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De manera tradicional, los trastornos autosómicos de un solo gen siguen los principios explicados por las observaciones de Mendel. En resumen, la herencia de rasgos genéticos a través de generaciones depende de la segregación y la distribución independiente. La segregación es el proceso por el cual los pares de genes se separan durante la formación de los gametos. Cada gameto recibe sólo una copia de cada gen (alelo). La distribución independiente hace referencia a la idea de que la segregación de distintos alelos se presenta de manera autónoma.
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El catálogo de Victor McKusick, Mendelian Inheritance in Man, lista más de 10 000 afecciones en las cuales se presume que el tipo de herencia es autosómica dominante, autosómica recesiva, dominante ligada al cromosoma X, recesiva ligada al cromosoma X y ligada al cromosoma Y. Estos trastornos se deben a genes únicos ubicados en loci específicos en uno o un par de cromosomas. La comprensión de la terminología relacionada con la herencia es útil para estudiar los trastornos mendelianos. El análisis de la genealogía y el patrón de transmisión en la familia, la identificación de un padecimiento específico y el conocimiento sobre su tipo de herencia hacen posible casi siempre la integración de una explicación para el patrón de transmisión.
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Los términos que se presentan a continuación son importantes para comprender los patrones de herencia.
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1. Dominante y recesivo. Como lo definió Mendel, los conceptos dominante y recesivo se refieren a la expresión fenotípica de los alelos, y no constituyen características intrínsecas de los loci genéticos. En consecuencia, es inapropiado hablar de “un locus dominante”.
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2. Genotipo. Este término se refiere a la condición genética, es decir, a los alelos que porta un individuo.
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3. Fenotipo. El fenotipo es la expresión del genotipo de un individuo, lo cual incluye su apariencia, características físicas, estructura orgánica, y naturaleza bioquímica y fisiológica. Es posible su modificación por el ambiente.
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4. Pleiotropía. La pleiotropía se refiere al fenómeno por el cual un alelo mutante único puede tener efectos generalizados o expresión en distintos tejidos u órganos. En otras palabras, un alelo puede producir más de un efecto sobre el fenotipo. Por ejemplo, el síndrome de Marfan tiene manifestaciones en distintos sistemas (esquelético, cardiaco, oftálmico, etc.), por efecto de una mutación única que modifica al gen de la fibrilina.
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5. Penetrancia. Se refiere a la proporción de individuos con un genotipo particular que expresa el mismo fenotipo. La penetrancia es una proporción que varía entre 0 y 1.0 (o bien, 0 y 100%). Cuando 100% de los individuos con la mutación expresa el fenotipo, la penetrancia es completa. Si algunos individuos con la mutación no expresan el fenotipo, se dice que la penetrancia es incompleta o reducida. Por consiguiente, los trastornos dominantes con penetrancia incompleta se caracterizan por generaciones “diferidas” con portadores obligados de los genes, que no están afectados.
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6. Expresividad. La expresividad se refiere a la variabilidad del grado de expresión fenotípica (gravedad) que muestran distintos sujetos que tienen el mismo genotipo mutante. La expresividad puede ser en extremo variable o bastante constante, dentro de una familia o entre varias. La variabilidad intrafamiliar de la expresión puede deberse a factores tales como epistasis, ambiente, anticipación genética, presencia de fenocopias, mosaicismo y azar (factores estocásticos). La variabilidad intrafamiliar de la expresión puede deberse a los factores mencionados, pero también a heterogeneidad alélica o del locus genético.
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7. Heterogeneidad genética. Varias mutaciones genéticas distintas pueden producir fenotipos idénticos o similares en grado suficiente para que se los considerara en forma tradicional como un solo diagnóstico. “Anemia” o “retraso mental” constituyen ejemplos de esto. Existen dos tipos de heterogeneidad genética, la heterogeneidad del locus y la heterogeneidad alélica.
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A. HETEROGENEIDAD DEL LOCUS. La heterogeneidad del locus describe un fenotipo que se debe a mutaciones en más de un locus genético; esto es, mutaciones en distintos loci posibilitan el desarrollo del mismo fenotipo o un grupo de fenotipos con similitud suficiente para que se los clasificara como una enfermedad única, una “entidad” clínica o un espectro diagnóstico. Un ejemplo podría ser el síndrome de Sanfilippo (mucopolisacaridosis tipos IIIA, B, C y D), en el que el mismo fenotipo deriva de cuatro deficiencias enzimáticas distintas.
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B. HETEROGENEIDAD ALÉLICA. Este término se aplica para definir a un fenotipo que deriva de mutaciones distintas en el locus de un solo gen. Por ejemplo, la fibrosis quística puede deberse a muchos cambios genéticos distintos, como la homocigosis para la mutación ∆F508 común, o la mutación ∆F508 junto con la R117H. Este último ejemplo representa un caso de heterocigosis compuesta.
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8. Heterogeneidad fenotípica o “heterogeneidad clínica”. Este término describe la situación en la cual existe más de un fenotipo producido por mutaciones alélicas distintas ubicadas en el locus de un solo gen. Por ejemplo, varias mutaciones en el gen FGFR2 pueden ocasionar diferentes trastornos con craneosinostosis, entre ellos los síndromes de Crouzon, Jackson-Weiss, Pfeiffer y Apert. Estos síndromes pueden distinguirse desde la perspectiva clínica y se deben a la presencia de distintas mutaciones genéticas en un mismo gen.
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9. Homocigosis. Se dice que una célula o un organismo que tiene alelos idénticos en un locus particular son homocigotos. Por ejemplo, un paciente con fibrosis quística con una mutación ∆F508 en los dos alelos se considera homocigoto para esa mutación.
