Capítulo 34: Metabolopatías congénitas

Los trastornos en que los defectos en un solo gen causan bloqueos de importancia clínica en las vías metabólicas se conocen como metabolopatías congénitas. Durante varios años, después de que Garrod los describiera por vez primera en 1908, se consideraba que estos trastornos eran raros. Debido a que han aumentado la cantidad de metabolopatías reconocidas, ahora se sabe que son una importante causa de enfermedad en niños (incidencia calculada de 1:1 500 niños). Es posible tratar muchas de estas alteraciones en forma eficaz. Incluso cuando no se cuenta con un tratamiento específico, el diagnóstico adecuado permite a los padres tomar decisiones sobre los hijos que podrían tener en el futuro.

La alteración casi siempre se debe a la acumulación del sustrato enzimático detrás de un estrato metabólico o a la deficiencia del producto de la reacción. En algunos casos, el sustrato enzimático acumulado se difunde y tiene efectos adversos sobre órganos distantes; en otros casos, como en las enfermedades por almacenamiento lisosómico, el sustrato se acumula sobre todo en forma local.

Las manifestaciones clínicas de las metabolopatías cambian en gran medida entre las variantes leves y graves de casi todos estos trastornos. Muchos pacientes no muestran un fenotipo clásico debido a que las mutaciones no son idénticas, no obstante afecten al mismo gen.

Una primera estrategia terapéutica consiste en fomentar la menor actividad enzimática. La restitución genética es un objetivo a largo plazo, pero el problema de enviar genes a órganos blanco y controlar la acción genética la hace una opción irreal en este momento. El tratamiento de sustitución enzimática usando enzima recombinante administrada por vía intravenosa se ha desarrollado como una estrategia efectiva en trastornos por almacenamiento lisosómico. El trasplante de órganos (hígado o médula ósea) puede proporcionar una fuente de enzimas para ciertas alteraciones. Las dosis farmacológicas de un cofactor, como una vitamina, en ocasiones pueden ser efectivas para restaurar la actividad enzimática. De manera alterna, se diseñan algunas estrategias para enfrentar las consecuencias de las deficiencias enzimáticas. Las estrategias que se utilizan para evitar la acumulación de sustratos incluyen restricción de precursores en la dieta (p. ej., dieta baja en fenilalanina para la fenilcetonuria), evitar la inhibición del catabolismo, de una enzima en la síntesis del precursor (p. ej., NTBC en la tirosinemia tipo I) o eliminación del sustrato acumulado por medios farmacológicos (p. ej., tratamiento con glicina para la acidemia isovalérica) o con diálisis. También puede proporcionarse como suplemento un metabolito producido en forma inadecuada (p. ej., administración de glucosa para la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I).

Las metabolopatías pueden manifestarse en cualquier momento, afectar cualquier sistema orgánico y semejar muchos problemas pediátricos comunes. Este capítulo se enfoca en cuándo considerar un trastorno metabólico en el diagnóstico diferencial de problemas pediátricos comunes. Algunos de los trastornos más importantes se discuten aquí en detalle.

SOSPECHA DE METABOLOPATÍAS

Hay que considerar la posibilidad de metabolopatías en el diagnóstico diferencial de los neonatos enfermos de gravedad, niños con convulsiones, neurodegeneración, retraso mental, retraso del desarrollo, vómito recurrente, síndrome tipo Reye, hepatopatía parenquimatosa, miocardiopatía, acidosis inexplicable, hiperamoniemia e hipoglucemia. Hay que sospechar un error congénito cuando: (1) los cambios en la dieta se acompañen de síntomas; (2) el desarrollo del niño vaya en retroceso; (3) el niño muestre preferencias o aversiones alimentarias específicas, o (4) la familia tenga antecedentes de consanguinidad entre los padres o problemas que sugieran metabolopatías, como retraso o muerte inexplicable en parientes de primer o segundo grado.

Las manifestaciones físicas que se relacionan con metabolopatías incluyen alopecia o cabello anormal, manchas color rojo cereza en la retina o retinitis pigmentosa, cataratas u opacidad de la córnea, hepatomegalia o esplenomegalia, rasgos burdos, cambios esqueléticos (lo que incluye giba), regresión neurológica y ataxia o distonía intermitentes o progresivas. Otras características que pueden ser importantes en el contexto de antecedentes sospechosos incluyen retraso del crecimiento, microcefalia, exantema, ictericia, hipotonía e hipertonía.

El encontrar una causa inmediata de los síntomas no descarta un error congénito subyacente. Por ejemplo, la acidosis tubular renal y la cirrosis pueden deberse a un error congénito subyacente. Las crisis agudas pueden deberse a infecciones intercurrentes en algunas metabolopatías. Algunos errores de este tipo sugieren un diagnóstico de traumatismo no accidental (p. ej., acidemia glutárica tipo I) o intoxicación (p. ej., acidemia metilmalónica). Además, los niños con metabolopatías pueden estar en mayor riesgo de abuso o negligencia infantiles debido a su frustrante irritabilidad.

ESTUDIOS DE LABORATORIO

En el cuadro 34-1 se mencionan características clínicas y de laboratorio frecuentes en diferentes grupos de metabolopatías. En el cuadro 34-2 se presentan las pruebas de laboratorio que se usan con mayor frecuencia para diagnosticar estas enfermedades, ofreciendo sugerencias sobre su uso.

Los estudios de laboratorio casi siempre son necesarios para el diagnóstico de metabolopatías. Debe recurrirse a los electrólitos séricos y al pH para calcular la brecha aniónica y el estado acidobásico. En la mayor parte de los hospitales se cuenta con parámetros séricos de lactato, piruvato y amoniaco, pero hay que tener cuidado para obtener las muestras de modo apropiado. Hay que realizar estudios de aminoácidos y ácido orgánico, en instituciones especializadas, para asegurar un análisis y una interpretación precisos. Un número cada vez mayor de metabolopatías se diagnostica mediante la secuenciación del DNA, pero la interpretación de mutaciones individuales puede resultar problemática.

El médico debe saber qué enfermedades pueden detectarse con una prueba y en qué momento. Por ejemplo, los ácidos orgánicos urinarios pueden ser normales en pacientes con deficiencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena media o biotinidasa; la glicina puede estar aumentada sólo en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con encefalopatía por glicina. Un resultado que es normal en un estado fisiológico puede ser anormal en otro. Por ejemplo, la orina de un niño hipoglucémico luego de ayunar debe ser positiva para cetonas. En este niño, la ausencia de cetonas urinarias sugeriría un defecto en la oxidación de ácidos grasos.

Las muestras usadas para diagnosticar una enfermedad metabólica pueden obtenerse en la necropsia. De hecho, las muestras deben obtenerse en forma oportuna y analizarse directamente o almacenarse congeladas hasta que un análisis en particular esté justificado por los resultados del estudio post mortem, nueva información clínica o desarrollos en el área. Los estudios de otros familiares pueden ayudar a establecer el diagnóstico de un paciente fallecido. Puede ser posible demostrar que los padres son portadores heterocigotos de un trastorno en particular o que un hermano tiene el trastorno.

SITUACIONES CLÍNICAS COMUNES

1. Retraso mental

Algunas metabolopatías pueden causar retraso mental sin otras características distintivas. Las mediciones de aminoácidos séricos, ácidos orgánicos en orina y ácido úrico sérico deben obtenerse en todos los pacientes con retraso mental inespecífico. Las detecciones urinarias para mucopolisacáridos y succinilpurinas, y las pruebas séricas para glucoproteínas deficientes en carbohidratos son útiles porque estos trastornos no siempre se acompañan de manifestaciones físicas específicas. La ausencia de habla puede indicar trastornos de la creatina. Las anomalías cerebrales detectadas con resonancia magnética sugieren grupos específicos de trastornos (p. ej., anomalías de la migración cortical en desórdenes de la biogénesis peroxisómica).

2. Presentación aguda en el recién nacido

La enfermedad metabólica aguda en los neonatos es con mayor frecuencia el resultado de trastornos del metabolismo de las proteínas o los carbohidratos y sus características clínicas pueden ser indistinguibles de la sepsis. Los síntomas prominentes incluyen alimentación deficiente, vómito, alteración del estado mental o el tono muscular, temblores, convulsiones e ictericia. La acidosis o la alteración del estado mental fuera de proporción con los síntomas sistémicos deben aumentar la sospecha de un trastorno metabólico. Las determinaciones de laboratorio deben incluir electrólitos, amoniaco, lactato, glucosa, pH sanguíneo y cetonas urinarias, así como sustancias reductoras. Hay que medir la glicina en LCR si se sospecha encefalopatía por glicina. Es necesario realizar análisis de aminoácidos séricos y urinarios, ácido orgánico urinario y acilcarnitina sérica con muestras obtenidas antes de interrumpir el consumo oral, las cuales deben enviarse más tarde para su análisis si así lo indican los resultados de los análisis iniciales. Hay que investigar en el neonato la posibilidad de miocardiopatía o arritmias ventriculares mediante un análisis de acilcarnitina sérica.

3. Vómito y encefalopatía en el lactante o niño mayor

Es necesario medir los electrólitos, amoniaco, glucosa, pH urinario, sustancias reductoras de orina y cetonas urinarias en todos los pacientes con vómito y encefalopatía antes de que cualquier tratamiento afecte los resultados. Hay que obtener muestras de aminoácidos séricos, perfil de acilcarnitina sérica y análisis de ácido orgánico urinario desde el inicio y congelarlas mientras se espera a los resultados de los estudios iniciales. En presencia de un síndrome tipo Reye (es decir, vómito, encefalopatía y hepatomegalia), hay que valorar de inmediato los niveles de aminoácidos, acilcarnitinas, carnitina y ácidos orgánicos. La hipoglucemia con cetonas urinarias o séricas demasiado bajas sugiere el diagnóstico de defectos de la oxidación de ácidos grasos.

4. Hipoglucemia

La duración del ayuno, presencia o ausencia de hepatomegalia y respiraciones de Kussmaul proporcionan claves para el diagnóstico diferencial de hipoglucemia. Hay que obtener los niveles séricos de insulina, cortisol y hormona del crecimiento a la brevedad. También se miden las cetonas urinarias, ácidos orgánicos urinarios, lactato plasmático, perfil de acilcarnitina sérica, niveles de carnitina, amoniaco y ácido úrico. La producción de cuerpos cetónicos no suele ser eficiente en el neonato, y la cetonuria en un recién nacido hipoglucémico o acidótico sugiere un error congénito. En el niño mayor, las cifras urinarias de cetonas demasiado bajas sugieren un error congénito en la oxidación de ácidos grasos. De la valoración en la generación de cetonas se requiere medición cuantitativa simultánea de 3-hidroxibutirato, acetoacetato y ácidos grasos libres en el suero, que deben correlacionarse con un ayuno de duración suficiente y la edad. Los metabolitos que se obtienen durante un episodio agudo pueden ser de gran utilidad y descartan la necesidad de una prueba formal de ayuno.

