Capítulo 35: Genética y dismorfología

La genética es un fascinante campo que evoluciona con rapidez y tiene un significado relevante para la comprensión de la embriología, la fisiología y los procesos patológicos del ser humano. Los enormes avances en la biología molecular y la bioquímica han posibilitado una comprensión más integral de los mecanismos inherentes a los trastornos genéticos, además del desarrollo de pruebas diagnósticas y opciones terapéuticas mejoradas. Muchas de las tecnologías más recientes y la terminología pueden ser poco familiares para el clínico. En consecuencia, los temas de la primera parte del capítulo representan una introducción y revisión de los principios básicos de la genética, lo cual incluye el conocimiento básico sobre la citogenética y la biología molecular. Se revisan los principios de los trastornos hereditarios humanos y se describen las distintas causas de los trastornos genéticos, con un análisis de la dismorfología y la teratología. Los temas que se incluyen en la segunda parte del capítulo se enfocan en trastornos clínicos comunes e incluyen descripciones de las enfermedades, así como una revisión de su patogenia, diagnóstico y tratamiento.

CITOGENÉTICA

La citogenética es el estudio de la genética en el plano de los cromosomas. Las anormalidades cromosómicas se presentan en 0.4% de todos los individuos nacidos vivos y constituyen una causa común de retraso mental y malformaciones congénitas. La prevalencia de las anomalías cromosómicas es mucho mayor cuando se trata de abortos espontáneos y productos mortinatos.

Cromosomas

Los cromosomas humanos están constituidos por ácido desoxiribonucleico (DNA; la huella digital del material genético), proteínas específicas que conforman el esqueleto del cromosoma (denominadas histonas), además de otras proteínas estructurales de la cromatina y de interacción. Los cromosomas contienen la mayor parte de la información genética necesaria para el crecimiento y la diferenciación. El núcleo de todas las células humanas normales, con excepción de los gametos, contiene 46 cromosomas que corresponden a 23 pares (fig. 35-1). De éstos, 22 pares se llaman autosomas. Se enumeran de acuerdo con su tamaño; el cromosoma 1 es el más grande, en tanto que el 22 es el más pequeño. Por otra parte, existen dos cromosomas sexuales: dos cromosomas X en la mujer, y un cromosoma X y uno Y en los varones. Los dos miembros de cada par de cromosomas se conocen como cromosomas homólogos. Un homólogo de cada par cromosómico tiene origen materno (proviene del óvulo); el segundo es paterno (procede del espermatozoide). El óvulo y el espermatozoide contienen 23 cromosomas cada uno (son células haploides). Durante la formación del cigoto se funden para formar una célula que contiene 46 cromosomas (célula diploide).

División celular

Las células pasan por ciclos de crecimiento y división que están controlados a partir de sus necesidades y funciones.

La mitosis es un tipo de división celular que se verifica en fases y durante la cual tiene lugar la duplicación del DNA y se forman dos células hijas, con características genéticas idénticas a las de las células progenitoras originales. Esta división celular distingue a todas las células somáticas (células distintas del espermatozoide o el óvulo, que se denominan células de línea germinal o germinales). Existen cuatro fases en la mitosis: interfase, profase, metafase y anafase (fig. 35-2). En la interfase los cromosomas son largos, delgados y no son visibles. En ese periodo se duplica el material genético. En la profase, los cromosomas se encuentran más condensados. Durante la metafase (la fase que sigue a la duplicación del DNA pero que precede a la división celular) es posible visualizar los cromosomas de manera individual. Cada brazo está conformado por dos partes idénticas, las llamadas cromátides. Las cromátides de un cromosoma se conocen como cromátides hermanas. En la anafase, el material genético se separa en dos células.

La meiosis (fig. 35-3), durante la cual se forman los óvulos y los espermatozoides, es una forma de división celular que se limita a los gametos. Durante la meiosis ocurren tres procesos únicos:

1. Cruzamiento del material genético entre dos cromosomas homólogos. A este proceso lo precede el pareamiento de los dos miembros de cada par de cromosomas, lo cual facilita el intercambio físico de material genético homólogo.

2. Distribución aleatoria de los cromosomas homólogos provenientes de la madre y el padre en las células hijas. La distribución de los cromosomas maternos o paternos hacia una célula hija específica ocurre de manera independiente en cada célula.

3. Dos divisiones celulares, la primera de las cuales es una división de reducción (es decir, una separación de los cromosomas homólogos). La segunda división meiótica es similar a la mitosis y en ella se separan las dos cromátides hermanas para conformar dos células hijas con material genético idéntico.

Preparación y análisis de los cromosomas

La estructura de los cromosomas sólo es visible durante la mitosis, la cual se induce con más facilidad en el laboratorio mediante la estimulación de un cultivo de linfocitos hemáticos, que se basa en la aplicación de una sustancia mitógena durante tres días. Otros tejidos que se utilizan con este propósito incluyen la piel, los productos de la concepción, el cartílago y la médula ósea. Las vellosidades coriónicas o los amniocitos se usan para el diagnóstico prenatal. En la médula ósea se encuentran células que se dividen de manera espontánea sin el uso de un mitógeno, y desde épocas anteriores se recurría a la biopsia de médula ósea cuando era necesaria la identificación inmediata de la constitución cromosómica de un paciente con el objetivo de instituir un tratamiento apropiado (p. ej., para descartar trisomía 13 en un recién nacido con cardiopatía congénita compleja). Sin embargo, la disponibilidad de la técnica FISH sustituyó a esa prueba invasora (véase la descripción siguiente).

Las células que se procesan para el análisis cromosómico sistemático se tiñen sobre portaobjetos de vidrio para obtener un patrón de bandas claras y oscuras en los brazos de los cromosomas (fig. 35-1). Este patrón de bandeo es característico y puede reproducirse para cada cromosoma, lo cual permite identificarlos. Al utilizar distintas técnicas para tinción se obtienen diferentes patrones de bandeo: G, Q y R. El que se utiliza con más frecuencia es el bandeo G. La disposición de las imágenes de los cromosomas sobre una hoja de papel en un orden predeterminado se denomina cariotipo. El análisis cromosómico de alta resolución consiste en el estudio de cromosomas más elongados propios de la prometafase. En este análisis, las bandas se visualizan con más detalle, lo que hace posible la detección de reacomodos cromosómicos menores y más sutiles.

La hibridación in situ mediante fluorescencia (flourescence in situ hybridization, FISH) es una técnica potente que marca una secuencia conocida del cromosoma con sondas de DNA que se unen a pigmentos fluorescentes, lo cual permite visualizar regiones específicas de los cromosomas mediante microscopia de fluorescencia. Existen muchos tipos distintos de sondas, entre ellas sondas de pintura (una mezcla de secuencias que se distribuyen a lo largo de un cromosoma), sondas para secuencia específica, sondas para centrómeros y sondas para telómeros. Una mezcla de sondas con colores distintos, uno para cada cromosoma, conocida como FISH multicolor o M-FISH, puede reconocer reacomodos complejos entre los cromosomas. La FISH puede detectar reacomodos estructurales submicroscópicos indetectables mediante técnicas citogenéticas clásicas y es capaz de identificar cromosomas marcadores (para ver imágenes de los estudios FISH, puede consultarse la página http://www.kumc.edu/gec/prof/cytogene.html).

La FISH también permite estudiar a las células en interfase (linfocitos, amniocitos) para identificar anomalías numéricas, como trisomías 13, 18 o 21, así como alteraciones de los cromosomas sexuales. A pesar de ello, debido al campo potencial o la contaminación de la señal, la anormalidad debe confirmarse mediante análisis cromosómico convencional.

Hibridación genómica comparativa con base en la disposición

Los avances de la tecnología de los chips computarizados condujeron al desarrollo de una nueva prueba genética que aplica la hibridación genómica comparativa y una técnica de microdisposición o microacomodo. Esta técnica posibilita la detección de desequilibrios genéticos muy discretos en cualquier punto del genoma. Su utilidad se documentó en forma clara en la investigación oncológica y en fecha más reciente en la definición de reacomodos cromosómicos pequeños. En particular, se ha empleado para reconocer desequilibrios submicroscópicos intersticiales y subteloméricos, con objeto de caracterizar sus dimensiones en el plano molecular y definir los puntos de rotura de las translocaciones. Los acomodos disponibles para aplicación clínica comprenden: (1) acomodos de interés específicos que pueden incluir todas las microdeleciones detectables mediante FISH; (2) acomodos cromosómicos artificiales bacterianos 1-mb que pueden identificar reacomodos mayores de 1 mb; (3) acomodos de oligonucleótidos que recurren a sondas especiales capaces de detectar cambios pequeños hasta de 80 kb, y (4) acomodos de polimorfismo de un solo nucleótido (single nucleotide polymorphism, SNP) que se utilizan de manera más generalizada en el medio de la investigación. Si bien esta poderosa tecnología reciente puede identificar reacomodos y cambios en extremo sutiles en el DNA, existen muchos polimorfismos humanos, incluidas las deleciones y las duplicaciones pequeñas, que no se comprenden del todo. En consecuencia, es frecuente que deba tenerse cautela especial y contar con estudios de los progenitores para interpretar los datos obtenidos.

Nomenclatura de los cromosomas

Bajo el microscopio óptico es posible observar un punto de constricción en el cromosoma, el llamado centrómero, que separa al cromosoma en dos brazos: p, o pequeño, referido como el brazo corto, y q, la letra que sigue a la p, y que representa el brazo largo. Cada brazo se subdivide de manera adicional en bandas numeradas visibles mediante el uso de distintas técnicas de tinción. Los centrómeros se ubican en distintos sitios en los diferentes cromosomas y se utilizan para identificar las estructuras cromosómicas observadas durante la mitosis en metacéntricas (brazo p y brazo q de longitud casi idéntica), submetacéntricas (brazo p más corto que el brazo q) y acrocéntricas (brazo p casi inexistente). El uso de la denominación de los brazos cromosómicos y sus bandas constituye un método universal para la descripción de los cromosomas. Las siglas que se utilizan en forma habitual incluyen del (deleción), dup (duplicación), inv (inversión), ish (hibridación in situ), i (isocromosoma), pat (origen paterno), mat (origen materno) y r (cromosoma en anillo). Estos términos se definen con más detalle en la sección que sigue, Anormalidades cromosómicas.

Anormalidades cromosómicas

Existen dos tipos de anormalidades cromosómicas: numéricas y estructurales.

A. Anormalidades del número de cromosomas

Cuando una célula humana tiene 23 cromosomas, como en el caso del óvulo o el espermatozoide, se encuentra en estado haploide (n). Después de la concepción, en todas las células que no son reproductivas se encuentran 46 cromosomas que caracterizan al estado diploide (2n). Cualquier número que corresponda a un múltiplo exacto del número haploide, esto es, 46(2n), 69(3n) o 92(4n), se conoce como euploide. Las células poliploides son aquellas que contienen cualquier número que difiere del número diploide regular de cromosomas. Por lo general, las concepciones poliploides no son viables, excepto cuando existe un “estado de mosaico”, con la presencia de más de una línea celular en el organismo (véanse los detalles más adelante).

Las células que se desvían de los múltiplos de los números haploides se denominan aneuploides, término que significa que no son euploides y que existe un número anormal de cromosomas. La trisomía, un ejemplo de aneuploidía, es la presencia de tres cromosomas particulares en vez de dos y resulta de una división desigual, llamada falta de disyunción, de los cromosomas que se distribuyen hacia las células hijas. Las trisomías son las anomalías cromosómicas numéricas más frecuentes en los seres humanos (p. ej., trisomía 21 [síndrome de Down], trisomía 18 y trisomía 13). Las monosomías, la presencia de sólo un miembro de un par de cromosomas, pueden ser completas o parciales. Las monosomías completas pueden deberse a la falta de disyunción o a un retraso en la anafase. Todas las monosomías autosómicas completas parecen ser letales en una fase temprana del desarrollo y sólo hay sobrevivencia si existe una variante en mosaico. En contraste, las monosomías del cromosoma sexual pueden permitir la vida.

B. Anormalidades de la estructura de los cromosomas

Existen muchos tipos diferentes de anomalías cromosómicas estructurales. La figura 35-4 muestra la nomenclatura formal y el ideograma que representa las anormalidades cromosómicas. En el contexto clínico, el signo (+) o (–) que precede al número que corresponde al cromosoma implica un aumento o una disminución del número, respectivamente, del cromosoma completo específico en una célula. Por ejemplo, 47,XY+21 designa a un varón con tres copias del cromosoma 21. Cuando el signo (+) o (–) aparece después del número del cromosoma, supone que existe un exceso o una carencia, respectivamente, del material que conforma uno de los brazos del cromosoma. Por ejemplo, 46,XX,8q– alude a una deleción en el brazo largo del cromosoma 8. La nomenclatura detallada, tal como 8q11, es necesaria para señalar con más precisión la carencia de una región específica, de tal manera que sea posible el consejo genético.

1. Deleción (del; fig. 35-4A). El término se refiere a una ausencia del material normal del cromosoma. Puede ser terminal (al extremo de un cromosoma) o intersticial (en la parte media del cromosoma). La parte faltante se describe mediante el código “del”, seguido por el número del cromosoma afectado entre paréntesis y una descripción de la región faltante de ese cromosoma también entre paréntesis, como en el caso 46,XX,del(1)(p36.3). Esta nomenclatura cromosómica describe la pérdida de material genético de la banda 36.3 del brazo corto del cromosoma 1, lo cual induce el síndrome de deleción 1p36.3. Algunas deleciones más comunes producen trastornos clínicos reconocibles que se vinculan con discapacidades mentales y rasgos faciales característicos. (Véanse las descripciones de los trastornos genéticos frecuentes debidos a deleciones cromosómicas en una sección posterior de este capítulo.)

2. Duplicación (dup; fig. 35-4B). Es posible que exista una copia adicional de un segmento de un cromosoma con disposición en tándem (material genético que conserva la dirección original) o invertida (material genético incluido en la dirección opuesta). Una duplicación que afecta al cromosoma 22q11 está bien descrita y da lugar al síndrome del ojo de gato, que tiene como consecuencia coloboma del iris, además de anomalías anales u óticas.

