puberal también puede adelantarse a consecuencia de obesidad.

La pubertad precoz central (dependiente de hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]) implica la activación del generador hipotalámico de pulso GnRH, aumento en la secreción de gonadotropina e incremento resultante en la producción de esteroides sexuales (cuadro 32-9). La secuencia de eventos hormonales y físicos en la pubertad precoz idiopática es idéntica a la progresión de la pubertad normal. La pubertad precoz central en niñas a menudo es idiopática, pero puede ser secundaria a una anomalía demostrable del sistema nervioso central (SNC) que altera la restricción prepuberal sobre el generador de pulsos de GnRH. Estas anomalías del SNC pueden incluir (pero no se limitan a) hamartomas hipotalámicos, tumores del SNC, radiación craneal, hidrocefalia y traumatismos. La pubertad precoz periférica (independiente de GnRH) ocurre de manera independiente a la secreción de gonadotropina. En niñas, la pubertad precoz puede deberse a tumores ováricos o suprarrenales, quistes ováricos, hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de McCune-Albright o estrógeno exógeno. Son poco comunes los tumores ováricos o suprarrenales que secretan estrógenos. Las niñas que tienen estos tumores presentan por lo general incremento notable en los niveles de estrógeno y rápido desarrollo de cambios puberales. El síndrome de McCune-Albright es una tríada que consiste en lesiones irregulares de color café con leche, displasia fibrosa poliostótica y pubertad precoz independiente de GnRH. Se debe a una mutación inactivadora en el gen que codifica para la subunidad α de G_s, la proteína G que estimula a la ciclasa de adenilato. Por tanto, las células endocrinas con esta mutación presentan hiperfunción autónoma y secretan cantidades excesivas de sus respectivas hormonas.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

La pubertad precoz central en niñas suele iniciar con el desarrollo mamario, seguido de crecimiento del vello púbico y menarquia. El orden puede variar. Las niñas con quistes o tumores ováricos por lo general manifiestan signos de exceso de estrógenos, como desarrollo mamario e incluso sangrado vaginal. Los tumores suprarrenales o hiperplasia suprarrenal congénita producen signos de adrenarquia (es decir, vello púbico, vello axilar, acné, aumento del olor corporal o una combinación de los anteriores). Los niños con pubertad precoz por lo general tienen crecimiento acelerado y pueden parecer altos durante la infancia. Sin embargo, como la maduración esquelética avanza a una velocidad mayor que el crecimiento lineal, la talla final del adulto puede alterarse.

B. Datos de laboratorio

Uno de los primeros pasos en la valoración del niño con desarrollo puberal temprano consiste en obtener una radiografía de la mano y la muñeca izquierdas para determinar la madurez esquelética (edad ósea). Si la edad ósea es avanzada, es común que se requiera valoración ulterior. En la pubertad precoz central, las concentraciones séricas basales de FSH y LH pueden encontrarse aún en rangos prepuberales. Así, para documentar la madurez del eje hipotalámico-hipofisario hay que demostrar una respuesta de LH puberal después de la estimulación con un agonista de GnRH. En la pubertad precoz periférica, los niveles séricos basales de FSH y LH son bajos y la respuesta de LH a la estimulación de GnRH se suprime como resultado de inhibición de la retroalimentación del eje hipotalámico-hipofisario por los esteroides gonadales secretados en forma autónoma (véase figura 32-1). En niñas que han presentado un quiste o tumor ovárico, los niveles de estradiol se encuentran muy altos. En niñas con signos de adrenarquia e incremento de la maduración esquelética, deben medirse las concentraciones de andrógenos (testosterona, androstenediona, dehidroepiandrosterona) y tal vez de los metabolitos suprarrenales intermedios (como 17-hidroxiprogesterona).

C. Imagenología

Una vez que se establece el diagnóstico de pubertad precoz, hay que realizar una MRI del cerebro en busca de lesiones del SNC. Es poco probable que se encuentre una anomalía en niñas de seis a ocho años de edad, de modo que hay que valorar en forma individual la necesidad de una MRI en este grupo de edad. En niñas cuyos datos de laboratorio sugieren pubertad precoz periférica, se considera una ecografía de los ovarios, las glándulas suprarrenales o ambos.

Tratamiento

Las niñas con pubertad precoz central pueden tratarse con análogos de GnRH, como leuprolida. Los análogos de GnRH regulan a la baja los receptores GnRH y reducen así la secreción de gonadotropina. Con tratamiento, los cambios físicos de la pubertad retroceden o se detiene su avance, y el crecimiento lineal se lentifica hasta una velocidad prepuberal. La talla final estimada a menudo aumenta como resultado de la maduración esquelética más lenta. Por lo general, los análogos de GnRH se administran una vez al mes como inyección intramuscular de depósito; los efectos secundarios son raros. Después de interrumpir el tratamiento se reanuda la progresión puberal, y se han documentado casos de ovulación y embarazo en niñas. El tratamiento se instituye tanto por aspectos psicosociales como de talla final.

El tratamiento de la pubertad precoz periférica depende de la causa subyacente. En niñas con quistes ováricos rara vez se requiere intervención, dado que el quiste suele desaparecer en forma espontánea. En la hiperplasia suprarrenal congénita está indicado el tratamiento con glucocorticoides. La resección quirúrgica se efectúa en caso de tumores suprarrenales u ováricos raros.

En el síndrome de McCune-Albright el tratamiento con antiestrógenos (p. ej., tamoxifeno), bloqueadores de la síntesis de estrógenos (cetoconazol) o inhibidores de la aromatasa (p. ej., letrozol) puede ser eficaz. Sin importar la causa de la pubertad precoz o el tratamiento médico elegido, la atención a las necesidades psicológicas de la paciente y su familia son fundamentales.

2. Variables benignas de la pubertad precoz

La telarquia prematura (desarrollo mamario temprano benigno) se desarrolla por lo general entre los 12 y 36 meses de edad. A menudo es bilateral, pero puede iniciar o permanecer como crecimiento mamario unilateral. En ausencia de otros signos de desarrollo puberal (p. ej., velocidad de crecimiento o maduración esquelética acelerada, vello púbico o maduración de la mucosa vaginal) no se requieren pruebas de laboratorio. El tratamiento consiste en tranquilizar a los padres respecto a la naturaleza de la enfermedad, que cede en forma espontánea. También está indicada la valoración del niño a intervalos de unos cuantos meses. El inicio de la telarquia después de los 36 meses de edad o en asociación con otros signos de pubertad establece la necesidad de valoración adicional.

La adrenarquia prematura (maduración suprarrenal temprana benigna) se manifiesta por desarrollo de vello púbico, olor corporal y, con menos frecuencia, aparición de vello axilar; puede aparecer después de los ocho años de edad. No hay aumento en la velocidad de crecimiento o maduración esquelética y no se observa virilización anormal (p. ej., clitoromegalia). No se requiere tratamiento, aunque las niñas con adrenarquia prematura están en riesgo de presentar síndrome de poliquistosis ovárica más adelante en la pubertad.

3. Retraso de la pubertad

En mujeres, el retraso de la pubertad debe valorarse si no hay signos de ésta hacia los 13 años o menarquia a los 15.5 a 16 años. Asimismo, la ausencia de desarrollo puberal completo hasta la etapa V de Tanner en un lapso de cuatro años se considera retraso. La amenorrea primaria consiste en la ausencia de menarquia y la amenorrea secundaria en la interrupción de menstruación establecida por lo menos durante seis meses.

La causa más común de retraso de la pubertad es el retraso del crecimiento constitucional (cuadro 32-10). Este patrón de crecimiento (que se caracteriza por talla baja, velocidad normal de crecimiento y retraso en la maduración esquelética) se describe en detalle antes en este capítulo. El momento en que ocurre la pubertad corresponde a la edad ósea, no a la edad cronológica. Las niñas también pueden presentar retraso de la pubertad por cualquier trastorno que retarde el crecimiento y la maduración esquelética, como hipotiroidismo y deficiencia de hormona del crecimiento.

El hipogonadismo primario en niñas consiste en una anomalía primaria de los ovarios. La causa más común de este trastorno es el síndrome de Turner, en que la falta de un segundo cromosoma X conduce a pérdida temprana de oocitos y aceleración de la fibrosis del estroma. Otros tipos de insuficiencia ovárica primaria son menos frecuentes e incluyen disgenesia gonadal 46,XY, disgenesia gonadal 46,XX, galactosemia e insuficiencia ovárica autoinmunitaria. La radiación y la quimioterapia también pueden causar insuficiencia ovárica primaria.