5. Hiperamoniemia

Pueden aparecer síntomas de hiperamoniemia y avanzar con rapidez o en forma insidiosa. Al principio aparecen reducción del apetito, irritabilidad y cambios conductuales con vómito, ataxia, letargo, convulsiones y coma que aparecen a medida que aumentan los niveles de amoniaco. La taquipnea también es característica y se debe a un efecto directo sobre el impulso respiratorio. La exploración física no puede excluir la presencia de hiperamoniemia y hay que medir el amoniaco sérico siempre que haya la posibilidad de hiperamoniemia.

La hiperamoniemia grave puede deberse a trastornos en el ciclo de la urea, acidemia orgánica o trastornos en la oxidación de ácidos grasos (como deficiencia de translocasa carnitina-acilcarnitina) o, en el lactante prematuro, hiperamoniemia transitoria del neonato. La causa a menudo puede determinarse al medir los aminoácidos séricos cuantitativos (p. ej., citrulina), carnitina y ésteres de acilcarnitina en plasma, y ácidos orgánicos y ácido orótico en orina. Suele haber alcalosis respiratoria cuando hay defectos en el ciclo de la urea e hiperamoniemia transitoria del neonato, en tanto que la acidosis es característica de la hiperamoniemia debida a acidemias orgánicas.

6. Acidosis

Las metabolopatías pueden causar acidosis crónica o aguda a cualquier edad, con o sin una brecha aniónica en aumento. Hay que considerar metabolopatías cuando ocurre acidosis con vómito recurrente o hiperamoniemia y cuando la acidosis es desproporcionada en relación con el estado clínico. La acidosis que obedece a un error congénito puede ser difícil de corregir. Las causas principales de acidosis metabólica por brecha aniónica son acidosis láctica, cetoacidosis (lo que incluye producción anormal de cuerpos cetónicos como en la deficiencia de cetotiolasa β), acidemia metilmalónica u otras acidurias orgánicas, intoxicación (etanol, metanol, etilenglicol y salicilato) y uremia. Las causas de acidosis metabólica que no se deben a brecha aniónica incluyen pérdida de base en caso de diarrea o acidosis tubular renal (acidosis tubular renal aislada o síndrome de Fanconi renal). Si se detecta pérdida renal de bicarbonato, entonces debe distinguirse entre la acidosis tubular renal aislada y un trastorno tubular renal más generalizado o síndrome de Fanconi, mediante la detección de pérdidas renales de fósforo y aminoácidos. Las metabolopatías que se relacionan con acidosis tubular renal o síndrome de Fanconi renal incluyen cistinosis, tirosinemia tipo I, enfermedades de palmitoiltransferasa de carnitina I y mitocondriales. Hay que valorar los niveles de glucosa y amoniaco séricos, así como el pH y las cetonas urinarias. Deben obtenerse muestras para aminoácidos y ácidos orgánicos de inmediato y valorarse con la misma premura o congelarse para su análisis posterior, dependiendo a qué grado se sospecha un error congénito. Es útil determinar los valores de lactato y piruvato en sangre del paciente con acidosis crónica, incluso si los niveles de ácido orgánico urinario son normales. Las concentraciones de lactato y piruvato son difíciles de interpretar en quien está enfermo en forma aguda, pero en ausencia de choque, las cifras altas de ácido láctico sugieren acidosis láctica primaria.

Los pacientes con acidosis, hipoglucemia e hiperamoniemia graves pueden encontrarse muy enfermos; los síntomas leves al inicio pueden empeorar con rapidez y en pocas horas pueden presentarse un estado de coma y la muerte. Sin embargo, con un tratamiento oportuno e intensivo, los pacientes se pueden recuperar por completo, incluso luego de un coma profundo. Es necesario detener todo el consumo oral. Hay que administrar suficiente glucosa por vía intravenosa para evitar o minimizar el catabolismo en un paciente con un error congénito conocido que está en riesgo de una crisis. La mayoría de las alteraciones responden en forma favorable a la administración de glucosa, aunque pocas (p. ej., acidosis láctica primaria debida a deficiencia de deshidrogenasa de piruvato) no lo hacen. Después de descartar trastornos de la oxidación de ácidos grasos, el instituir emulsiones intravenosas de grasas (p. ej., intralípidos) puede proporcionar un ingreso calórico crucial. La hiperamoniemia grave o en aumento debe tratarse por medios farmacológicos o con diálisis, y la acidosis grave tratarse con bicarbonato. Pueden instituirse medidas más específicas luego de establecer el diagnóstico.

Los criterios para hacer pruebas de detección en neonatos incluyen su frecuencia, consecuencias si no se trata, capacidad del tratamiento para mitigar las consecuencias, costo de las pruebas y costo del tratamiento. Todos los estados de la Unión Americana hacen pruebas en busca de fenilcetonuria e hipotiroidismo. En la mayor parte de los estados, a los neonatos se les realizan pruebas de detección para galactosemia. Otros trastornos frecuentes que suelen buscarse en recién nacidos incluyen enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, homocistinuria debida a deficiencia de cistationina β y deficiencia de biotinidasa. Las pruebas de detección neonatal extensas, usando espectrometría de masa en serie, permiten detectar diversos trastornos de los aminoácidos, ácidos orgánicos y metabolismo de los ácidos grasos.

Algunas pruebas de detección miden un metabolito (p. ej., fenilalanina) que se vuelve anormal con el tiempo y la exposición a los alimentos. En estos casos, la enfermedad no puede detectarse de manera confiable hasta que se haya establecido el consumo del sustrato. Otras pruebas (p. ej., para deficiencia de biotinidasa) miden la actividad de una enzima y pueden realizarse en cualquier momento. Las transfusiones pueden causar resultados falsos positivos en estos casos y la exposición de la muestra al calor puede arrojar un resultado falso positivo. Los avances tecnológicos han aumentado la importancia de las detecciones neonatales, pero también se han acompañado de cambios adicionales. Por ejemplo, aunque la espectrometría de masa en serie puede detectar muchos más trastornos durante el periodo neonatal, el consenso sobre el diagnóstico y tratamiento para algunas enfermedades aún está en etapa de desarrollo.

Las pruebas de detección no son diagnósticas y deben realizarse estudios diagnósticos cuando se obtenga un resultado anormal en las pruebas de detección. Lo que es más, debido a que se pueden obtener resultados falsos negativos, una prueba de detección neonatal normal no descarta un trastorno.

El momento en que la American Academy of Pediatrics (entre las 24 y 72 h de vida) recomienda realizar la detección neonatal es adecuado para descubrir fenilcetonuria, pero el hipotiroidismo, por ejemplo, puede pasarse por alto cuando las pruebas de detección se realizan al mismo tiempo. El alta temprana de los neonatos origina problemas importantes en relación con la detección neonatal, tanto con resultados falsos negativos como falsos positivos. Sin embargo, hay que realizar en todos los neonatos pruebas de detección antes de ser dados de alta del hospital.

La respuesta apropiada a un escrutinio anormal depende del trastorno en cuestión y del valor de predicción de la prueba. Por ejemplo, cuando se hacen estudios para detectar galactosemia mediante una prueba enzimática, la ausencia total de la actividad enzimática tiene un alto grado de predicción de galactosemia clásica. La incapacidad para tratar puede conducir sin demora a la muerte. En este caso, es necesario iniciar el tratamiento de inmediato mientras se espera a los estudios diagnósticos. Sin embargo, en la fenilcetonuria, una dieta con restricción de fenilalanina es dañina para un lactante que obtuvo un resultado falso positivo en la prueba de detección, en tanto que la dietoterapia arroja un resultado excelente en el neonato que sí está afectado cuando el tratamiento se instituye durante las primeras semanas de vida. Así, el tratamiento de la fenilcetonuria sólo debe iniciarse una vez que el diagnóstico se confirma. Los médicos deben combinar las recomendaciones actuales de la American Academy of Pediatrics con las leyes y reglamentos estatales, y la consulta con su centro metabólico local, para establecer estrategias adecuadas para cada hospital y consultorio.

ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO

El glucógeno es un polímero muy ramificado de la glucosa que se almacena en el hígado y los músculos. Diferentes defectos enzimáticos afectan su biosíntesis y degradación. Las formas hepáticas de las glucogenosis causan retraso del crecimiento, hepatomegalia e hipoglucemia grave en ayunas. Incluyen deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (tipo I; enfermedad de von Gierke), deficiencia de enzima desramificadora (tipo III), deficiencia de fosforilasa hepática (tipo VI) y deficiencia de cinasa de fosforilasa (tipo IX), que en condiciones normales regulan la actividad de la fosforilasa hepática. Hay dos formas de deficiencia de glucosa-6-fosfatasa: en la tipo Ia, la glucosa-6-fosfatasa catalítica es deficiente; en la tipo Ib, el transportador de glucosa-6-fosfatasa es el deficiente. Esta última forma también se acompaña de neutropenia. La glucogenosis tipo IV, deficiencia de enzima ramificadora, por lo general se presenta con cirrosis hepática progresiva.

Las formas miopáticas de glucogenosis afectan el músculo esquelético. La miopatía esquelética con debilidad o rabdomiólisis puede apreciarse en la deficiencia de fosforilasa muscular (tipo V), deficiencia de fosfofructocinasa (tipo VII) y deficiencia de maltasa ácida (tipo II; enfermedad de Pompe). La forma infantil de enfermedad de Pompe también se acompaña de miocardiopatía hipertrófica y macroglosia. El trastorno gluconeogenético de deficiencia de fructosa-1,6-bisfosfatasa se presenta con acidosis láctica importante e hipoglucemia retrasada con ayuno.

Diagnóstico

Las cuantificaciones iniciales en sangre incluyen glucosa, lactato, triglicéridos, colesterol, ácido úrico, transaminasas y cinasa de creatina. Las pruebas funcionales incluyen respuesta de la glucemia al ayuno y a la administración de glucagon; en las variantes miopáticas resulta útil hacer pruebas de esfuerzo en isquemia. Para confirmar el diagnóstico se requieren análisis enzimáticos en leucocitos, hígado o músculo. Los trastornos que pueden diagnosticarse a partir de análisis en células rojas o blancas de la sangre incluyen la deficiencia de la enzima desramificadora (tipo III) y la cinasa de fosforilasa (tipo IX). La enfermedad de Pompe suele poder diagnosticarse mediante una prueba de maltasa ácida en una muestra sanguínea, con confirmación en fibroblastos. La glucogenosis tipo I suele poder diagnosticarse mediante estudios moleculares.

