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TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA
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El amoniaco se deriva sobre todo del catabolismo de los aminoácidos y las enzimas del ciclo de la urea lo convierten a un grupo amino. Los pacientes con defectos graves (a menudo aquellas enzimas al inicio del ciclo de la urea) suelen presentarse en la infancia con hiperamoniemia grave, vómito y encefalopatía, que rápidamente origina la muerte. En pacientes con defectos genéticos más leves, el curso puede ser más benigno con vómito y encefalopatía después de la ingestión de proteínas o infección. Aunque los defectos en la sintetasa de ácido argininosuccínico (citrulinemia) y liasa de ácido argininosuccínico (acidemia argininosuccínica) pueden causar hiperamoniemia grave en la lactancia, el curso clínico habitual es crónico con retraso mental. La deficiencia de transcarbamilasa de ornitina está ligada al cromosoma X. El resto de los trastornos del ciclo de la urea es autosómico recesivo. La edad al inicio de los síntomas varía con la actividad enzimática residual, el consumo de proteínas, el crecimiento y factores de estrés como la infección. Incluso en una misma familia, los varones con deficiencia de la transcarbamilasa de ornitina tienen intolerancia a las proteínas. Algunos desarrollan síntomas similares a migraña después de cargas de proteínas y otros presentan episodios de vómito y encefalopatía luego de la ingestión de proteínas, infecciones o durante el trabajo de parto y el alumbramiento, los cuales ponen en peligro la vida. La tricorrexia nudosa es común en individuos con la forma crónica de acidemia argininosuccínica.
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Hay que medir el amoniaco en sangre en cualquier neonato con enfermedad aguda en quien no sea obvia una causa de la misma. En los defectos del ciclo de la urea, la hiperamoniemia temprana se relaciona con alcalosis respiratoria. La citrulina sérica está baja o indetectable en la sintetasa de fosfato de carbamoil y la deficiencia de transcarbamilasa de ornitina, incrementada en la acidemia argininosuccínica y muy alta en la citrulinemia. Se encuentran grandes cantidades de ácido argininosuccínico en la orina de pacientes con acidemia argininosuccínica. El ácido ortótico urinario está incrementado en lactantes con deficiencia de transcarbamilasa de ornitina. Es posible diagnosticar citrulinemia y acidemia argininosuccínica in utero mediante pruebas enzimáticas adecuadas, pero la sintetasa de fosfato de carbamoil y la deficiencia de transcarbamilasa de ornitina in utero sólo por métodos moleculares.
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Durante el tratamiento de la crisis hiperamoniémica aguda hay que suspender el consumo de proteínas y deben administrarse glucosa y lípidos para reducir la degradación proteínica endógena a partir del catabolismo. Hay que administrar arginina por vía intravenosa, ya que es un aminoácido esencial para pacientes con defectos en el ciclo de la urea y porque aumenta con la excreción de nitrógeno residual en sujetos con citrulinemia y acidemia argininosuccínica. El benzoato de sodio, ya sea solo o con fenilacetato de sodio, puede administrarse por vía intravenosa para tratar el coma por hiperamoniemia. Además, está indicada la hemodiálisis en caso de hiperamoniemia grave o persistente y suele ser el caso en el neonato. La diálisis peritoneal y la exanguinotransfusión con doble recambio son poco efectivas en este cuadro.
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Es posible la administración intravenosa de benzoato de sodio, ya sea solo o junto con fenilacetato de sodio, para el tratamiento del coma hiperamoniémico. De manera adicional, existe indicación para la hemodiálisis o la hemofiltración en caso de hiperamoniemia intensa o persistente, lo cual suele ser el caso en el recién nacido. La diálisis peritoneal y la exanguinotransfusión con doble recambio no tienen efectividad suficiente en estos casos.
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El tratamiento a largo plazo incluye la administración oral de arginina (o citrulina), la adherencia a una dieta baja en proteínas, y la dosificación de benzoato de sodio y fenilbutirato de sodio (un profármaco del fenilacetato de sodio), con el objetivo de incrementar la excreción de nitrógeno en forma de ácido hipúrico y fenilacetilglutamina. Las portadoras heterocigotas sintomáticas de deficiencia de transcarbamilasa de ornitina también deben recibir este tratamiento. El trasplante hepático puede ser curativo y se encuentra indicado en pacientes con trastornos graves.