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10. Heterocigosis. Una célula o un organismo que tiene alelos distintos en un locus particular son heterocigotos. En los trastornos autosómicos dominantes, una mutación en una sola copia del par de genes es lo que se necesita para causar el estado de enfermedad. Sin embargo, un individuo heterocigoto para un trastorno recesivo no manifiesta síntomas (véase la sección siguiente).
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A. Herencia autosómica dominante
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La herencia autosómica dominante tiene las características siguientes:
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Los individuos afectados de la misma familia pueden experimentar expresividad variable.
La falta de penetrancia es común y la tasa de penetrancia varía en cada anomalía que se transmite con herencia dominante.
Tanto varones como mujeres pueden transmitir un gen anómalo a niños de cualquier sexo, si bien las manifestaciones varían según sea éste. Por ejemplo, el patrón de calvicie es un rasgo dominante, pero sólo afecta a los hombres. En este caso, el rasgo se limita en relación con el sexo.
Con frecuencia se asevera que la herencia dominante es vertical, es decir, que el trastorno se transmite de una generación a otra en sentido descendente (fig. 35-6).
En algunos casos, los antecedentes familiares parecen ser negativos por completo y el paciente es al parecer el primer afectado. Esta aparición espontánea puede deberse a una mutación nueva. En los trastornos más graves, en los que existe disminución de la condición reproductiva, existe una tasa elevada de mutaciones nuevas. La tasa de mutación se incrementa al avanzar la edad de los progenitores (en particular después de los 40 años). No obstante, existen otras explicaciones posibles para que existan antecedentes familiares negativos, entre las que se encuentran:
Falta de relación consanguínea (adopción).
Disminución de la penetrancia o manifestaciones leves en uno de los padres.
Mosaicismo de líneas germinales (es decir, mosaicismo en la línea de células germinales de cualquiera de los progenitores), en cuyo caso el riesgo de recurrencia aumenta. El mosaicismo de líneas germinales puede simular la herencia autosómica recesiva debido a que conduce a situaciones en las que dos niños con progenitores del todo normales se ven afectados por un trastorno genético. El mejor ejemplo de esto lo constituye la osteogénesis imperfecta tipo II. Los estudios de laboratorio han documentado mosaicismo de la línea germinal al reconocer que sólo uno de los alelos de los genes pareados de la colágena es anormal en la variante grave, y no los dos, como podría esperarse en un trastorno recesivo. El riesgo de recurrencia de esta variante de osteogénesis imperfecta es de 7%.
La anomalía presente en el paciente puede ser una fenocopia, o bien puede corresponder a una anomalía similar con base genética distinta y con un tipo de herencia diferente.
Como regla general, los rasgos dominantes se relacionan con más frecuencia con anormalidades estructurales de las proteínas, como por ejemplo el síndrome de Marfan.
Si uno de los progenitores está afectado, el riesgo de que cada hijo herede el gen dominante anormal es de 50%, o 1:2. Esto es válido ya sea que el gen tenga o no penetrancia en el progenitor.
La gravedad de la condición en el hijo no guarda relación con la intensidad que presenta en el progenitor afectado. En algunos trastornos, puede relacionarse con el sexo del progenitor que transmite el gen. Por ejemplo, si la madre transmite el gen de la distrofia miotónica existe un riesgo de 10 a 20% de que el hijo (cualquiera que sea su sexo) pueda tener una variante congénita grave de la enfermedad. Por el contrario, si el padre transmite el gen de la enfermedad de Huntington, la probabilidad de que el hijo desarrolle una variante grave juvenil con rigidez varía entre 5 y 10%. En estos dos padecimientos, la herencia del gen se vincula con la expansión de tripletes de repetición (véase la sección sobre Anticipación genética, más adelante).
Si una anomalía representa una mutación nueva de un rasgo dominante, los progenitores del individuo afectado tienen un riesgo bajo en los embarazos subsecuentes, pero el riesgo para los hijos del sujeto índice es de 50%. Si bien una mutación se considera nueva debido a que los progenitores no están afectados, el riesgo de que otro hijo nazca con la anomalía es aún ligeramente mayor en comparación con el de la población general, puesto que existe cierta posibilidad de mosaicismo de líneas germinales.
Las opciones de prevención disponibles para los embarazos futuros incluyen diagnóstico prenatal, inseminación artificial y donación de óvulos o espermatozoides, según sea el progenitor que tenga el gen anormal.
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B. Herencia autosómica recesiva
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La herencia autosómica recesiva también tiene algunas características distintivas:
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Existe menos variabilidad entre las personas afectadas. Los progenitores son portadores y son normales desde el punto de vista clínico. (No obstante, existen excepciones a esta regla; por ejemplo, los portadores del rasgo drepanocítico pueden desarrollar síntomas si se exponen a hipoxia.)
Varones y mujeres se afectan por igual.
La herencia es horizontal; es posible que los hermanos estén afectados (fig. 35-7).
Por lo general, las condiciones recesivas son infrecuentes; mientras más rara sea la anomalía, más posibilidad existe de que se relacione con consanguinidad. Por el contrario, si un niño cuyos progenitores tienen relación consanguínea sufre un trastorno no reconocido antes, debe sospecharse un trastorno recesivo.
Los antecedentes familiares son casi siempre negativos, a excepción de los de los hermanos. Sin embargo, en padecimientos frecuentes, como la fibrosis quística, es posible que un pariente en segundo o tercer grado se encuentre afectado.
Las alteraciones recesivas se vinculan muchas veces con defectos enzimáticos.
El riesgo de recurrencia para cada embarazo de los progenitores de un niño afectado es de 25%, o 1:4. Es posible utilizar la frecuencia de portación del gen en la población general para evaluar el riesgo de tener otro hijo afectado con la nueva pareja, tanto como para los hermanos no afectados y los propios individuos afectados.