El hipogonadismo central consiste en una deficiencia hipotalámica o hipofisaria de GnRH o FSH/LH, respectivamente. El hipogonadismo central puede ser funcional o reversible y deberse a estrés, desnutrición, prolactinemia, ejercicio o enfermedad crónica. El hipogonadismo central permanente suele relacionarse con trastornos que causan deficiencias múltiples de hormona hipofisaria, como hipopituitarismo congénito, tumores del SNC o radiación craneal. La deficiencia aislada de gonadotropinas es poco común pero ocurre en el síndrome de Kallmann, que también se caracteriza por hiposmia o anosmia. En los hipogonadismos primario o central por lo general se observan signos de adrenarquia.

La menarquia tardía o amenorrea secundaria puede ser consecuencia de insuficiencia ovárica primaria o hipogonadismo central, o bien de hiperaldosteronismo, obstrucción anatómica que evita la salida del flujo menstrual o agenesia de los conductos de Müller. Este último trastorno se conoce como síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser y se caracteriza por ausencia de vagina y varias anomalías uterinas, con o sin anomalías renales y esqueléticas.

Las niñas con síndrome de insensibilidad completa a andrógenos (defectos del receptor de andrógenos) por lo común presentan amenorrea primaria, desarrollo mamario y ausencia de vello sexual. La persona afectada (46,XY) tiene testículos funcionales que producen hormona inhibidora de los conductos de Müller durante la vida fetal. Así, no ocurre desarrollo de los conductos de Müller (trompas de Falopio o útero). Los genitales externos son femeninos por la falta de acción de andrógenos. En la pubertad la testosterona producida en los testículos sufre aromatización, lo cual produce desarrollo mamario.

Valoración clínica

La historia clínica debe documentar si hubo inicio de la pubertad y, en su caso, cuándo ocurrió ésta, así como nivel de ejercicio, consumo nutricional, presencia de factores de estrés, sentido del olfato, síntomas de enfermedad crónica y antecedentes familiares de pubertad retrasada. Hay que valorar los patrones de crecimiento para determinar si la velocidad de crecimiento y el aumento de peso han sido apropiados. La exploración física debe enfocarse en las proporciones corporales, desarrollo mamario y genital, y estigmas del síndrome de Turner. Debe considerarse la exploración o ecografía pélvica, en especial en niñas con amenorrea primaria.

Primero debe solicitarse una valoración de la edad ósea. Si esta última es menor a la compatible con el inicio de la pubertad (<12 años en niñas) la valoración debe dirigirse a la causa del retraso en la edad ósea. Si la talla baja coincide con velocidad de crecimiento normal, es probable que haya retraso constitucional del crecimiento. Si la velocidad de crecimiento es anormal, las pruebas de laboratorio pueden incluir biometría hemática completa, tasa de eritrosedimentación, perfil químico y pruebas de función hepática y renal para buscar enfermedades médicas crónicas no diagnosticadas. También puede estar indicada la valoración en busca de hipotiroidismo y deficiencia de hormona del crecimiento. La medición de FSH y LH podría ser innecesaria en casos de retraso de la edad ósea, porque las concentraciones prepuberales son bajas en condiciones normales. Hay que considerar la determinación del cariotipo si hay talla corta o se encuentran estigmas de síndrome de Turner.

Si la paciente ha alcanzado una edad ósea de más de 12 años compatible con el inicio de la pubertad, y en la exploración física hay datos mínimos o ausentes de pubertad, la medición de las concentraciones de FSH y LH permiten la diferenciación entre insuficiencia ovárica primaria e hipogonadismo central. A dicha insuficiencia también se le llama hipogonadismo hipergonadotrópico, ya que se observa ausencia de retroalimentación de estrógenos al cerebro, lo cual incrementa la FSH-LH. Por tanto, si las gonadotropinas están altas, el siguiente paso del proceso de valoración consiste en obtener el cariotipo, porque la causa más común de hipogonadismo hipergonadotrópico en niñas es el síndrome de Turner. El hipogonadismo central se caracteriza por niveles bajos de gonadotropina y la valoración subsiguiente se enfoca a determinar si el hipogonadismo es funcional o permanente. En este caso pueden ser útiles las pruebas de laboratorio para buscar enfermedad crónica e hiperprolactinemia, así como una MRI craneal.

En niñas que presentan desarrollo mamario adecuado y amenorrea puede recurrirse a una prueba con progesterona para determinar si la producción de estrógeno es suficiente. Las niñas que producen estrógeno presentan hemorragia por abstinencia hormonal luego de cinco a 10 días de progesterona, en tanto que aquellas con deficiencia estrogénica presentan ausencia de sangrado o uno muy escaso. La excepción ocurre en pacientes con ausencia de útero (insensibilidad a andrógenos o síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser), ya que tienen suficiente estrógeno pero no presentan hemorragia por abstinencia hormonal. La causa más común de amenorrea en niñas que producen suficiente estrógeno es el síndrome de poliquistosis ovárica. La valoración de pacientes con deficiencia de estrógeno es similar a la que se realiza en quienes presentan retraso de la pubertad.

Tratamiento

El tratamiento de sustitución en niñas con hipogonadismo se inicia con estrógeno solo en la dosis más baja disponible. Se utilizan preparaciones orales como estradiol o parches tópicos. El tratamiento cíclico con estrógenos-progesterona se inicia 12 a 18 meses después y finalmente puede cambiarse a píldoras anticonceptivas para mayor conveniencia. La farmacoterapia con progesterona es necesaria para contrarrestar los efectos del estrógeno sobre el útero, dado que el estrógeno sin oposición puede fomentar hiperplasia endometrial. El estrógeno también es necesario para la mineralización ósea normal y la prevención de osteoporosis.

4. Amenorrea secundaria

Véase la revisión de amenorrea en el capítulo 3.

ANOMALÍAS EN EL DESARROLLO PUBERAL DE VARONES Y LA FUNCIÓN TESTICULAR

1. Pubertad precoz en varones

Se habla de pubertad precoz en varones si las características sexuales secundarias aparecen antes de los nueve años de edad. La frecuencia de pubertad precoz central es mucho más baja en niños que en niñas, pero los primeros están más propensos a tener anomalías asociadas del SNC (cuadro 32-9).

En niños pueden observarse diversos tipos de pubertad precoz independientes de gonadotropinas (periféricas) (cuadro 32-9). El incremento en la producción de andrógenos suprarrenales a partir de un tumor suprarrenal o una forma virilizante de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) causa cambios puberales en este grupo. En la pubertad precoz familiar masculina independiente de gonadotropinas (testotoxicosis), una mutación del receptor LH en la célula de Leydig sufre activación autónoma, lo que origina producción testicular de testosterona pese a que existan concentraciones prepuberales de LH. El síndrome de McCune-Albright también puede ocurrir en varones. Los tumores de células de Leydig en los testículos causan crecimiento testicular unilateral de inicio rápido con manifestaciones físicas de exceso de testosterona. Los tumores que secretan gonadotropina coriónica humana (hCG) como los teratomas, germinomas del SNC y hepatoblastomas, también pueden causar pubertad precoz en varones, ya que la hCG puede estimular a las células de Leydig para que produzcan testosterona.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

En el desarrollo precoz, los signos de presentación más frecuentes incluyen aumento de la velocidad de crecimiento y surgimiento de vello púbico. El tamaño testicular puede diferenciar la precocidad central, en la que se observa aumento del volumen testicular, de causas independientes de gonadotropinas en que los testículos suelen ser pequeños (menos de 2 cm en su eje longitudinal). Los tumores testiculares se asocian con crecimiento testicular asimétrico o unilateral.