3. Inversión (inv; fig. 35-4C). En esta aberración se encuentra el reacomodo de una sección de un cromosoma en inversión. Puede ser paracéntrica (que no afecta al centrómero) o pericéntrica (que incluye al centrómero).

4. Cromosoma en anillo (r; fig. 35-4D). La deleción de los telómeros normales (y quizá de otras secuencias subteloméricas) conduce a la fusión subsecuente de los dos extremos terminales para conformar un cromosoma circular. Las anomalías por cromosoma en anillo suelen causar retraso del crecimiento y discapacidad mental.

5. Translocación (trans; fig. 35-4E). Este reacomodo intercromosómico del material genético puede ser equilibrado (la célula posee un contenido normal de material genético dispuesto de manera anormal desde la perspectiva estructural) o desequilibrado (la célula obtiene o pierde material genético como consecuencia de un intercambio entre cromosomas). Las translocaciones equilibradas pueden describirse también como recíprocas, en las que existe intercambio de material genético entre dos cromosomas que no son homólogos, o robertsonianas, en las que hay fusión de dos cromosomas acrocéntricos.

6. Inserción (ins; fig. 35-4F). La rotura de un cromosoma en dos puntos y la incorporación de otro trozo de material cromosómico se denominan inserción. Para que ocurra es necesario que existan tres puntos de rotura y puede suceder entre dos cromosomas o en uno solo. La presentación clínica o el fenotipo dependen del origen de los materiales que se insertan.

C. Anormalidades de los cromosomas sexuales

Las alteraciones que afectan a los cromosomas sexuales, incluidos la aneuploidía y el mosaicismo, son relativamente frecuentes en la población general. Las anomalías más comunes del cromosoma sexual incluyen 45,X (síndrome de Turner), 47,XXX, 47,XXY (síndrome de Klinefelter), 47,XYY y distintos estados de mosaicismo. (Véase la revisión clínica en el texto siguiente.)

D. Mosaicismo

El mosaicismo es la presencia de dos o más constituciones cromosómicas distintas en diferentes células del mismo individuo. Por ejemplo, un paciente puede tener algunas células con 47 cromosomas y otras con 46 (46,XX/47,XX,+21 significa que hay mosaicismo para la trisomía 21; de manera similar, 45,X/46,XX/47,XXX indica mosaicismo para una monosomía y una trisomía X). El mosaicismo debe sospecharse si los síntomas clínicos son más leves que los esperados en un paciente que no presenta mosaico con la misma anormalidad cromosómica, o si la piel del paciente muestra pigmentación inusual. El pronóstico es mejor con frecuencia para un paciente con mosaicismo que para uno con la anomalía cromosómica correspondiente sin ese fenómeno. En general, mientras menor sea la proporción que representa la línea celular anormal, mejor es el pronóstico. A pesar de ello, en un mismo individuo la proporción de células normales y anormales puede variar en grado significativo en distintos tejidos, como piel, cerebro, órganos internos y sangre periférica. En consecuencia, el pronóstico para un paciente con un mosaicismo cromosómico pocas veces puede valorarse en forma confiable con base en un solo cariotipo integrado a partir de la sangre periférica.

E. Disomía uniparental

Bajo circunstancias normales, un miembro de cada par de cromosomas homólogos es de origen materno y proviene del óvulo, en tanto que el otro posee origen paterno y deriva del espermatozoide (fig. 35-5A). En la disomía uniparental (uniparental disomy, UPD), las dos copias de un par específico de cromosomas proceden del mismo progenitor. Si la UPD se debe a un error ocurrido durante la primera división meiótica, se encuentran en el gameto los dos cromosomas homólogos de ese progenitor, un fenómeno denominado heterodisomía (fig. 35-5B). Si la disomía se debe a un error durante la segunda división meiótica existen dos copias del mismo cromosoma obtenidas a través del mecanismo de rescate, la duplicación y la complementación (fig. 35-5C a E), un fenómeno llamado isodisomía. Ésta también puede deberse a un error posterior a la fecundación (fig. 35-5F).

Un análisis cromosómico no revela una alteración de este tipo, pero el análisis del DNA puede mostrar que el niño heredó dos copias del material genético perteneciente a un cromosoma particular de uno de los progenitores, sin que existiera contribución del otro. Los mecanismos posibles para explicar los efectos adversos de la UPD incluyen la homocigosis de genes recesivos deletéreos y las consecuencias de la impronta genómica (véase el análisis posterior incluido en la sección Impronta). Se sospecha que la UPD de algunos cromosomas es letal.

Existe documentación de UPD en ciertos cromosomas humanos, incluidos 7, 11, 15 y X, y se ha encontrado en pacientes con síndromes de Prader-Willi, Angelman y Beckwith-Wiedemann. Por otra parte, se ha informado la existencia de fibrosis quística con un solo progenitor portador (inducida por isodisomía materna). La UPD puede ocasionar retraso intenso del crecimiento, tanto prenatal como posnatal.

F. Síndromes de genes contiguos

Los síndromes de genes contiguos ocurren cuando una deleción produce la pérdida de genes adyacentes en un cromosoma. Aunque es posible que falten muchos genes, la deleción podría ser demasiado pequeña para detectarse mediante un cariotipo sistemático. De esta manera, los síndromes de genes contiguos se denominan en ocasiones “síndromes de microdeleción”. Los genes afectados en estos síndromes se relacionan sólo por efecto de su ubicación lineal en el mismo segmento de un cromosoma y es factible que no influyan sobre sus diferentes funciones. El cuadro 35-1 lista ejemplos de algunos síndromes de genes contiguos que se conocen en la actualidad, así como las anomalías cromosómicas que se vinculan con ellos. Estas deleciones pueden ser de tipo familiar (que se transmiten a partir de un progenitor), o generarse de novo. Las deleciones también pueden diagnosticarse mediante análisis cromosómico de alta resolución en algunos individuos afectados, o pueden ser submicroscópicas y detectables de manera exclusiva mediante FISH o análisis del DNA.

G. Fragilidad cromosómica

Se sabe bien que los factores ambientales como la exposición a la radiación, ciertos químicos y virus contribuyen a la rotura y el reacomodo de los cromosomas. De manera adicional, existen varios síndromes autosómicos recesivos bien definidos que se derivan de defectos de la reparación del DNA y que se vinculan con un incremento intenso del riesgo de aberraciones cromosómicas. A éstos se los conoce como síndromes de inestabilidad o rotura cromosómica. Algunos ejemplos son los siguientes:

• Síndrome de Bloom, que se caracteriza por talla baja y desarrollo de telangiectasias tras la exposición a la luz solar. Se debe a un defecto de una helicasa del DNA.

• Anemia de Fanconi, que guarda relación a menudo con defectos del rayo radial, cambios pigmentarios, retraso mental leve y desarrollo de pancitopenia.

• Ataxia-telangiectasia (síndrome de Louis-Bar), que se distingue por telangiectasias cutáneas y oftálmicas, inmunodeficiencia y ataxia progresiva; se debe a un defecto de la reparación del DNA.

El conocimiento de las aberraciones cromosómicas específicas que se vinculan con estos síndromes constituye muchas veces la base para la confirmación citogenética de su diagnóstico. Por ejemplo, el diagnóstico de anemia de Fanconi se confirma mediante el hallazgo de incremento de la rotura cromosómica y translocaciones entre cuadrirradios no homólogos tras el tratamiento con diepoxibutano. La confirmación de las roturas cromosómicas y los intercambios entre cromátides hermanas requiere técnicas especiales que conducen a un incremento de las roturas, o bien a una tinción especial que permite visualizar las cromátides que se intercambiaron.

H. Anormalidades cromosómicas en el cáncer

Con frecuencia se identifican alteraciones numéricas y estructurales de los cromosomas en las neoplasias hematopoyéticas y de tumores sólidos en individuos en quienes los cromosomas son normales en otros sentidos. Estas anormalidades citogenéticas se clasifican como primarias y secundarias. En el caso de las anomalías primarias, su presencia es necesaria para dar inicio al desarrollo del cáncer; un ejemplo es la deleción 13q– en el retinoblastoma. Las anormalidades secundarias aparecen de novo en las células somáticas sólo una vez que se desarrolla el cáncer, como por ejemplo el cromosoma Filadelfia, t(9;22) (q34;q11), en la leucemia mieloide aguda y crónica. Las anomalías cromosómicas primarias y secundarias son específicas de ciertas neoplasias y pueden utilizarse para establecer su diagnóstico o pronóstico. Por ejemplo, la presencia del cromosoma Filadelfia es un signo de buen pronóstico en la leucemia mielógena crónica, pero indica un pronóstico malo en la leucemia linfoblástica aguda. Los puntos de rotura de los cromosomas coinciden con los loci conocidos de oncogenes y antioncogenes.

GENÉTICA MOLECULAR

Los avances de la biología molecular han revolucionado la genética humana puesto que permiten la localización, aislamiento y caracterización de los genes que codifican secuencias proteínicas. Al tiempo que el Proyecto del Genoma Humano ha ingresado a la época posterior a la clonación, la función de los productos de los genes y su interacción se convirtieron en el tema principal de la genética molecular. La genética molecular puede ayudar a explicar la biología subyacente compleja de muchas enfermedades humanas.

El diagnóstico molecular puede integrarse mediante el uso de la tecnología que se describe a continuación. El análisis Southern blot es la técnica de genética molecular empleada para observar los cambios del DNA genómico. Una técnica similar, que se conoce como análisis Northern blot, se aplica para buscar anomalías en el RNA. El análisis Western blot se utiliza para reconocer cambios en las proteínas. La reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR) replica los fragmentos de DNA entre oligonucleótidos iniciadores (primers), de tal manera que se obtiene DNA suficiente para su caracterización o secuenciación en unas cuantas horas. Por ejemplo, 20 ciclos de síntesis amplifican el DNA un millón de veces. La desventaja de la PCR es que una contaminación mínima con DNA extraño puede tener como resultado un diagnóstico incorrecto. La PCR cuantitativa con fluorescencia combina la amplificación de la PCR simple con sondas fluorescentes de DNA que permiten lograr una duplicación en tiempo real, y una determinación rápida del número de copias de los genes y los efectos relacionados con la dosificación.

Biología molecular en la genética clínica y el diagnóstico genético

El diagnóstico genético puede llevarse a cabo mediante la detección directa de un gen mutante o con el uso de métodos indirectos. La detección directa es posible sólo cuando se conocen el gen que ocasiona la enfermedad y la naturaleza de la mutación. La ventaja de un estudio diagnóstico que recurre a la detección directa de un gen mutante radica en que sólo se necesita al individuo afectado y no es necesario incluir el análisis de otros miembros de la familia. Los métodos de diagnóstico directo con DNA incluyen análisis de restricción, análisis de polimorfismo de conformación monocatenaria, secuenciación directa con asistencia de PCR, ensayo heterodúplex y ensayo de truncamiento proteínico. Los mecanismos moleculares que causan enfermedades en el ser humano incluyen mutaciones puntuales, deleciones e inserciones, y la expansión inestable de repeticiones de tres nucleótidos, que conduce a la anticipación genética. Algunos trastornos que pueden diagnosticarse mediante el análisis directo de mutaciones del DNA incluyen la distrofia muscular de Duchenne, la hemofilia, algunas variantes de la craneosinostosis, la fibrosis quística y el síndrome de cromosoma X frágil.

Se recurre a la detección indirecta de genes anormales cuando el gen se conoce, pero existe heterogeneidad intensa del defecto molecular entre familias, o cuando el gen causante de la enfermedad no se conoce pero sí el cromosoma en el que se ubica.

Una variante del análisis indirecto es el método de la vinculación. La vinculación da seguimiento a la herencia del gen anormal entre los miembros de una familia afectada. Este método requiere el estudio del individuo índice, al igual que de sus padres y otros familiares, tanto afectados como no afectados. El análisis de vinculación se lleva a cabo mediante el uso de marcadores, tales como los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción. Otro método recurre a los polimorfismos microsatelitales adyacentes. El incremento de la densidad de polimorfismos descubierto en el transcurso de los años recientes permite la posibilidad de predecir la presencia o ausencia de una copia anormal de un gen en un individuo, con un grado elevado de confiabilidad, si los familiares tienen polimorfismos informativos. Los polimorfismos microsatelitales se aplican ahora en estudios de investigación en hermanos, con el objetivo de reconocer los genes diversos que contribuyen al desarrollo de rasgos poligénicos, como la diabetes y la obesidad. También se utilizan cada vez más para identificar cambios de los genes en los tumores.

La neurofibromatosis es un ejemplo de un trastorno en el que es posible la aplicación de ensayos tanto directos como indirectos. Se calcula que entre 90 y 95% de los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 presenta una mutación o deleción que puede identificarse mediante la aplicación de un análisis directo del gen de la neurofibromina (NF1). En los otros casos debe recurrirse a métodos indirectos, como el análisis de vinculación para el diagnóstico prenatal.

Biología molecular en la prevención y el tratamiento de las enfermedades humanas

La tecnología del DNA recombinante puede prevenir la enfermedad genética al facilitar la detección de los portadores de genes defectuosos y permitir el diagnóstico prenatal. Los estudios familiares también pueden dilucidar el tipo de herencia, con lo que hacen posible una determinación más precisa de los riesgos de recurrencia y las opciones apropiadas. Por ejemplo, la diferenciación del mosaicismo gonadal por la penetrancia limitada de un gen dominante tiene implicaciones importantes para la asesoría genética. En el pasado, el diagnóstico de una enfermedad genética caracterizada por síntomas de inicio tardío (p. ej., enfermedad de Huntington) no podía establecerse antes de que aparecieran las manifestaciones clínicas. En el caso de algunas metabolopatías congénitas, sólo era posible llevar a cabo pruebas diagnósticas (p. ej., cuantificación de actividad enzimática) en tejidos inaccesibles. Las técnicas para la identificación de genes (análisis de mutación) pueden aumentar en gran medida la capacidad para establecer el diagnóstico tanto en individuos sintomáticos como en asintomáticos, portadores heterocigotos de mutaciones genéticas y fetos afectados. A pesar de esto, el análisis del DNA en individuos aún asintomáticos se relaciona con implicaciones psicológicas, éticas y legales, y por ende, sólo debe aplicarse tras la obtención del consentimiento informado. La asesoría genética formal está indicada para interpretar de la mejor manera los resultados de las pruebas moleculares.