En circunstancias aisladas, un niño con un trastorno recesivo y un cariotipo normal puede heredar las dos copias del gen anormal de uno de los progenitores, y no contar con copia alguna proveniente del otro. Esta UPD se describió por vez primera en una niña con fibrosis quística y retraso del crecimiento. Este fenómeno tiene frecuencia indeterminada, pero es más probable en un niño con más de una alteración autosómica recesiva, o en un paciente con anomalías inesperadas y sin aparente relación entre sí, o con retraso profundo del crecimiento. El análisis molecular puede confirmar la presencia de UPD. Es evidente que el riesgo de recurrencia es menor en esa situación, pese a que los factores que predisponen a la UPD se desconocen. La edad materna puede tener alguna función en estas situaciones.
Las opciones disponibles para los embarazos futuros incluyen diagnóstico prenatal, adopción, inseminación artificial y donación de óvulos o espermatozoides.
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C. Herencia ligada al cromosoma X
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Cuando un gen de un trastorno específico se localiza en el cromosoma X, se halla ligado a él o ligado al sexo. Las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas, en virtud de que poseen dos cromosomas X. Por el contrario, los varones sólo cuentan con un cromosoma X, por lo que son hemicigotos para cualquier gen que se encuentre ubicado en este cromosoma. La gravedad de cualquier trastorno es mayor en varones que en mujeres (en una familia específica). De acuerdo con la hipótesis de Lyon, puesto que uno de los dos cromosomas X en cada célula se encuentra inactivado y dicha inactivación ocurre al azar, el cuadro clínico en las mujeres depende del porcentaje de alelos mutantes y normales inactivados. El cromosoma X no se inactiva sino alrededor de los 14 días de la gestación y algunas regiones de su brazo corto permanecen activas durante toda la vida.
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D. Herencia recesiva ligada al cromosoma X
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Las características siguientes son típicas de la herencia recesiva ligada al cromosoma X:
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Los varones se encuentran afectados y las mujeres heterocigotas pueden ser normales o tener manifestaciones leves.
La transmisión se presenta de manera diagonal, en el sentido del lado materno de la familia (fig. 35-8A).
Una portadora tiene una posibilidad de 50% de que cada una de sus hijas sea portadora y 50% de que cada hijo se encuentre afectado.
Todas las hijas de un varón afectado son portadoras y ninguno de sus hijos se afecta. Debido a que un padre sólo puede transmitir su cromosoma Y a sus hijos, la transmisión varón a varón excluye la herencia ligada al cromosoma X, excepto en el caso infrecuente de una UPD, en la cual el hijo recibe tanto el cromosoma X como el Y de su padre.
La tasa de mutación es más elevada en algunos trastornos ligados al cromosoma X, en particular cuando el varón afectado muere o está tan incapacitado por el trastorno que su reproducción es poco factible. En tales situaciones, se cree que la mutación es nueva en el varón afectado y en la madre, en cada caso una tercera parte del tiempo, y que se encuentra presente en generaciones previas en una tercera parte de las ocasiones. Por esta razón es posible que la asesoría genética en familias en las que se presenta un caso aislado sea difícil.
Algunas veces puede ocurrir que una mujer tenga afectación total. Existen varios mecanismos potenciales para explicar este fenómeno: (a) lyonización desfavorable; (b) cariotipo 45,X; (c) homocigosis para el gen anormal; (d) translocación X-autosoma, o alguna otra anomalía estructural de uno de los cromosomas X, en la que se inactiva de manera preferencial el cromosoma X con estructura normal; (e) UPD, y (f) inactivación no aleatoria, que puede ser controlada por un gen autosómico.
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E. Herencia dominante ligada al cromosoma X
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El patrón de herencia dominante ligada al cromosoma X es mucho menos común que el tipo recesivo ligado al cromosoma X. Entre los ejemplos se encuentran la incontinencia pigmentaria y el raquitismo hipofosfatémico o refractario a la vitamina D.
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La mujer heterocigota presenta síntomas y la afección es dos veces más común en mujeres debido a que cuentan con dos cromosomas X que pueden presentar la mutación.
Las manifestaciones clínicas son más variables en mujeres que en varones.
El riesgo de que los hijos de mujeres heterocigotas se encuentran afectados es de 50%, cualquiera que sea su sexo.
Todas las hijas y ninguno de los hijos de los varones afectados presentan el trastorno (fig. 35-8B).
Si bien es posible que exista una mujer homocigota (en particular en una población en la que hay una relación familiar entre progenitores), ésta presentaría enfermedad grave. Además, todos sus hijos estarían afectados, aunque en grado menor.
Algunos trastornos (p. ej., incontinencia pigmentaria) son letales en los varones (y en las mujeres homocigotas). Las mujeres afectadas tienen dos veces más hijas que hijos y cursan con un incremento de la incidencia de abortos espontáneos, debido a que los embriones varones con la afección no son viables. El cariotipo 47,XXY permite a los varones afectados sobrevivir.
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F. Herencia ligada al cromosoma Y
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En la herencia ligada al cromosoma Y, también conocida como herencia “holándrica”, los genes localizados en el cromosoma Y inducen un trastorno. Estas alteraciones son relativamente infrecuentes y sólo existen alrededor de 40 incluidas en el catálogo de McKusick. La transmisión varón a varón se observa en esta categoría, y todos los hijos de los varones afectados presentan la alteración y ninguna mujer la padece.