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La evolución en el caso de los trastornos del ciclo de la urea depende de la intensidad genética de la condición (actividad residual), así como de la gravedad y la terapia oportuna de los episodios de hiperamoniemia. En la mayor parte de los pacientes con defectos del ciclo de la urea, sin importar de qué defecto enzimático se trate, se observa afección neurológica e intelectual permanentes, con atrofia cortical y dilatación ventricular en la tomografía computarizada. La identificación y el tratamiento rápidos del episodio hiperamoniémico inicial mejoran el resultado.
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Un sitio con grupos de apoyo de pacientes/padres con información útil para las familias:
www.nucdf.org
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FENILCETONURIA Y LAS HIPERFENILALANINEMIAS
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Retraso mental, hiperactividad, convulsiones, complexión delgada y eccema caracterizan a los pacientes sin tratamiento.
La detección neonatal de la elevación de fenilalanina en suero identifica a la mayor parte de los pacientes.
Los trastornos del metabolismo de los cofactores también inducen aumento de la concentración sérica de fenilalanina.
El diagnóstico y el tratamiento tempranos con una dieta con restricción de la fenilalanina previenen el retraso mental.
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Es probable que el trastorno mejor conocido del metabolismo de los aminoácidos sea la forma clásica de fenilcetonuria causada por una menor actividad de la hidroxilasa de fenilalanina, la enzima que convierte la fenilalanina a tirosina. En la fenilcetonuria clásica, hay poca o ninguna actividad de la hidroxilasa de fenilalanina. En las hiperfenilalaninemias menos graves puede haber una importante actividad residual. Las variantes raras pueden deberse a una deficiencia de la reductasa de dihidropteridina o a defectos en la síntesis de biopterina.
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La fenilcetonuria es un rasgo autosómico recesivo, con una incidencia en caucásicos cercana a 1:10 000 nacidos vivos. Con una dieta neonatal normal, los pacientes afectados desarrollan hiperfenilalaninemia. Los pacientes con fenilcetonuria no tratada presentan retraso mental grave, hiperactividad, convulsiones, complexión delgada y eccema. La orina del paciente tiene un olor “parecido a ratón”.
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El éxito en la prevención del retraso mental grave en niños con fenilcetonuria al restringir la fenilalanina, comenzando al inicio de la lactancia, condujo a programas de detección para identificar la enfermedad al inicio. Debido a que el tratamiento es mejor cuando se inicia durante el primer mes de vida, hay que realizar estudios de escrutinio en los neonatos durante los primeros meses de vida. Se requiere una segunda prueba cuando la detección neonatal se realiza antes de 24 h de edad. En estos casos, la segunda prueba debe completarse para la tercera semana de vida.
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Diagnóstico y tratamiento
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El diagnóstico de la fenilcetonuria en niños mayores con retraso mental grave y características bioquímicas y físicas típicas es franco, pero durante el periodo neonatal, sobre todo cuando no hay antecedentes familiares, el trastorno debe diferenciarse de otras formas de hiperfenilalaninemia. Esto suele hacerse al determinar los niveles séricos de fenilalanina y tirosina consumiendo una dieta normal y al analizar las pterinas en sangre y orina.
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El diagnóstico prenatal de fenilcetonuria es posible usando métodos moleculares. Los procedimientos moleculares están remplazando a las mediciones séricas de fenilalanina y tirosina para determinar el estado de portador. El diagnóstico prenatal por defecto en el metabolismo de pterina suele ser posible.
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A. Fenilcetonuria clásica
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Los datos incluyen niveles séricos persistentemente incrementados de fenilalanina (>20 mg/100 ml o 1 200 μM consumiendo una dieta regular), niveles séricos normales o bajos de tirosina y pterinas normales. La tolerancia deficiente a la fenilalanina persiste de por vida. La restricción del consumo de fenilalanina en la dieta está indicada y la regla es un resultado favorable.