B. Exámenes de laboratorio

El incremento en las concentraciones de testosterona verifica el estado puberal precoz, pero no diferencia el origen. Al igual que en las niñas, las concentraciones séricas basales de LH y FSH pueden no encontrarse en el rango puberal en varones con pubertad precoz central, pero la respuesta de LH a la estimulación con GnRH es de tipo puberal. La precocidad sexual causada por CAH suele asociarse con concentraciones plasmáticas anormales de dehidroepiandrosterona, androstenediona, 17-hidroxiprogesterona (en la CAH debido a deficiencia de 21-hidroxilasa), 11-desoxicortisol (en la CAH por deficiencia de 11-hidroxilasa) o una combinación de estos esteroides (véase la sección Corteza suprarenal). Las concentraciones séricas de gonadotropina coriónica humana β (hCG β) permiten identificar la presencia de un tumor que produce hCG (p. ej., disgerminoma del SNC o hepatoma) en varones con precocidad isosexual al parecer verdadera (es decir, que se acompaña de agrandamiento testicular), pero con supresión de gonadotropinas después de las pruebas con GnRH.

C. Imagenología

Todo varón con pubertad precoz central debe someterse a MRI craneal para valorar las anomalías del SNC. La ecografía puede ser de utilidad para detectar tumores hepáticos, suprarrenales y testiculares.

Tratamiento

El tratamiento de la pubertad precoz verdadera idiopática es similar al de las niñas. El tratamiento del síndrome de McCune-Albright o de la hiperplasia familiar de células de Leydig con fármacos que bloquean la síntesis de esteroides (p. ej., cetoconazol), antiandrógenos (p. ej., espironolactona) o una combinación de ambos ha tenido éxito. Se han utilizado antagonistas estrogénicos (p. ej., tamoxifeno) o inhibidores de la aromatasa (p. ej., anastrazol o letrozol) para retrasar la maduración esquelética o el cierre epifisario temprano.

2. Retraso de la pubertad

Los varones deben valorarse por retraso de la pubertad cuando no se observan características sexuales secundarias hacia los 14 años de edad o han pasado más de cinco años desde el primer signo de pubertad sin que se complete el crecimiento genital.

La causa más común de retraso en la pubertad en varones (al igual que en niñas) es el retraso constitucional del crecimiento, una variante normal del crecimiento que se describe con detalle en una sección previa de este capítulo. La insuficiencia testicular puede ser primaria, como resultado de ausencia, función deficiente o destrucción de tejido testicular, o secundaria (central), por insuficiencia hipofisaria o hipotalámica. La insuficiencia testicular primaria puede deberse a anorquia, síndrome de Klinefelter y otras anomalías de los cromosomas sexuales, defectos enzimáticos en la síntesis de testosterona o inflamación y destrucción de los testículos después de infección (parotiditis), trastornos autoinmunitarios, radiación, traumatismo o tumor.

El hipogonadismo central puede acompañar al panhipopituitarismo, síndrome de Kallmann (deficiencia de GnRH con anosmia) o deficiencias aisladas de LH o FSH. Las lesiones destructivas en la hipófisis anterior o cerca de ésta (en especial los craneofaringiomas y gliomas), al igual que las infecciones, pueden originar disfunción hipotalámica o hipofisaria. Los síndromes de Prader-Willi y de Laurence-Moon (síndrome de Bardet-Biedl) a menudo se relacionan con deficiencia de LH y FSH secundaria a deficiencia de GnRH. Las deficiencias de gonadotropinas pueden ser parciales o completas. Puede haber trastorno funcional o reversible de las gonadotropinas en las enfermedades crónicas, desnutrición, hiperprolactinemia, hipotiroidismo o con el ejercicio excesivo.

Valoración clínica

La anamnesis debe enfocarse a investigar cuándo inició la pubertad (si es el caso), el descenso testicular, los síntomas de enfermedad crónica, antecedentes nutricionales, el sentido del olfato y antecedentes familiares de retraso de la pubertad. La exploración física debe incluir proporciones corporales, peso y talla, etapa puberal, ubicación, tamaño y consistencia de los testículos. Los testículos de tamaños inferiores a 2 cm de longitud son prepuberales; los testículos de más de 2.5 cm de longitud sugieren crecimiento puberal precoz.

Como primer paso para la valoración del niño con retraso en la pubertad se solicitan radiografías de la mano y muñeca izquierdas, a fin de valorar la edad ósea. Si se encuentra retraso en la edad ósea (<11 a 12 años de edad) y la velocidad de crecimiento es normal, el diagnóstico más probable es retraso constitucional del crecimiento.

Los exámenes de laboratorio incluyen medición de las concentraciones de LH y FSH (en especial si la edad ósea es de más de 12 años). La elevación de las gonadotropinas indica hipogonadismo primario o insuficiencia testicular. La causa más común de hipogonadismo primario en varones es el síndrome de Klinefelter; no obstante, la presentación habitual de este trastorno no consiste en retraso de la pubertad sino en incapacidad para completar la pubertad con una discrepancia entre el tamaño testicular (pequeño) y el grado de virilización. Si las cifras de gonadotropinas son bajas, el diagnóstico es hipogonadismo central y la valoración adicional debe dirigirse a buscar deficiencias de hormonas hipofisarias, enfermedades crónicas o desnutrición (o ambos), hiperprolactinemia y anomalías del SNC.

Tratamiento

Los varones con retraso constitucional simple pueden recibir un curso breve (cuatro a seis meses) de testosterona de depósito en dosis bajas (50 a 75 mg/mes) para estimular una apariencia puberal y dar un “impulso” a su desarrollo. En adolescentes con hipogonadismo permanente, el tratamiento con testosterona de depósito se inicia con 50 a 75 mg/mes por vía intramuscular y puede usarse hasta que se complete el crecimiento. Después puede usarse una dosis más cercana a la del adulto (150 a 200 mg cada dos a tres semanas). Una alternativa reciente a las inyecciones intramusculares es la testosterona en gel, ya sea como paquetes individuales o como bomba que proporciona dosis predeterminadas de gel. Éste debe aplicarse a diario, por lo general después del baño. El tratamiento específico para la deficiencia de GnRH con suministro subcutáneo intermitente de GnRH puede originar fertilidad en individuos con insuficiencia hipotalámica-hipofisaria. Sin embargo, la inconveniencia del tratamiento y la necesidad de dosis repetidas por periodos prolongados de tiempo han limitado su aplicación en pediatría.

3. Criptorquidia

La criptorquidia (testículos no descendidos) es un trastorno común, más a menudo unilateral y del lado derecho. Casi 4% de los varones nacidos a término tienen un testículo no descendido, y la proporción es más elevada en prematuros (9 a 30%). En más de 50% de estos pacientes los testículos descienden hacia el tercer mes de vida. Al año, la prevalencia de criptorquidia es cercana a 1%. Puede ocurrir descenso ulterior en la pubertad, tal vez estimulado por gonadotropinas endógenas.

El riesgo de infertilidad y neoplasias testiculares es alto en casos de criptorquidia. Se desconoce la incidencia precisa de fertilidad alterada, cuyas cifras varían en los estudios informados. Sin embargo, los cambios histopatológicos se observan a edad tan temprana como seis meses en niños con testículos no descendidos. La tasa de neoplasias informadas en el testículo criptorquídico es de 48.9 por 100 000, 22 veces mayor que lo que se aprecia en la población general. Además, los tumores se desarrollan en el testículo contralateral, lo cual indica que las anomalías en el desarrollo testicular (disgenesia) pueden ser bilaterales en la criptorquidia unilateral. En la mayor parte de los casos, la criptorquidia verdadera parece ser consecuencia de disgenesia testicular. Los testículos criptorquídicos con frecuencia tienen una arteria espermática corta o un suministro sanguíneo deficiente. Aunque la colocación escrotal temprana de estos testículos (orquidopexia) evita el daño ulterior relacionado con la ubicación intraabdominal, los testículos por lo general continúan siendo anormales, la espermatogénesis es poco frecuente y el riesgo de neoplasia maligna se incrementa.

Puede ocurrir criptorquidia en forma aislada o relacionarse con otros datos. Las anomalías en el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal predisponen a criptorquidia. La biosíntesis de andrógenos o los defectos del receptor también pueden predisponer a criptorquidia y virilización insuficiente.

Nunca debe establecerse el diagnóstico de criptorquidia bilateral en un varón recién nacido con apariencia sana hasta que se haya considerado la posibilidad de que el niño sea una mujer con virilización plena y posible CAH con pérdida de sales que puede ocasionar la muerte.

Manifestaciones clínicas

En lactantes menores de tres a cuatro meses de edad, las concentraciones de LH, FSH y testosterona ayudan a establecer si hay testículos. Después de este tiempo se realiza prueba de estimulación con HCG para confirmar la presencia o ausencia de testículos en el abdomen. La ecografía, CT y MRI pueden detectar los testículos en la región inguinal, pero los estudios no son fiables por completo para localizarlos en el abdomen.