Tratamiento

El tratamiento está diseñado para prevenir la hipoglucemia y evitar el almacenamiento secundario de metabolitos como el aumento de lactato en la glucogenosis tipo I. En las formas hepáticas más graves, debe proporcionarse una dieta estricta con restricción de azúcares libres y cantidades medidas de almidón de maíz no cocinado, que lentamente libera glucosa en la luz intestinal. Se han informado resultados favorables después de la alimentación continua con carbohidratos durante la noche o con tratamiento de almidón de maíz no cocinado. Las complicaciones tardías, incluso luego de años de tratamiento, incluyen glomeruloesclerosis focal y segmentaria, adenoma o carcinoma hepático y gota. La terapia para restitución enzimática en la enfermedad de Pompe corrige la miocardiopatía, pero la respuesta en la miopatía esquelética es variable y los resultados óptimos se observan en pacientes que reciben tratamiento temprano y aquellos en los que existe cierta cantidad de material de reacción cruzada.

GALACTOSEMIA

La galactosemia clásica se debe a deficiencia casi total de uridiltransferasa de galactosa-1-fosfato. La acumulación de galactosa-1-fosfato en el hígado y los túbulos renales causa enfermedad del parénquima hepático y síndrome de Fanconi renal. El inicio de la enfermedad grave está marcado en el neonato por vómito, ictericia (tanto directa como indirecta), hepatomegalia e inicio rápido de insuficiencia hepática luego de iniciar la alimentación con leche. La cirrosis hepática es progresiva. Sin tratamiento, es común que ocurra la muerte en el plazo de un mes, a menudo debida a sepsis por Escherichia coli. Las cataratas, que se deben a la acumulación de galactitol en el cristalino, suelen desarrollarse en un plazo de dos meses en los casos no tratados, pero suelen ser reversibles con tratamiento. Al instituir sin demora una dieta libre de galactosa, el pronóstico de supervivencia sin hepatopatía es excelente. Incluso cuando la restricción alimentaria se instituye al principio, los pacientes con galactosemia están en mayor riesgo de déficit del habla y el lenguaje, así como de insuficiencia ovárica. Algunos pacientes tienen retraso mental progresivo, temblores y ataxia. Se observan variantes más leves de galactosemia con un mejor pronóstico en todas las poblaciones.

El trastorno es autosómico recesivo con una incidencia cercana a 1:40 000 nacidos vivos. Debido a que la enfermedad puede ser grave en la lactancia, el escrutinio neonatal es frecuente. La detección se logra al demostrar una deficiencia enzimática en los eritrocitos mediante la prueba de Beutler o al confirmar aumento de la galactosa sérica.

Diagnóstico

En lactantes que reciben alimentos que contienen galactosa, los datos de laboratorio incluyen galactosuria e hipergalactosemia junto con proteinuria y aminoaciduria. La ausencia de sustancias reductoras de orina no excluye el diagnóstico. La galactosa-1-fosfato está incrementada en los eritrocitos. Cuando se sospecha el diagnóstico, debe buscarse uridiltransferasa de galactosa-1-fosfato en los eritrocitos. Las transfusiones sanguíneas arrojan resultados falsos negativos y deterioro de la muestra con resultados falsos positivos.

Tratamiento

Debe instituirse una dieta libre de galactosa tan pronto como se establezca el diagnóstico. El apego a la dieta debe vigilarse mediante la determinación de los niveles de galactosa-1-fosfato en los eritrocitos. El manejo adecuado de la dieta requiere no sólo la exclusión de la leche, sino la comprensión del contenido de galactosa en los alimentos. Hay que evitar la galactosa de por vida con restitución adecuada de calcio.

INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA

La intolerancia hereditaria a la fructosa es un trastorno autosómico recesivo en que la actividad deficiente de la aldolasa de fructosa-1-fosfato provoca hipoglucemia y acumulación en los tejidos de fructosa-1-fosfato luego de ingerir fructosa. Otras anomalías incluyen retraso del crecimiento, vómito, ictericia, hepatomegalia, proteinuria y aminoaciduria generalizada. Si no se trata, el trastorno puede avanzar a muerte por insuficiencia hepática.

Diagnóstico

El diagnóstico se sospecha al encontrar fructosuria o glucoforma de transferrina anormal en el paciente no tratado. La aparición de hipoglucemia e hipofosfatemia después de una prueba de carga de fructosa vigilada de cerca (200 mg/kg) es diagnóstica. El diagnóstico se confirma al encontrar una menor actividad enzimática de la aldolasa de fructosa-1-fosfato en el hígado. Algunos pacientes pueden diagnosticarse mediante la identificación de una de las mutaciones comunes en el análisis de DNA, pero su ausencia no excluye el diagnóstico.

Tratamiento

El tratamiento consiste en la exclusión estricta de fructosa en la dieta. Por lo general se requieren complementos vitamínicos. La terapéutica se complica porque muchos fármacos y vitaminas se venden con una base de sucrosa. La vigilancia del tratamiento puede hacerse mediante un análisis de glucoforma de transferrina. Si el apego a la dieta es deficiente, puede ocurrir retraso del crecimiento físico. El crecimiento se reanuda cuando se prescriben restricciones dietéticas más estrictas. Si el trastorno se reconoce al inicio, los prospectos de un desarrollo normal son buenos. A medida que los individuos afectados crecen, pueden reconocer la asociación de náusea y vómito con la ingestión de alimentos que contienen fructosa y evitarlos de manera selectiva.

Los trastornos más comunes del metabolismo energético central de las mitocondrias son la deficiencia de deshidrogenasa de piruvato y las deficiencias de los componentes de la cadena respiratoria. Los trastornos del ciclo de Krebs incluyen deficiencias de fumarasa, deshidrogenasa de 2-cetoglutarato y ligasa de succinil-CoA. En muchos, pero no todos los pacientes, el lactato está alto ya sea en la sangre o el líquido cefalorraquídeo. En la deficiencia de deshidrogenasa de piruvato, la relación lactato:piruvato es normal, en tanto que en los trastornos de la cadena respiratoria está incrementada. Hay que tener cuidado de distinguir entre el incremento de lactato debido a estas alteraciones (denominadas acidosis láctica primaria) y el aumento de lactato que es consecuencia de hipoxia, isquemia o problemas de muestreo. En el cuadro 34-3 se presentan algunas de las causas de acidosis láctica primaria.

Los pacientes con un defecto en el complejo de deshidrogenasa de piruvato a menudo tienen agenesia del cuerpo calloso o síndrome de Leigh (lesiones en el globo pálido, el núcleo dentado y la materia gris periacueductal). Pueden presentar dismorfismo facial leve. La alteración recurrente del estado metal, la ataxia y la acidosis recurrentes son típicas de muchos trastornos del metabolismo del piruvato. El defecto genético más común es el componente E₁ ligado a X, en que los varones portan mutaciones más leves y las mujeres más graves que conducen a lesiones cerebrales quísticas.

Los trastornos de la cadena respiratoria son frecuentes (1:5 000) e implican un grupo heterogéneo de defectos genéticos que producen una diversidad de síndromes clínicos (ahora >50) de gravedad y presentación variables. Los trastornos pueden afectar múltiples órganos. El siguiente grupo de síntomas (que no pretende constituir un listado exhaustivo) puede sugerir un trastorno de la cadena respiratoria:

1. General: detención del crecimiento y el desarrollo.

2. Cerebro: neurodegeneración progresiva, síndrome de Leigh, convulsiones mioclónicas, atrofia cerebral y leucodistrofia subcortical.

3. Ojo: neuropatía óptica, retinitis pigmentosa y oftalmoplejía externa progresiva.

4. Oídos: sordera nerviosa; generales, retraso del crecimiento.

5. Músculos: miopatía con menor resistencia o rabdomiólisis.

6. Riñones: síndrome de Fanconi renal.

7. Endocrinos: diabetes mellitus e hipoparatiroidismo.

8. Intestinales: insuficiencia pancreática o hepática o seudoobstrucción.

9. Piel: áreas de hipopigmentación.

10. Corazón: miocardiopatía, defectos de la conducción y arritmias.

Los trastornos de la cadena respiratoria se encuentran entre las causas más comunes de problemas del desarrollo neurológico estáticos, progresivos o autolimitados en niños. Los pacientes pueden presentarse con datos inespecíficos como hipotonía, retraso del crecimiento o acidosis tubular renal o con características más específicas, como oftalmoplejía o miocardiopatía. Los síntomas suelen combinarse en síndromes clínicamente reconocibles en relación con causas genéticas específicas. Pueden notarse fibras rojas aserradas y anomalías mitocondriales en el estudio histológico del músculo. Trece de los más de 100 genes que controlan la actividad de la cadena respiratoria son parte del genoma mitocondrial. Por lo tanto, la herencia de los defectos en la cadena respiratoria puede ser mendeliana o materna.

Diagnóstico

La deficiencia de deshidrogenasa de piruvato se diagnostica mediante una prueba enzimática en los leucocitos o fibroblastos. Puede confirmarse mediante análisis molecular. El diagnóstico de los trastornos de la cadena respiratoria se basa en una convergencia de datos clínicos, bioquímicos, morfológicos, enzimáticos y moleculares. Las características patológicas clásicas de los trastornos mitocondriales son la acumulación de mitocondrias que producen fibras rojas aserradas en la biopsia de músculo esquelético y formas anormales e inclusiones en la microscopia electrónica. No obstante, estos hallazgos sólo se presentan en 5% de los niños. El análisis enzimático del músculo esquelético o el tejido hepático se complica por una sobreposición entre el intervalo normal y el de afectación. El análisis del DNA mitocondrial en sangre o tejido puede permitir la identificación de alguna mutación diagnóstica. En la actualidad se reconoce un número en rápido aumento de genes nucleares que inducen defectos en la cadena respiratoria. Los niños con defectos para el mantenimiento del mtDNA suelen presentarse con enfermedad hepática y neurodegeneración, y se diagnostican a partir de la secuenciación de los genes nucleares responsables. Aunque se han publicado criterios diagnósticos, la causa de la acidemia láctica todavía no se define en muchos pacientes. En algunos casos, la genética y el pronóstico quizás estén claros, pero en muchos otros no pueden predecirse ni el pronóstico ni el riesgo genético.

Tratamiento

Una dieta cetógena es útil en algunos casos de deficiencia de deshidrogenasa de piruvato. En pacientes fortuitos con deficiencia de coenzima Q primaria, la administración de coenzima Q es muy efectiva. Otros tratamientos son de valor teórico, con pocos datos sobre la eficacia. Se ha intentado con tiamina y ácido lipoico en pacientes con deficiencias del complejo de la deshidrogenasa de piruvato, y la coenzima Q y riboflavina han sido de utilidad en algunos pacientes con defectos de la cadena respiratoria. Se ha intentado con ácido dicloroacético en las deficiencias de deshidrogenasa de piruvato y en los trastornos de la cadena respiratoria, con una respuesta clínica variable y efectos adversos.

TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA

El amoniaco se deriva sobre todo del catabolismo de los aminoácidos y las enzimas del ciclo de la urea lo convierten a un grupo amino. Los pacientes con defectos graves (a menudo aquellas enzimas al inicio del ciclo de la urea) suelen presentarse en la infancia con hiperamoniemia grave, vómito y encefalopatía, que rápidamente origina la muerte. En pacientes con defectos genéticos más leves, el curso puede ser más benigno con vómito y encefalopatía después de la ingestión de proteínas o infección. Aunque los defectos en la sintetasa de ácido argininosuccínico (citrulinemia) y liasa de ácido argininosuccínico (acidemia argininosuccínica) pueden causar hiperamoniemia grave en la lactancia, el curso clínico habitual es crónico con retraso mental. La deficiencia de transcarbamilasa de ornitina está ligada al cromosoma X. El resto de los trastornos del ciclo de la urea es autosómico recesivo. La edad al inicio de los síntomas varía con la actividad enzimática residual, el consumo de proteínas, el crecimiento y factores de estrés como la infección. Incluso en una misma familia, los varones con deficiencia de la transcarbamilasa de ornitina tienen intolerancia a las proteínas. Algunos desarrollan síntomas similares a migraña después de cargas de proteínas y otros presentan episodios de vómito y encefalopatía luego de la ingestión de proteínas, infecciones o durante el trabajo de parto y el alumbramiento, los cuales ponen en peligro la vida. La tricorrexia nudosa es común en individuos con la forma crónica de acidemia argininosuccínica.

Diagnóstico

Hay que medir el amoniaco en sangre en cualquier neonato con enfermedad aguda en quien no sea obvia una causa de la misma. En los defectos del ciclo de la urea, la hiperamoniemia temprana se relaciona con alcalosis respiratoria. La citrulina sérica está baja o indetectable en la sintetasa de fosfato de carbamoil y la deficiencia de transcarbamilasa de ornitina, incrementada en la acidemia argininosuccínica y muy alta en la citrulinemia. Se encuentran grandes cantidades de ácido argininosuccínico en la orina de pacientes con acidemia argininosuccínica. El ácido ortótico urinario está incrementado en lactantes con deficiencia de transcarbamilasa de ornitina. Es posible diagnosticar citrulinemia y acidemia argininosuccínica in utero mediante pruebas enzimáticas adecuadas, pero la sintetasa de fosfato de carbamoil y la deficiencia de transcarbamilasa de ornitina in utero sólo por métodos moleculares.

Tratamiento

Durante el tratamiento de la crisis hiperamoniémica aguda hay que suspender el consumo de proteínas y deben administrarse glucosa y lípidos para reducir la degradación proteínica endógena a partir del catabolismo. Hay que administrar arginina por vía intravenosa, ya que es un aminoácido esencial para pacientes con defectos en el ciclo de la urea y porque aumenta con la excreción de nitrógeno residual en sujetos con citrulinemia y acidemia argininosuccínica. El benzoato de sodio, ya sea solo o con fenilacetato de sodio, puede administrarse por vía intravenosa para tratar el coma por hiperamoniemia. Además, está indicada la hemodiálisis en caso de hiperamoniemia grave o persistente y suele ser el caso en el neonato. La diálisis peritoneal y la exanguinotransfusión con doble recambio son poco efectivas en este cuadro.

Es posible la administración intravenosa de benzoato de sodio, ya sea solo o junto con fenilacetato de sodio, para el tratamiento del coma hiperamoniémico. De manera adicional, existe indicación para la hemodiálisis o la hemofiltración en caso de hiperamoniemia intensa o persistente, lo cual suele ser el caso en el recién nacido. La diálisis peritoneal y la exanguinotransfusión con doble recambio no tienen efectividad suficiente en estos casos.

El tratamiento a largo plazo incluye la administración oral de arginina (o citrulina), la adherencia a una dieta baja en proteínas, y la dosificación de benzoato de sodio y fenilbutirato de sodio (un profármaco del fenilacetato de sodio), con el objetivo de incrementar la excreción de nitrógeno en forma de ácido hipúrico y fenilacetilglutamina. Las portadoras heterocigotas sintomáticas de deficiencia de transcarbamilasa de ornitina también deben recibir este tratamiento. El trasplante hepático puede ser curativo y se encuentra indicado en pacientes con trastornos graves.

La evolución en el caso de los trastornos del ciclo de la urea depende de la intensidad genética de la condición (actividad residual), así como de la gravedad y la terapia oportuna de los episodios de hiperamoniemia. En la mayor parte de los pacientes con defectos del ciclo de la urea, sin importar de qué defecto enzimático se trate, se observa afección neurológica e intelectual permanentes, con atrofia cortical y dilatación ventricular en la tomografía computarizada. La identificación y el tratamiento rápidos del episodio hiperamoniémico inicial mejoran el resultado.

FENILCETONURIA Y LAS HIPERFENILALANINEMIAS

Es probable que el trastorno mejor conocido del metabolismo de los aminoácidos sea la forma clásica de fenilcetonuria causada por una menor actividad de la hidroxilasa de fenilalanina, la enzima que convierte la fenilalanina a tirosina. En la fenilcetonuria clásica, hay poca o ninguna actividad de la hidroxilasa de fenilalanina. En las hiperfenilalaninemias menos graves puede haber una importante actividad residual. Las variantes raras pueden deberse a una deficiencia de la reductasa de dihidropteridina o a defectos en la síntesis de biopterina.

La fenilcetonuria es un rasgo autosómico recesivo, con una incidencia en caucásicos cercana a 1:10 000 nacidos vivos. Con una dieta neonatal normal, los pacientes afectados desarrollan hiperfenilalaninemia. Los pacientes con fenilcetonuria no tratada presentan retraso mental grave, hiperactividad, convulsiones, complexión delgada y eccema. La orina del paciente tiene un olor “parecido a ratón”.

El éxito en la prevención del retraso mental grave en niños con fenilcetonuria al restringir la fenilalanina, comenzando al inicio de la lactancia, condujo a programas de detección para identificar la enfermedad al inicio. Debido a que el tratamiento es mejor cuando se inicia durante el primer mes de vida, hay que realizar estudios de escrutinio en los neonatos durante los primeros meses de vida. Se requiere una segunda prueba cuando la detección neonatal se realiza antes de 24 h de edad. En estos casos, la segunda prueba debe completarse para la tercera semana de vida.

Diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico de la fenilcetonuria en niños mayores con retraso mental grave y características bioquímicas y físicas típicas es franco, pero durante el periodo neonatal, sobre todo cuando no hay antecedentes familiares, el trastorno debe diferenciarse de otras formas de hiperfenilalaninemia. Esto suele hacerse al determinar los niveles séricos de fenilalanina y tirosina consumiendo una dieta normal y al analizar las pterinas en sangre y orina.

El diagnóstico prenatal de fenilcetonuria es posible usando métodos moleculares. Los procedimientos moleculares están remplazando a las mediciones séricas de fenilalanina y tirosina para determinar el estado de portador. El diagnóstico prenatal por defecto en el metabolismo de pterina suele ser posible.

A. Fenilcetonuria clásica

Los datos incluyen niveles séricos persistentemente incrementados de fenilalanina (>20 mg/100 ml o 1 200 μM consumiendo una dieta regular), niveles séricos normales o bajos de tirosina y pterinas normales. La tolerancia deficiente a la fenilalanina persiste de por vida. La restricción del consumo de fenilalanina en la dieta está indicada y la regla es un resultado favorable.

El tratamiento de la fenilcetonuria clásica consiste en limitar el consumo de fenilalanina en los alimentos a cantidades que permitan un crecimiento y desarrollo normales. Los objetivos para la dieta suelen dirigirse a niveles de fenilalanina menores de 360 μM (6 mg/100 ml). Se dispone de preparaciones metabólicas deficientes en fenilalanina, pero deben complementarse con leche normal y otros alimentos para suministrar suficiente fenilalanina, de modo que pueda haber un desarrollo y crecimiento normales. Las concentraciones séricas de fenilalanina deben vigilarse con frecuencia al tiempo que se asegura que el crecimiento, el desarrollo y la nutrición sean adecuados. Esta vigilancia es más precisa si se realiza en clínicas con experiencia. Aunque la dietoterapia suele ser más efectiva cuando se inicia durante los primeros meses de vida, también puede ser útil para revertir conductas como hiperactividad, irritabilidad y falta de concentración cuando se inician más adelante en la vida.

La restricción de fenilalanina debe continuar a lo largo de la vida, tanto por cambios sutiles en el intelecto y la conducta en las personas que reciben tratamiento al inicio y que después suspenden la dieta y por el riesgo de desarrollo posterior de daño neurológico irreversible después de suspender la dieta. Hay que proporcionar asesoría durante la adolescencia y vigilar de manera estrecha la dieta de la mujer antes de la concepción y durante el embarazo.

Los niños con fenilcetonuria clásica que reciben tratamiento sin demora después de nacer y logran una homeostasis de fenilalanina y tirosina, se desarrollarán bien en cuanto al aspecto físico y puede esperarse que tengan un desarrollo intelectual normal o cercano a la normalidad.

El tratamiento con R-tetrahidrobiopterina permite mejorar la tolerancia a la fenilalanina hasta en 60% de los pacientes con deficiencia de hidroxilasa de fenilalanina, y los resultados más adecuados se observan en pacientes con hiperfenilalaninemia. La provisión de dosis altas de aminoácidos neutrales grandes permite una reducción moderada de la fenilalanina y se utiliza como tratamiento adyuvante en algunos adultos con fenilcetonuria.

B. Hiperfenilalaninemia persistente

En lactantes con un consumo proteínico normal, los niveles de fenilalanina en suero suelen ser de 240 a 1 200 μM (4 a 20 mg/100 ml), y las pterinas son normales. Está indicada la restricción de fenilalanina si los valores de ésta son superiores a 600 μM (10 mg/100 ml).

C. Hiperfenilalaninemia persistente

Los niveles séricos de fenilalanina se encuentran altos al inicio, pero disminuyen progresivamente hacia la normalidad. Las restricciones en la dieta son temporales, si es que acaso se requieren.

D. Deficiencia de reductasa de dihidropteridina

Los niveles séricos de fenilalanina varían. El número de metabolitos de pterina es anormal. Ocurren convulsiones y regresión psicomotora incluso con dietoterapia, tal vez porque el defecto enzimático también causa deficiencia neuronal de serotonina y dopamina. Estas deficiencias requieren de tratamiento con levodopa, carbidopa, 5-hidroxitriptófano y ácido folínico.

E. Defectos en la biosíntesis de biopterina

Los niveles séricos de fenilalanina varían. Las pterinas totales son bajas y su patrón puede sugerir el defecto específico, que suele ser uno de varios pasos en la vía biosintética. Los datos clínicos incluyen mioclono, tetraplejía, distonía, crisis oculógiras y otros trastornos del movimiento. El tratamiento es igual que para la deficiencia de reductasa de dihidropteridina. Puede añadirse tetrahidrobiopterina.

F. Tirosinemia del recién nacido

Los niveles séricos de fenilalanina son más bajos que los asociados con fenilcetonuria y se acompañan de hipertirosinemia marcada. La tirosinemia del neonato suele ocurrir en lactantes prematuros y se debe a inmadurez de la oxidasa del ácido 4-hidroxifenilpirúvico. El trastorno se resuelve en forma espontánea en un plazo de tres meses, casi siempre sin secuelas.