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HERENCIA MULTIFACTORIAL
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Muchos atributos comunes, como la talla, se distribuyen en familias y son resultado de las acciones de varios genes y no de uno solo. La herencia de estos rasgos se describe como poligénica o multifactorial. Este último término reconoce que los factores ambientales como la dieta también contribuyen a la generación de estos rasgos. Los genetistas han descubierto que múltiples genes se expresan con frecuencia de manera jerárquica, situación en la cual la actividad de un número pequeño de genes, dos o tres, explica en gran medida la variación que se observa en las poblaciones afectadas.
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Los estudios en gemelos resultan útiles para determinar la importancia relativa de los factores genéticos frente a los ambientales en cuanto a la expresión de rasgos poligénicos. Si los factores genéticos tienen poca o nula importancia, entonces la concordancia entre gemelos monocigotos y dicigotos sería la misma. (Los gemelos dicigóticos no tienen más similitud genética entre sí que otros hermanos.) Si una anomalía es del todo genética, entonces la concordancia entre gemelos idénticos debe ser de 100%. En condiciones poligénicas, la tasa de concordancia entre gemelos idénticos suele ser mayor que la observada en gemelos dicigotos, pero no alcanza 100%, lo cual indica que participan tanto factores genéticos como ambientales.
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Muchos trastornos y alteraciones congénitas que tienen distribución familiar clara, pero que no se segregan como rasgos mendelianos (es decir, autosómicos dominantes, recesivos, etc.), muestran herencia poligénica. En su mayor parte, estas anomalías se manifiestan cuando se exceden los umbrales aditivos de las acciones genéticas o los factores ambientales participantes. Muchas afecciones comunes, desde hipertensión, apoplejía y tromboflebitis hasta características del comportamiento como el alcoholismo, demuestran herencia multifactorial (poligénica). Algunos defectos congénitos comunes, tales como la cardiopatía congénita aislada, el labio y el paladar hendidos, y los defectos del tubo neural, también muestran herencia poligénica. Los defectos del tubo neural proveen un modelo útil para demostrar la forma en que la identificación tanto de las contribuciones ambientales como genéticas a los rasgos multifactoriales puede contribuir a la integración de medidas preventivas.
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La herencia poligénica o multifactorial tiene varias características distintivas:
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El riesgo para los parientes de las personas afectadas se incrementa. El riesgo es mayor para los parientes en primer grado (quienes comparten 50% de sus genes) y más baja para los parientes más lejanos, pese a que el riesgo para estos últimos es más alto que aquel de la población general (cuadro 35-2).
El riesgo de recurrencia varía de acuerdo con el número de miembros afectados en la familia. Por ejemplo, después de que nace un niño con un defecto del tubo neural, el riesgo de recurrencia es de 2 a 3%. Si nace un segundo niño con la anomalía, el riesgo para cualquier nacimiento futuro se incrementa hasta 10 a 12%. Esto contrasta con los trastornos monogénicos, en los cuales el riesgo es aún el mismo al margen del número de miembros de la familia que se encuentre afectado.
El riesgo es más elevado si el defecto es más grave. En la enfermedad de Hirschsprung, otra enfermedad poligénica, cuanto más largo sea el segmento agangliónico mayor es el riesgo de recurrencia.
La proporción entre sexos puede no ser igual. Si existe una discrepancia marcada, el riesgo de recurrencia es más alto si resulta afectado un niño del sexo relacionado con menos frecuencia de enfermedad. Esta afirmación presupone que se necesitan más factores genéticos para lograr que los individuos del sexo con más resistencia rebasen el umbral. Por ejemplo, la estenosis pilórica es más común en varones. Si la primera en presentar la alteración es una hija, el riesgo de recurrencia es más alto que si el primer afectado fuera varón.
El riesgo que posee el hijo de una persona afectada se aproxima al mismo de los hermanos, siempre y cuando la pareja de la persona afectada cuente con antecedentes familiares negativos. Sin embargo, en el caso de muchas enfermedades, la manipulación de la integración de parejas, “similares se casan con similares”, incrementa el riesgo de los hijos.
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HERENCIA NO MENDELIANA
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Regulación epigenética
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Si bien el desarrollo está regulado por los genes, inicia y se mantiene mediante procesos que no son genéticos. Los episodios epigenéticos son puntos de interacción entre programas de desarrollo y los medios fisicoquímicos propios de las células en diferenciación. La impronta genética y la metilación del DNA constituyen ejemplos de procesos epigenéticos que afectan el desarrollo. Ciertos genes importantes para la regulación del crecimiento y la diferenciación son en sí mismos regulados por una modificación química que ocurre con patrones específicos en los gametos. Por ejemplo, los genes que se metilan “se apagan” y no se transcriben. El patrón de los genes que se metilan puede determinarse o modificarse a partir del sexo del progenitor del cual provienen (véase la sección siguiente). La expresión de genes con impronta puede limitarse en ocasiones a órganos específicos (p. ej., el cerebro), y el proceso de impronta puede relajarse y los grupos metilo perderse al tiempo que avanza el desarrollo. La alteración de la impronta se reconoce ahora como un elemento que contribuye a los síndromes congénitos (que se describen más adelante en este capítulo). Es posible que ciertas técnicas que se desarrollaron para asistir a las parejas infecundas (tecnología reproductiva avanzada) trastoquen los procesos epigenéticos y conduzcan al desarrollo de trastornos genéticos en el hijo que se concibe mediante estos métodos.