Diagnóstico diferencial

Al palpar los testículos puede provocarse reflejo cremastérico, lo que ocasiona retracción de los testículos hacia el conducto inguinal o el abdomen (seudocriptorquidia). Para evitar la retracción, primero hay que colocar los dedos sobre el anillo abdominal y la porción superior del conducto inguinal, a fin de obstruir el ascenso. También es útil realizar la exploración mientras el niño se encuentra en cuclillas o en una tina con agua tibia. No es necesario instituir tratamiento para los testículos retráctiles, ya que el pronóstico para el descenso y función testicular es excelente.

Tratamiento

A. Tratamiento quirúrgico

La recomendación actual para el tratamiento de la criptorquidia es que un cirujano experimentado realice la orquidopexia quirúrgica si los testículos no han descendido al año de edad.

B. Tratamiento hormonal

Se ha recurrido a diversos regímenes terapéuticos, como administración de 250 a 1 000 UI de HCG dos veces a la semana durante cinco días. Este tratamiento por lo general provoca el descenso de los testículos retráctiles, pero no suele ser exitoso para tratar la criptorquidia. Está indicado el tratamiento de sustitución con andrógenos (p. ej., testosterona de depósito) en el varón que no cuenta con testículos funcionales después de la edad normal de la pubertad.

4. Ginecomastia

La ginecomastia es un trastorno común y autolimitado que puede aparecer hasta en 75% de los varones en edad puberal. La ginecomastia de la adolescencia se resuelve por lo general en un plazo de dos años, pero puede no hacerlo en forma total si ocurre en grado extremo. En ocasiones, la ginecomastia puede formar parte del síndrome de Klinefelter o presentarse en niños que toman antidepresivos o usan marihuana. Debe considerarse el tratamiento, ya sea médico (antiestrógenos o inhibidores de la aromatasa) o quirúrgico, en casos prolongados o graves. Este tema se analiza con mayor detalle en el capítulo 3.

TUMORES TESTICULARES

Los principales tumores malignos de los testículos son los seminomas y los teratomas. Los seminomas son raros en la infancia; pueden ser productores de hormonas. El principal tumor productor de hormonas en los testículos es el de células de Leydig. A menudo se relaciona con precocidad sexual. Se han informado otros tumores testiculares (coriocarcinomas y disgerminomas) en relación con precocidad sexual. El tratamiento de los tumores testiculares consiste en su extirpación quirúrgica; no se utiliza quimioterapia ni radioterapia en niños, a menos que haya neoplasia de grado alto o metástasis. El pronóstico en pacientes con tumores de células de Leydig suele ser favorable.

La corteza suprarrenal del adulto tiene una distribución regional de producción terminal de esteroides. La zona glomerulosa externa es la fuente principal de aldosterona, en tanto que la zona fasciculada produce cortisol y pequeñas cantidades de mineralocorticoides. La zona reticular interna produce sobre todo andrógenos y estrógenos. Una zona fetal o corteza provisional, que predomina durante el desarrollo fetal, produce glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos, pero es hasta cierto punto deficiente en 3β-ol deshidrogenasa (véase figura 32-6). Por tanto, la progesterona generada en la placenta sirve como el principal precursor para la producción suprarrenal de cortisol y aldosterona en la etapa fetal.

La corteza suprarrenal produce cortisol con el control de la corticotropina hipofisaria (hormona adrenocorticotrópica [ACTH]) (véanse figura 32-1 y cuadro 32-1), que a su vez es regulada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH), un péptido hipotalámico. La interacción compleja del SNC influye en la secreción de CRH que, junto con la retroalimentación negativa del cortisol sérico, conduce a un patrón diurno distintivo de liberación de ACTH y cortisol. La concentración de ACTH alcanza su máximo durante las primeras horas de la mañana; al final de la tarde tiene un pico menor y por la noche llega a su punto más bajo. La concentración de cortisol sérico sigue este patrón con un retraso de unas cuantas horas. En ausencia de retroalimentación de cortisol, tanto la CRH como la ACTH muestran hipersecreción drástica.

Los glucocorticoides son fundamentales para la expresión génica normal en una gran variedad de células. En exceso, son tanto catabólicos como anabólicos; es decir, promueven la liberación de aminoácidos hacia la proteína muscular. También antagonizan la acción de la insulina y facilitan la lipólisis. Los glucocorticoides ayudan a mantener la presión arterial, ya que promueven el tono vascular periférico y la retención de sodio y agua.

Los mineralocorticoides (en especial la aldosterona en seres humanos) promueven la retención de sodio y estimulan la excreción de potasio en los túbulos distales. Aunque la ACTH puede estimular la producción de aldosterona, el regulador predominante de la secreción de esta hormona es el sistema renina-angiotensina-aldosterona sensible a volumen y sodio. El aumento en las concentraciones de potasio sérico también influye en forma directa sobre la liberación de aldosterona a partir de la corteza.

La producción de andrógenos (dehidroepiandrosterona y androstenediona) por la zona reticular es insignificante en niños prepúberes. Al inicio de la pubertad, la producción de andrógenos se incrementa y puede ser un factor importante en la dinámica de esta etapa en ambos sexos. La glándula suprarrenal es una fuente importante de andrógenos en la mujer púber y adulta.

INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL (CRISIS SUPRARRENAL, ENFERMEDAD DE ADDISON)

Las principales causas de insuficiencia suprarrenal son defectos enzimáticos hereditarios (hiperplasia suprarrenal congénita), destrucción autoinmunitaria de las glándulas (enfermedad de Addison) e insuficiencia suprarrenal central después de neoplasia intracraneal o su tratamiento, o defectos congénitos en la línea media relacionados con hipoplasia del nervio óptico (displasia septoóptica). Puede aparecer una forma rara de insuficiencia suprarrenal familiar asociada con esclerosis cerebral y paraplejía espástica (adrenoleucodistrofia). La enfermedad de Addison puede ser familiar y se ha descrito junto con hipoparatiroidismo, candidosis, hipotiroidismo, anemia perniciosa, hipogonadismo y diabetes mellitus como uno de los síndromes autoinmunitarios poliglandulares. Con menor frecuencia, el tumor destruye la glándula o hay calcificación o hemorragia (síndrome de Waterhouse-Friederichsen). La enfermedad suprarrenal secundaria a infecciones oportunistas (micóticas o tuberculosas) se informa en casos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. En niños, la insuficiencia suprarrenal central debida a tumor hipofisario anterior primario es rara. Puede haber trastorno temporal con pérdida de sal debido a deficiencia parcial de mineralocorticoides o ausencia de respuesta renal (seudohipoaldosteronismo) durante la lactancia o como resultado de pielonefritis.

Las enfermedades agudas, cirugía, traumatismos o hipertermia pueden precipitar una crisis suprarrenal en pacientes con insuficiencia suprarrenal. Los pacientes con insuficiencia suprarenal primaria por lo general tienen mayor riesgo de padecer crisis que pongan en riesgo la vida, que aquellos con deficiencia central de ACTH. Esto se debe a la secreción intacta de mineralocorticoides y la secreción autónoma de cortisol a niveles bajos en la deficiencia central de ACTH.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

1. Forma aguda (crisis suprarrenal). Las manifestaciones incluyen náusea y vómito, diarrea, dolor abdominal, deshidratación, fiebre (que puede ser seguida de hipotermia), debilidad, hipotensión, colapso circulatorio y confusión o coma. El incremento de pigmentación puede asociarse con insuficiencia suprarenal primaria, como resultado de la actividad estimuladora de melanocitos de la molécula progenitora hipersecretada de ACTH.

2. Forma crónica. Las manifestaciones incluyen fatiga, hipotensión, debilidad, incapacidad para aumentar o perder peso, aumento del apetito de alimentos salados (insuficiencia primaria), vómito y deshidratación. En la insuficiencia suprarrenal primaria puede encontrarse bronceado difuso con mayor pigmentación sobre puntos de presión, cicatrices y mucosas. En la placa torácica puede observarse un corazón reducido.