G. Fenilcetonuria materna

Los hijos de madres fenilcetonúricas pueden presentar hiperfenilalaninemia transitoria al nacer. La fenilalanina materna alta causa retraso mental, microcefalia, retraso del crecimiento y a menudo cardiopatía congénita u otras malformaciones en la descendencia. El riesgo para el feto se reduce en grado considerable mediante la administración restringida de fenilalanina a la madre para mantener concentraciones menores de 360 µM (6 mg/100 ml) durante todo el embarazo, y en condiciones óptimas debe comenzarse antes de la concepción.

TIROSINEMIA HEREDITARIA

La tirosinemia hereditaria tipo 1 obedece a una deficiencia de fumarilacetoacetasa. Se presenta con daño agudo o progresivo al parénquima hepático, distrofia tubular renal con aminoaciduria generalizada, raquitismo hipofosfatémico o crisis neuropáticas. La tirosina y la metionina están altas en sangre y los metabolitos de la tirosina y el ácido δ-aminolevulínico en la orina. El metabolito clave para el diagnóstico es la succinilacetona incrementada en orina. La insuficiencia hepática puede causar rápidamente la muerte durante la lactancia o un tanto más crónica, con la presencia de carcinoma hepatocelular casi irremediable en los sobrevivientes a largo plazo. El trastorno es autosómico recesivo y es bastante frecuente en Escandinavia y en la región Chicoutimi-Lac St. Jean de Quebec. El diagnóstico prenatal es posible. La tirosinemia tipo II se manifiesta con úlceras corneales y lesiones queratósicas en palmas y plantas, así como concentraciones muy elevadas de tirosina en suero (> 600 µM).

Diagnóstico

Pueden presentarse datos clínicos y bioquímicos similares en otras hepatopatías, como galactosemia e intolerancia hereditaria a la fructosa. Ocurre aumento de la succinilacetona sólo en la deficiencia de fumarilacetoacetasa y es diagnóstico. Las pruebas enzimáticas en la biopsia hepática o análisis de mutación pueden proporcionar una mayor confirmación diagnóstica. La confirmación diagnóstica de la tirosinemia tipo II se logra a partir de métodos moleculares.

Tratamiento

Está indicada una dieta baja en fenilalanina y tirosina y puede reducir la hepatopatía, pero no previene el desarrollo de carcinoma. El tratamiento farmacológico para inhibir la deshidrogenasa de 4-hidroxifenilpiruvato usando 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoílo)-1,3-ciclohexanediona (NTBC) reduce la producción de metabolitos tóxicos, maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. Mejora en la hepatopatía y la nefropatía, previene los ataques neuronopáticos agudos y reduce en gran medida el riesgo de carcinoma hepatocelular. El trasplante hepático es un tratamiento efectivo para estos niños. Los síntomas de tirosinemia tipo II responden al tratamiento con restricción de tirosina en la dieta.

ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE (CETOACIDURIA DE CADENA RAMIFICADA)

La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce se debe a una deficiencia de la enzima que cataliza la descarboxilación oxidativa de los derivados cetoácidos de cadena ramificada de la leucina, isoleucina y valina. Los cetoácidos acumulados de la leucina e isoleucina provocan un olor característico. Sólo la leucina y su cetoácido correspondiente se han implicado en la disfunción del sistema nervioso central. Se han descrito muchas variantes de este trastorno, lo que incluye formas leves, intermitentes y dependientes de tiamina. Todos son rasgos autosómicos recesivos.

Los pacientes con enfermedad clásica de orina con olor a jarabe de arce son normales al nacer, pero después de una semana desarrollan problemas de alimentación, coma y convulsiones. A menos que se establezca el diagnóstico y se inicie la restricción de aminoácidos de cadena ramificada en la dieta, la mayoría muere en el primer mes de vida. Es posible lograr un crecimiento y desarrollo casi normales si el tratamiento se inicia antes de más o menos 10 días de edad.

Diagnóstico

El análisis de aminoácidos muestra incremento marcado de los aminoácidos de cadena ramificada, lo que incluye aloisoleucina en suero y orina. La aloisoleucina, un producto de la transaminación de los cetoácidos de la isoleucina, es casi patognomónica. Los ácidos orgánicos urinarios demuestran los cetoácidos característicos. La magnitud y consistencia de los cambios en los aminoácidos y los ácidos orgánicos están alteradas en las formas leve a intermitente de la enfermedad. El diagnóstico prenatal es posible.

Tratamiento

Se cuenta con preparados metabólicos deficientes en aminoácidos de cadena ramificada, pero deben complementarse con leche normal y otros alimentos para suministrar suficientes aminoácidos de cadena ramificada para permitir un crecimiento y desarrollo normales. Los niveles séricos de aminoácidos de cadena ramificada deben vigilarse con frecuencia durante los primeros meses de vida para enfrentar los requerimientos cambiantes de proteínas. Los episodios agudos deben tratarse en forma agresiva para prevenir el catabolismo y un equilibrio negativo de nitrógeno.

HOMOCISTINURIA

La homocistinuria se debe las más de las veces a la deficiencia de la sintetasa β de cistationina (CBS), pero también puede deberse a la deficiencia de reductasa de metilenetetrahidrofolato (MTHR) o a defectos de la biosíntesis de la metil-B₁₂, la coenzima de la S-metiltransferasa de N⁵-metiltetrahidrofolato/metionina (sintetasa de metionina). Todas las variantes hereditarias de homocistinuria que se conocen se transmiten como rasgos autosómicos recesivos y pueden diagnosticarse en el feto.

Alrededor de 50% de los pacientes con deficiencia de CBS que no recibe tratamiento presenta retraso mental, y la mayoría tiene aracnodactilia, osteoporosis, y tendencia al desarrollo de luxación del cristalino y fenómenos tromboembólicos. Algunas variantes leves de la deficiencia de CBS se manifiestan por eventos tromboembólicos. Las elevaciones ligeras de la homocisteína se reconocen cada vez más como un factor que favorece la enfermedad vascular que conduce al infarto del miocardio y a los eventos vasculares cerebrales. Estas elevaciones leves suelen deberse a mutaciones que desencadenan defectos de la MTHR susceptibles al calor. Los pacientes con defectos de la remetilación suelen exhibir detención del crecimiento y el desarrollo y síntomas neurológicos diversos, que incluyen atrofia cerebral, microcefalia y convulsiones durante los primeros años de la vida.

Diagnóstico

El diagnóstico se establece al demostrar homocistinuria en un paciente que no presenta deficiencia grave de vitamina B₁₂. Los niveles séricos de metionina suelen encontrarse incrementados en pacientes con deficiencia de sintasa β de cistationina y a menudo bajos en aquellos con defectos de la remetilación. Cuando el defecto de remetilación se debe a una deficiencia de metil-B₁₂, pueden encontrarse anemia megaloblástica o síndrome hemolítico y urémico, y una deficiencia asociada de adenosil-B₁₂ puede causar aciduria metilmalónica. Pueden requerirse estudios de cultivo de fibroblastos para establecer un diagnóstico específico.

Tratamiento

Alrededor de 50% de los pacientes con deficiencia de CBS responden a dosis orales elevadas de piridoxina. El tratamiento temprano en pacientes refractarios a la piridoxina se basa en la restricción de metionina en la dieta. La administración oral de betaína incrementa la metilación de la homocisteína en metionina en los pacientes con deficiencia de la CBS o con defectos de la remetilación, y mejora la función neurológica. El tratamiento temprano previene el retraso mental, la luxación del cristalino y las manifestaciones tromboembólicas, lo que justifica las pruebas de detección en recién nacidos. Las dosis altas de vitamina B₁₂ (p. ej., 1 a 5 mg de hidroxicobalamina administrada a diario por vía intramuscular o subcutánea) están indicadas en algunos pacientes con defectos en el metabolismo de la cobalamina.

HIPERGLICINEMIA NO CETÓSICA

La deficiencia hereditaria de diversas subunidades de la enzima de degradación de glicina causa hiperglucemia no cetósica. La acumulación de glicina en el cerebro altera la neurotransmisión de los receptores glicinérgicos y el receptor de N-metil-D-aspartato. En su forma más grave, también denominada encefalopatía de glicina, el trastorno se presenta en el neonato como hipotonía, letargo previo a coma, convulsiones mioclónicas e hipo, con una supresión de patrones de actividad eléctrica en el electroencefalograma. Es posible que se desarrollen crisis de apnea que requieran asistencia con ventilador durante las primeras dos semanas, a lo cual sigue una recuperación espontánea. La mayoría de los pacientes desarrolla retraso mental profundo y convulsiones. Algunos pacientes tienen agenesia del cuerpo calloso o malformaciones en la fosa posterior. Algunos más manifiestan convulsiones, retraso del desarrollo y corea leve en una etapa posterior de la lactancia o la niñez. Todas las variantes de la condición son autosómicas recesivas.

Diagnóstico

Debe sospecharse hiperglicinemia no cetósica en cualquier neonato o lactante con convulsiones, situación que se confirma al demostrar un incremento intenso de la glicina en el LCR carente de sangre, con una proporción alta anormal de su concentración LCR: suero. La glicina en el LCR debe cuantificarse en cualquier paciente con apnea neonatal y supresión del patrón de descargas en el electroencefalograma. El análisis enzimático en una muestra hepática puede confirmar el diagnóstico y distinguirlo de los defectos de la proteína T, o de las proteínas P y H. El análisis molecular es diagnóstico en muchos casos. El diagnóstico prenatal es factible sólo mediante el ensayo enzimático en muestras de vellosidades coriónicas no cultivadas o por análisis molecular en caso de que las dos mutaciones se conozcan de antemano.

Tratamiento

En los pacientes con enfermedad leve el tratamiento con benzoato de sodio (para normalizar las concentraciones séricas de glicina), y dextrometorfano o cetamina (para bloquear los receptores de N-metil-D-aspartato) controla las convulsiones y mejora la evolución. El tratamiento de los individuos con afectación grave suele fracasar. La terapia con dosis altas de benzoato puede ayudar para el control de las convulsiones pero no previene el retraso mental profundo.

ACIDEMIAS ORGÁNICAS

Las acidemias orgánicas son trastornos del metabolismo de los aminoácidos y ácidos grasos en que se acumulan ácidos orgánicos distintos a aminoácidos en el suero y la orina. Estos trastornos suelen diagnosticarse al analizar los ácidos orgánicos en la orina, un procedimiento complejo que requiere de gran experiencia en el campo de la interpretación y que sólo se acostumbra realizar en laboratorios especializados. En el cuadro 34-4 se resumen las características clínicas de las acidemias orgánicas, junto con los patrones de ácido orgánico en orina que son típicos de cada una. En las siguientes secciones se proporcionan detalles adicionales sobre algunas de las acidemias orgánicas más importantes.