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Niemitz
EL, Feinberg
AP: Epigenetics and assisted reproductive technology: A call for investigation. Am J Hum Genet 2004; 74:599
[PubMed: PMID: 14991528]
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Si bien los homólogos de los pares de cromosomas pueden parecer idénticos durante el análisis del cariotipo, en la actualidad se sabe que el origen de cada homólogo (es decir, paterno o materno) puede definir qué genes se transcriben en definitiva y cuáles se inactivan. El termino impronta o marcaje se refiere al proceso por el cual ocurre una transcripción preferencial de ciertos genes, lo cual depende de su origen en los progenitores, es decir, en qué homólogo (materno o paterno) se localiza en el gen. Ciertos cromosomas, en especial el X y los autosomas 15, 11 y 7, tienen regiones con impronta en las que algunos genes sólo pueden leerse a partir de uno de los homólogos (es decir, ya sea en el alelo materno o el paterno) bajo circunstancias normales, y el gen en el otro homólogo de ordinario se inactiva. Los errores de la impronta pueden derivar de una UPD (en la cual se carece de la copia de uno de los padres), de una deleción cromosómica que induce pérdida del gen que se transcribe en condiciones normales, o de mutaciones de los genes con impronta, que codifican de forma regular la transcripción o inactivación de otros genes en un momento posterior del proceso. Un ejemplo apropiado de la forma en que la impronta puede afectar a la enfermedad humana es el síndrome de Beckwith-Wiedemann, cuyo gen se halla en el cromosoma 11p15.
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Cohen
MM
et al: Overgrowth Syndromes. Oxford University Press, 2002.
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Anticipación genética
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Los genetistas acuñaron el término “anticipación” para describir un patrón inusual de herencia en el cual los síntomas se manifiestan en fases cada vez más tempranas y con gravedad mayor, al tiempo que los rasgos se transmiten a generaciones subsecuentes. El mapeo de los genes causantes de estos trastornos condujo al descubrimiento de que ciertas secuencias de repetición del DNA en los loci de la enfermedad no eran estables durante la meiosis. Las secuencias de repetición del DNA, en particular los tripletes (como CGG y CAG), tienden a incrementar su número de copias. Al aumentar estos juegos de tripletes, se afecta al final la expresión de los genes y aparecen síntomas. Resulta curioso que todos los trastornos en los que existe expansión de tripletes de repetición detectados hasta hoy inducen síntomas neurológicos. La mayoría es progresiva. En general, el grado de expansión de los tripletes tiene correlación general con el momento de aparición e intensidad de los síntomas. Las causas por las cuales estas secuencias presentan inestabilidad meiótica aún no se comprenden. Los mecanismos parecen incluir interacciones entre la estructura del DNA (p. ej., formación de asas en horquilla, hairpin) y las enzimas para duplicación (complejos de polimerasa del DNA) durante la meiosis.
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La inestabilidad de los tripletes de repetición puede modificar la herencia de rasgos autosómicos dominantes, autosómicos recesivos y ligados al cromosoma X. Los trastornos autosómicos dominantes incluyen varias atrofias medulares y cerebelares, la enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica. La expansión de tripletes de repetición inestables contribuye a cuando menos un trastorno autosómico recesivo, la ataxia de Friedreich. El padecimiento más común ligado al cromosoma X en el que se observa inestabilidad y expansión de tripletes de repetición es el síndrome del cromosoma X frágil.
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Herencia mitocondrial
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El DNA de las mitocondrias tiene doble cadena, es circular y más pequeño que el nuclear, y se ubica en el citoplasma. Codifica las enzimas que participan en la fosforilación oxidativa, que genera trifosfato de adenosina. Desde la década de 1990, los enormes avances de la tecnología y el mejoramiento del registro clínico condujeron a una comprensión más precisa de trastornos interesantes generados por mutaciones del DNA mitocondrial (mtDNA).
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Los trastornos mitocondriales se relacionan con deleciones o duplicaciones del mtDNA. Las deleciones grandes son casi siempre esporádicas, pero las menores pueden ser secundarias a sucesos consecutivos a defectos de los genes nucleares que se transmiten mediante herencia dominante. La disfunción mitocondrial también puede deberse a mutaciones de los genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales y heredarse como rasgos dominantes, recesivos o ligados al cromosoma X. Debido a la dificultad para diagnosticar los trastornos mitocondriales y la variabilidad de su curso clínico, a menudo es complicado calcular los riesgos de recurrencia específicos.
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Los trastornos mitocondriales tienen las características siguientes:
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Muestran variabilidad fenotípica notoria.
Se heredan por vía materna, a causa de que sólo los óvulos contienen material citoplásmico y cualquier material mitocondrial proveniente del espermatozoide se elimina durante una fase temprana de la embriogénesis.
En la mayor parte de las alteraciones mitocondriales, las células son heteroplásmicas (fig. 35-9). Esto significa que todas contienen tanto mtDNA normal como mutado o anormal. La proporción entre mtDNA normal y mutado en el óvulo parece determinar la intensidad de la enfermedad del hijo y la edad a la que inicia en la mayor parte de los casos.
Los tejidos con las necesidades más altas de trifosfato de adenosina, de manera específica el sistema nervioso central (central nervous system, SNC) y el músculo esquelético, parecen ser los más susceptibles a las mutaciones del mtDNA.
Las células somáticas muestran un número mayor de mutaciones del mtDNA y una disminución de la función de fosforilación oxidativa al avanzar la edad. Esto explica el inicio tardío de algunos de estos trastornos y, en realidad, puede constituir una clave relativa del proceso de envejecimiento en su totalidad.
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Hayashida
K
et al: The sperm mitochondria—Specific translocator has a key role in maternal mitochondrial inheritance. Cell Biol Int 2005;29:472
[PubMed: PMID: 15979907]
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ANTECEDENTES FAMILIARES Y GENEALOGÍA
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El primer paso para la obtención de información relativa a los aspectos genéticos de un diagnóstico sindromático es la integración de un árbol genealógico o de filiación. Subutilizado por la mayor parte del personal médico, esta genealogía constituye un registro valioso de información genética y médica, que es mucho más útil con un formato visual que a manera de listado. Los consejos para la preparación de la genealogía incluyen los siguientes:
Iniciar con el caso índice o probando (los hermanos del paciente y sus progenitores) y obtener un historial clínico de tres generaciones de ser posible.