B. Datos de laboratorio

1. Que sugieren insuficiencia corticosuprarrenal. En la insuficiencia suprarrenal primaria están disminuidos los niveles de sodio y bicarbonato séricos, la presión arterial parcial de dióxido de carbono, el pH sanguíneo y el volumen sanguíneo. Las cifras de potasio sérico y nitrógeno ureico están incrementadas. Los niveles de sodio urinario y la razón de sodio a potasio son inadecuados para el grado de hiponatriemia. En la insuficiencia suprarrenal central, los niveles séricos de sodio pueden estar un tanto disminuidos como resultado de excreción deficiente de agua. Puede haber eosinofilia y linfopenia moderada en cualquier forma de la insuficiencia.

2. Pruebas confirmatorias

A. PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON ACTH (COSINTROPINA). En la insuficiencia suprarrenal primaria (es decir, que se origina en la propia glándula), las concentraciones plasmáticas de cortisol y aldosterona no logran incrementarse de modo importante más allá de niveles basales, luego de 60 min de una dosis intravenosa de ACTH (250 μg). Para diagnosticar insuficiencia suprarenal central se administra una dosis baja de ACTH (1 μg).

B. CONCENTRACIONES SéRICAS BASALES DE ACTH. Están disminuidas en la insuficiencia suprarrenal primaria e incrementadas en la insuficiencia suprarrenal central.

C. EXCRECIÓN DE CORTISOL URINARIO LIBRE Y 17-HIDROXICORTICOESTEROIDE. Estos valores están disminuidos.

D. PRUEBA DE CRH. Esta prueba puede usarse para valorar la respuesta de todo el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. Después de la administración de CRH ovina, las concentraciones séricas de ACTH y cortisol se miden durante un periodo de 2 h. Es posible verificar la presencia de un eje intacto o ubicar el sitio de afección mediante una interpretación cuidadosa de estos resultados.

Diagnóstico diferencial

Hay que diferenciar la insuficiencia suprarrenal aguda de infecciones agudas graves, coma diabético, diversas alteraciones del SNC e intoxicación aguda. En el periodo neonatal, la insuficiencia suprarrenal puede ser indistinguible en el plano clínico de la dificultad respiratoria, hemorragia intracraneal o sepsis. Debe distinguirse entre insuficiencia corticosuprarrenal crónica y anorexia nerviosa, ciertos trastornos musculares (p. ej., miastenia grave), nefritis perdedora de sal e infecciones crónicas debilitantes, y debe considerarse en casos de hipoglucemia espontánea recurrente.

Tratamiento

A. Insuficiencia aguda (crisis suprarrenal)

1. Succinato sódico de hidrocortisona. Se administra succinato sódico de hidrocortisona con dosis inicial de 50 mg/m² por vía intravenosa durante 2 a 5 min, o por vía intramuscular; después, se administra por vía intravenosa, 12.5 mg/m² cada 4 a 6 h hasta que se logre la estabilización y pueda tolerarse el tratamiento oral.

2. Líquidos y electrólitos. En la insuficiencia suprarrenal primaria se administran glucosa al 5 a 10% en solución salina normal, 10 a 20 ml/kg por vía intravenosa durante la primera hora, y se repite en caso necesario para restablecer el volumen vascular. Se continúa en adelante con solución salina normal a una y media o dos veces los requerimientos de líquidos de mantenimiento. Además, pueden necesitarse dosis intravenosas rápidas (bolos) de glucosa (glucosa al 10%, 2 ml/kg) cada 4 a 6 h para la hipoglucemia. En la insuficiencia suprarrenal central, la administración de líquidos sistemática suele ser adecuada después de restablecer el volumen vascular e instituir la sustitución de cortisol.

3. Fludrocortisona. Cuando se tolera el consumo oral se inicia fludrocortisona, 0.05 a 0.15 mg diarios, y se continúa mientras sea necesario cada 12 a 24 h para la insuficiencia suprarrenal primaria.

4. Fármacos inotrópicos. Rara vez se requieren inotrópicos como dopamina y dobutamina. Sin embargo, la sustitución adecuada de cortisol es fundamental debido a que los fármacos vasotensores pueden ser ineficaces en la insuficiencia suprarrenal.

5. Síndrome de Waterhouse-Friderichsen con infecciones fulminantes. Los adrenocorticoesteroides y la noradrenalina para el tratamiento o profilaxis de las infecciones fulminantes siguen siendo controvertidos; los corticoesteroides pueden aumentar la reacción de Shwartzman generalizada en casos de meningococemia que causa la muerte. Sin embargo, hay que considerar los corticoesteroides en presencia de una posible insuficiencia suprarrenal, en especial con hipotensión y colapso circulatorio.

B. Tratamiento de mantenimiento

Después de la estabilización inicial, el tratamiento de sustitución más efectivo es la hidrocortisona, combinada con fludrocortisona en la insuficiencia suprarrenal primaria. Hay que evitar el tratamiento excesivo debido a que puede conducir a obesidad, retraso del crecimiento y características cushingoides. Pueden requerirse hidrocortisona, fludrocortisona o cloruro de sodio adicionales, solos o en combinación en caso de enfermedad aguda, cirugía, traumatismo u otras reacciones de estrés. Hay que proporcionar tratamiento suprarrenal de apoyo siempre que se realice intervención quirúrgica en individuos que en algún momento recibieron tratamiento prolongado con adrenocorticoesteroides.

1. Glucocorticoides. Se administra una dosis de mantenimiento de 6 a 10 mg/m²/día de hidrocortisona (o equivalente) por vía oral en dos a tres dosis divididas. La dosis de todos los glucocorticoides se incrementa a 30 a 50 mg/m²/día durante las enfermedades intercurrentes o en otros momentos de estrés.

2. Mineralocorticoides. En la insuficiencia suprarrenal primaria se administra fludrocortisona, 0.5 a 0.15 mg por vía oral al día en dosis única o dos dosis divididas. Se recomienda la vigilancia periódica de la presión arterial para evitar sobredosificación.

3. Sal. El niño debe tener acceso libre a la sal de mesa. Se realizan mediciones frecuentes de la presión arterial en decúbito dorsal en busca de hipertensión. En el lactante suele requerirse complementación con 3 a 5 meq Na⁺/kg/día mediante adición de la solución inyectable (4 mg/ml) a la leche de fórmula o materna, hasta que se inicie el consumo de alimentos sólidos.

C. Corticoesteroides en pacientes con insuficiencia suprarrenal que se someten a cirugía

1. Antes de la cirugía. Se administra succinato sódico de hidrocortisona, 30 a 50 mg/m²/día por vía intravenosa 1 h antes de la cirugía.

2. Durante la cirugía. Se administra succinato sódico de hidrocortisona, 25 a 100 mg por vía intravenosa, con glucosa al 5 a 10% en solución salina durante toda la cirugía.

3. Durante la recuperación. Se administra succinato sódico de hidrocortisona, 12.5 mg/m² por vía intravenosa cada 4 a 6 h hasta que se toleren dosis orales. La dosis oral de tres a cinco veces la dosis de mantenimiento se continúa hasta que se supere el estrés agudo; a partir de ese momento, el paciente puede regresar a la dosis de mantenimiento.

Evolución y pronóstico

El curso de la insuficiencia suprarrenal aguda es rápido y la muerte puede ocurrir en unas cuantas horas, en especial en lactantes, a menos que se proporcione un tratamiento adecuado. La recuperación espontánea es poco probable. Los individuos que han recibido tratamiento a largo plazo con adrenocorticoesteroides pueden presentar colapso suprarrenal si se someten a cirugía u otro estrés agudo. Pueden requerirse dosis farmacológicas de glucocorticoides durante estos episodios de por vida. En todas las formas de insuficiencia suprarrenal aguda, hay que observar al paciente con cuidado una vez que haya pasado la crisis y valorarlo con pruebas de laboratorio para conocer el grado de insuficiencia suprarrenal permanente.

Si se trata en forma adecuada, la insuficiencia suprarrenal crónica puede ser compatible con una vida normal.