En principio, la introducción de un gen normal en un individuo afectado con un trastorno hereditario grave durante la vida embrionaria (terapia de líneas germinales) tiene el potencial de permitir su transmisión a generaciones futuras, en tanto que su introducción en las células somáticas (terapia somática) sólo tiene efecto en el receptor. La terapia genética experimental, que se basa en el trasplante de médula ósea, se halla bajo estudio para la deficiencia de desaminasa de adenosina. La restitución de enzimas recombinantes se ha aplicado con éxito en el tratamiento de las enfermedades de Gaucher no neurológica, Fabry y Pompe, en las mucopolisacaridosis tipos I y II, y en algunos tipos de enfermedad de acumulación lisosómica.

HERENCIA MENDELIANA

De manera tradicional, los trastornos autosómicos de un solo gen siguen los principios explicados por las observaciones de Mendel. En resumen, la herencia de rasgos genéticos a través de generaciones depende de la segregación y la distribución independiente. La segregación es el proceso por el cual los pares de genes se separan durante la formación de los gametos. Cada gameto recibe sólo una copia de cada gen (alelo). La distribución independiente hace referencia a la idea de que la segregación de distintos alelos se presenta de manera autónoma.

El catálogo de Victor McKusick, Mendelian Inheritance in Man, lista más de 10 000 afecciones en las cuales se presume que el tipo de herencia es autosómica dominante, autosómica recesiva, dominante ligada al cromosoma X, recesiva ligada al cromosoma X y ligada al cromosoma Y. Estos trastornos se deben a genes únicos ubicados en loci específicos en uno o un par de cromosomas. La comprensión de la terminología relacionada con la herencia es útil para estudiar los trastornos mendelianos. El análisis de la genealogía y el patrón de transmisión en la familia, la identificación de un padecimiento específico y el conocimiento sobre su tipo de herencia hacen posible casi siempre la integración de una explicación para el patrón de transmisión.

Terminología

Los términos que se presentan a continuación son importantes para comprender los patrones de herencia.

1. Dominante y recesivo. Como lo definió Mendel, los conceptos dominante y recesivo se refieren a la expresión fenotípica de los alelos, y no constituyen características intrínsecas de los loci genéticos. En consecuencia, es inapropiado hablar de “un locus dominante”.

2. Genotipo. Este término se refiere a la condición genética, es decir, a los alelos que porta un individuo.

3. Fenotipo. El fenotipo es la expresión del genotipo de un individuo, lo cual incluye su apariencia, características físicas, estructura orgánica, y naturaleza bioquímica y fisiológica. Es posible su modificación por el ambiente.

4. Pleiotropía. La pleiotropía se refiere al fenómeno por el cual un alelo mutante único puede tener efectos generalizados o expresión en distintos tejidos u órganos. En otras palabras, un alelo puede producir más de un efecto sobre el fenotipo. Por ejemplo, el síndrome de Marfan tiene manifestaciones en distintos sistemas (esquelético, cardiaco, oftálmico, etc.), por efecto de una mutación única que modifica al gen de la fibrilina.

5. Penetrancia. Se refiere a la proporción de individuos con un genotipo particular que expresa el mismo fenotipo. La penetrancia es una proporción que varía entre 0 y 1.0 (o bien, 0 y 100%). Cuando 100% de los individuos con la mutación expresa el fenotipo, la penetrancia es completa. Si algunos individuos con la mutación no expresan el fenotipo, se dice que la penetrancia es incompleta o reducida. Por consiguiente, los trastornos dominantes con penetrancia incompleta se caracterizan por generaciones “diferidas” con portadores obligados de los genes, que no están afectados.

6. Expresividad. La expresividad se refiere a la variabilidad del grado de expresión fenotípica (gravedad) que muestran distintos sujetos que tienen el mismo genotipo mutante. La expresividad puede ser en extremo variable o bastante constante, dentro de una familia o entre varias. La variabilidad intrafamiliar de la expresión puede deberse a factores tales como epistasis, ambiente, anticipación genética, presencia de fenocopias, mosaicismo y azar (factores estocásticos). La variabilidad intrafamiliar de la expresión puede deberse a los factores mencionados, pero también a heterogeneidad alélica o del locus genético.

7. Heterogeneidad genética. Varias mutaciones genéticas distintas pueden producir fenotipos idénticos o similares en grado suficiente para que se los considerara en forma tradicional como un solo diagnóstico. “Anemia” o “retraso mental” constituyen ejemplos de esto. Existen dos tipos de heterogeneidad genética, la heterogeneidad del locus y la heterogeneidad alélica.

A. HETEROGENEIDAD DEL LOCUS. La heterogeneidad del locus describe un fenotipo que se debe a mutaciones en más de un locus genético; esto es, mutaciones en distintos loci posibilitan el desarrollo del mismo fenotipo o un grupo de fenotipos con similitud suficiente para que se los clasificara como una enfermedad única, una “entidad” clínica o un espectro diagnóstico. Un ejemplo podría ser el síndrome de Sanfilippo (mucopolisacaridosis tipos IIIA, B, C y D), en el que el mismo fenotipo deriva de cuatro deficiencias enzimáticas distintas.

B. HETEROGENEIDAD ALÉLICA. Este término se aplica para definir a un fenotipo que deriva de mutaciones distintas en el locus de un solo gen. Por ejemplo, la fibrosis quística puede deberse a muchos cambios genéticos distintos, como la homocigosis para la mutación ∆F508 común, o la mutación ∆F508 junto con la R117H. Este último ejemplo representa un caso de heterocigosis compuesta.

8. Heterogeneidad fenotípica o “heterogeneidad clínica”. Este término describe la situación en la cual existe más de un fenotipo producido por mutaciones alélicas distintas ubicadas en el locus de un solo gen. Por ejemplo, varias mutaciones en el gen FGFR2 pueden ocasionar diferentes trastornos con craneosinostosis, entre ellos los síndromes de Crouzon, Jackson-Weiss, Pfeiffer y Apert. Estos síndromes pueden distinguirse desde la perspectiva clínica y se deben a la presencia de distintas mutaciones genéticas en un mismo gen.

9. Homocigosis. Se dice que una célula o un organismo que tiene alelos idénticos en un locus particular son homocigotos. Por ejemplo, un paciente con fibrosis quística con una mutación ∆F508 en los dos alelos se considera homocigoto para esa mutación.

10. Heterocigosis. Una célula o un organismo que tiene alelos distintos en un locus particular son heterocigotos. En los trastornos autosómicos dominantes, una mutación en una sola copia del par de genes es lo que se necesita para causar el estado de enfermedad. Sin embargo, un individuo heterocigoto para un trastorno recesivo no manifiesta síntomas (véase la sección siguiente).

Patrones de herencia

A. Herencia autosómica dominante

La herencia autosómica dominante tiene las características siguientes:

1. Los individuos afectados de la misma familia pueden experimentar expresividad variable.

2. La falta de penetrancia es común y la tasa de penetrancia varía en cada anomalía que se transmite con herencia dominante.

3. Tanto varones como mujeres pueden transmitir un gen anómalo a niños de cualquier sexo, si bien las manifestaciones varían según sea éste. Por ejemplo, el patrón de calvicie es un rasgo dominante, pero sólo afecta a los hombres. En este caso, el rasgo se limita en relación con el sexo.

4. Con frecuencia se asevera que la herencia dominante es vertical, es decir, que el trastorno se transmite de una generación a otra en sentido descendente (fig. 35-6).

5. En algunos casos, los antecedentes familiares parecen ser negativos por completo y el paciente es al parecer el primer afectado. Esta aparición espontánea puede deberse a una mutación nueva. En los trastornos más graves, en los que existe disminución de la condición reproductiva, existe una tasa elevada de mutaciones nuevas. La tasa de mutación se incrementa al avanzar la edad de los progenitores (en particular después de los 40 años). No obstante, existen otras explicaciones posibles para que existan antecedentes familiares negativos, entre las que se encuentran:

   1. Falta de relación consanguínea (adopción).

   2. Disminución de la penetrancia o manifestaciones leves en uno de los padres.

   3. Mosaicismo de líneas germinales (es decir, mosaicismo en la línea de células germinales de cualquiera de los progenitores), en cuyo caso el riesgo de recurrencia aumenta. El mosaicismo de líneas germinales puede simular la herencia autosómica recesiva debido a que conduce a situaciones en las que dos niños con progenitores del todo normales se ven afectados por un trastorno genético. El mejor ejemplo de esto lo constituye la osteogénesis imperfecta tipo II. Los estudios de laboratorio han documentado mosaicismo de la línea germinal al reconocer que sólo uno de los alelos de los genes pareados de la colágena es anormal en la variante grave, y no los dos, como podría esperarse en un trastorno recesivo. El riesgo de recurrencia de esta variante de osteogénesis imperfecta es de 7%.

   4. La anomalía presente en el paciente puede ser una fenocopia, o bien puede corresponder a una anomalía similar con base genética distinta y con un tipo de herencia diferente.

6. Como regla general, los rasgos dominantes se relacionan con más frecuencia con anormalidades estructurales de las proteínas, como por ejemplo el síndrome de Marfan.

7. Si uno de los progenitores está afectado, el riesgo de que cada hijo herede el gen dominante anormal es de 50%, o 1:2. Esto es válido ya sea que el gen tenga o no penetrancia en el progenitor.

8. La gravedad de la condición en el hijo no guarda relación con la intensidad que presenta en el progenitor afectado. En algunos trastornos, puede relacionarse con el sexo del progenitor que transmite el gen. Por ejemplo, si la madre transmite el gen de la distrofia miotónica existe un riesgo de 10 a 20% de que el hijo (cualquiera que sea su sexo) pueda tener una variante congénita grave de la enfermedad. Por el contrario, si el padre transmite el gen de la enfermedad de Huntington, la probabilidad de que el hijo desarrolle una variante grave juvenil con rigidez varía entre 5 y 10%. En estos dos padecimientos, la herencia del gen se vincula con la expansión de tripletes de repetición (véase la sección sobre Anticipación genética, más adelante).

9. Si una anomalía representa una mutación nueva de un rasgo dominante, los progenitores del individuo afectado tienen un riesgo bajo en los embarazos subsecuentes, pero el riesgo para los hijos del sujeto índice es de 50%. Si bien una mutación se considera nueva debido a que los progenitores no están afectados, el riesgo de que otro hijo nazca con la anomalía es aún ligeramente mayor en comparación con el de la población general, puesto que existe cierta posibilidad de mosaicismo de líneas germinales.

10. Las opciones de prevención disponibles para los embarazos futuros incluyen diagnóstico prenatal, inseminación artificial y donación de óvulos o espermatozoides, según sea el progenitor que tenga el gen anormal.

B. Herencia autosómica recesiva

La herencia autosómica recesiva también tiene algunas características distintivas:

1. Existe menos variabilidad entre las personas afectadas. Los progenitores son portadores y son normales desde el punto de vista clínico. (No obstante, existen excepciones a esta regla; por ejemplo, los portadores del rasgo drepanocítico pueden desarrollar síntomas si se exponen a hipoxia.)

2. Varones y mujeres se afectan por igual.

3. La herencia es horizontal; es posible que los hermanos estén afectados (fig. 35-7).

4. Por lo general, las condiciones recesivas son infrecuentes; mientras más rara sea la anomalía, más posibilidad existe de que se relacione con consanguinidad. Por el contrario, si un niño cuyos progenitores tienen relación consanguínea sufre un trastorno no reconocido antes, debe sospecharse un trastorno recesivo.

5. Los antecedentes familiares son casi siempre negativos, a excepción de los de los hermanos. Sin embargo, en padecimientos frecuentes, como la fibrosis quística, es posible que un pariente en segundo o tercer grado se encuentre afectado.

6. Las alteraciones recesivas se vinculan muchas veces con defectos enzimáticos.

7. El riesgo de recurrencia para cada embarazo de los progenitores de un niño afectado es de 25%, o 1:4. Es posible utilizar la frecuencia de portación del gen en la población general para evaluar el riesgo de tener otro hijo afectado con la nueva pareja, tanto como para los hermanos no afectados y los propios individuos afectados.

8. En circunstancias aisladas, un niño con un trastorno recesivo y un cariotipo normal puede heredar las dos copias del gen anormal de uno de los progenitores, y no contar con copia alguna proveniente del otro. Esta UPD se describió por vez primera en una niña con fibrosis quística y retraso del crecimiento. Este fenómeno tiene frecuencia indeterminada, pero es más probable en un niño con más de una alteración autosómica recesiva, o en un paciente con anomalías inesperadas y sin aparente relación entre sí, o con retraso profundo del crecimiento. El análisis molecular puede confirmar la presencia de UPD. Es evidente que el riesgo de recurrencia es menor en esa situación, pese a que los factores que predisponen a la UPD se desconocen. La edad materna puede tener alguna función en estas situaciones.

9. Las opciones disponibles para los embarazos futuros incluyen diagnóstico prenatal, adopción, inseminación artificial y donación de óvulos o espermatozoides.

C. Herencia ligada al cromosoma X

Cuando un gen de un trastorno específico se localiza en el cromosoma X, se halla ligado a él o ligado al sexo. Las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas, en virtud de que poseen dos cromosomas X. Por el contrario, los varones sólo cuentan con un cromosoma X, por lo que son hemicigotos para cualquier gen que se encuentre ubicado en este cromosoma. La gravedad de cualquier trastorno es mayor en varones que en mujeres (en una familia específica). De acuerdo con la hipótesis de Lyon, puesto que uno de los dos cromosomas X en cada célula se encuentra inactivado y dicha inactivación ocurre al azar, el cuadro clínico en las mujeres depende del porcentaje de alelos mutantes y normales inactivados. El cromosoma X no se inactiva sino alrededor de los 14 días de la gestación y algunas regiones de su brazo corto permanecen activas durante toda la vida.