Siempre interrogar respecto de la consanguinidad.
Obtener datos de los dos lados de la familia.
Interrogar sobre abortos espontáneos, mortinatalidad, infecundidad, niños rechazados para adopción y familiares muertos.
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Durante el interrogatorio de los antecedentes familiares, es posible que se encuentre información que no es relevante para definir la causa del problema del paciente, pero podría indicar un riesgo relacionado con otra problemática de salud importante. Es necesario dar seguimiento y atención apropiados a esta información. Algunas alteraciones que podrían detectarse son antecedentes familiares muy intensos de cáncer mamario y ovárico de inicio temprano, o embarazos fallidos múltiples que necesitaran análisis cromosómicos.
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Dismorfología y embriología humanas
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Los defectos congénitos son la causa principal de muerte durante el primer año de la vida. Son evidentes en 2 a 3% de los recién nacidos y hasta en 7% de los adultos. En la actualidad, muchos se detectan mediante ultrasonido antes del nacimiento. La investigación clínica de las causas y las consecuencias de las malformaciones congénitas se denomina dismorfología.
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Genética del desarrollo
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La mayor parte de las malformaciones congénitas tiene un origen multifactorial: derivan de desequilibrios entre los procesos genéticos que regulan el desarrollo y los medios en los cuales se verifican. Es posible identificar las causas específicas del desarrollo inadecuado en alrededor de 35% de los casos, pero los avances en la biología del desarrollo y la genética humana prometen mejorar su comprensión. Hasta donde se sabe, las mutaciones de un solo gen y las anomalías cromosómicas representan por lo menos 25% de los defectos al nacimiento, y el número de genes específicos y loci cromosómicos que se relacionan con fenotipos recurrentes o síndromes se incrementa con gran rapidez.
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Se ha integrado la descripción de los genes que regulan los procesos fundamentales de la división o la proliferación celular y aquellos que programan la muerte de la célula, la llamada apoptosis. Tanto la proliferación celular como la apoptosis son muy activas durante la embriogénesis, y el equilibrio entre ambos procesos se altera con facilidad. Los desequilibrios de la regulación de los ciclos celulares constituyen un determinante importante de las malformaciones congénitas, y es posible que propicien problemas muy frecuentes como los defectos del tubo neural, las anomalías de los arcos branquiales, las malformaciones de las extremidades y las cardiopatías congénitas.
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Los procesos morfogénicos y los genes que los regulan se han conservado en gran medida a lo largo de la evolución. En consecuencia, los experimentos llevados a cabo en organismos inferiores tales como la Drosophila (mosca de la fruta) permiten identificar genes que pueden explicar los defectos congénitos humanos. Por ejemplo, las mutaciones de los genes pax, que participan en el desarrollo ocular de la Drosophila producen “ojos pequeños” en ratones, y aniridia y otras irregularidades en la cámara anterior de ojos humanos.
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En forma reciente y con rapidez, la embriología y la biología del desarrollo dejaron de ser disciplinas descriptivas y se constituyeron en ramas experimentales que utilizan instrumentos como la hibridación in situ para visualizar la expresión de los genes en embriones y animales transgénicos en los que ciertos genes activos durante el desarrollo se “noquean” para detectar sus contribuciones al desarrollo orgánico. Estas investigaciones han descubierto, por ejemplo, interacciones reguladoras importantes como la vía de señalización del erizo terrestre común, que afecta la morfogénesis de órganos tan diversos como extremidades, corazón y SNC. Las mutaciones humanas de un gen con conservación evolutiva denominado erizo sónico o sonic hedgehog (SHH) puede inducir holoprosencefalia, una malformación congénita grave en la cual el SNC no completa su división hemisférica normal.
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Interacciones celulares
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La imagen que emerge a partir de los estudios experimentales sobre morfogénesis corresponde a una jerarquía de expresión de genes en el transcurso del desarrollo. La morfogénesis comienza con la expresión de genes que codifican factores para transcripción. Estas proteínas se unen al DNA en las células indiferenciadas del embrión y las reclutan para participar en campos de desarrollo, grupos de células sensibilizadas para responder a señales específicas en una fase posterior del desarrollo. Este reclutamiento también establece relaciones espaciales y orienta a las células respecto de sus vecinas. Al tiempo que los campos se diferencian en tejidos identificables (como ectodermo, mesodermo y endodermo), la proliferación celular, su migración y su diferenciación adicional tienen la mediación de genes que codifican proteínas celulares para señalización.
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Las proteínas señalizadoras incluyen factores de crecimiento y sus receptores, moléculas de adhesión celular y proteínas de la matriz extracelular, que proveen tanto estructura como señales de posición dentro de los elementos en desarrollo. Durante la morfogénesis, grupos de células preparadas proliferan, migran y se diferencian de manera repetida en respuesta a factores de crecimiento o proteínas de señalización con expresión local. En el interior de estas interacciones se encuentran indicios para comprender no sólo muchos de los defectos congénitos humanos sino también el cáncer. Los genes que organizan la proliferación celular y su diferenciación durante el desarrollo son con frecuencia justo las que mutan durante la carcinogénesis.