HIPERPLASIAS SUPRARRENALES CONGÉNITAS

Generalidades

Las mutaciones autosómicas recesivas en las enzimas implicadas en la esteroidogénesis suprarrenal durante la vida fetal conducen a alteración en la biosíntesis de cortisol con aumento resultante en la secreción de ACTH. Los excesos de ACTH más adelante causan hiperplasia suprarrenal con mayor producción de diversos precursores de hormonas suprarrenales, lo que incluye andrógenos. La mayor pigmentación, en especial del escroto, labios mayores y pezones, suele deberse a secreción excesiva de ACTH. La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) suele (en >80% de los pacientes) ser resultado de deficiencia de 21-hidroxilasa homocigota (citocromo P-450 C21) (véase figura 32-6). En su forma grave, la producción excesiva de andrógenos suprarrenales comienza durante el primer trimestre de desarrollo fetal y resulta en virilización de los fetos femeninos y en choque hiponatriémico hipovolémico que pone en riesgo la vida (crisis suprarrenal) en el recién nacido. Otros defectos enzimáticos que conducen con menor frecuencia a hiperplasia suprarrenal congénita incluyen deficiencias de 11-hidroxilasa, 3β-ol deshidrogenasa, 20,22-desmolasa, 18-hidroxilasa-17 y 22-desmolasa. Los síndromes clínicos relacionados con cada uno de estos defectos pueden anticiparse (véanse figura 32-6 y cuadro 32-11).

Los estudios de pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa indican que el tipo clínico (con consumo de sal o sin él) suele ser constante en una misma familia y que hay una relación genética cercana entre el gen de 21-hidroxilasa y el complejo de antígeno leucocitario humano en el cromosoma 6. Este último dato ha permitido mayor precisión en el diagnóstico prenatal y la detección heterocigota. Los estudios poblacionales indican que el gen defectuoso está presente en 1:250 a 1:100 personas y que la incidencia del trastorno es de 1:15 000 a 1:5 000. La detección en masa para este defecto enzimático, mediante el uso de una técnica de papel con microfiltro para medir la 17- hidroxiprogesterona, se ha establecido en algunos estados de la Unión Americana.

Se han informado presentaciones atípicas de deficiencia de 21-hidroxilasa con frecuencia cada vez mayor. Las personas afectadas tienen un fenotipo normal al nacimiento, pero desarrollan virilización más adelante en la infancia, adolescencia o inicio de la etapa adulta. En estos casos (que en el pasado se denominaban deficiencia enzimática de inicio tardío o adquirida) los resultados de los estudios hormonales son característicos de deficiencia de 21-hidroxilasa. También se ha identificado una forma asintomática en que los individuos carecen de las características fenotípicas del trastorno, pero en los estudios hormonales tienen resultados idénticos a los de aquellos pacientes con deficiencia atípica de 21-hidroxilasa. La forma atípica parece ser menos grave que la clásica. Dado que los miembros de la misma familia pueden tener formas clásica, atípica y asintomática, los trastornos pueden deberse a variaciones alélicas de la misma enzima.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

1. En mujeres. La anormalidad de los genitales externos puede variar de agrandamiento leve del clítoris a fusión completa de los pliegues labioescrotales, lo cual configura un escroto, uretra peniana y cuerpo peniano, con suficiente agrandamiento del clítoris para formar un glande de tamaño normal (véase el cuadro 32-8). Pueden encontrarse signos de insuficiencia suprarrenal (pérdida de sal) durante los primeros días de vida, a menudo en la primera o segunda semana. En casos raros, la insuficiencia suprarrenal no ocurre durante meses o años. Cuando el defecto enzimático es leve, puede no ocurrir pérdida de sal y predomina la virilización (forma virilizante simple). Cuando la deficiencia de 21-hidroxilasa u 11-hidroxilasa sin pérdida de sal no se trata, tanto la tasa de crecimiento como la maduración esquelética se aceleran y los pacientes tienen apariencia musculosa. El vello púbico aparece temprano (a menudo antes del segundo año), el acné puede ser excesivo y la voz se vuelve más profunda. Puede desarrollarse pigmentación excesiva. La talla final del adulto suele afectarse.

2. En varones. El lactante del sexo masculino parece normal al nacimiento, pero puede aparecer una crisis perdedora de sal durante las primeras dos a cuatro semanas de vida. En formas más leves es posible que no ocurran crisis perdedoras de sal. En estas circunstancias, se observa agrandamiento del pene y aumento de la pigmentación durante los primeros meses de vida. Otros síntomas y signos son similares a los que se aprecian en mujeres. Los testículos no están agrandados, excepto en casos infrecuentes en que el varón tiene células suprarrenales aberrantes (en reposo) en los testículos, las cuales producen agrandamiento unilateral o bilateral, a menudo asimétrico. En el defecto aislado raro de la actividad de 17,20-desmolasa puede haber genitales ambiguos debido a producción deficiente de andrógenos (véase figura 32-6).

B. Datos de laboratorio

1. Sangre. Los estudios hormonales son esenciales para un diagnóstico preciso. En el cuadro 32-11 se presentan los datos característicos de deficiencias enzimáticas.

2. Estudios genéticos. Hay que obtener un diagnóstico cromosómico rápido en cualquier neonato con genitales ambiguos.

C. Imagenología

La ecografía suprarrenal, CT y MRI pueden ser útiles para definir la anatomía pélvica o las suprarrenales agrandadas, o bien para ubicar un tumor suprarrenal. Los vaginogramas con contraste y la ecografía pélvica pueden ayudar a delinear la anatomía interna en el recién nacido con genitales ambiguos.

Tratamiento

A. Tratamiento médico

Los objetivos terapéuticos en la hiperplasia suprarrenal congénita consisten en normalizar la velocidad de crecimiento y la maduración esquelética con la menor dosis de glucocorticoides que suprima la función suprarrenal. El uso de cantidades excesivas de glucocorticoides conduce a los efectos indeseables del síndrome de Cushing. La sustitución de mineralocorticoides ayuda a mantener una homeostasis electrolítica normal, aunque las dosis excesivas de mineralocorticoides originan hipertensión.

1. Glucocorticoides. Al inicio, la administración parenteral u oral de hidrocortisona en dosis de 30 a 50 mg/m²/día suprime la esteroidogénesis suprarrenal anormal en un lapso de dos semanas. Cuando se ha logrado la supresión suprarrenal (que se evidencia por la normalización de 17-hidroxiprogesterona sérica) se sigue un curso de dosis de mantenimiento de 15 a 20 mg/m²/día en dos a tres dosis divididas. Entre 50 y 60% de la dosis diaria debe proporcionarse al final de la tarde para suprimir el aumento matutino de ACTH. La dosis se ajusta para mantener una velocidad de crecimiento y maduración esquelética normales. Se ha utilizado una variedad de andrógenos séricos y urinarios para vigilar la idoneidad del tratamiento, lo que incluye 17-hidroxiprogesterona, androstenediona y pregnanetriol urinario; sin embargo, ninguno se ha aceptado en forma universal. En mujeres adolescentes, la menstruación normal es un índice sensible de la idoneidad del tratamiento. Éste debe continuarse de por vida tanto en varones como en mujeres debido a la posibilidad de degeneración neoplásica de la glándula suprarrenal hiperplásica. En las mujeres embarazadas que sufren hiperplasia suprarrenal congénita, la supresión adecuada de la secreción de andrógenos suprarenales es fundamental para evitar la virilización del feto, sobre todo cuando éste es femenino.

2. Mineralocorticoides. Se administra fludrocortisona en dosis de 0.05 a 0.15 mg por vía oral una vez al día o en dos dosis divididas. Se recomienda la vigilancia periódica de la presión arterial y la renina plasmática para ajustar la dosis.

B. Tratamiento quirúrgico

Está indicada la consulta con un urólogo experimentado en la reconstrucción de genitales femeninos en mujeres afectadas, tan pronto como sea posible durante la infancia.

Evolución y pronóstico

Si el tratamiento se inicia en la lactancia temprana, es posible evitar los efectos metabólicos anormales y la progresión de la masculinización. El tratamiento con glucocorticoides permite un crecimiento, desarrollo y maduración sexual normales. Sin embargo, cuando no se controla en forma adecuada, la hiperplasia suprarenal congénita conduce a precocidad sexual y masculinización a lo largo de la infancia. Los individuos afectados serán altos durante la infancia, pero bajos en la edad adulta, ya que la velocidad de maduración esquelética es rápida con el cierre prematuro resultante de las epífisis. Si el tratamiento se retrasa o es inadecuado hasta que culmine el desarrollo somático (12 a 14 años, según lo determine la edad ósea), puede haber precocidad sexual central verdadera tanto en varones como en mujeres.

Es importante educar al paciente respecto a la necesidad de someterse a tratamiento de por vida, para garantizar el cumplimiento durante la adolescencia y más adelante en la vida. La virilización y las reconstrucciones genitales quirúrgicas múltiples se asocian con riesgo alto de alteraciones psicosexuales en pacientes del sexo femenino. La valoración y el apoyo psicológicos son componentes fundamentales de la atención.