D. Herencia recesiva ligada al cromosoma X

Las características siguientes son típicas de la herencia recesiva ligada al cromosoma X:

1. Los varones se encuentran afectados y las mujeres heterocigotas pueden ser normales o tener manifestaciones leves.

2. La transmisión se presenta de manera diagonal, en el sentido del lado materno de la familia (fig. 35-8A).

3. Una portadora tiene una posibilidad de 50% de que cada una de sus hijas sea portadora y 50% de que cada hijo se encuentre afectado.

4. Todas las hijas de un varón afectado son portadoras y ninguno de sus hijos se afecta. Debido a que un padre sólo puede transmitir su cromosoma Y a sus hijos, la transmisión varón a varón excluye la herencia ligada al cromosoma X, excepto en el caso infrecuente de una UPD, en la cual el hijo recibe tanto el cromosoma X como el Y de su padre.

5. La tasa de mutación es más elevada en algunos trastornos ligados al cromosoma X, en particular cuando el varón afectado muere o está tan incapacitado por el trastorno que su reproducción es poco factible. En tales situaciones, se cree que la mutación es nueva en el varón afectado y en la madre, en cada caso una tercera parte del tiempo, y que se encuentra presente en generaciones previas en una tercera parte de las ocasiones. Por esta razón es posible que la asesoría genética en familias en las que se presenta un caso aislado sea difícil.

6. Algunas veces puede ocurrir que una mujer tenga afectación total. Existen varios mecanismos potenciales para explicar este fenómeno: (a) lyonización desfavorable; (b) cariotipo 45,X; (c) homocigosis para el gen anormal; (d) translocación X-autosoma, o alguna otra anomalía estructural de uno de los cromosomas X, en la que se inactiva de manera preferencial el cromosoma X con estructura normal; (e) UPD, y (f) inactivación no aleatoria, que puede ser controlada por un gen autosómico.

E. Herencia dominante ligada al cromosoma X

El patrón de herencia dominante ligada al cromosoma X es mucho menos común que el tipo recesivo ligado al cromosoma X. Entre los ejemplos se encuentran la incontinencia pigmentaria y el raquitismo hipofosfatémico o refractario a la vitamina D.

1. La mujer heterocigota presenta síntomas y la afección es dos veces más común en mujeres debido a que cuentan con dos cromosomas X que pueden presentar la mutación.

2. Las manifestaciones clínicas son más variables en mujeres que en varones.

3. El riesgo de que los hijos de mujeres heterocigotas se encuentran afectados es de 50%, cualquiera que sea su sexo.

4. Todas las hijas y ninguno de los hijos de los varones afectados presentan el trastorno (fig. 35-8B).

5. Si bien es posible que exista una mujer homocigota (en particular en una población en la que hay una relación familiar entre progenitores), ésta presentaría enfermedad grave. Además, todos sus hijos estarían afectados, aunque en grado menor.

6. Algunos trastornos (p. ej., incontinencia pigmentaria) son letales en los varones (y en las mujeres homocigotas). Las mujeres afectadas tienen dos veces más hijas que hijos y cursan con un incremento de la incidencia de abortos espontáneos, debido a que los embriones varones con la afección no son viables. El cariotipo 47,XXY permite a los varones afectados sobrevivir.

F. Herencia ligada al cromosoma Y

En la herencia ligada al cromosoma Y, también conocida como herencia “holándrica”, los genes localizados en el cromosoma Y inducen un trastorno. Estas alteraciones son relativamente infrecuentes y sólo existen alrededor de 40 incluidas en el catálogo de McKusick. La transmisión varón a varón se observa en esta categoría, y todos los hijos de los varones afectados presentan la alteración y ninguna mujer la padece.

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Muchos atributos comunes, como la talla, se distribuyen en familias y son resultado de las acciones de varios genes y no de uno solo. La herencia de estos rasgos se describe como poligénica o multifactorial. Este último término reconoce que los factores ambientales como la dieta también contribuyen a la generación de estos rasgos. Los genetistas han descubierto que múltiples genes se expresan con frecuencia de manera jerárquica, situación en la cual la actividad de un número pequeño de genes, dos o tres, explica en gran medida la variación que se observa en las poblaciones afectadas.

Los estudios en gemelos resultan útiles para determinar la importancia relativa de los factores genéticos frente a los ambientales en cuanto a la expresión de rasgos poligénicos. Si los factores genéticos tienen poca o nula importancia, entonces la concordancia entre gemelos monocigotos y dicigotos sería la misma. (Los gemelos dicigóticos no tienen más similitud genética entre sí que otros hermanos.) Si una anomalía es del todo genética, entonces la concordancia entre gemelos idénticos debe ser de 100%. En condiciones poligénicas, la tasa de concordancia entre gemelos idénticos suele ser mayor que la observada en gemelos dicigotos, pero no alcanza 100%, lo cual indica que participan tanto factores genéticos como ambientales.

Muchos trastornos y alteraciones congénitas que tienen distribución familiar clara, pero que no se segregan como rasgos mendelianos (es decir, autosómicos dominantes, recesivos, etc.), muestran herencia poligénica. En su mayor parte, estas anomalías se manifiestan cuando se exceden los umbrales aditivos de las acciones genéticas o los factores ambientales participantes. Muchas afecciones comunes, desde hipertensión, apoplejía y tromboflebitis hasta características del comportamiento como el alcoholismo, demuestran herencia multifactorial (poligénica). Algunos defectos congénitos comunes, tales como la cardiopatía congénita aislada, el labio y el paladar hendidos, y los defectos del tubo neural, también muestran herencia poligénica. Los defectos del tubo neural proveen un modelo útil para demostrar la forma en que la identificación tanto de las contribuciones ambientales como genéticas a los rasgos multifactoriales puede contribuir a la integración de medidas preventivas.

La herencia poligénica o multifactorial tiene varias características distintivas:

1. El riesgo para los parientes de las personas afectadas se incrementa. El riesgo es mayor para los parientes en primer grado (quienes comparten 50% de sus genes) y más baja para los parientes más lejanos, pese a que el riesgo para estos últimos es más alto que aquel de la población general (cuadro 35-2).

2. El riesgo de recurrencia varía de acuerdo con el número de miembros afectados en la familia. Por ejemplo, después de que nace un niño con un defecto del tubo neural, el riesgo de recurrencia es de 2 a 3%. Si nace un segundo niño con la anomalía, el riesgo para cualquier nacimiento futuro se incrementa hasta 10 a 12%. Esto contrasta con los trastornos monogénicos, en los cuales el riesgo es aún el mismo al margen del número de miembros de la familia que se encuentre afectado.

3. El riesgo es más elevado si el defecto es más grave. En la enfermedad de Hirschsprung, otra enfermedad poligénica, cuanto más largo sea el segmento agangliónico mayor es el riesgo de recurrencia.

4. La proporción entre sexos puede no ser igual. Si existe una discrepancia marcada, el riesgo de recurrencia es más alto si resulta afectado un niño del sexo relacionado con menos frecuencia de enfermedad. Esta afirmación presupone que se necesitan más factores genéticos para lograr que los individuos del sexo con más resistencia rebasen el umbral. Por ejemplo, la estenosis pilórica es más común en varones. Si la primera en presentar la alteración es una hija, el riesgo de recurrencia es más alto que si el primer afectado fuera varón.

5. El riesgo que posee el hijo de una persona afectada se aproxima al mismo de los hermanos, siempre y cuando la pareja de la persona afectada cuente con antecedentes familiares negativos. Sin embargo, en el caso de muchas enfermedades, la manipulación de la integración de parejas, “similares se casan con similares”, incrementa el riesgo de los hijos.

HERENCIA NO MENDELIANA

Regulación epigenética

Si bien el desarrollo está regulado por los genes, inicia y se mantiene mediante procesos que no son genéticos. Los episodios epigenéticos son puntos de interacción entre programas de desarrollo y los medios fisicoquímicos propios de las células en diferenciación. La impronta genética y la metilación del DNA constituyen ejemplos de procesos epigenéticos que afectan el desarrollo. Ciertos genes importantes para la regulación del crecimiento y la diferenciación son en sí mismos regulados por una modificación química que ocurre con patrones específicos en los gametos. Por ejemplo, los genes que se metilan “se apagan” y no se transcriben. El patrón de los genes que se metilan puede determinarse o modificarse a partir del sexo del progenitor del cual provienen (véase la sección siguiente). La expresión de genes con impronta puede limitarse en ocasiones a órganos específicos (p. ej., el cerebro), y el proceso de impronta puede relajarse y los grupos metilo perderse al tiempo que avanza el desarrollo. La alteración de la impronta se reconoce ahora como un elemento que contribuye a los síndromes congénitos (que se describen más adelante en este capítulo). Es posible que ciertas técnicas que se desarrollaron para asistir a las parejas infecundas (tecnología reproductiva avanzada) trastoquen los procesos epigenéticos y conduzcan al desarrollo de trastornos genéticos en el hijo que se concibe mediante estos métodos.

Impronta

Si bien los homólogos de los pares de cromosomas pueden parecer idénticos durante el análisis del cariotipo, en la actualidad se sabe que el origen de cada homólogo (es decir, paterno o materno) puede definir qué genes se transcriben en definitiva y cuáles se inactivan. El termino impronta o marcaje se refiere al proceso por el cual ocurre una transcripción preferencial de ciertos genes, lo cual depende de su origen en los progenitores, es decir, en qué homólogo (materno o paterno) se localiza en el gen. Ciertos cromosomas, en especial el X y los autosomas 15, 11 y 7, tienen regiones con impronta en las que algunos genes sólo pueden leerse a partir de uno de los homólogos (es decir, ya sea en el alelo materno o el paterno) bajo circunstancias normales, y el gen en el otro homólogo de ordinario se inactiva. Los errores de la impronta pueden derivar de una UPD (en la cual se carece de la copia de uno de los padres), de una deleción cromosómica que induce pérdida del gen que se transcribe en condiciones normales, o de mutaciones de los genes con impronta, que codifican de forma regular la transcripción o inactivación de otros genes en un momento posterior del proceso. Un ejemplo apropiado de la forma en que la impronta puede afectar a la enfermedad humana es el síndrome de Beckwith-Wiedemann, cuyo gen se halla en el cromosoma 11p15.

Anticipación genética

Los genetistas acuñaron el término “anticipación” para describir un patrón inusual de herencia en el cual los síntomas se manifiestan en fases cada vez más tempranas y con gravedad mayor, al tiempo que los rasgos se transmiten a generaciones subsecuentes. El mapeo de los genes causantes de estos trastornos condujo al descubrimiento de que ciertas secuencias de repetición del DNA en los loci de la enfermedad no eran estables durante la meiosis. Las secuencias de repetición del DNA, en particular los tripletes (como CGG y CAG), tienden a incrementar su número de copias. Al aumentar estos juegos de tripletes, se afecta al final la expresión de los genes y aparecen síntomas. Resulta curioso que todos los trastornos en los que existe expansión de tripletes de repetición detectados hasta hoy inducen síntomas neurológicos. La mayoría es progresiva. En general, el grado de expansión de los tripletes tiene correlación general con el momento de aparición e intensidad de los síntomas. Las causas por las cuales estas secuencias presentan inestabilidad meiótica aún no se comprenden. Los mecanismos parecen incluir interacciones entre la estructura del DNA (p. ej., formación de asas en horquilla, hairpin) y las enzimas para duplicación (complejos de polimerasa del DNA) durante la meiosis.

La inestabilidad de los tripletes de repetición puede modificar la herencia de rasgos autosómicos dominantes, autosómicos recesivos y ligados al cromosoma X. Los trastornos autosómicos dominantes incluyen varias atrofias medulares y cerebelares, la enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica. La expansión de tripletes de repetición inestables contribuye a cuando menos un trastorno autosómico recesivo, la ataxia de Friedreich. El padecimiento más común ligado al cromosoma X en el que se observa inestabilidad y expansión de tripletes de repetición es el síndrome del cromosoma X frágil.

Herencia mitocondrial

El DNA de las mitocondrias tiene doble cadena, es circular y más pequeño que el nuclear, y se ubica en el citoplasma. Codifica las enzimas que participan en la fosforilación oxidativa, que genera trifosfato de adenosina. Desde la década de 1990, los enormes avances de la tecnología y el mejoramiento del registro clínico condujeron a una comprensión más precisa de trastornos interesantes generados por mutaciones del DNA mitocondrial (mtDNA).

Los trastornos mitocondriales se relacionan con deleciones o duplicaciones del mtDNA. Las deleciones grandes son casi siempre esporádicas, pero las menores pueden ser secundarias a sucesos consecutivos a defectos de los genes nucleares que se transmiten mediante herencia dominante. La disfunción mitocondrial también puede deberse a mutaciones de los genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales y heredarse como rasgos dominantes, recesivos o ligados al cromosoma X. Debido a la dificultad para diagnosticar los trastornos mitocondriales y la variabilidad de su curso clínico, a menudo es complicado calcular los riesgos de recurrencia específicos.

Los trastornos mitocondriales tienen las características siguientes:

1. Muestran variabilidad fenotípica notoria.

2. Se heredan por vía materna, a causa de que sólo los óvulos contienen material citoplásmico y cualquier material mitocondrial proveniente del espermatozoide se elimina durante una fase temprana de la embriogénesis.

3. En la mayor parte de las alteraciones mitocondriales, las células son heteroplásmicas (fig. 35-9). Esto significa que todas contienen tanto mtDNA normal como mutado o anormal. La proporción entre mtDNA normal y mutado en el óvulo parece determinar la intensidad de la enfermedad del hijo y la edad a la que inicia en la mayor parte de los casos.

4. Los tejidos con las necesidades más altas de trifosfato de adenosina, de manera específica el sistema nervioso central (central nervous system, SNC) y el músculo esquelético, parecen ser los más susceptibles a las mutaciones del mtDNA.

5. Las células somáticas muestran un número mayor de mutaciones del mtDNA y una disminución de la función de fosforilación oxidativa al avanzar la edad. Esto explica el inicio tardío de algunos de estos trastornos y, en realidad, puede constituir una clave relativa del proceso de envejecimiento en su totalidad.