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Los efectos de los agentes exógenos durante el desarrollo también se encuentran mediados por vías con regulación genética. En el nivel celular, los xenobióticos (compuestos ajenos a la naturaleza) inducen malformaciones congénitas, ya sea debido a que alteran la señalización celular, y con ello desvían la morfogénesis, o porque son citotóxicos e inducen la muerte celular excesiva respecto del programa regular de desarrollo.
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En general, los receptores de fármacos que se expresan en embriones y fetos corresponden a las mismas moléculas que median los efectos farmacológicos en los adultos. Sin embargo, los sistemas efectores pueden ser distintos, lo cual refleja la morfogénesis incompleta y las diferencias entre la fisiología fetal y la posnatal. En estas circunstancias permiten predecir por una parte las relaciones dosis-respuesta durante el desarrollo, pero por otra exigen cautela en relación con la predicción de sus efectos.
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Los xenobióticos deben atravesar la placenta para afectar los tejidos del embrión y el feto. La placenta humana es una barrera relativamente eficaz contra los microorganismos, pero no lo es para la exclusión de fármacos y de muchos químicos. Las propiedades fisicoquímicas (p. ej., dimensión molecular, solubilidad y carga) que permiten que los químicos extraños se absorban hacia la circulación materna también les permiten atravesar la placenta. Ésta puede metabolizar algunos xenobióticos, pero es mucho más activa contra las hormonas esteroideas y los contaminantes ambientales en concentraciones bajas que contra los fármacos.
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El momento en que ocurre la exposición a xenobióticos constituye un determinante importante de sus efectos. Los procesos morfogénicos expresan periodos conocidos como críticos, durante los cuales los órganos que se encuentran en formación son en especial susceptibles a un desarrollo inadecuado. La figura 35-10 muestra los periodos críticos de desarrollo de los órganos principales del embrión y el feto. Los periodos de susceptibilidad no se limitan a la gestación temprana. Debe observarse, en particular, que el cerebro en desarrollo es proclive a la toxicidad durante todo el embarazo.
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Como se menciona, los medicamentos de venta sin receta, los prescritos y las drogas de abuso que tienen actividad farmacológica en las madres logran, en general, equilibrarse hasta alcanzar los mismos niveles a ambos lados de la placenta. Por consiguiente, existe la posibilidad de que los agentes que provocan citotoxicidad en estos niveles en los adultos sean teratógenos (es decir, que induzcan malformaciones congénitas). Es posible predecir que las sustancias de las que se abusa, como el alcohol, que son tóxicas para los adultos lo sean también para los embriones y los fetos. Los fármacos que por lo general son seguros para los adultos también lo serán para los fetos. Sin embargo, si se tiene en cuenta que la fisiología del embrión y el feto en respuesta a los agentes farmacológicos puede diferir de la del adulto, siempre debe considerarse cierto riesgo de desarrollo anormal. La valoración del riesgo exige una vigilancia continua de las poblaciones expuestas a los medicamentos durante el embarazo.
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Los efectos de los contaminantes ambientales tóxicos sobre el embrión y el feto también dependen de la dosis. En consecuencia, el grado de exposición a una toxina con frecuencia se convierte en el determinante principal de ese riesgo. Las exposiciones que desencadenan síntomas en las madres pueden asumirse como tóxicas en potencia para el feto.
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Los mutágenos ambientales representan un problema singular. Los experimentos en animales indican que las exposiciones intensas a agentes mutágenos también son teratógenas. La mayor parte de los efectos tiene mediación de un incremento de la apoptosis por efecto del daño al DNA. Esto es en especial cierto para el cerebro en desarrollo. En dosis menores, los intentos de reparación del daño al DNA en las células del embrión o el feto pueden conducir a mutaciones somáticas que podrían contribuir a la carcinogénesis o expresarse como un mosaico de disgenesia orgánica.
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No todos los efectos farmacológicos que ocurren a través de la placenta son tóxicos. El potencial de uso terapéutico de los medicamentos durante el embarazo va en aumento. Por ejemplo, la complementación con ácido fólico puede reducir riesgos de malformaciones congénitas, tales como espina bífida, y la administración materna de corticoesteroides puede inducir síntesis fetal y secreción de surfactantes pulmonares antes del nacimiento.
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Gran parte del desarrollo del embrión y el crecimiento fetal ocurre en condiciones normales de presión baja y espacio limitado, provistas por el líquido amniótico. La pérdida o la producción inadecuadas del líquido amniótico pueden tener efectos desastrosos, al igual que la lesión de las membranas de la placenta. Cuando esto se presenta en una fase temprana de la gestación, cualquiera que sea la causa, la consecuencia es una distorsión intensa y con frecuencia letal del embrión (secuencia de rotura amniótica temprana). En una fase posterior es posible la deformación o incluso la amputación de las extremidades fetales (secuencia de bandas amnióticas).
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El movimiento también es importante para la morfogénesis. El movimiento del feto es necesario para lograr el desarrollo normal de las articulaciones y constituye el determinante principal para la formación de pliegues y surcos que existen al momento del nacimiento en cara, manos, pies y otras regiones corporales. El pie equino varo aducto es una alteración de causa heterogénea, en la cual el pie presenta una conformación anómala en el momento del nacimiento. En los más de los casos se debe a una restricción mecánica secundaria a carencia de espacio intrauterino, debilidad de los músculos fetales o anomalías de la función neurológica, y no a un desarrollo esquelético primario inadecuado.
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El desarrollo del pulmón y el riñón es en particular sensible a las fuerzas mecánicas. La constricción del tórax a partir de un desarrollo inadecuado de las costillas, la deficiencia de líquido amniótico circundante o la falta de movimiento (respiración fetal) conduce a grados diversos de hipoplasia pulmonar, en la que estos órganos son más pequeños que lo normal y desarrollan un número menor de alvéolos. La hipoplasia pulmonar que deriva de efectos mecánicos constituye una causa frecuente de dificultad respiratoria en el momento del nacimiento, y puede ser letal.