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El tratamiento de la fenilcetonuria clásica consiste en limitar el consumo de fenilalanina en los alimentos a cantidades que permitan un crecimiento y desarrollo normales. Los objetivos para la dieta suelen dirigirse a niveles de fenilalanina menores de 360 μM (6 mg/100 ml). Se dispone de preparaciones metabólicas deficientes en fenilalanina, pero deben complementarse con leche normal y otros alimentos para suministrar suficiente fenilalanina, de modo que pueda haber un desarrollo y crecimiento normales. Las concentraciones séricas de fenilalanina deben vigilarse con frecuencia al tiempo que se asegura que el crecimiento, el desarrollo y la nutrición sean adecuados. Esta vigilancia es más precisa si se realiza en clínicas con experiencia. Aunque la dietoterapia suele ser más efectiva cuando se inicia durante los primeros meses de vida, también puede ser útil para revertir conductas como hiperactividad, irritabilidad y falta de concentración cuando se inician más adelante en la vida.
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La restricción de fenilalanina debe continuar a lo largo de la vida, tanto por cambios sutiles en el intelecto y la conducta en las personas que reciben tratamiento al inicio y que después suspenden la dieta y por el riesgo de desarrollo posterior de daño neurológico irreversible después de suspender la dieta. Hay que proporcionar asesoría durante la adolescencia y vigilar de manera estrecha la dieta de la mujer antes de la concepción y durante el embarazo.
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Los niños con fenilcetonuria clásica que reciben tratamiento sin demora después de nacer y logran una homeostasis de fenilalanina y tirosina, se desarrollarán bien en cuanto al aspecto físico y puede esperarse que tengan un desarrollo intelectual normal o cercano a la normalidad.
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El tratamiento con R-tetrahidrobiopterina permite mejorar la tolerancia a la fenilalanina hasta en 60% de los pacientes con deficiencia de hidroxilasa de fenilalanina, y los resultados más adecuados se observan en pacientes con hiperfenilalaninemia. La provisión de dosis altas de aminoácidos neutrales grandes permite una reducción moderada de la fenilalanina y se utiliza como tratamiento adyuvante en algunos adultos con fenilcetonuria.
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B. Hiperfenilalaninemia persistente
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En lactantes con un consumo proteínico normal, los niveles de fenilalanina en suero suelen ser de 240 a 1 200 μM (4 a 20 mg/100 ml), y las pterinas son normales. Está indicada la restricción de fenilalanina si los valores de ésta son superiores a 600 μM (10 mg/100 ml).
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C. Hiperfenilalaninemia persistente
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Los niveles séricos de fenilalanina se encuentran altos al inicio, pero disminuyen progresivamente hacia la normalidad. Las restricciones en la dieta son temporales, si es que acaso se requieren.
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D. Deficiencia de reductasa de dihidropteridina
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Los niveles séricos de fenilalanina varían. El número de metabolitos de pterina es anormal. Ocurren convulsiones y regresión psicomotora incluso con dietoterapia, tal vez porque el defecto enzimático también causa deficiencia neuronal de serotonina y dopamina. Estas deficiencias requieren de tratamiento con levodopa, carbidopa, 5-hidroxitriptófano y ácido folínico.
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E. Defectos en la biosíntesis de biopterina
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Los niveles séricos de fenilalanina varían. Las pterinas totales son bajas y su patrón puede sugerir el defecto específico, que suele ser uno de varios pasos en la vía biosintética. Los datos clínicos incluyen mioclono, tetraplejía, distonía, crisis oculógiras y otros trastornos del movimiento. El tratamiento es igual que para la deficiencia de reductasa de dihidropteridina. Puede añadirse tetrahidrobiopterina.
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F. Tirosinemia del recién nacido
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Los niveles séricos de fenilalanina son más bajos que los asociados con fenilcetonuria y se acompañan de hipertirosinemia marcada. La tirosinemia del neonato suele ocurrir en lactantes prematuros y se debe a inmadurez de la oxidasa del ácido 4-hidroxifenilpirúvico. El trastorno se resuelve en forma espontánea en un plazo de tres meses, casi siempre sin secuelas.