ACIDEMIA PROPIÓNICA Y METILMALÓNICA (HIPERGLICINEMIAS CETÓSICAS)

La hiperglicinemia idiopática se informó por vez primera en 1961 como un síndrome de retraso mental y cetoacidosis episódica, neutropenia, trombocitopenia, osteoporosis e hiperglicinemia inducido por consumo de proteínas o infección. Fue entonces cuando se cambió su nombre a hiperglicinemia cetósica para distinguirla de la variedad no cetósica, que ya se describió en la sección previa. Ahora se sabe que el síndrome casi siempre se debe a acidemia propiónica o metilmalónica.

La oxidación de la treonina, valina, metionina e isoleucina resulta en propionil-CoA, al cual la propionil-CoA-carboxilasa convierte a L-matilmalonil-CoA, que es metabolizado mediante mutasa de metilmalonil-CoA a succinil-CoA. Las bacterias intestinales y la degradación de los ácidos grasos de cadena impar también contribuyen sustancialmente a la producción de propionil-CoA. La acidemia propiónica se debe a un defecto en la enzima que contiene biotina, carboxilasa de propionil-CoA, y la acidemia metilmalónica se debe a un defecto en la mutasa de metilmalonil-CoA. En la mayoría de los casos, ésta se debe a un defecto en la apoenzima de mutasa, pero en otros obedece a un defecto en la biosíntesis de su coenzima adenosil-B₁₂. En algunos de estos defectos, sólo la síntesis de adenosil-B₁₂ se bloquea; en otros, la síntesis de metil-B₁₂ también está bloqueada.

Los síntomas clínicos en la acidemia propiónica y metilmalónica varían de acuerdo a la ubicación y gravedad del bloqueo enzimático. Los niños con bloqueos graves presentan acidosis metabólica aguda que pone en riesgo la vida, hiperamoniemia, y depresión de la médula ósea al inicio de la lactancia o con acidosis metabólica, vómito y retraso del crecimiento durante los primeros meses de vida. La mayoría de los pacientes con enfermedad grave tiene retraso mental leve a moderado. Las complicaciones tardías incluyen pancreatitis, miocardiopatía y accidente cerebrovascular de los ganglios basales y, en la aciduria metilmalónica, nefritis intersticial.

Todas las formas conocidas de acidemia propiónica y metilmalónica se transmiten como un rasgo autosómico recesivo y pueden diagnosticarse in utero.

Diagnóstico

Los datos de laboratorio consisten en aumento de los ácidos orgánicos en orina derivado de propionil-CoA o ácido metilmalónico (véase el cuadro 34-4). Puede haber hiperglicinemia. En algunas formas de metabolismo B₁₂ anormal, la homocisteína puede estar aumentada.

Tratamiento

Los pacientes con bloqueo enzimático en el metabolismo B₁₂ suelen responder a dosis masivas de vitamina B₁₂ administradas por vía intramuscular. La acidemia metilmalónica y la acidemia propiónica que no responden a la vitamina B₁₂ requieren de restricción de aminoácidos, prevención estricta del catabolismo y complementos de carnitina para fomentar la excreción de propionilcarnitina. El metronidazol intermitente puede ayudar a reducir la carga de propionato del intestino. En un cuadro agudo puede requerirse de hemodiálisis. El trasplante combinado de hígado y riñón constituye una opción para los pacientes con insuficiencia renal, y el trasplante hepático parece prometedor en pacientes con miocardiopatía que pone en riesgo la vida.

ACIDEMIA ISOVALÉRICA

La acidemia isovalérica, debida a una deficiencia de deshidrogenasa de isovaleril-CoA en la vía oxidativa de leucina, fue la primera acidemia orgánica que se describió en seres humanos. Los individuos con este trastorno suelen presentar alimentación deficiente, acidosis metabólica, convulsiones y olor a pies sudorosos durante los primeros días de vida, con coma y muerte si no se reconoce y trata el trastorno. Otros pacientes tienen un curso más crónico, con episodios de vómito y letargo, pérdida del cabello y pancreatitis precipitada por infecciones intercurrentes o un mayor consumo proteínico. El trastorno es autosómico recesivo y puede diagnosticarse in utero.

Diagnóstico

Se detecta isovalerilglicina de manera invariable en la orina mediante cromatografía de ácido orgánico.

Tratamiento

Es efectivo proporcionar una dieta con un contenido bajo de proteínas o de leucina. La conjugación con glicina o carnitina ayuda a mantener la estabilidad metabólica. El resultado suele ser favorable.

DEFICIENCIA DE CARBOXILASA

La deficiencia aislada de carboxilasa de piruvato se presenta con acidosis láctica e hiperamoniemia durante la lactancia temprana. Incluso si hay estabilidad bioquímica, el resultado neurológico es desalentador. La deficiencia aislada de carboxilasa de 3-metilcrotonil-CoA a menudo se reconoce en las pruebas de detección neonatal al usar un análisis espectrométrico de masa en serie de las acilcarnitinas. Suele tratarse de un trastorno benigno que sólo en casos raros provoca síntomas de acidosis y depresión neurológica. Todas las carboxilasas requieren de biotina como cofactor. La sintetasa de holocarboxilasa y la biotinidasa son dos enzimas del metabolismo de la biotina en mamíferos. La sintetasa de holocarboxilasa une en forma covalente a la biotina con las apocarboxilasas para piruvato, 3-metilcrotonil-CoA y propionil-CoA; la biotinidasa libera biotina de estas proteínas y de las proteínas de los alimentos. La deficiencia de cualquiera de las dos enzimas, transmitida como rasgo recesivo, afecta a las tres carboxilasas (es decir, causa deficiencia múltiple de carboxilasas). Los pacientes con deficiencia de la sintetasa de holocarboxilasa suelen tener durante el periodo neonatal hipotonía, problemas cutáneos y acidosis masiva. Aquellos con deficiencia de biotinidasa suelen presentar un poco después un síndrome de ataxia, convulsiones, seborrea y alopecia. Se justifican las pruebas de detección neonatal en busca de este trastorno, porque muchos pacientes con deficiencia de biotinidasa no manifiestan los síntomas típicos, pero desarrollan secuelas neurológicas reversibles.

Diagnóstico

Debe considerarse este diagnóstico en pacientes con síntomas típicos o en aquellos con acidosis láctica primaria. Los ácidos orgánicos en orina son usuales, pero no siempre anormales, aunque no en todos los casos (véase el cuadro 34-4). El diagnóstico se establece mediante pruebas enzimáticas. La biotinidasa puede valorarse en suero y la sintetasa de holocarboxilasa en leucocitos o fibroblastos.

Tratamiento

La administración oral de biotina en dosis altas a menudo revierte la aciduria orgánica en unos cuantos días y los síntomas clínicos en días a semanas. También puede ocurrir hipoacusia en sujetos con deficiencia de biotinidasa, incluso a pesar del tratamiento.

ACIDEMIA GLUTÁRICA TIPO I

La acidemia glutárica tipo I se debe a una deficiencia de deshidrogenasa de glutaril-CoA. Los pacientes tienen atrofia frontotemporal con fisuras de Silvio agrandadas y macrocefalia. La neurodegeneración repentina o crónica secundaria a degeneración neuronal en el núcleo caudado y el putamen causan un trastorno de movimientos extrapiramidales progresivos en la infancia con distonía y atetosis. Los niños con acidemia glutárica tipo I pueden presentarse con hemorragias retinianas y sangrado intracraneal y, por lo tanto, puede considerarse que son víctimas de abuso infantil. Los niños muy débiles a menudo mueren durante sus primeros 10 años de vida, pero se ha informado de varios pacientes que sólo sufren de anomalías neurológicas leves. La mayoría de los pacientes desarrolla síntomas en los primeros cuatro años de vida. El trastorno es autosómico recesivo y el diagnóstico prenatal es posible.

Diagnóstico

Debe sospecharse acidemia glutárica tipo I en pacientes con distonía aguda o progresiva en los primeros cuatro años de vida. La resonancia magnética del cerebro es muy sugerente. El diagnóstico se respalda por la presencia de ácidos glutárico y 3-hidroxiglutárico en orina o de glutarilcarnitina en suero. La demostración de una deficiencia de deshidrogenasa de glutaril-CoA en fibroblastos, leucocitos o una mutación en el gen GCDH confirman el diagnóstico. El diagnóstico prenatal es posible si se recurre a pruebas enzimáticas, análisis cuantitativo de metabolitos en líquido amniótico o análisis de mutación.

Tratamiento

El tratamiento enérgico del catabolismo durante una enfermedad intercurrente y los complementos de grandes cantidades de carnitina pueden prevenir la degeneración de los ganglios basales. A menudo se restringe la lisina y el triptófano de la dieta en pacientes jóvenes. Los síntomas neurológicos, una vez que se presentan, no desaparecen. El tratamiento sintomático de la distonía grave es importante para los pacientes afectados.

TRASTORNOS DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

La deficiencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena muy larga y cadena mediana (VLCAD, MCAD) y la deshidrogenasa de 3-hidroxiacil-CoA de cadena larga (LCHAD), tres enzimas de la oxidación β de los ácidos grasos, por lo general causan episodios tipo Reye de hipoglucemia hipocetósica, hiperamoniemia leve, hepatomegalia y encefalopatía. La muerte repentina en la lactancia es menos frecuente. Los defectos de cadena larga, que también incluyen deficiencia de palmitoiltransferasa de carnitina I y II y deficiencia de translocasa de acilcarnitina carnitina con frecuencia provocan miopatía esquelética con hipotonía y miocardiopatía, así como arritmias ventriculares. Se presentan defectos menos graves con episodios recurrentes de rabdomiólisis. La deficiencia de LCHAD origina cirrosis hepática, neuropatía periférica, y retinitis pigmentosa. Las madres de los lactantes afectados pueden sufrir hígado graso agudo del embarazo o síndrome HELLP (hemólisis, aumento de las enzimas hepáticas y plaquetas bajas). La deficiencia leve de palmitoiltransferasa de carnitina tipo I puede inducir acidosis tubular renal e hipertrigliceridemia. La deficiencia MCAD es frecuente y ocurre incluso en 1:9 000 nacidos vivos. Los episodios tipo Reye pueden ser letales o causar daño neurológico residual. Los episodios tienden a ser menos frecuentes y graves con el tiempo. Después de establecer el diagnóstico e instituir el tratamiento, la morbilidad disminuye y se evita la mortalidad en la deficiencia de MCAD.

La deficiencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena corta (SCAD) se caracteriza por la presencia de ácido etilmalónico en orina, y aunque algunos pacientes tienen síntomas similares a los que padecen deficiencia de MCAD, muchos se encuentran asintomáticos. La acidemia glutárica tipo II es el resultado de defectos en la transferencia de electrones de la oxidación de ácidos grasos y de la oxidación de algunos aminoácidos en la cadena respiratoria. Algunas personas con acidemia glutárica tipo II tienen una presentación clínica similar a la de la deficiencia de MCAD. Los sujetos con presentación neonatal grave también sufren nefropatía quística y rasgos dismórficos. Los pacientes menos afectados pueden presentarse con miopatía de inicio tardío y responder a la riboflavina. Algunos desarrollan miocardiopatía o leucodistrofia. Estas condiciones son autosómicas recesivas.