ANTECEDENTES FAMILIARES Y GENEALOGÍA

El primer paso para la obtención de información relativa a los aspectos genéticos de un diagnóstico sindromático es la integración de un árbol genealógico o de filiación. Subutilizado por la mayor parte del personal médico, esta genealogía constituye un registro valioso de información genética y médica, que es mucho más útil con un formato visual que a manera de listado. Los consejos para la preparación de la genealogía incluyen los siguientes:

• Iniciar con el caso índice o probando (los hermanos del paciente y sus progenitores) y obtener un historial clínico de tres generaciones de ser posible.

• Siempre interrogar respecto de la consanguinidad.

• Obtener datos de los dos lados de la familia.

• Interrogar sobre abortos espontáneos, mortinatalidad, infecundidad, niños rechazados para adopción y familiares muertos.

Durante el interrogatorio de los antecedentes familiares, es posible que se encuentre información que no es relevante para definir la causa del problema del paciente, pero podría indicar un riesgo relacionado con otra problemática de salud importante. Es necesario dar seguimiento y atención apropiados a esta información. Algunas alteraciones que podrían detectarse son antecedentes familiares muy intensos de cáncer mamario y ovárico de inicio temprano, o embarazos fallidos múltiples que necesitaran análisis cromosómicos.

Dismorfología y embriología humanas

Los defectos congénitos son la causa principal de muerte durante el primer año de la vida. Son evidentes en 2 a 3% de los recién nacidos y hasta en 7% de los adultos. En la actualidad, muchos se detectan mediante ultrasonido antes del nacimiento. La investigación clínica de las causas y las consecuencias de las malformaciones congénitas se denomina dismorfología.

MECANISMOS

Genética del desarrollo

La mayor parte de las malformaciones congénitas tiene un origen multifactorial: derivan de desequilibrios entre los procesos genéticos que regulan el desarrollo y los medios en los cuales se verifican. Es posible identificar las causas específicas del desarrollo inadecuado en alrededor de 35% de los casos, pero los avances en la biología del desarrollo y la genética humana prometen mejorar su comprensión. Hasta donde se sabe, las mutaciones de un solo gen y las anomalías cromosómicas representan por lo menos 25% de los defectos al nacimiento, y el número de genes específicos y loci cromosómicos que se relacionan con fenotipos recurrentes o síndromes se incrementa con gran rapidez.

Se ha integrado la descripción de los genes que regulan los procesos fundamentales de la división o la proliferación celular y aquellos que programan la muerte de la célula, la llamada apoptosis. Tanto la proliferación celular como la apoptosis son muy activas durante la embriogénesis, y el equilibrio entre ambos procesos se altera con facilidad. Los desequilibrios de la regulación de los ciclos celulares constituyen un determinante importante de las malformaciones congénitas, y es posible que propicien problemas muy frecuentes como los defectos del tubo neural, las anomalías de los arcos branquiales, las malformaciones de las extremidades y las cardiopatías congénitas.

Los procesos morfogénicos y los genes que los regulan se han conservado en gran medida a lo largo de la evolución. En consecuencia, los experimentos llevados a cabo en organismos inferiores tales como la Drosophila (mosca de la fruta) permiten identificar genes que pueden explicar los defectos congénitos humanos. Por ejemplo, las mutaciones de los genes pax, que participan en el desarrollo ocular de la Drosophila producen “ojos pequeños” en ratones, y aniridia y otras irregularidades en la cámara anterior de ojos humanos.

En forma reciente y con rapidez, la embriología y la biología del desarrollo dejaron de ser disciplinas descriptivas y se constituyeron en ramas experimentales que utilizan instrumentos como la hibridación in situ para visualizar la expresión de los genes en embriones y animales transgénicos en los que ciertos genes activos durante el desarrollo se “noquean” para detectar sus contribuciones al desarrollo orgánico. Estas investigaciones han descubierto, por ejemplo, interacciones reguladoras importantes como la vía de señalización del erizo terrestre común, que afecta la morfogénesis de órganos tan diversos como extremidades, corazón y SNC. Las mutaciones humanas de un gen con conservación evolutiva denominado erizo sónico o sonic hedgehog (SHH) puede inducir holoprosencefalia, una malformación congénita grave en la cual el SNC no completa su división hemisférica normal.

Interacciones celulares

La imagen que emerge a partir de los estudios experimentales sobre morfogénesis corresponde a una jerarquía de expresión de genes en el transcurso del desarrollo. La morfogénesis comienza con la expresión de genes que codifican factores para transcripción. Estas proteínas se unen al DNA en las células indiferenciadas del embrión y las reclutan para participar en campos de desarrollo, grupos de células sensibilizadas para responder a señales específicas en una fase posterior del desarrollo. Este reclutamiento también establece relaciones espaciales y orienta a las células respecto de sus vecinas. Al tiempo que los campos se diferencian en tejidos identificables (como ectodermo, mesodermo y endodermo), la proliferación celular, su migración y su diferenciación adicional tienen la mediación de genes que codifican proteínas celulares para señalización.

Las proteínas señalizadoras incluyen factores de crecimiento y sus receptores, moléculas de adhesión celular y proteínas de la matriz extracelular, que proveen tanto estructura como señales de posición dentro de los elementos en desarrollo. Durante la morfogénesis, grupos de células preparadas proliferan, migran y se diferencian de manera repetida en respuesta a factores de crecimiento o proteínas de señalización con expresión local. En el interior de estas interacciones se encuentran indicios para comprender no sólo muchos de los defectos congénitos humanos sino también el cáncer. Los genes que organizan la proliferación celular y su diferenciación durante el desarrollo son con frecuencia justo las que mutan durante la carcinogénesis.

Factores ambientales

Los efectos de los agentes exógenos durante el desarrollo también se encuentran mediados por vías con regulación genética. En el nivel celular, los xenobióticos (compuestos ajenos a la naturaleza) inducen malformaciones congénitas, ya sea debido a que alteran la señalización celular, y con ello desvían la morfogénesis, o porque son citotóxicos e inducen la muerte celular excesiva respecto del programa regular de desarrollo.

En general, los receptores de fármacos que se expresan en embriones y fetos corresponden a las mismas moléculas que median los efectos farmacológicos en los adultos. Sin embargo, los sistemas efectores pueden ser distintos, lo cual refleja la morfogénesis incompleta y las diferencias entre la fisiología fetal y la posnatal. En estas circunstancias permiten predecir por una parte las relaciones dosis-respuesta durante el desarrollo, pero por otra exigen cautela en relación con la predicción de sus efectos.

Los xenobióticos deben atravesar la placenta para afectar los tejidos del embrión y el feto. La placenta humana es una barrera relativamente eficaz contra los microorganismos, pero no lo es para la exclusión de fármacos y de muchos químicos. Las propiedades fisicoquímicas (p. ej., dimensión molecular, solubilidad y carga) que permiten que los químicos extraños se absorban hacia la circulación materna también les permiten atravesar la placenta. Ésta puede metabolizar algunos xenobióticos, pero es mucho más activa contra las hormonas esteroideas y los contaminantes ambientales en concentraciones bajas que contra los fármacos.

El momento en que ocurre la exposición a xenobióticos constituye un determinante importante de sus efectos. Los procesos morfogénicos expresan periodos conocidos como críticos, durante los cuales los órganos que se encuentran en formación son en especial susceptibles a un desarrollo inadecuado. La figura 35-10 muestra los periodos críticos de desarrollo de los órganos principales del embrión y el feto. Los periodos de susceptibilidad no se limitan a la gestación temprana. Debe observarse, en particular, que el cerebro en desarrollo es proclive a la toxicidad durante todo el embarazo.

Como se menciona, los medicamentos de venta sin receta, los prescritos y las drogas de abuso que tienen actividad farmacológica en las madres logran, en general, equilibrarse hasta alcanzar los mismos niveles a ambos lados de la placenta. Por consiguiente, existe la posibilidad de que los agentes que provocan citotoxicidad en estos niveles en los adultos sean teratógenos (es decir, que induzcan malformaciones congénitas). Es posible predecir que las sustancias de las que se abusa, como el alcohol, que son tóxicas para los adultos lo sean también para los embriones y los fetos. Los fármacos que por lo general son seguros para los adultos también lo serán para los fetos. Sin embargo, si se tiene en cuenta que la fisiología del embrión y el feto en respuesta a los agentes farmacológicos puede diferir de la del adulto, siempre debe considerarse cierto riesgo de desarrollo anormal. La valoración del riesgo exige una vigilancia continua de las poblaciones expuestas a los medicamentos durante el embarazo.

Los efectos de los contaminantes ambientales tóxicos sobre el embrión y el feto también dependen de la dosis. En consecuencia, el grado de exposición a una toxina con frecuencia se convierte en el determinante principal de ese riesgo. Las exposiciones que desencadenan síntomas en las madres pueden asumirse como tóxicas en potencia para el feto.

Los mutágenos ambientales representan un problema singular. Los experimentos en animales indican que las exposiciones intensas a agentes mutágenos también son teratógenas. La mayor parte de los efectos tiene mediación de un incremento de la apoptosis por efecto del daño al DNA. Esto es en especial cierto para el cerebro en desarrollo. En dosis menores, los intentos de reparación del daño al DNA en las células del embrión o el feto pueden conducir a mutaciones somáticas que podrían contribuir a la carcinogénesis o expresarse como un mosaico de disgenesia orgánica.

No todos los efectos farmacológicos que ocurren a través de la placenta son tóxicos. El potencial de uso terapéutico de los medicamentos durante el embarazo va en aumento. Por ejemplo, la complementación con ácido fólico puede reducir riesgos de malformaciones congénitas, tales como espina bífida, y la administración materna de corticoesteroides puede inducir síntesis fetal y secreción de surfactantes pulmonares antes del nacimiento.

FACTORES MECÁNICOS

Gran parte del desarrollo del embrión y el crecimiento fetal ocurre en condiciones normales de presión baja y espacio limitado, provistas por el líquido amniótico. La pérdida o la producción inadecuadas del líquido amniótico pueden tener efectos desastrosos, al igual que la lesión de las membranas de la placenta. Cuando esto se presenta en una fase temprana de la gestación, cualquiera que sea la causa, la consecuencia es una distorsión intensa y con frecuencia letal del embrión (secuencia de rotura amniótica temprana). En una fase posterior es posible la deformación o incluso la amputación de las extremidades fetales (secuencia de bandas amnióticas).

El movimiento también es importante para la morfogénesis. El movimiento del feto es necesario para lograr el desarrollo normal de las articulaciones y constituye el determinante principal para la formación de pliegues y surcos que existen al momento del nacimiento en cara, manos, pies y otras regiones corporales. El pie equino varo aducto es una alteración de causa heterogénea, en la cual el pie presenta una conformación anómala en el momento del nacimiento. En los más de los casos se debe a una restricción mecánica secundaria a carencia de espacio intrauterino, debilidad de los músculos fetales o anomalías de la función neurológica, y no a un desarrollo esquelético primario inadecuado.

El desarrollo del pulmón y el riñón es en particular sensible a las fuerzas mecánicas. La constricción del tórax a partir de un desarrollo inadecuado de las costillas, la deficiencia de líquido amniótico circundante o la falta de movimiento (respiración fetal) conduce a grados diversos de hipoplasia pulmonar, en la que estos órganos son más pequeños que lo normal y desarrollan un número menor de alvéolos. La hipoplasia pulmonar que deriva de efectos mecánicos constituye una causa frecuente de dificultad respiratoria en el momento del nacimiento, y puede ser letal.

La displasia quística renal acompaña muchas veces a las anomalías congénitas que producen obstrucción de los uréteres o la vía del flujo de salida de la vejiga. Al tiempo que se eleva la presión urinaria dentro de los sistemas colectores obstruidos, distorsiona las interacciones de la superficie celular en los tejidos en desarrollo y altera la histogénesis. Los riñones en desarrollo que se exponen a un aumento de las presiones internas durante periodos prolongados pierden su función al final.

DISMORFOLOGÍA CLÍNICA

Terminología

La clasificación de las características dismórficas pretende comunicar los mecanismos que producen el desarrollo inadecuado. Sin embargo, gran parte de la terminología que describe el desarrollo anormal en seres humanos aún procede de aplicaciones históricas y documenta el reconocimiento de patrones en una época anterior a la comprensión de su biología. Por ejemplo, los defectos congénitos se denominan malformaciones cuando se deben a la alteración de los procesos genéticos o del desarrollo. Cuando existen fuerzas físicas que interrumpen o distorsionan la morfogénesis, sus efectos se conocen como disrupciones y deformaciones, respectivamente. El término displasia se utiliza para referirse a la histogénesis anormal. Las malformaciones que se presentan juntas con más frecuencia de lo esperado a partir del azar pueden clasificarse como parte de asociaciones. Aquellas en las que el orden del desarrollo inadecuado se conoce pueden denominarse secuencias. Por ejemplo, la secuencia Robin (o anomalía de Pierre Robin) se utiliza para describir el paladar hendido que deriva de un crecimiento deficiente de la mandíbula (retrognatia), y que desplaza la lengua e impide el cierre de la región posterior del paladar. Los síndromes tan sólo son patrones recurrentes de desarrollo inadecuado.

Valoración del niño dismórfico

Los médicos que atienden niños con defectos congénitos deben buscar con frecuencia un diagnóstico preciso y aportar cuidados bajo condiciones de gran tensión. Es posible que la extensión de las anomalías del niño no sea de inmediato aparente y los progenitores, quienes se encuentran en duelo y sienten culpa, están desesperados muchas veces por recibir información. No obstante, al igual que en el caso de cualquier problema médico, el interrogatorio clínico y la exploración física aportan la mayor parte de las claves para establecer el diagnóstico. En las secciones siguientes se señalan aspectos especiales de estos procedimientos.

A. Antecedentes

Los antecedentes relativos al embarazo casi siempre incluyen indicios importantes en relación con el diagnóstico. La capacidad que tienen los progenitores de recordar datos después del nacimiento de un recién nacido con anomalías es mayor que la que existe después de un nacimiento normal. Un disco obstétrico puede ayudar a documentar la edad gestacional y los sucesos ocurridos durante el primer trimestre: fecha de la última menstruación, el inicio de los síntomas de embarazo, la fecha del diagnóstico del embarazo, la fecha de la primera visita prenatal y las impresiones del médico en relación con el crecimiento fetal en ese momento. Siempre deben revisarse los antecedentes familiares. Los antecedentes ambientales deben incluir la descripción de los hábitos de los progenitores y sus ámbitos laborales, además del consumo de fármacos y drogas, tabaco y alcohol.