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G. Fenilcetonuria materna
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Los hijos de madres fenilcetonúricas pueden presentar hiperfenilalaninemia transitoria al nacer. La fenilalanina materna alta causa retraso mental, microcefalia, retraso del crecimiento y a menudo cardiopatía congénita u otras malformaciones en la descendencia. El riesgo para el feto se reduce en grado considerable mediante la administración restringida de fenilalanina a la madre para mantener concentraciones menores de 360 µM (6 mg/100 ml) durante todo el embarazo, y en condiciones óptimas debe comenzarse antes de la concepción.
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TIROSINEMIA HEREDITARIA
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La tirosinemia hereditaria tipo 1 obedece a una deficiencia de fumarilacetoacetasa. Se presenta con daño agudo o progresivo al parénquima hepático, distrofia tubular renal con aminoaciduria generalizada, raquitismo hipofosfatémico o crisis neuropáticas. La tirosina y la metionina están altas en sangre y los metabolitos de la tirosina y el ácido δ-aminolevulínico en la orina. El metabolito clave para el diagnóstico es la succinilacetona incrementada en orina. La insuficiencia hepática puede causar rápidamente la muerte durante la lactancia o un tanto más crónica, con la presencia de carcinoma hepatocelular casi irremediable en los sobrevivientes a largo plazo. El trastorno es autosómico recesivo y es bastante frecuente en Escandinavia y en la región Chicoutimi-Lac St. Jean de Quebec. El diagnóstico prenatal es posible. La tirosinemia tipo II se manifiesta con úlceras corneales y lesiones queratósicas en palmas y plantas, así como concentraciones muy elevadas de tirosina en suero (> 600 µM).
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Pueden presentarse datos clínicos y bioquímicos similares en otras hepatopatías, como galactosemia e intolerancia hereditaria a la fructosa. Ocurre aumento de la succinilacetona sólo en la deficiencia de fumarilacetoacetasa y es diagnóstico. Las pruebas enzimáticas en la biopsia hepática o análisis de mutación pueden proporcionar una mayor confirmación diagnóstica. La confirmación diagnóstica de la tirosinemia tipo II se logra a partir de métodos moleculares.
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Está indicada una dieta baja en fenilalanina y tirosina y puede reducir la hepatopatía, pero no previene el desarrollo de carcinoma. El tratamiento farmacológico para inhibir la deshidrogenasa de 4-hidroxifenilpiruvato usando 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoílo)-1,3-ciclohexanediona (NTBC) reduce la producción de metabolitos tóxicos, maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. Mejora en la hepatopatía y la nefropatía, previene los ataques neuronopáticos agudos y reduce en gran medida el riesgo de carcinoma hepatocelular. El trasplante hepático es un tratamiento efectivo para estos niños. Los síntomas de tirosinemia tipo II responden al tratamiento con restricción de tirosina en la dieta.
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ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE (CETOACIDURIA DE CADENA RAMIFICADA)
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
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La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce se debe a una deficiencia de la enzima que cataliza la descarboxilación oxidativa de los derivados cetoácidos de cadena ramificada de la leucina, isoleucina y valina. Los cetoácidos acumulados de la leucina e isoleucina provocan un olor característico. Sólo la leucina y su cetoácido correspondiente se han implicado en la disfunción del sistema nervioso central. Se han descrito muchas variantes de este trastorno, lo que incluye formas leves, intermitentes y dependientes de tiamina. Todos son rasgos autosómicos recesivos.
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Los pacientes con enfermedad clásica de orina con olor a jarabe de arce son normales al nacer, pero después de una semana desarrollan problemas de alimentación, coma y convulsiones. A menos que se establezca el diagnóstico y se inicie la restricción de aminoácidos de cadena ramificada en la dieta, la mayoría muere en el primer mes de vida. Es posible lograr un crecimiento y desarrollo casi normales si el tratamiento se inicia antes de más o menos 10 días de edad.