Diagnóstico

La presentación hipoglucémica del episodio de Reye se asocia con una falta de respuesta cetónica apropiada al ayuno. Los pacientes con deficiencia de MCAD pueden excretar hexanoilglicina, suberilglicina y fenilpropionilglicina en los ácidos orgánicos urinarios. Los datos en sangre y orina en la acidemia glutárica tipo II y deficiencia de SCAD suelen ser diagnósticos. El encontrar ácidos orgánicos normales en orina no excluye estas alteraciones, ya que la excreción de ácidos dicarboxílicos y otros productos de la oxidación microsómica y peroxisómia de los ácidos grasos puede ser intermitente.

El análisis de ésteres de acilcarnitina suele constituir la prueba diagnóstica de primera línea y muestra metabolitos diagnósticos sin importar el estado clínico. La deficiencia de MCAD se caracteriza por el aumento de octanoilcarnitina. Es posible reconocer un cuadro típico similar en las deficiencias de VLCAD, LCHAD, translocasa de acilcarnitina carnitina y palmitoiltransferasa de carnitina grave. Esto se utiliza en las pruebas de detección (cribado) neonatales. Es posible la confirmación mediante un análisis de oxidación de los ácidos grasos en los fibroblastos. Una mutación frecuente en la deficiencia de MCAD y LCHAD es útil para confirmar el diagnóstico. Se dispone de secuenciación molecular para cada defecto, y los ensayos para cada enzima pueden llevarse a cabo por fibroblastos, en laboratorios especializados.

Tratamiento

En la fase aguda el manejo implica la prevención de la hipoglucemia al evitar el ayuno prolongado (>8 a 12 h). La terapia crónica incluye la provisión de colaciones de carbohidratos antes de la hora de acostarse y el tratamiento vigoroso de ayuno durante las infecciones intercurrentes. Debido a que la oxidación de ácidos grasos puede comprometerse por efecto de una deficiencia de carnitina concomitante, los pacientes con deficiencia de MCAD suelen recibir carnitina por vía oral. El uso de carnitina en la deficiencia de VLCAD y LCHAD es menos claro. La restricción de los ácidos de cadena larga en los alimentos es controvertida en la deficiencia de MCAD, pero es necesaria para las deficiencias de VLCAD y LCHAD. Los triglicéridos de cadena mediana están contraindicados en la deficiencia de MCAD, pero son una fuente energética esencial para sujetos con deficiencias de VLCAD y LCHAD o deficiencia de translocasa de acilcarnitina carnitina. La riboflavina puede ser de beneficio en algunos pacientes con acidemia glutárica tipo II. El resultado en la deficiencia de MCAD es excelente, pero es más reservado en pacientes con otros trastornos.

CARNITINA

La carnitina es un nutriente esencial que se encuentra en su máxima concentración en las carnes rojas. Su función primaria es transportar los ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su oxidación. Los defectos primarios en el transporte de carnitina pueden manifestarse como síndrome de Reye, miocardiopatía o miopatía esquelética con hipotonía. Estos trastornos son raros comparados con la deficiencia secundaria de carnitina, que puede deberse a la dieta (sobre todo con alimentación intravenosa o una dieta cetógena), pérdidas renales, farmacoterapia (en especial ácido valproico) y otros trastornos metabólicos (en particular los de la oxidación de los ácidos grasos y acidemias orgánicas). El pronóstico depende de la causa de la anomalía de carnitina. En los niños, la deficiencia primaria de carnitina es una de las etiologías más sensibles al tratamiento de la cardiomiopatía dilatada.

La carnitina libre y esterificada puede medirse en sangre. La carnitina muscular puede ser baja a pesar de niveles sanguíneos normales, en especial en trastornos de la cadena respiratoria. Si se sospecha insuficiencia de carnitina, hay que valorar al paciente para descartar trastornos que puedan causar deficiencia secundaria de carnitina.

Se usa L-carnitina oral o intravenosa para la deficiencia o insuficiencia de carnitina en dosis de 25 a 100 mg/kg/día o mayores. El tratamiento se dirige a mantener niveles de carnitina normales. Los complementos de carnitina en sujetos con ciertos trastornos de la oxidación de ácidos grasos y acidosis orgánica también puede aumentar la excreción de metabolitos acumulados. Los complementos tal vez no prevengan las crisis metabólicas en estos pacientes.

La fosforribosiltransferasa de hipoxantina-guanina es una enzima que convierte las bases púricas hipoxantina y guanina en monofosfato de inosina y monofosfato de guanosina, respectivamente. La deficiencia de fosforribosiltransferasa de hipoxantina-guanina (síndrome de Lesch-Nyhan) es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X. la deficiencia completa se caracteriza por disfunción del sistema nervioso central y sobreproducción de purinas, con hiperuricemia e hiperuricosuria. De acuerdo con la actividad residual de la enzima mutante, los individuos varones hemicigotos pueden presentar discapacidad intensa debida a coreoatetosis, espasticidad, y mordedura mutilante compulsiva de labios y dedos, o bien pueden cursar sólo con artritis gotosa y ureterolitiasis por urato. La deficiencia enzimática puede determinarse en eritrocitos, fibroblastos y células amnióticas cultivadas; así, este trastorno es sensible al diagnóstico in utero. La deficiencia de liasa de adenilsuccinato implica un defecto de la síntesis de las purinas. Los pacientes manifiestan retraso mental estático, hipotonía y convulsiones.

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Lesch-Nyhan se establece mediante la demostración de una proporción alta entre ácido úrico:creatinina en orina, seguida por la detección de la deficiencia enzimática en eritrocitos o fibroblastos. La detección de la deficiencia de liasa de adenilsuccinato se basa en la cuantificación de succinilpurinas mediante la prueba colorimétrica de Bratton-Marshal, y se confirma con ensayos adicionales de metabolitos y de tipo molecular.

Tratamiento

La hiperhidratación y la alcalinización resultan esenciales para prevenir la formación de litos renales y la nefropatía por uratos. El alopurinol y el probenecid pueden administrarse para reducir la hiperuricemia y la gota, pero no modifican la condición neurológica. Las restricciones físicas suelen ser más efectivas que el uso de medicamentos con actividad neurológica para el control de la automutilación. No existe un tratamiento efectivo para la deficiencia de liasa de adenilsuccinato.

Los lisosomas son organelos celulares en los cuales las macromoléculas complejas se degradan por la acción de hidrolasas ácidas específicas. La deficiencia de una enzima lisosómica hace que su sustrato se acumule en los lisosomas de los tejidos que lo degradan, lo cual produce un cuadro clínico característico. Estos trastornos por almacenamiento se clasifican como mucopolisacaridosis, lipidosis o mucolipidosis, dependiendo del material almacenado. Dos trastornos más, la cistinosis y la enfermedad de Salla, se deben a defectos en las proteínas lisosómicas que en condiciones normales transportan material del lisosoma al citoplasma. En el cuadro 34-5 se mencionan las características clínicas y de laboratorio de estas alteraciones. La mayor parte se hereda como rasgo autosómico recesivo y todas pueden diagnosticarse in utero.

Diagnóstico

El diagnóstico de mucopolisacaridosis lo sugieren ciertos datos clínicos y radiográficos (disostosis múltiple). Las pruebas de escrutinio en orina permiten detectar el aumento de mucopolisacáridos e incluso identificar de qué mucopolisacáridos específicos se trata. Hay que confirmar el diagnóstico mediante pruebas enzimáticas de leucocitos o fibroblastos cultivados. El análisis de oligosacáridos en orina indica un trastorno específico previo a las pruebas enzimáticas. Las lipidosis se presentan con síntomas viscerales o neurodegeneración. El patrón de la leucodistrofia que se vincula con muchas lipidosis puede revelar una condición específica. El diagnóstico se establece mediante ensayos enzimáticos apropiados en leucocitos periféricos o en fibroblastos de la piel cultivados. También se dispone de análisis molecular para la mayoría de las afecciones.

Tratamiento

La mayor parte de las alteraciones no puede tratarse en forma efectiva, pero los avances han dado esperanza ante ciertos trastornos. El trasplante de células madre hematopoyéticas puede mejorar en gran medida el curso de ciertas enfermedades lisosómicas y es el tratamiento de primera línea en algunas como síndrome de Hurler infantil. Varias enfermedades se tratan mediante la administración de enzimas modificadas recombinantes. El tratamiento de la enfermedad de Gaucher es muy efectivo y los datos a largo plazo sugieren un resultado excelente. Se han desarrollado tratamientos similares para la enfermedad de Fabry, diversas mucopolisacaridosis y enfermedad de Pompe. Se han informado mejorías sustanciales en estos trastornos, pero con limitaciones. Se están desarrollando nuevas rutas terapéuticas encaminadas a la inhibición de sustratos y terapia con chaperón molecular. El tratamiento de la cistinosis con cisteamina produce agotamiento de la cistina almacenada y previene complicaciones que incluyen nefropatías.

Los peroxisomas son organelos intracelulares que contienen una gran cantidad de enzimas, muchas de las cuales son oxidasas ligadas con catalasa. Entre los sistemas enzimáticos en los peroxisomas se encuentra uno para la oxidación β de ácidos grasos de cadena muy larga inusuales, ácido fitánico y ácidos biliares, y uno para la biosíntesis de plasmalógeno. Además, los peroxisomas contienen oxidasas para aminoácidos D y L, ácido pipecólico, ácido fitánico, y una enzima (aminotransferasa de alanina glucoxilato) que realiza la transaminación del glucosilato a glicina.

En algunas enfermedades peroxisómicas hay deficiencia de muchas enzimas. El síndrome de Zellweger (cerebrohepatorrenal), el más conocido entre éstas, se debe a diversos defectos en el ensamblaje de los organelos. Los pacientes se presentan en la lactancia con convulsiones, hipotonía, facies característica con una frente prominente y hepatopatía colestásica. En la necropsia se encuentran quistes renales y se observa ausencia de peroxisomas. Los individuos con un fenotipo bioquímico y clínico más leve tienen adrenoleucodistrofia neonatal o enfermedad de Refsum neonatal. A menudo tienen peroxisomas detectables.

En otras enfermedades peroxisómicas sólo hay deficiencia de una enzima. La hiperoxaluria primaria (deficiencia de aminotransferasa de alanina-glucoxilato) causa litos renales y nefropatía. Las mutaciones en el gen transportador de ácidos grasos de cadena muy larga ligado al cromosoma X, ABCD1, causa ya sea leucodistrofia rápida con pérdida de función (adrenoleucodistrofia), espasticidad de progresión lenta y neuropatía (adrenomieloneuropatía) o insuficiencia suprarrenal. La oxidación deficiente de ácido fitánico en la enfermedad de Refsum en el adulto causa ataxia, leucodistrofia, miocardiopatía, neuropatía y cataratas. Otras deficiencias enzimáticas aisladas pueden semejar síndrome de Zellweger.