B. Exploración física

La exploración física detallada es crucial para integrar un diagnóstico preciso en recién nacidos, lactantes y niños con dismorfias. Además de los procedimientos sistemáticos que se describen en el capítulo 1, es necesario conceder atención especial a las mediciones físicas del recién nacido (fig. 35-11). Las fotografías son útiles y deben incluir la visualización de una regla para referencia.

C. Estudios de imagenología y laboratorio

La exploración radiológica y ultrasonográfica puede ser en extremo útil para la valoración de los niños dismórficos. Las radiografías de pacientes con anomalías aparentes de extremidades o de tipo esquelético deben incluir placas del cráneo y de todos los huesos largos, así como proyecciones frontal y lateral del esqueleto axil. Las placas de tórax y abdomen deben solicitarse cuando existe indicación. El pediatra debe consultar a un radiólogo para la realización de estudios adicionales. La tomografía computarizada (computed tomography, CT), las imágenes de resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI) y el sonograma constituyen instrumentos diagnósticos útiles, pero su interpretación en presencia de anomalías congénitas puede necesitar experiencia considerable.

El análisis citogenético aporta diagnósticos específicos en alrededor de 5% de los niños con dismorfias que sobreviven al periodo neonatal. Las anormalidades cromosómicas se reconocen en 10 a 15% de los recién nacidos o lactantes que mueren. Los trastornos comunes como las trisomías 21 y 18 pueden determinarse con rapidez mediante el uso de FISH, pero esta técnica tiene limitaciones y siempre debe acompañarse de un cariotipo completo. Un cariotipo normal no descarta la presencia de enfermedad genética significativa. Cualquier caso que exija diagnóstico rápido debe revisarse con un genetista clínico con experiencia.

D. Necropsia perinatal

Cuando un recién nacido dismórfico muere, su exploración post mortem puede aportar información diagnóstica de importancia. El pediatra debe analizar el caso de manera detallada con el patólogo y siempre deben tomarse fotografías. En todos los casos en los que existan anormalidades de las extremidades o crecimiento desproporcionado deben incluirse imágenes radiológicas. Es necesario enviar tejido, las más de las veces piel, para un análisis citogenético. El pediatra y el patólogo deben también evaluar la necesidad de tomar muestras de sangre, orina u otros tejidos para análisis bioquímicos. Pueden utilizarse tejidos placentarios y fetales para cultivo de virus.

TRISOMÍAS

1. Trisomía 21 (síndrome de Down)

El síndrome de Down se presenta en alrededor de 1:600 recién nacidos; empero, su incidencia es mayor si la madre tiene más de 35 años. Las discapacidades cognitivas caracterizan al síndrome de Down, con cocientes intelectuales (intelligence quotients, IQ) típicos de 20 a 80 (por lo regular 45 a 55). La hipotonía generalizada también es frecuente. El desarrollo sexual se encuentra retrasado, en especial en varones, quienes casi siempre son estériles. El paciente afectado puede cursar con ictericia fisiológica prolongada, policitemia y reacción leucemoide transitoria. En una fase posterior existe tendencia a la disfunción tiroidea, pérdida auditiva, enfermedad celiaca e inestabilidad atlantooccipital. La leucemia es 12 a 20 veces más frecuente en pacientes con síndrome de Down que en niños sin esta alteración.

Manifestaciones clínicas

Los hallazgos físicos principales incluyen cabeza pequeña con braquicefalia, facies característica (hendiduras palpebrales oblicuas, pliegues epicánticos, hipoplasia de la región media del macizo facial, y lóbulos auriculares pequeños y displásicos), y anomalías menores de las extremidades. Alrededor de una tercera parte y hasta la mitad de los pacientes con síndrome de Down presenta cardiopatía congénita, las más de las veces defectos de los cojinetes endocárdicos u otros defectos del tabique. En alrededor de 15% de los casos se observan problemas del tubo digestivo, entre ellos atresia esofágica y duodenal.

Puede obtenerse información relacionada con los lineamientos para la atención de la salud de pacientes con síndrome de Down en la página electrónica http://www.downsyn.com/guidelines/healthcare.html.

2. Trisomía 18

La incidencia del síndrome debido a la trisomía 18 es de alrededor 1:4 000 nacidos vivos y la proporción de varones y mujeres afectados se aproxima a 1:3. La trisomía 18 se caracteriza por retraso del crecimiento prenatal y posnatal que a menudo es intenso, así como hipertonicidad. Las complicaciones se relacionan con las anomalías congénitas concomitantes. La muerte muchas veces se debe a insuficiencia cardiaca o neumonía, y suele ocurrir durante el periodo neonatal, la lactancia o los primeros años de la niñez, pese a un porcentaje pequeño de pacientes que llega a la edad adulta. Los niños que sobreviven muestran un retraso significativo del desarrollo.

Manifestaciones clínicas

Los recién nacidos con trisomía 18 son casi siempre pequeños para la edad gestacional y presentan rasgos dismórficos que incluyen facies y extremidades características (sobreposición digital y pies en mecedora), así como cardiopatía congénita (muchas veces con defectos del tabique ventricular o persistencia del conducto arterioso). Pueden verse imágenes de pacientes con trisomía 18 en la página electrónica http://medgen.genetics.utah.edu/photographs/pages/trisomy_18.htm.

3. Trisomía 13

La incidencia de trisomía 13 se acerca a 1:12 000 nacidos vivos y 60% de los individuos afectados corresponde a mujeres. La mayor parte de los recién nacidos con trisomía 13 tiene anomalías congénitas que son incompatibles con la vida. Quienes sobreviven presentan retraso del crecimiento y el desarrollo, crisis de apnea, convulsiones y sordera. La muerte suele presentarse en el periodo neonatal o durante los primeros dos años de vida, muchas veces como consecuencia de insuficiencia cardiaca o infección.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas y signos del síndrome incluyen deficiencia prenatal y posnatal del crecimiento (no obstante, a diferencia de los pacientes con trisomía 18, estos individuos pueden tener peso normal al nacer), malformaciones del SNC, arrinencefalia, anomalías oftálmicas (anoftalmía, coloboma), labio y paladar hendidos, polidactilia o sindactilia, y cardiopatía congénita (por lo general defecto del tabique ventricular). Es posible observar la facies de un sujeto con trisomía 13 en la página electrónica siguiente: http://medgen.genetics.utah.edu/photographs/pages/trisomy_13.htm.

Tratamiento de las trisomías

A. Tratamiento médico

No se dispone de documentación convincente relativa a la eficacia de cualquiera de las variantes terapéuticas alternativas que se han intentado en el síndrome de Down, desde las megadosis de vitaminas hasta las soluciones de aminoácidos. Sin embargo, encuentran indicación las intervenciones para la atención de problemas específicos, tales como la operación o los medicamentos para las manifestaciones cardiacas, los antibióticos para las infecciones y las pruebas de función tiroidea, los programas de estimulación temprana, la educación especial y las terapias físicas, ocupacionales y del lenguaje. El objetivo del tratamiento es ayudar a los niños afectados a desarrollar todo su potencial. Debe impulsarse la participación de los progenitores en grupos de apoyo locales. Puede consultarse la página electrónica siguiente: http://www.ndss.org/.

No existe tratamiento, más allá de las medidas generales de apoyo, para los pacientes con trisomías 13 o 18. Debido a que en ocasiones es necesario decidir de inmediato después del nacimiento la extensión de la terapia para un recién nacido con malformaciones graves, es posible llevar a cabo la detección de las trisomías 13 y 18 mediante la visualización de núcleos de linfocitos hemáticos en interfase con FISH, así como a partir de la confirmación por análisis cromosómico directo de mitosis en sangre o médula ósea. Existe un grupo de apoyo para familias de niños con trisomías 13 y 18 que sobreviven más allá de la lactancia, el denominado SOFT. Puede consultarse la página electrónica siguiente: http://www.trisomy.org/.

B. Asesoría genética

La mayor parte de los progenitores de niños con trisomías tiene un cariotipo normal. El riesgo de tener un niño afectado por una trisomía varía en relación con la edad de la madre. En el caso de la trisomía 21, los riesgos específicos de la edad son de 1:2 000 para mujeres menores de 25 años, 1:200 para mujeres de 35 años y 1:100 para mujeres de 40 años. El riesgo de recurrencia de trisomía en un embarazo posterior es igual a 1:100 más el riesgo materno específico; por ejemplo, una mujer de 40 años que tuvo un hijo con síndrome de Down tiene un riesgo relativo por su edad de 1:100, más un riesgo de 1:100 por sus antecedentes, lo cual equivale a 1:50.

Si el niño presenta una trisomía secundaria a una translocación, y algún progenitor tiene un cariotipo normal, los riesgos se incrementan. Cuando la madre es la portadora de una translocación 14/21 equilibrada, existe un riesgo de 10 a 15% de que el niño se afecte y de 33% de que sea portador de una translocación equilibrada. Cuando el padre es el portador, existe una posibilidad menor de 0.5% de tener otro hijo afectado. Si el niño tiene una translocación 21/21 y uno de los padres posee también esa anomalía, el riesgo de recurrencia es de 100%.

Los riesgos de recurrencia en otras trisomías son análogos a los del síndrome de Down. La edad en la madre en el momento de la concepción y la naturaleza de la anomalía cromosómica son importantes para la asesoría genética, que se encuentra indicada para la prevención de todas las anormalidades de los cromosomas. Se dispone de estudios para el diagnóstico prenatal.

ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

1. Síndrome de Turner (monosomía X, disgenesia gonadal)

La incidencia del síndrome de Turner es de 1:10 000 mujeres. Sin embargo, se calcula que 95% de los embriones con monosomía X se aborta y sólo 5% nace vivo.

Manifestaciones clínicas

Las recién nacidas con síndrome de Turner pueden tener cuello alado, edema en manos y pies, coartación de la aorta y una facies triangular característica. Las manifestaciones posteriores incluyen talla baja, pecho en escudo con hipertelorismo mamario, estrías ováricas, amenorrea, ausencia de características sexuales secundarias e infecundidad. Algunas de las niñas afectadas, en especial aquellas que tienen mosaicismo, sólo muestran talla baja y amenorrea, sin otras características dismórficas.

Las complicaciones se relacionan sobre todo con la coartación de la aorta, cuando está presente. En casos aislados, las gónadas disgenéticas pueden presentar degeneración maligna (gonadoblastoma). La incidencia de malformaciones de las vías urinarias aumenta. Las discapacidades para el aprendizaje son frecuentes y secundarias a dificultades para la integración entre percepción y motricidad. Los pacientes con seudohipoparatiroidismo y síndrome de Noonan tienen un fenotipo similar al de las personas con síndrome de Turner, pero poseen cromosomas normales.

Tratamiento

En el síndrome de Turner resultan muy importantes la identificación y el tratamiento de las dificultades de percepción antes que se desencadenen problemas. Las pacientes adolescentes requieren asesoría para ajustarse al estigma que implica su condición y comprender sus necesidades de terapia hormonal. La terapia de restitución de estrógenos permite el desarrollo de características sexuales secundarias, así como la presentación de menstruación normal y la prevención de la osteoporosis. Se ha utilizado tratamiento con hormona del crecimiento para incrementar la talla de las niñas afectadas. Las mujeres con cariotipo 45,X o mosaicismo 45,X tienen una tasa de fecundidad baja y quienes logran el embarazo poseen riesgo elevado de pérdida fetal (aborto espontáneo, ~30%; mortinatalidad, 6 a 10%). Por otra parte, los nacidos vivos muestran un incremento de la frecuencia de anomalías cromosómicas que pueden afectar los cromosomas sexuales o los autosomas, así como de malformaciones congénitas. Por ende, el sonograma prenatal y el análisis cromosómico se encuentran indicados en los hijos de mujeres con anomalías de los cromosomas sexuales.

2. Síndrome de Klinefelter (XXY)

La incidencia del síndrome de Klinefelter en la población de recién nacidos es de apenas 1:1 000, pero se aproxima a 1% entre los varones con retraso mental y a 3% entre varones atendidos en las clínicas de infecundidad. La edad materna al nacimiento es casi siempre avanzada. A diferencia del síndrome de Turner, el síndrome de Klinefelter sólo es causa de abortos espontáneos en ocasiones aisladas. Es raro que el diagnóstico se establezca antes de la pubertad, excepto cuando se realizan estudios prenatales, debido a que los niños prepúberes tienen fenotipo normal.

Manifestaciones clínicas

Los hallazgos característicos después de la pubertad incluyen microorquidia, que se vincula con genitales externos por lo demás normales, azoospermia, esterilidad, ginecomastia, IQ normal a limítrofe, vello facial escaso, carencia de libido y potencia sexual, y talla alta con constitución eunucoide. En las variantes cromosómicas que cuentan con tres o cuatro cromosomas X (XXXY y XXXXY) el retraso mental puede ser intenso, y pueden presentarse al mismo tiempo sinostosis radiocubital y anomalías de los genitales externos y criptorquidia. En los pacientes XXXXY estos hallazgos son en especial evidentes y también se reconocen microcefalia, talla baja y rasgos dismórficos. En general, las anomalías físicas y mentales que se relacionan con el síndrome de Klinefelter se incrementan al tiempo que lo hace el número de cromosomas sexuales.

Tratamiento

Los varones con síndrome de Klinefelter necesitan terapia de restitución con testosterona. La presencia de un cromosoma X adicional puede permitir la expresión de lo que en condiciones ordinarias sería un trastorno letal ligado al cromosoma X.

3. Síndrome XYY

Los recién nacidos con síndrome XYY son en general normales. Los individuos afectados pueden mostrar algunas veces un patrón anormal de conducta desde una fase temprana de la niñez y cursar con retraso mental leve. Su fecundidad puede ser normal. Muchos varones con cariotipo XYY son normales. No existe tratamiento. Los problemas a largo plazo pueden tener relación con un IQ bajo y el estrés ambiental.