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La displasia quística renal acompaña muchas veces a las anomalías congénitas que producen obstrucción de los uréteres o la vía del flujo de salida de la vejiga. Al tiempo que se eleva la presión urinaria dentro de los sistemas colectores obstruidos, distorsiona las interacciones de la superficie celular en los tejidos en desarrollo y altera la histogénesis. Los riñones en desarrollo que se exponen a un aumento de las presiones internas durante periodos prolongados pierden su función al final.
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DISMORFOLOGÍA CLÍNICA
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La clasificación de las características dismórficas pretende comunicar los mecanismos que producen el desarrollo inadecuado. Sin embargo, gran parte de la terminología que describe el desarrollo anormal en seres humanos aún procede de aplicaciones históricas y documenta el reconocimiento de patrones en una época anterior a la comprensión de su biología. Por ejemplo, los defectos congénitos se denominan malformaciones cuando se deben a la alteración de los procesos genéticos o del desarrollo. Cuando existen fuerzas físicas que interrumpen o distorsionan la morfogénesis, sus efectos se conocen como disrupciones y deformaciones, respectivamente. El término displasia se utiliza para referirse a la histogénesis anormal. Las malformaciones que se presentan juntas con más frecuencia de lo esperado a partir del azar pueden clasificarse como parte de asociaciones. Aquellas en las que el orden del desarrollo inadecuado se conoce pueden denominarse secuencias. Por ejemplo, la secuencia Robin (o anomalía de Pierre Robin) se utiliza para describir el paladar hendido que deriva de un crecimiento deficiente de la mandíbula (retrognatia), y que desplaza la lengua e impide el cierre de la región posterior del paladar. Los síndromes tan sólo son patrones recurrentes de desarrollo inadecuado.
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Valoración del niño dismórfico
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Los médicos que atienden niños con defectos congénitos deben buscar con frecuencia un diagnóstico preciso y aportar cuidados bajo condiciones de gran tensión. Es posible que la extensión de las anomalías del niño no sea de inmediato aparente y los progenitores, quienes se encuentran en duelo y sienten culpa, están desesperados muchas veces por recibir información. No obstante, al igual que en el caso de cualquier problema médico, el interrogatorio clínico y la exploración física aportan la mayor parte de las claves para establecer el diagnóstico. En las secciones siguientes se señalan aspectos especiales de estos procedimientos.
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Los antecedentes relativos al embarazo casi siempre incluyen indicios importantes en relación con el diagnóstico. La capacidad que tienen los progenitores de recordar datos después del nacimiento de un recién nacido con anomalías es mayor que la que existe después de un nacimiento normal. Un disco obstétrico puede ayudar a documentar la edad gestacional y los sucesos ocurridos durante el primer trimestre: fecha de la última menstruación, el inicio de los síntomas de embarazo, la fecha del diagnóstico del embarazo, la fecha de la primera visita prenatal y las impresiones del médico en relación con el crecimiento fetal en ese momento. Siempre deben revisarse los antecedentes familiares. Los antecedentes ambientales deben incluir la descripción de los hábitos de los progenitores y sus ámbitos laborales, además del consumo de fármacos y drogas, tabaco y alcohol.
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B. Exploración física
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La exploración física detallada es crucial para integrar un diagnóstico preciso en recién nacidos, lactantes y niños con dismorfias. Además de los procedimientos sistemáticos que se describen en el capítulo 1, es necesario conceder atención especial a las mediciones físicas del recién nacido (fig. 35-11). Las fotografías son útiles y deben incluir la visualización de una regla para referencia.
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C. Estudios de imagenología y laboratorio
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La exploración radiológica y ultrasonográfica puede ser en extremo útil para la valoración de los niños dismórficos. Las radiografías de pacientes con anomalías aparentes de extremidades o de tipo esquelético deben incluir placas del cráneo y de todos los huesos largos, así como proyecciones frontal y lateral del esqueleto axil. Las placas de tórax y abdomen deben solicitarse cuando existe indicación. El pediatra debe consultar a un radiólogo para la realización de estudios adicionales. La tomografía computarizada (computed tomography, CT), las imágenes de resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI) y el sonograma constituyen instrumentos diagnósticos útiles, pero su interpretación en presencia de anomalías congénitas puede necesitar experiencia considerable.
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El análisis citogenético aporta diagnósticos específicos en alrededor de 5% de los niños con dismorfias que sobreviven al periodo neonatal. Las anormalidades cromosómicas se reconocen en 10 a 15% de los recién nacidos o lactantes que mueren. Los trastornos comunes como las trisomías 21 y 18 pueden determinarse con rapidez mediante el uso de FISH, pero esta técnica tiene limitaciones y siempre debe acompañarse de un cariotipo completo. Un cariotipo normal no descarta la presencia de enfermedad genética significativa. Cualquier caso que exija diagnóstico rápido debe revisarse con un genetista clínico con experiencia.
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D. Necropsia perinatal
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Cuando un recién nacido dismórfico muere, su exploración post mortem puede aportar información diagnóstica de importancia. El pediatra debe analizar el caso de manera detallada con el patólogo y siempre deben tomarse fotografías. En todos los casos en los que existan anormalidades de las extremidades o crecimiento desproporcionado deben incluirse imágenes radiológicas. Es necesario enviar tejido, las más de las veces piel, para un análisis citogenético. El pediatra y el patólogo deben también evaluar la necesidad de tomar muestras de sangre, orina u otros tejidos para análisis bioquímicos. Pueden utilizarse tejidos placentarios y fetales para cultivo de virus.