Las anomalías de la síntesis de plasmalógeno se asocian en clínica con condrodisplasia rizomélica punteada. Excepto por la adrenoleucodistrofia, todas las enfermedades peroxisómicas son autosómicas recesivas y pueden diagnosticarse in utero.

Diagnóstico

La mejor prueba para detección de síndrome de Zellweger y otros trastornos de la biogénesis es la determinación de los ácidos grasos de cadena muy larga en suero o plasma. Los ácidos biliares son anormales en otros trastornos peroxisómicos. También es posible medir el ácido fitánico y los plasmalógenos. Juntos, estos estudios permiten identificar la mayor parte de las enfermedades peroxisómicas. Se requieren biopsia de tejido y pruebas enzimáticas apropiadas para su confirmación, en especial cuando los padres están pensando en tener más hijos.

Tratamiento

El trasplante de médula ósea puede ser un tratamiento efectivo en las etapas iniciales de la adrenoleucodistrofia. El aceite de Lorenzo, en combinación con una dieta muy baja en grasas y complementos de ácidos grasos esenciales, es ineficaz en pacientes con síntomas establecidos, pero parece ser promisorio en la prevención de síntomas neurológicos en varones presintomáticos con adrenoleucodistrofia. La dietoterapia se utiliza para la enfermedad de Refsum en el adulto. El trasplante hepático protege a los riñones en la hiperoxaluria primaria grave.

Muchas proteínas, incluyendo a muchas enzimas, requieren de glucosilación con grupos funcionales de carbohidratos para su desempeño normal. Los síndromes de glucoproteínas deficientes en carbohidratos son trastornos familiares que resultan de una falla de la glucosilación. Los niños con enfermedad tipo Ia a menudo se presentan con alteración del crecimiento neonatal, con distribución anormal de la grasa, hipoplasia cerebelosa, rasgos faciales dismórficos típicos y retraso mental. El curso típico incluye hepatopatía crónica, neuropatía periférica, endocrinopatías, retinopatía y, en algunos pacientes, eventos agudos que amenazan la vida. Los pacientes con enfermedad tipo Ib tienen una combinación variable de fibrosis hepática, enteropatía deficiente de proteínas e hipoglucemia. Más de una docena de otras formas se caracterizan por síntomas cardinales adicionales que incluyen el coloboma, cutis laxo, epilepsia grave, ictiosis y malformación de Dandy-Walker. Las diferencias bioquímicas y las variaciones en el curso clínico (p. ej., ausencia de neuropatía periférica) caracterizan a los otros tipos. La fisiopatología es muy probable que se relacione con los defectos de aquellas vías bioquímicas que requieren proteínas glucosiladas. A la fecha parece ser que los síndromes se heredan en forma autosómica recesiva, y al inicio se calculó que la frecuencia era hasta de 1:20 000 en el norte de Europa.

Diagnóstico

El diagnóstico recibe respaldo del hallazgo de alteración de las concentraciones de enzimas u otras proteínas glucosiladas, como transferrina, globulina ligadora de tirotoxina, enzimas lisosómicas y factores de la coagulación (IX, XI, antitrombina III, y proteínas C y S). Sin embargo, estas concentraciones pueden ser normales en síndromes glucoproteínicos con deficiencia de carbohidratos, o bien ser anormales por otras situaciones. El diagnóstico se confirma mediante el hallazgo de patrones característicos de alteración del foco isoeléctrico de proteínas específicas. La mayoría de los laboratorios para diagnóstico analizan la transferrina sérica para detectar defectos ligados a N, o la apoC1 para buscar defectos ligados a O. El diagnóstico durante el seguimiento se establece mediante la determinación de la actividad enzimática, el análisis de oligosacáridos ligados a lípidos en fibroblastos o la detección de mutaciones.

Tratamiento

El tratamiento es de apoyo, y existe la oportunidad de vigilar y proveer manejo temprano para las características clínicas esperadas. El tratamiento con manosa es curativo sólo para pacientes con deficiencia tipo Ib.

SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ Y TRASTORNOS DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL

Varios defectos de la síntesis de colesterol se asocian con malformaciones y discapacidades del desarrollo neurológico. El síndrome de Smith-Lemli-Opitz es un trastorno autosómico recesivo causado por una deficiencia de la enzima reductasa de 7-dehidrocolesterol δ⁷. Se caracteriza por microcefalia, crecimiento deficiente, retraso mental, facciones y extremidades dismórficas típicas (en particular sindactilia del 2o. a 3er. dedos) y a menudo malformaciones cardiacas y del sistema genitourinario. La gravedad varía desde retraso mental moderado a grave hasta la muerte temprana. Aunque la síntesis deficiente de colesterol conduce en forma directa a deficiencia de algunas hormonas y ácidos biliares, la fisiopatología de las malformaciones no es clara. Se calcula que la frecuencia es de entre 1:40 000 y 1:20 000. Otros defectos de la síntesis del colesterol se aprecian en el síndrome de Conradi Hünnermann con condrodisplasia punteada y piel atrófica. Se presenta colestanolosis (xantomatosis cerebrotendinosa) con ataxia progresiva y cataratas.

Diagnóstico

En SLO, el aumento de 7- y 8-dehidrocolesterol en suero u otros tejidos, lo que incluye líquido amniótico, es diagnóstico. Los niveles de colesterol sérico pueden ser bajos o estar en el rango normal. Es posible realizar pruebas de la síntesis de colesterol en fibroblastos o amniocitos cultivados y es posible hacer un análisis de la mutación.

Tratamiento

Si bien el tratamiento posnatal no resuelve la lesión previa al nacimiento, los suplementos con colesterol en pacientes con SLO mejora el crecimiento y la conducta. El papel de los complementos de ácidos biliares es controversial. La simvastatina reduce el 7- y el 8-dehidrocolesterol, e incrementa las concentraciones de colesterol al inducir sus enzimas de síntesis, pero su efecto sobre la sintomatología clínica no queda claro.

Las anomalías del metabolismo de neurotransmisores se reconocen cada vez más como causas de discapacidades significativas del neurodesarrollo. Los pacientes afectados pueden manifestar trastornos del movimiento (en especial, distonía y crisis oculógiras), convulsiones, tono anormal, ataxia o retraso mental. Los individuos pueden cursar con afectación leve (p. ej., distonía sensible a dopa con variación diurna) o grave (p. ej., convulsiones refractarias con retraso mental profundo). La deficiencia de la síntesis de serina induce microcefalia congénita, convulsiones infantiles y mielinización insuficiente.

La epilepsia dependiente de piridoxina se manifiesta como un trastorno convulsivo grave durante el periodo neonatal o la lactancia temprana, que responde a dosis altas de piridoxina. Esta alteración se debe a la actividad deficiente de la enzima deshidrogenasa α-amino adípica de semialdehído, secundaria a mutaciones del gen de la antiquitina (ALDH7A1). La encefalopatía sensible al fosfato de piridoxal se manifiesta como un trastorno convulsivo grave durante la lactancia que responde al fosfato de piridoxal. Esta afección se debe mutaciones del gen PNPO, que codifica la oxidasa de piridox(am)ina, necesaria para la activación de la piridoxina.

Diagnóstico

Si bien algunos trastornos pueden diagnosticarse mediante el estudio de los aminoácidos en suero o los ácidos orgánicos en orina (p. ej., aciduria 4-hidroxibutírica), en la mayoría de los casos se necesita analizar el LCR para establecer el diagnóstico. La toma de muestras de LCR para análisis de neurotransmisores requiere técnicas especiales para recolección y manejo, debido a que las concentraciones de esas sustancias son variables a lo largo del eje del sistema nervioso central y son muy inestables una vez que se extrae la muestra. Una prueba de carga con fenilalanina puede ser diagnóstica en caso de deficiencia leve de ciclohidrolasa de GTP, en la cual es posible que el análisis de neurotransmisores no tenga sensibilidad suficiente. El análisis de aminoácidos en el LCR nuestra elevación de la treonina en la enfermedad sensible al fosfato de piridoxal, así como disminución de la serina y la glicina en los defectos de la biosíntesis de serina.

Tratamiento

Para algunos trastornos, como las convulsiones que responden a la piridoxina, la encefalopatía que responde al fosfato de piridoxal o la distonía que reacciona con la dopa, la respuesta al tratamiento puede ser sobresaliente. Para otros, la respuesta al tratamiento es menos satisfactoria, en parte debido a la mala penetración de la barrera hematoencefálica. Los complementos de serina y glicina pueden mejorar en forma sustancial el resultado en la deficiencia de serina.

La creatina y el fosfato de creatina son esenciales para el almacenamiento y transmisión de la energía unida a fosfatos en los músculos y el cerebro. Se convierten de manera espontánea en creatinina. Se conocen tres trastornos de la síntesis de creatina: deficiencia de arginina:amidinotransferasa de glicina (AGAT), deficiencia de metiltransferasa de guanidinoacetato (GAMT) y deficiencia de transportador de creatina (CrT1). Las deficiencias de GAMT y AGAT son trastornos autosómicos recesivos, en tanto que la deficiencia de CrT1 está ligada al cromosoma X. Todos los pacientes tienen retraso del desarrollo, retraso mental, conducta autista, convulsiones y alteraciones graves del lenguaje expresivo. Los pacientes también pueden mostrar regresión del desarrollo y atrofia cerebral. Los individuos con deficiencia GAMT tienen convulsiones más graves y un trastorno de movimientos extrapiramidales. El trastorno convulsivo es más leve en personas con deficiencia de CrT1. Algunos sujetos heterocigotos del sexo femenino con deficiencia CrT1 también tienen retraso del desarrollo o discapacidades del aprendizaje.

Diagnóstico

La característica común de todos los defectos de la síntesis de creatina es un agotamiento grave de creatina/fosfocreatina en el cerebro, que se demuestra mediante reducción a ausencia de la señal en la espectroscopia por resonancia magnética. En la deficiencia GAMT se acumula guanidinoacetato, en tanto que en la deficiencia AGAT está reducido el guanidinoacetato, sobre todo en orina. Parece ser que el guanidinoacetato es el que provoca las convulsiones graves y los trastornos del movimiento que se observan en la deficiencia de GAMT. Los niveles sanguíneos, urinarios y en líquido cefalorraquídeo de creatina están disminuidos en la deficiencia de GAMT, pero son normales en la de AGAT. La excreción urinaria de creatina/creatinina está aumentada en la deficiencia de CrT1. Los análisis enzimáticos y moleculares están disponibles para confirmación diagnóstica.

Tratamiento

El tratamiento con complementos orales de creatina es hasta cierto punto exitoso en las deficiencias de GAMT y AGAT. No es de utilidad en la deficiencia de CrT1. La terapéutica mediante la restricción de arginina combinada con sustitución de ornitina para la deficiencia de GAMT puede reducir las concentraciones de guanidinoacetato y mejorar el curso clínico.