4. Síndrome XXX

La incidencia de mujeres con cariotipo XXX se aproxima a 1:1 000. Las mujeres XXX tienen un fenotipo normal. Sin embargo, tienden a ser más altas que lo usual y tener un IQ menor que sus hermanos normales. Es relativamente común que se presenten problemas del aprendizaje y la conducta. Esto contrasta con las personas XXXX, una alteración mucho más rara que produce problemas más graves del desarrollo y un fenotipo dismórfico en cierto grado similar al del síndrome de Down.

Anomalías cromosómicas: alteraciones de la estructura

Las alteraciones cromosómicas se encuentran presentes con más frecuencia en recién nacidos a manera de anormalidades congénitas múltiples que se vinculan con retraso del crecimiento intrauterino. Además de las trisomías ya descritas, también son frecuentes otras anomalías cromosómicas más sutiles. En algunos casos, el cariotipo es normal pero existe un reacomodo cromosómico sutil que puede detectarse mediante FISH. Otra tecnología nueva, llamada ensayo de hibridación genómica comparativa, permite la detección de diversas irregularidades cromosómicas submicroscópicas (p. ej., microdeleciones) de manera simultánea, y puede ser un instrumento muy útil para evaluar al niño en quien se sospecha alguna alteración cromosómica.

Si bien la mayor parte de los casos con anormalidad cromosómica grave, como la trisomía, tiene resultado letal, algunos individuos pueden sobrevivir si existe mosaicismo. Dos ejemplos de esto incluyen la trisomía 8 y el síndrome del ojo de gato, que derivan de la existencia de material genético adicional que proviene de una sección del cromosoma 22.

TRASTORNOS POR DELECIÓN CROMOSÓMICA

Existen tres trastornos por deleción cromosómica que son frecuentes y muchas veces pueden identificarse mediante el análisis sistemático del cariotipo, a la vez que se confirman con facilidad mediante el ensayo FISH: el síndrome 1p36–, el síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p–) y el síndrome de cri du chat (5p–).

1. Síndrome de deleción 1p36

Entre los rasgos característicos del síndrome 1p36– se encuentran la microcefalia y una fontanela anterior amplia. Las malformaciones cardiacas también son comunes y puede desarrollarse miocardiopatía dilatada durante la infancia. A menudo se observan retraso mental, hipotonía, pérdida auditiva y convulsiones.

2. Síndrome de Wolf-Hirschhorn

También conocido como 4p– (deleción 4p16), este síndrome se caracteriza por microcefalia y desarrollo atípico de la nariz y las órbitas, que producen un aspecto que recuerda el casco de un antiguo guerrero griego. Otras anomalías que se observan con frecuencia incluyen labio y paladar hendidos, así como defectos cardiacos y renales. Son comunes los trastornos convulsivos y la mayoría de los pacientes presenta retraso mental intenso.

3. Síndrome de cri du chat

También llamado 5p– (deleción de la región terminal del cromosoma 5p), este trastorno se distingue por la existencia de rasgos faciales únicos, retraso del crecimiento y microcefalia. Los pacientes presentan un llanto extraño que semeja el maullido de un gato. La mayoría de los pacientes tiene malformaciones notorias de los órganos y un retraso significativo del desarrollo.

TRASTORNOS POR MICRODELECIÓN CROMOSÓMICA

Existen cuatro trastornos frecuentes que afectan a genes contiguos (trastornos por microdeleción), que suelen sospecharse con base en un fenotipo anormal y confirmarse luego mediante ensayo FISH. Éstos son el síndrome de Williams, el síndrome de Miller-Dieker, el síndrome de Smith-Magenis y el síndrome velocardiofacial.

1. Síndrome de Williams

El síndrome de Williams es un trastorno de genes contiguos que afecta al gen de la elastina y otros genes adjuntos ubicados en la región 7q11.2. Se caracteriza por talla baja, cardiopatía congénita (estenosis aórtica supravalvular), facies tosca similar a la de un duende y labios prominentes, hipercalciemia o hipercalciuria durante los primeros años de la vida, retraso del desarrollo e irritabilidad neonatal, que son seguidos por una personalidad en extremo amigable. Es posible que se necesite una restricción del calcio durante la niñez temprana con el objetivo de prevenir la nefrocalcinosis. La hipercalciemia se resuelve durante el primer año de vida. Su evolución natural incluye la progresión de la cardiopatía y la predisposición a la hipertensión y osteoartritis vertebral en los adultos. La mayoría de los pacientes presenta déficit intelectual leve a moderado.

2. Síndrome de Miller-Dieker

Se trata de un síndrome de genes contiguos que afecta la región 17p13 y se caracteriza por microcefalia y disgenesia grave del SNC. La malformación neurológica central que se observa con más frecuencia se denomina lisencefalia (“cerebro liso”, debido a que esta estructura carece de sus circunvoluciones y giros normales). La cara con desarrollo inusual y la frente reflejan la migración anómala de las células de la matriz germinal neuronal. Las mutaciones del gen MDS1, que se ubica en la región crítica, pueden inducir lisencefalia aislada, en ausencia del cuadro completo de Miller-Dieker. Son frecuentes el retraso intenso cognitivo y del desarrollo, así como los trastornos convulsivos.

3. Síndrome de Smith-Magenis

Este síndrome se vincula con la microdeleción 17p11 y se distingue por frente prominente, órbitas hundidas, labio superior en forma de corazón, conducta automutilante (arrancamiento de las uñas y el cabello, colocación de objetos dentro de los orificios corporales), alteraciones del sueño y retraso del desarrollo. Algunos pacientes también presentan trastornos convulsivos. Ciertos individuos con deleciones mayores que afectan al gen PMP22 pueden manifestar neuropatía periférica.

4. Síndrome velocardiofacial (síndrome de deleción 22q11)

Conocido de igual manera como síndrome de DiGeorge, esta afección se describió originalmente en recién nacidos con cardiopatía congénita cianótica que por lo general incluía anomalías de los grandes vasos, hipoplasia del timo que conducía a inmunodeficiencia, e hipocalciemia secundaria a aplasia de las glándulas paratiroides. Esta anomalía cromosómica se vincula con un fenotipo muy variable. Sus características incluyen microcefalia leve, hendiduras o incompetencia del paladar, retraso del habla y el lenguaje, y cardiopatía congénita (defectos del tabique ventricular o auricular). Otras anomalías que pueden relacionarse son los defectos de la línea media, tales como las hernias umbilicales y el hipospadias. En algunos casos, los individuos tienen una predisposición aparente a la psicosis.

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES

La neurofibromatosis, síndrome de Marfan, acondroplasia, osteogénesis imperfecta y las craneosinostosis se encuentran entre los trastornos autosómicos dominantes mejor conocidos. Existen muchos otros trastornos de este tipo que son comunes, entre ellos el síndrome de Treacher Collins, que se vincula con un fenotipo craneofacial distintivo que incluye hipoplasia malar y mandibular, así como el síndrome de Noonan, que tiene un fenotipo semejante al del síndrome de Turner y se caracteriza por talla baja y cuello alado. Existen otros dos trastornos genéticos comunes, cuyos genes causales se identificaron en fecha reciente y se caracterizaron como mutaciones dominantes, y que son el síndrome CHARGE y el síndrome de Cornelia de Lange.

1. Neurofibromatosis tipo 1

La neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) es uno de los trastornos autosómicos dominantes más comunes y se presenta en 1:3 000 nacimientos y en todas las razas y grupos étnicos. En general, el trastorno es progresivo y al transcurrir el tiempo aparecen manifestaciones nuevas. La neurofibromatosis tipo 2 (NF-2), que se caracteriza por neuromas del acústico bilaterales con manifestaciones cutáneas mínimas o nulas, es una enfermedad distinta producida por otro gen.

El gen de la NF-1 se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 y parece codificar una proteína similar a un factor de supresión tumoral. La NF deriva de muchas mutaciones distintas de este gen. Alrededor de la mitad de todos los casos de NF se debe a mutaciones nuevas. La valoración detallada de los progenitores es necesaria para aportar una asesoría genética precisa. La evidencia reciente sugiere que la penetrancia es cercana a 100% en quienes portan el gen, siempre y cuando se los evalúe de manera detallada.

Al nacimiento es posible la presencia de manchas café con leche y alrededor de 80% de los individuos con NF-1 tiene más de seis lesiones de este tipo al cumplir el año de edad. Los neurofibromas son tumores benignos conformados por células de Schwann, fibras nerviosas y fibroblastos; pueden ser discretos o plexiformes. La incidencia de nódulos de Lisch, que pueden observarse mediante lámpara de hendidura, también se incrementa con la edad. Es común que los individuos afectados tengan cabeza grande, anomalías óseas visibles en las placas radiográficas, escoliosis y un espectro amplio de problemas del desarrollo. Si bien su IQ promedio se ubica dentro del intervalo normal, es menor que el de los miembros de la familia que no están afectados. (Para consultar más detalles sobre la valoración médica y tratamiento, véase el capítulo 23 de este libro.) En la página electrónica http://www.nfinc.org puede encontrarse información útil.

Las máculas hiperpigmentadas pueden presentarse también en otras condiciones como los síndromes de Albright, Noonan y Leopard, pero las lesiones son únicas o de carácter distinto.

2. Síndrome de Marfan

Manifestaciones clínicas

Se cuenta con pruebas genéticas para detectar las mutaciones que inducen el síndrome de Marfan, pero el diagnóstico es aún en su mayor parte clínico y se basa en los criterios de Gante (disponibles en http://www.genetests.org). Los niños casi siempre se presentan con antecedentes familiares positivos, hallazgos esqueléticos sospechosos o complicaciones oftálmicas. Es común que los objetivos de desarrollo motor se alcancen en forma tardía debido a la laxitud articular y una miopatía leve. Los adolescentes tienden a desarrollar neumotórax espontáneo. Es posible que existan arritmias. Las complicaciones aórticas y valvulares no son comunes en los niños, pero son más probables en los casos esporádicos. La facies característica es elongada y delgada, con fisuras palpebrales con inclinación antioblicua. El paladar es ojival y las piezas dentales presentan aglomeración frecuente. La úvula puede ser bífida.

El síndrome de Marfan tiene una genética heterogénea. Lo más común es la existencia de mutaciones del gen que codifica a las proteínas de la fibrilina 1 (FBN1), pero las mutaciones del gen FBN2 y los receptores del factor de crecimiento transformador β (TGFBR1 y 2) también pueden inducir fenotipos que cumplen los criterios para el diagnóstico clínico del síndrome de Marfan.

Diagnóstico diferencial

La homocistinuria debe excluirse mediante pruebas metabólicas en todos los individuos con características esqueléticas marfanoides. Un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, el síndrome de Lujan, combina un hábito marfanoide con retraso mental. Otros trastornos del tejido conectivo, como los síndromes de Ehlers-Danlos y Stickler, también deben descartarse.

Los genes mutados en el síndrome de Marfan también pueden mutar en trastornos relacionados: síndrome de Beal (FBN2), síndrome de Shprintzen-Goldberg (FBN1) y el síndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1 y 2) de reciente descripción. Se remite al lector a consultar las descripciones de estos trastornos en las revisiones disponibles en http://www.genetests.org.

Complicaciones

Los problemas esqueléticos, incluida la escoliosis, son progresivos. El astigmatismo y la miopía son muy frecuentes, y se necesita vigilancia para detección de luxación del cristalino.

Los problemas médicos que se vinculan con más frecuencia afectan al corazón. A pesar de que muchos pacientes con síndrome de Marfan tienen prolapso de la válvula mitral, el problema más grave es la dilatación progresiva de la raíz aórtica, que puede desencadenar rotura aneurísmica y muerte, a la vez que la insuficiencia valvular progresiva o aguda (con más frecuencia aórtica que mitral).

Las familias y los médicos que requieren información adicional sobre el síndrome de Marfan pueden consultar la página de la National Marfan Foundation (http://www.marfan.org).

Tratamiento

A. Tratamiento médico

El tratamiento médico para pacientes con síndrome de Marfan incluye la vigilancia y el tratamiento apropiados de las afecciones oftálmicas, ortopédicas y cardiacas. Los ecocardiogramas seriados están indicados para el diagnóstico y seguimiento del grado de dilatación de la raíz aórtica, que puede controlarse mediante alternativas médicas o quirúrgicas, en los casos más graves. El bloqueo adrenérgico beta profiláctico puede limitar la progresión de la dilatación aórtica, así como el desarrollo de complicaciones aórticas.

El interés sobre los efectos de la deficiencia extracelular de fibrilina 1 condujo al descubrimiento de que la miopatía leve que se detecta en el síndrome de Marfan refleja una señalización excesiva mediada por el factor de crecimiento transformador β (TGFβ), un inhibidor de la diferenciación de los mioblastos. Los estudios en animales sugieren que el desarrollo de aneurismas aórticos puede prevenirse mediante la administración de antagonistas de TGFβ, incluidos los bloqueadores de los receptores tipo 1 de la angiotensina II. En la actualidad se llevan a cabo estudios de investigación sobre la aplicación de esta medida en pacientes humanos.

B. Asesoría genética

Los estudios genéticos para detectar las mutaciones de FBN1 y 2, y de TGFBR1 y 2, deben evaluarse en todos los individuos con síndrome de Marfan, puesto que su penetrancia es variable y al parecer es posible que miembros no afectados de la familia sean portadores y transmisores de las mutaciones a generaciones siguientes.

3. Acondroplasia

La acondroplasia, la variante más frecuente de la displasia esquelética, se debe a una mutación del gen FGFR3.

Manifestaciones clínicas

El fenotipo típico incluye macrocefalia relativa, hipoplasia de la región media del macizo facial, enanismo con extremidades cortas y manos con forma de tridente. El fenotipo es evidente al nacimiento. Los individuos con acondroplasia tienen capacidad cognitiva normal.

Tratamiento

A. Tratamiento médico

Se necesita intervención ortopédica para solucionar los problemas vertebrales, que incluyen lordosis lumbar intensa y deformidad en giba. La operación para la elongación de huesos largos, como el procedimiento de Ilizarov, se practica en algunos centros para incrementar la talla y la funcionalidad de las extremidades superiores, pero su uso es controversial.