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El análisis de aminoácidos muestra incremento marcado de los aminoácidos de cadena ramificada, lo que incluye aloisoleucina en suero y orina. La aloisoleucina, un producto de la transaminación de los cetoácidos de la isoleucina, es casi patognomónica. Los ácidos orgánicos urinarios demuestran los cetoácidos característicos. La magnitud y consistencia de los cambios en los aminoácidos y los ácidos orgánicos están alteradas en las formas leve a intermitente de la enfermedad. El diagnóstico prenatal es posible.
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Se cuenta con preparados metabólicos deficientes en aminoácidos de cadena ramificada, pero deben complementarse con leche normal y otros alimentos para suministrar suficientes aminoácidos de cadena ramificada para permitir un crecimiento y desarrollo normales. Los niveles séricos de aminoácidos de cadena ramificada deben vigilarse con frecuencia durante los primeros meses de vida para enfrentar los requerimientos cambiantes de proteínas. Los episodios agudos deben tratarse en forma agresiva para prevenir el catabolismo y un equilibrio negativo de nitrógeno.
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Descartar en un niño de cualquier edad con hábito marfanoide, luxación del cristalino o trombosis.
La identificación mediante detección neonatal es esencial para asegurar el tratamiento temprano y una evolución normal.
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La homocistinuria se debe las más de las veces a la deficiencia de la sintetasa β de cistationina (CBS), pero también puede deberse a la deficiencia de reductasa de metilenetetrahidrofolato (MTHR) o a defectos de la biosíntesis de la metil-B12, la coenzima de la S-metiltransferasa de N5-metiltetrahidrofolato/metionina (sintetasa de metionina). Todas las variantes hereditarias de homocistinuria que se conocen se transmiten como rasgos autosómicos recesivos y pueden diagnosticarse en el feto.
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Alrededor de 50% de los pacientes con deficiencia de CBS que no recibe tratamiento presenta retraso mental, y la mayoría tiene aracnodactilia, osteoporosis, y tendencia al desarrollo de luxación del cristalino y fenómenos tromboembólicos. Algunas variantes leves de la deficiencia de CBS se manifiestan por eventos tromboembólicos. Las elevaciones ligeras de la homocisteína se reconocen cada vez más como un factor que favorece la enfermedad vascular que conduce al infarto del miocardio y a los eventos vasculares cerebrales. Estas elevaciones leves suelen deberse a mutaciones que desencadenan defectos de la MTHR susceptibles al calor. Los pacientes con defectos de la remetilación suelen exhibir detención del crecimiento y el desarrollo y síntomas neurológicos diversos, que incluyen atrofia cerebral, microcefalia y convulsiones durante los primeros años de la vida.
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El diagnóstico se establece al demostrar homocistinuria en un paciente que no presenta deficiencia grave de vitamina B12. Los niveles séricos de metionina suelen encontrarse incrementados en pacientes con deficiencia de sintasa β de cistationina y a menudo bajos en aquellos con defectos de la remetilación. Cuando el defecto de remetilación se debe a una deficiencia de metil-B12, pueden encontrarse anemia megaloblástica o síndrome hemolítico y urémico, y una deficiencia asociada de adenosil-B12 puede causar aciduria metilmalónica. Pueden requerirse estudios de cultivo de fibroblastos para establecer un diagnóstico específico.
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Alrededor de 50% de los pacientes con deficiencia de CBS responden a dosis orales elevadas de piridoxina. El tratamiento temprano en pacientes refractarios a la piridoxina se basa en la restricción de metionina en la dieta. La administración oral de betaína incrementa la metilación de la homocisteína en metionina en los pacientes con deficiencia de la CBS o con defectos de la remetilación, y mejora la función neurológica. El tratamiento temprano previene el retraso mental, la luxación del cristalino y las manifestaciones tromboembólicas, lo que justifica las pruebas de detección en recién nacidos. Las dosis altas de vitamina B12 (p. ej., 1 a 5 mg de hidroxicobalamina administrada a diario por vía intramuscular o subcutánea) están indicadas en algunos pacientes con defectos en el metabolismo de la cobalamina.
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HIPERGLICINEMIA NO CETÓSICA
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Los neonatos con afectación grave desarrollan apnea, hipotonía, letargo, convulsiones mioclónicas e hipo.
El retraso mental y motor ocurre en la mayoría de los pacientes.