HIPERFUNCIÓN CORTICOSUPRARRENAL (ENFERMEDAD Y SÍNDROME DE CUSHING)

Generalidades

El síndrome de Cushing puede ser consecuencia de secreción excesiva de esteroides suprarrenales en forma autónoma (adenoma o carcinoma), secreción excesiva de ACTH hipofisaria (enfermedad de Cushing), secreción ectópica de ACTH o exposición crónica a medicamentos glucocorticoides exógenos. En niños menores de 12 años, el síndrome de Cushing suele ser yatrógeno (secundario a dosis farmacológicas de ACTH o glucocorticoides). Raras veces puede deberse a tumor suprarrenal, hiperplasia suprarrenal, adenoma hipofisario o, en casos más raros, tumor extrahipofisario productor de ACTH.

Manifestaciones clínicas

A. Síntomas y signos

1. Exceso de glucocorticoides. Adiposidad, más notable en la cara, cuello y tronco (la almohadilla de grasa en el área interescapular es característica); fatiga; facies pletórica; estrías púrpuras; formación fácil de hematomas; osteoporosis; hipertensión; intolerancia a la glucosa; dorsalgia; emaciación y debilidad musculares, así como notable retraso del crecimiento y maduración esquelética.

2. Exceso de mineralocorticoides. Hipopotasiemia, hipernatriemia leve con retención de agua, aumento del volumen sanguíneo, edema e hipertensión.

3. Exceso de andrógenos. Hirsutismo, acné y grados variables de virilización. Irregularidades menstruales en niñas mayores.

B. Datos de laboratorio

1. Sangre

A. CONCENTRACIONES DE CORTISOL PLASMÁTICO. Las cifras son altas con pérdida de la variación diurna normal. La determinación de niveles de cortisol entre la medianoche y las 2 a.m. puede ser un indicador sensible de pérdida de la variación.

B. CONCENTRACIONES SÉRICAS DE CLORURO Y POTASIO. Estos valores pueden estar reducidos. Las concentraciones séricas de sodio y bicarbonato pueden estar incrementadas (alcalosis metabólica).

C. CONCENTRACIONES SÉRICAS DE ACTH. Las concentraciones séricas de ACTH están reducidas en casos de tumores suprarrenales e incrementadas cuando hay tumores hipofisarios o extrahipofisarios productores de ACTH.

D. BIOMETRÍA HEMÉTICA COMPLETA. Es común la leucocitosis a expensas de polimorfonucleares, con linfopenia y eosinopenia. Puede observarse policitemia.

2. Cortisol salival. Este método, que no implica penetración corporal, permite medir en forma seriada las concentraciones de cortisol. Las pruebas pueden realizarse en el hogar. El cortisol salival obtenido a la medianoche es una prueba muy sensible y específica para hipercortisolismo.

3. Excreción de cortisol libre en orina de 24 h. En la actualidad se considera la prueba diagnóstica inicial más útil para documentar hipercortisolismo (aunque es posible que el cortisol salival a la medianoche sea una alternativa más razonable y práctica). Sus valores están incrementados.

4. Respuesta a la prueba de supresión a dexametasona. En la hiperfunción suprarrenal disminuye la supresión de la función suprarrenal mediante dosis pequeñas (0.5 mg) de dexametasona. Las dosis mayores (4 a 16 mg/día en cuatro dosis divididas) de este fármaco causan supresión de la actividad suprarrenal cuando la enfermedad es ocasionada por hipersecreción de ACTH, en tanto que el hipercortisolismo debido a adenomas y carcinomas suprarrenales rara vez se suprime.

5. Prueba de CRH. La prueba de estimulación con CRH, en conjunto con una muestra sinusal petrosa, es efectiva para distinguir entre formas hipofisarias y ectópicas de exceso de ACTH y para la lateralización de fuentes hipofisarias antes de la cirugía.

C. Imagenología

Las imágenes de la hipófisis pueden mostrar adenoma hipofisario. Las imágenes suprarrenales mediante CT pueden revelar adenoma o hiperplasia bilateral. Los estudios con radionúclidos de las suprarrenales pueden ser útiles en casos complejos. En los casos avanzados puede haber osteoporosis, evidente primero en la columna y la pelvis, con fracturas de compresión. La maduración esquelética puede estar retrasada.

Diagnóstico diferencial

Se sospecha que los niños con obesidad exógena (en especial la que se acompaña de estrías e hipertensión) tienen síndrome de Cushing. La talla, velocidad de crecimiento y maduración esquelética del individuo son útiles para diferenciar entre ambas entidades, ya que los niños con Cushing tienen velocidad de crecimiento deficiente, talla hasta cierto punto baja y retraso de la maduración esquelética, en tanto que los niños con obesidad exógena suelen tener velocidad de crecimiento normal o un poco aumentada, talla normal a alta y maduración esquelética avanzada. Además, el color de las estrías (púrpuras en el síndrome de Cushing, rosadas en la obesidad) y la distribución de la obesidad ayudan a la diferenciación. La excreción de cortisol libre en orina (en miligramos por gramo de creatinina) puede estar un poco incrementada en la obesidad, pero el cortisol salival a la medianoche es normal.

Tratamiento

En todos los casos de hiperfunción suprarrenal primaria debida a tumor está indicada, de ser posible, la extirpación quirúrgica. Hay que administrar glucocorticoides por vía parenteral en dosis farmacológicas durante y después de la cirugía hasta que el paciente se encuentre estable. Pueden requerirse glucocorticoides orales complementarios, así como potasio, sal y mineralocorticoides hasta que la glándula suprarrenal contralateral suprimida se haya recuperado, en ocasiones durante un periodo de varios meses. Se ha sugerido el uso de mitotano (un derivado DDT tóxico para la corteza suprarrenal) y aminoglutetimida (un inhibidor de la síntesis de esteroides), pero su eficacia en niños con tumores suprarrenales no se ha determinado. Los microadenomas hipofisarios pueden responder a la cirugía o radiación hipofisarias.

Pronóstico

El pronóstico del tumor maligno es desfavorable si no puede extirparse en su totalidad. Si es benigno, se espera la curación después de la preparación adecuada y la cirugía.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

El hiperaldosteronismo primario puede deberse a un adenoma o hiperplasia suprarrenales. Se caracteriza por parestesias, tetania, debilidad, enuresis nocturna, parálisis periódica, niveles séricos bajos de potasio y altos de sodio, hipertensión, alcalosis metabólica y producción de grandes volúmenes de orina alcalina con densidad baja que no responde a vasopresina. La prueba de tolerancia a la glucosa suele ser anormal. Las cifras de aldosterona plasmática y urinaria son altas. En contraste con la nefropatía o el síndrome de Bartter, la actividad de renina plasmática está suprimida, lo que repercute en una razón aldosterona:renina alta. En pacientes con tumor suprarrenal, la administración de ACTH puede incrementar aún más la excreción de aldosterona. La mejoría notable después de la administración de un antagonista de la aldosterona (como espironolactona) puede tener valor diagnóstico.

El tratamiento consiste en administración de glucocorticoides (hiperaldosteronismo que se soluciona con glucocorticoides o hiperaldosteronismo familiar tipo 1), espironolactona (hiperaldosteronismo familiar tipo 2) o adrenalectomía total o subtotal para hiperplasia, así como extirpación quirúrgica cuando hay un tumor.

USOS DE GLUCOCORTICOIDES Y HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NO ENDOCRINAS

Los glucocorticoides se usan en una variedad de trastornos infantiles por sus propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras. Se requieren dosis farmacológicas para obtener estos efectos, y las reacciones adversas son comunes.

Se dispone de numerosas preparaciones sintéticas que contienen proporciones variables de actividad de glucocorticoides a mineralocorticoides (cuadro 32-12).