Los niños pueden presentar retraso del desarrollo, corea leve y convulsiones.
El EEG muestra supresión de los picos.
La concentración de glicina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se encuentra elevada.
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La deficiencia hereditaria de diversas subunidades de la enzima de degradación de glicina causa hiperglucemia no cetósica. La acumulación de glicina en el cerebro altera la neurotransmisión de los receptores glicinérgicos y el receptor de N-metil-D-aspartato. En su forma más grave, también denominada encefalopatía de glicina, el trastorno se presenta en el neonato como hipotonía, letargo previo a coma, convulsiones mioclónicas e hipo, con una supresión de patrones de actividad eléctrica en el electroencefalograma. Es posible que se desarrollen crisis de apnea que requieran asistencia con ventilador durante las primeras dos semanas, a lo cual sigue una recuperación espontánea. La mayoría de los pacientes desarrolla retraso mental profundo y convulsiones. Algunos pacientes tienen agenesia del cuerpo calloso o malformaciones en la fosa posterior. Algunos más manifiestan convulsiones, retraso del desarrollo y corea leve en una etapa posterior de la lactancia o la niñez. Todas las variantes de la condición son autosómicas recesivas.
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Debe sospecharse hiperglicinemia no cetósica en cualquier neonato o lactante con convulsiones, situación que se confirma al demostrar un incremento intenso de la glicina en el LCR carente de sangre, con una proporción alta anormal de su concentración LCR: suero. La glicina en el LCR debe cuantificarse en cualquier paciente con apnea neonatal y supresión del patrón de descargas en el electroencefalograma. El análisis enzimático en una muestra hepática puede confirmar el diagnóstico y distinguirlo de los defectos de la proteína T, o de las proteínas P y H. El análisis molecular es diagnóstico en muchos casos. El diagnóstico prenatal es factible sólo mediante el ensayo enzimático en muestras de vellosidades coriónicas no cultivadas o por análisis molecular en caso de que las dos mutaciones se conozcan de antemano.
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En los pacientes con enfermedad leve el tratamiento con benzoato de sodio (para normalizar las concentraciones séricas de glicina), y dextrometorfano o cetamina (para bloquear los receptores de N-metil-D-aspartato) controla las convulsiones y mejora la evolución. El tratamiento de los individuos con afectación grave suele fracasar. La terapia con dosis altas de benzoato puede ayudar para el control de las convulsiones pero no previene el retraso mental profundo.
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
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Las acidemias orgánicas son trastornos del metabolismo de los aminoácidos y ácidos grasos en que se acumulan ácidos orgánicos distintos a aminoácidos en el suero y la orina. Estos trastornos suelen diagnosticarse al analizar los ácidos orgánicos en la orina, un procedimiento complejo que requiere de gran experiencia en el campo de la interpretación y que sólo se acostumbra realizar en laboratorios especializados. En el cuadro 34-4 se resumen las características clínicas de las acidemias orgánicas, junto con los patrones de ácido orgánico en orina que son típicos de cada una. En las siguientes secciones se proporcionan detalles adicionales sobre algunas de las acidemias orgánicas más importantes.
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ACIDEMIA PROPIÓNICA Y METILMALÓNICA (HIPERGLICINEMIAS CETÓSICAS)
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La hiperglicinemia idiopática se informó por vez primera en 1961 como un síndrome de retraso mental y cetoacidosis episódica, neutropenia, trombocitopenia, osteoporosis e hiperglicinemia inducido por consumo de proteínas o infección. Fue entonces cuando se cambió su nombre a hiperglicinemia cetósica para distinguirla de la variedad no cetósica, que ya se describió en la sección previa. Ahora se sabe que el síndrome casi siempre se debe a acidemia propiónica o metilmalónica.
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La oxidación de la treonina, valina, metionina e isoleucina resulta en propionil-CoA, al cual la propionil-CoA-carboxilasa convierte a L-matilmalonil-CoA, que es metabolizado mediante mutasa de metilmalonil-CoA a succinil-CoA. Las bacterias intestinales y la degradación de los ácidos grasos de cadena impar también contribuyen sustancialmente a la producción de propionil-CoA. La acidemia propiónica se debe a un defecto en la enzima que contiene biotina, carboxilasa de propionil-CoA, y la acidemia metilmalónica se debe a un defecto en la mutasa de metilmalonil-CoA. En la mayoría de los casos, ésta se debe a un defecto en la apoenzima de mutasa, pero en otros obedece a un defecto en la biosíntesis de su coenzima adenosil-B12. En algunos de estos defectos, sólo la síntesis de adenosil-B12 se bloquea; en otros, la síntesis de metil-B12 también está bloqueada.
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Los síntomas clínicos en la acidemia propiónica y metilmalónica varían de acuerdo a la ubicación y gravedad del bloqueo enzimático. Los niños con bloqueos graves presentan acidosis metabólica aguda que pone en riesgo la vida, hiperamoniemia, y depresión de la médula ósea al inicio de la lactancia o con acidosis metabólica, vómito y retraso del crecimiento durante los primeros meses de vida. La mayoría de los pacientes con enfermedad grave tiene retraso mental leve a moderado. Las complicaciones tardías incluyen pancreatitis, miocardiopatía y accidente cerebrovascular de los ganglios basales y, en la aciduria metilmalónica, nefritis intersticial.
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Todas las formas conocidas de acidemia propiónica y metilmalónica se transmiten como un rasgo autosómico recesivo y pueden diagnosticarse in utero.
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Los datos de laboratorio consisten en aumento de los ácidos orgánicos en orina derivado de propionil-CoA o ácido metilmalónico (véase el cuadro 34-4). Puede haber hiperglicinemia. En algunas formas de metabolismo B12 anormal, la homocisteína puede estar aumentada.
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Los pacientes con bloqueo enzimático en el metabolismo B12 suelen responder a dosis masivas de vitamina B12 administradas por vía intramuscular. La acidemia metilmalónica y la acidemia propiónica que no responden a la vitamina B12 requieren de restricción de aminoácidos, prevención estricta del catabolismo y complementos de carnitina para fomentar la excreción de propionilcarnitina. El metronidazol intermitente puede ayudar a reducir la carga de propionato del intestino. En un cuadro agudo puede requerirse de hemodiálisis. El trasplante combinado de hígado y riñón constituye una opción para los pacientes con insuficiencia renal, y el trasplante hepático parece prometedor en pacientes con miocardiopatía que pone en riesgo la vida.
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Un sitio con grupos de apoyo de pacientes/padres con información útil para las familias:
www.oaanews.org
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La acidemia isovalérica, debida a una deficiencia de deshidrogenasa de isovaleril-CoA en la vía oxidativa de leucina, fue la primera acidemia orgánica que se describió en seres humanos. Los individuos con este trastorno suelen presentar alimentación deficiente, acidosis metabólica, convulsiones y olor a pies sudorosos durante los primeros días de vida, con coma y muerte si no se reconoce y trata el trastorno. Otros pacientes tienen un curso más crónico, con episodios de vómito y letargo, pérdida del cabello y pancreatitis precipitada por infecciones intercurrentes o un mayor consumo proteínico. El trastorno es autosómico recesivo y puede diagnosticarse in utero.
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Se detecta isovalerilglicina de manera invariable en la orina mediante cromatografía de ácido orgánico.
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Es efectivo proporcionar una dieta con un contenido bajo de proteínas o de leucina. La conjugación con glicina o carnitina ayuda a mantener la estabilidad metabólica. El resultado suele ser favorable.