Acciones

Los glucocorticoides ejercen acción directa o permisiva sobre casi todos los tejidos corporales. Sus principales efectos conocidos incluyen:

1. Gluconeogénesis en el hígado.

2. Estimulación de la degradación de grasa (lipólisis) y redistribución de la grasa corporal.

3. Catabolismo de las proteínas con aumento en la excreción de nitrógeno y fósforo.

4. Reducción del tejido linfoide y tímico y menor respuesta celular a la inflamación e hipersensibilidad.

5. Alteración de la excitación del SNC.

6. Retraso de la mitosis y migración de tejido conjuntivo, cicatrización de heridas deficiente.

7. Mejoría del tono capilar e incremento del volumen y la presión del compartimiento vascular.

Efectos secundarios del tratamiento

Cuando se requiere el uso prolongado de dosis farmacológicas de glucocorticoides, es común encontrar manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing. Pueden presentarse efectos secundarios con el uso de fármacos exógenos sintéticos por cualquier vía, lo que incluye inhalación y administración tópica, o con el uso de ACTH. El uso de una dosis mayor de glucocorticoides administrada una vez cada 48 h (tratamiento en días alternos) reduce la incidencia y gravedad de algunos de los efectos secundarios (cuadro 32-13).

Reducción de las dosis farmacológicas de esteroides

El uso prolongado de dosis farmacológicas de glucocorticoides induce supresión de la secreción de ACTH con la atrofia suprarenal subsiguiente. Así, la interrupción abrupta de glucocorticoides puede conducir a insuficiencia suprarrenal. Es más, la secreción de ACTH por lo general no se reanuda hasta que se proporcione el esteroide administrado en dosis subfisiológicas (<6 mg/m²/día por vía oral) durante varias semanas.

Si el tratamiento farmacológico con glucocorticoides se ha administrado durante menos de 10 a 14 días, es posible interrumpir el fármaco en forma abrupta (cuando el trastorno para el cual se prescribió lo permite) porque la supresión suprarrenal será breve. Sin embargo, se aconseja instruir al paciente y su familia sobre los síntomas y signos de insuficiencia suprarrenal, en caso de que surjan problemas.

Cuando se necesita disminuir la dosis para tratar el trastorno que obligó a la prescripción de glucocorticoides, una reducción de 25 a 50% cada dos a siete días es suficientemente rápida para posibilitar la observación de la sintomatología clínica. El uso de un esquema de administración en días alternos (es decir, una sola dosis cada 48 h) permite una reducción de 50% en la dosis total para dos días, al tiempo que proporciona el efecto farmacológico deseado. Si la reducción no es necesaria para la enfermedad subyacente, la dosis puede disminuirse con seguridad al rango fisiológico. Sin embargo, aunque la disminución rápida de la dosis al rango fisiológico no conduce a insuficiencia suprarrenal franca (porque se proporciona el cortisol exógeno adecuado), algunos pacientes pueden experimentar síndrome de abstinencia de esteroides, que se caracteriza por malestar, fatiga y pérdida de apetito. Estos síntomas pueden obligar a la disminución en dos o tres etapas en la dosis hasta el rango fisiológico.

Cuando se alcanza una dosis similar a la fisiológica (8 a 10 mg/m²/día de hidrocortisona o su equivalente) y se estabiliza la enfermedad subyacente, la dosis puede reducirse a 4 a 5 mg/m²/día sólo por la mañana. Esto permite la recuperación del eje suprarenal. Después de administrar esta dosis por cuatro a seis semanas, se valora la actividad suprarrenal endógena, para lo cual se miden las concentraciones plasmáticas de cortisol en ayuno entre las 7 y 8 a.m., antes de la dosis matutina de esteroides o mediante la prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH (1 µg de cosintropina seguida de medición de las concentraciones de cortisol después de 45 a 60 min). Cuando se sigue un esquema de días alternos, se mide el cortisol plasmático en la mañana antes del tratamiento. La concentración de cortisol plasmático que permanece dentro del rango fisiológico (>10 mg/100 ml) demuestra la reanudación del ritmo suprarrenal fisiológico basal. Entonces pueden interrumpirse los esteroides exógenos con seguridad, aunque se aconseja realizar un aprueba de provocación con glucocorticoides cuando resulte apropiado, hasta que se haya documentado la recuperación de la respuesta al esfuerzo.

Una vez que se ha reanudado la función suprarrenal fisiológica, la reserva o capacidad suprarrenales para responder al esfuerzo y a las infecciones puede determinarse mediante una prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH, en la cual se administra 1 μg de ACTH sintética (cosintropina) por vía intravenosa. Se mide el cortisol plasmático antes (momento cero) y 45 a 60 min después de la venoclisis. Una concentración de cortisol plasmático >18 mg/100 ml a los 60 min indica una reserva suprarrenal satisfactoria.

Incluso si los resultados de las pruebas son normales, los pacientes que han recibido tratamiento prolongado con glucocorticoides pueden presentar síntomas y signos de insuficiencia suprarrenal con el esfuerzo agudo, infección o cirugía, meses a años después de que se ha interrumpido el tratamiento. La vigilancia cuidadosa y (cuando sea necesario) el uso de pruebas de provocación con glucocorticoides, debe considerarse durante enfermedades graves y cirugía.

FEOCROMOCITOMA DE LA MÉDULA SUPRARRENAL

El feocromocitoma es un tumor raro en la infancia. Sólo 10% de los casos informados ocurre en la población pediátrica. El tumor puede ubicarse en cualquier sitio en que haya tejido cromafín (p. ej., médula suprarrenal, ganglios simpáticos o cuerpo de la carótida), tal vez por una menor apoptosis de las células de la cresta neural durante el desarrollo. Puede ser múltiple, recurrente y en ocasiones maligno. Las formas familiares incluyen feocromocitomas relacionados con neurofibromatosis tipo 1 de herencia dominante, MEN tipo 2 (descrita con anterioridad) y síndrome de von-Hippel-Lindau, así como mutaciones de los genes de deshidrogenasa de succinato. Los neuroblastomas, ganglioneuromas y otros tumores neurales, así como los tumores carcinoides, también pueden secretar aminas vasotensoras y simular un feocromocitoma.

Los síntomas de feocromocitoma suelen deberse a la secreción excesiva de adrenalina o noradrenalina y con gran frecuencia incluyen cefaleas, sudación, taquicardia e hipertensión. Otros síntomas son ansiedad, hipertensión, mareo, debilidad, náusea y vómito, diarrea, pupilas dilatadas con visión borrosa, dolor abdominal y precordial e inestabilidad vasomotora (enrojecimiento e hipotensión postural). Los síntomas sostenidos pueden conducir a daño cardiaco, renal, óptico o cerebral.

El diagnóstico mediante datos de laboratorio es posible en más de 90% de los casos. Se incrementan las concentraciones séricas y urinarias de catecolaminas, pero las anomalías pueden limitarse a periodos de sintomatología o paroxismo. Las concentraciones plasmáticas de metanefrinas libres son la prueba más sensible y el método ideal para el diagnóstico, aunque la fenoxibenzamina, los antidepresivos tricíclicos y los antagonistas de los receptores adrenérgicos β pueden producir resultados positivos falsos. Las concentraciones que se encuentran tres veces por arriba del rango normal son diagnósticas. Los valores intermedios pueden requerir pruebas adicionales con ácido vainililmandélico urinario y metanefrinas urinarias totales para la máxima especificidad. Las pruebas de provocación con histamina, tiramina o glucagon, así como las pruebas de fentolamina, pueden ser anormales pero son peligrosas y rara vez se requieren para el diagnóstico. Después de demostrar un tumor por medios bioquímicos, se usan métodos de imagen como CT o MRI para localizarlo. Cuando se dispone de ellos, la gammagrafía con ligandos funcionales como (123)I-MIBG, la tomografía por emisión de positrones con [¹⁸F]DA y la gammagrafía para receptores de somatostatina (con octreótido [¹²³I]Tir³ u octreótido [¹¹¹In]DTPA) son útiles para la valoración diagnóstica.

La extirpación laparoscópica del tumor es el tratamiento de preferencia; sin embargo, hay que emprender el procedimiento con gran cuidado y con el paciente estabilizado en forma adecuada. Se usa fenoxibenzamina oral o fentolamina intravenosa después de la cirugía. Puede ocurrir hipotensión profunda al extirpar el tumor, pero es posible controlarla con la administración de noradrenalina, cuya continuación puede ser necesaria durante uno a dos días.

A menos que hayan ocurrido cambios vasculares secundarios irreversibles, debe esperarse el alivio total de los síntomas después de la recuperación de un tumor benigno. Sin embargo, el pronóstico es desfavorable en pacientes con metástasis, que ocurren más a menudo con feocromocitomas grandes extrasuprarrenales.