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DEFICIENCIA DE CARBOXILASA
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La deficiencia aislada de carboxilasa de piruvato se presenta con acidosis láctica e hiperamoniemia durante la lactancia temprana. Incluso si hay estabilidad bioquímica, el resultado neurológico es desalentador. La deficiencia aislada de carboxilasa de 3-metilcrotonil-CoA a menudo se reconoce en las pruebas de detección neonatal al usar un análisis espectrométrico de masa en serie de las acilcarnitinas. Suele tratarse de un trastorno benigno que sólo en casos raros provoca síntomas de acidosis y depresión neurológica. Todas las carboxilasas requieren de biotina como cofactor. La sintetasa de holocarboxilasa y la biotinidasa son dos enzimas del metabolismo de la biotina en mamíferos. La sintetasa de holocarboxilasa une en forma covalente a la biotina con las apocarboxilasas para piruvato, 3-metilcrotonil-CoA y propionil-CoA; la biotinidasa libera biotina de estas proteínas y de las proteínas de los alimentos. La deficiencia de cualquiera de las dos enzimas, transmitida como rasgo recesivo, afecta a las tres carboxilasas (es decir, causa deficiencia múltiple de carboxilasas). Los pacientes con deficiencia de la sintetasa de holocarboxilasa suelen tener durante el periodo neonatal hipotonía, problemas cutáneos y acidosis masiva. Aquellos con deficiencia de biotinidasa suelen presentar un poco después un síndrome de ataxia, convulsiones, seborrea y alopecia. Se justifican las pruebas de detección neonatal en busca de este trastorno, porque muchos pacientes con deficiencia de biotinidasa no manifiestan los síntomas típicos, pero desarrollan secuelas neurológicas reversibles.
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Debe considerarse este diagnóstico en pacientes con síntomas típicos o en aquellos con acidosis láctica primaria. Los ácidos orgánicos en orina son usuales, pero no siempre anormales, aunque no en todos los casos (véase el cuadro 34-4). El diagnóstico se establece mediante pruebas enzimáticas. La biotinidasa puede valorarse en suero y la sintetasa de holocarboxilasa en leucocitos o fibroblastos.
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La administración oral de biotina en dosis altas a menudo revierte la aciduria orgánica en unos cuantos días y los síntomas clínicos en días a semanas. También puede ocurrir hipoacusia en sujetos con deficiencia de biotinidasa, incluso a pesar del tratamiento.
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ACIDEMIA GLUTÁRICA TIPO I
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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO Y CARACTERÍSTICAS TÍPICAS
Sospechar en niños con necrosis aguda de los ganglios basales y macrocrania con hemorragias subdurales.
El diagnóstico presintomático se establece mediante detección neonatal y el tratamiento reduce la incidencia de crisis encefalopáticas agudas.
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La acidemia glutárica tipo I se debe a una deficiencia de deshidrogenasa de glutaril-CoA. Los pacientes tienen atrofia frontotemporal con fisuras de Silvio agrandadas y macrocefalia. La neurodegeneración repentina o crónica secundaria a degeneración neuronal en el núcleo caudado y el putamen causan un trastorno de movimientos extrapiramidales progresivos en la infancia con distonía y atetosis. Los niños con acidemia glutárica tipo I pueden presentarse con hemorragias retinianas y sangrado intracraneal y, por lo tanto, puede considerarse que son víctimas de abuso infantil. Los niños muy débiles a menudo mueren durante sus primeros 10 años de vida, pero se ha informado de varios pacientes que sólo sufren de anomalías neurológicas leves. La mayoría de los pacientes desarrolla síntomas en los primeros cuatro años de vida. El trastorno es autosómico recesivo y el diagnóstico prenatal es posible.
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Debe sospecharse acidemia glutárica tipo I en pacientes con distonía aguda o progresiva en los primeros cuatro años de vida. La resonancia magnética del cerebro es muy sugerente. El diagnóstico se respalda por la presencia de ácidos glutárico y 3-hidroxiglutárico en orina o de glutarilcarnitina en suero. La demostración de una deficiencia de deshidrogenasa de glutaril-CoA en fibroblastos, leucocitos o una mutación en el gen GCDH confirman el diagnóstico. El diagnóstico prenatal es posible si se recurre a pruebas enzimáticas, análisis cuantitativo de metabolitos en líquido amniótico o análisis de mutación.
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El tratamiento enérgico del catabolismo durante una enfermedad intercurrente y los complementos de grandes cantidades de carnitina pueden prevenir la degeneración de los ganglios basales. A menudo se restringe la lisina y el triptófano de la dieta en pacientes jóvenes. Los síntomas neurológicos, una vez que se presentan, no desaparecen. El tratamiento sintomático de la distonía grave es importante para los pacientes afectados.
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