La circunferencia cefálica durante la infancia debe vigilarse en forma estrecha, y graficarse en una tabla específica para circunferencia cefálica en la enfermedad. El crecimiento óseo excesivo en el nivel del agujero magno puede inducir hidrocefalia progresiva y compresión del tallo cerebral, y podría justificar una intervención neuroquirúrgica.

Muchos pacientes encuentran apoyo a través de organizaciones tales como Little People of America, en el sitio electrónico siguiente: http://www.lpaonline.org.

B. Asesoría genética

La gran mayoría de los pacientes (cerca de 90%) representa una mutación nueva. Los padres hemicigotos con acondroplasia tienen un riesgo de 25% de tener un hijo con homocigosis para la mutación FGFR3, situación que da origen a un trastorno letal.

4. Osteogénesis imperfecta

La osteogénesis imperfecta (OI), o enfermedad de los huesos frágiles, es una afección relativamente común que se debe a mutaciones que afectan la colágena tipo I. La mayoría de los pacientes con enfermedad más grave corresponde a neomutaciones.

Manifestaciones clínicas

Existen cuatro tipos principales de OI.

• El tipo I es una variante leve, con incremento de la incidencia de fracturas y esclerótica azul.

• El tipo II suele ser letal durante el periodo neonatal, con fracturas congénitas múltiples y neumopatía grave.

• El tipo III es una variante grave que cursa con deformidad ósea significativa secundaria a fracturas múltiples (muchas de las cuales son congénitas), esclerótica azul, talla baja y neumopatía restrictiva leve.

• El tipo IV es una variante leve con aumento de la incidencia de fracturas (que no suelen ser congénitas); la dentinogénesis imperfecta es común.

Tratamiento

A. Tratamiento médico

Un avance notable para el tratamiento de los pacientes con OI es el uso de pamidronato, un compuesto bisfosfonato, que conduce a la reducción de la incidencia de fracturas y mejoramiento de la densidad ósea. Los pacientes deben ser seguidos por un ortopedista con experiencia, debido a que suele necesitarse la colocación de clavos intramedulares en los huesos largos y medidas quirúrgicas para corregir la escoliosis. Está indicada la valoración auditiva, debido al vínculo que existe entre OI y sordera. También se necesita seguimiento dental estrecho.

B. Asesoría genética

Los cuatro tipos de OI se vinculan con mutaciones en el gen que codifica la colágena tipo I. El análisis de la colágena se realiza con fibroblastos de la piel, con el objetivo de confirmar el diagnóstico. El análisis del DNA en la sangre también es posible. Las variantes más leves pueden manifestarse a consecuencia de la herencia dominante, en tanto que las más graves son efecto de mutaciones nuevas.

5. Síndromes con craneosinostosis

Los síndromes con craneosinostosis son trastornos dominantes frecuentes que se relacionan con fusión prematura de las suturas craneales. En la actualidad se sabe que este tipo de afecciones se debe a mutaciones de los genes FGFR.

El síndrome de Crouzon es el más común entre estos trastornos y se vincula con fusiones de suturas múltiples, pero con extremidades normales. Otros trastornos con craneosinostosis presentan anomalías en extremidades y también craneofaciales e incluyen los síndromes de Pfeiffer, Apert, Jackson-Weiss y Saethre-Chotzen.

Las características faciales que se relacionan con la craneosinostosis son órbitas poco profundas que inducen proptosis, estrechamiento del macizo facial medio que podría causar obstrucción de la vía respiratoria superior, e hidrocefalia que exige la colocación de derivaciones. Los niños con craneosinostosis se someten a procedimientos quirúrgicos craneofaciales múltiples escalonados, así como neuroquirúrgicos, con el objetivo de corregir estas malformaciones.

6. Síndrome CHARGE

El síndrome CHARGE afecta estructuras que proceden de las células de la cresta neural rostral, pero también incluye un desarrollo anormal de los ojos y el mesencéfalo. El acrónimo CHARGE es una mnemotecnia que hace referencia a los términos en inglés que describen las anomalías que se presentan e incluyen colobomas, cardiopatía congénita, atresia de las coanas, retraso del crecimiento, anomalías genitales (hipogenitalismo) y trastornos auriculares, con sordera. La asimetría facial es un signo habitual. En la actualidad se sabe que el síndrome CHARGE se debe a mutaciones del gen CHD7 en el cromosoma 8q. En la Internet existe una página electrónica en la que se dispone de información sobre el síndrome: http://www.chargesyndrome.org/.

7. Síndrome de Cornelia de Lange

El síndrome de Cornelia de Lange se caracteriza por un retraso intenso del crecimiento; defectos de reducción en las extremidades, en especial la mano (50%); cardiopatía congénita (25%); y facies característica con hirsutismo, fusión medial de las cejas (sinofridia) y labios finos con orientación podálica de las comisuras labiales. Su evolución y gravedad son variables, pero el pronóstico para la sobrevivencia y el desarrollo normal es malo. En la mayoría de los pacientes se encuentran mutaciones del gen NIBPL; sin embargo, existe una mutación del gen SMC1 ubicado en el cromosoma X, que explica la existencia de un subgrupo de pacientes con el síndrome.

8. Síndrome de Noonan

El síndrome de Noonan es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por talla baja, cardiopatía congénita, problemas de la conducción y el ritmo cardiacos, diátesis hemorrágicas ocasionales, cuello alado, fisuras palpebrales con inclinación antimongólica, pérdida auditiva y lóbulos auriculares de implantación baja. Los niños afectados pueden ser grandes en el momento del nacimiento y presentar edema subcutáneo leve. El fenotipo evoluciona al avanzar la edad y puede ser difícil de reconocer en parientes mayores. Es frecuente que exista retraso leve del desarrollo. Las mutaciones del gen PTPN11 inducen la mayor parte de los casos, pero otros se deben a mutaciones de otros protooncogenes. Los productos de estos genes ayudan a controlar el ciclo celular a través de las vías de transducción de señales RAS-MAPK. Los controles del ciclo celular también se afectan a partir de mutaciones en otros genes que producen trastornos más complejos que se asemejan a los del síndrome de Noonan (como los síndromes de Costello y el cardiofaciocutáneo), en los que son evidentes las miocardiopatías. Debido a que las mutaciones que inducen NF-1 también afectan a la señalización que depende del protooncogén RAS, no resulta sorprendente que exista un subtipo de NF-1 que se conoce como fenotipo de Noonan.

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS

1. Fibrosis quística

El gen de la fibrosis quística, CFTR, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7. Alrededor de una de cada 22 personas es portadora. Se han identificado más de 600 mutaciones distintas: la más común en la población caucásica, que se conoce como ∆F508, es una deleción de tres bases que codifican fenilalanina.

La clonación del gen de la fibrosis quística y la identificación de la mutación en la mayor parte de los casos modificaron en su totalidad el consejo genético y el diagnóstico prenatal de este trastorno, pese a que el análisis de cloro en el sudor es todavía importante para confirmar el diagnóstico. El American College of Medical Genetics recomienda la realización del análisis de 25 mutaciones con técnicas que se basan en la PCR, que puede detectar entre 85 y 90% de las mutaciones.

La identificación de la mutación en el gen de la fibrosis quística también produjo inquietud en relación con el tema de la detección masiva en recién nacidos, debido a la frecuencia elevada con que se presenta en la población caucásica. En algunos estados estadounidenses, como Colorado, se ofrece la detección neonatal mediante ensayo con tripsinógeno, capaz de reconocer a 70% de los pacientes con fibrosis quística. A pesar de que la detección temprana puede asegurar una condición nutricional adecuada desde el nacimiento, la detección neonatal resulta controversial en vista de que no existe una curación para la fibrosis quística. (Para consultar más detalles sobre el tratamiento médico, véanse los capítulos 18 y 21 de este libro.)

2. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

El síndrome de Smith-Lemli-Opitz se debe a un error metabólico que afecta el paso final de la producción del colesterol, que se traduce en concentraciones bajas de colesterol y acumulación de su precursor, el 7-deshidrocolesterol (7-DHC; véase también el capítulo 34).

Manifestaciones clínicas

Los pacientes con síndrome de Smith-Lemli-Opitz presentan un fenotipo característico, que incluye rasgos faciales dismórficos (fig. 35-12), anomalías congénitas múltiples (incluidos defectos en SNC, paladar hendido, sistema cardiovascular, riñones, genitales y extremidades), hipotonía, detención del crecimiento y retraso mental. El diagnóstico puede confirmarse mediante una prueba hemática simple en la que se busca la presencia del precursor 7-DHC, que es indetectable en el individuo normal. Esta prueba en sangre sólo puede llevarse a cabo en laboratorios especiales. Se cuenta con análisis para diagnóstico prenatal.

Tratamiento

El tratamiento con colesterol puede mejorar el trastorno del crecimiento y conducir a un mejoramiento de la conducta y el curso del desarrollo, no obstante que este complejo trastorno no tiene curación.

3. Pérdida auditiva sensorineural

Si bien existe heterogeneidad genética intensa en relación con las causas de la pérdida auditiva sensorineural, que incluyen patrones dominantes, recesivos y ligados al cromosoma X, la variante que predomina en el caso de la sordera hereditaria profunda de la niñez es la que se transmite con patrón recesivo. Se sabe que varios cientos de genes provocan pérdida auditiva hereditaria y sordera. La pérdida auditiva puede ser de conducción, sensorineural o una combinación de ambas, sindromática o no y prelingüística (antes del desarrollo del lenguaje) o poslingüística (después del desarrollo del lenguaje). Las variantes genéticas de la pérdida auditiva se diagnostican mediante exploración otológica, audiológica y física; antecedentes familiares; pruebas auxiliares (tales como la exploración mediante CT del hueso temporal); y análisis de genética molecular. Se dispone de pruebas de genética molecular para muchos tipos de sordera vinculada o no con un síndrome, pero con frecuencia sólo están disponibles para la investigación. En el medio clínico se dispone de pruebas de genética molecular para algunas alteraciones recesivas que incluyen el síndrome de Usher tipos 2A (gen USH2A) y 3 (una mutación del gen USH3A), y por lo menos otras seis variantes infrecuentes de sordera de origen genético.

Las pruebas para la detección de mutaciones que inducen sordera en dos genes adicionales comunes, GJB2 (que codifica la proteína conexina 26) y GJB6 (que codifica la proteína conexina 30), desempeñan una función importante en el diagnóstico y la asesoría genética. Las mutaciones de la conexina 26 se presentan en 49% de los casos de sordera prelingüística.

4. Atrofia muscular espinal

La atrofia muscular espinal (spinal muscular atrophy, SMA) es un trastorno neuromuscular autosómico recesivo en el cual las células del asta anterior de la médula espinal se degeneran. El mecanismo para la pérdida de las células parece incluir a la apoptosis de las neuronas ante la ausencia del producto del gen SMN1 (survival motor neuron, sobrevivencia de las neuronas motoras), que se localiza en el cromosoma 5q. La pérdida de las células del cono anterior da lugar a una atrofia progresiva del músculo esquelético. El trastorno tiene una incidencia aproximada de 1 en 12 000 y la mayor parte de los casos se presenta durante la infancia. La frecuencia de portación se acerca a 1 de 50 personas en poblaciones con ascendencia europea.

Manifestaciones clínicas

Se reconocen tres subtipos clínicos con base en la edad de inicio y la progresión de la enfermedad. La SMA I es la más devastadora. Es posible que se presente debilidad leve en el momento del nacimiento, pero se evidencia con claridad a los tres meses de edad, y va acompañada de pérdida de los reflejos y fasciculaciones en los músculos afectados. El avance del trastorno induce al final falla respiratoria, casi siempre a la edad de un año. Los síntomas de la SMA II inician en forma posterior, con debilidad y disminución de los reflejos, que casi siempre se hacen aparentes a los dos años. Los niños afectados con SMA III comienzan a debilitarse cuando se acerca la adolescencia.

La deleción homocigota del exón 7 del SMN1 puede detectarse en alrededor de 95 a 98% de los casos de todos los tipos de SMA, y confirma el diagnóstico. La región SMN1 en el cromosoma 5q es compleja y su presentación variable parece implicar la expresión de genes próximos, entre ellos un seudogén SMN2, de ubicación más cercana al centrómero. Alrededor de 2 a 5% de los pacientes afectados con SMA es heterocigoto compuesto y en ellos existe una copia del SMN1 con deleción del exón 7 y una segunda copia con una mutación puntual.

El diagnóstico prenatal es posible a través de diversas pruebas genéticas, pero se recomiendan el análisis molecular cuidadoso del probando y la demostración del estado de portador en los padres toda vez que, además del problema de la heterocigosis compuesta, 2% de los casos ocurre como consecuencia de una mutación de novo en uno de los alelos SMN1. En este caso, uno de los padres no es portador y los riesgos de recurrencia son bajos. La prueba para detección de portadores se complica aún más por la existencia de una duplicación del SMN1 en 4% de la población, lo cual hace que existan dos genes de este tipo en uno de los cromosomas. En consecuencia, es preferible llevar a cabo la valoración del riesgo reproductivo, el análisis de los portadores y el diagnóstico prenatal de la SMA en el contexto de una asesoría genética cuidadosa.

5. Trastornos metabólicos

La mayor parte de las metabolopatías congénitas se hereda con un patrón autosómico recesivo. (Véase en el capítulo 34 de este libro una descripción detallada de estos trastornos.)

TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X

1. Distrofias musculares de Duchenne y Becker

La distrofia muscular de Duchenne (Duchenne muscular dystrophy, DMD) es consecuencia de una falla de la síntesis de la proteína distrofina del citoesqueleto del músculo, cuyo gen se localiza en el cromosoma X, en Xp12. Alrededor de 1 de 4 000 niños del sexo masculino presenta la alteración. Las mutaciones del mismo gen que permiten una expresión parcial de la distrofina producen un fenotipo menos intenso, la distrofia muscular de Becker (Becker muscular dystrophy, BMD). Tanto en la DMD como en la BMD se presenta degeneración progresiva del músculo esquelético y cardiaco. Los niños con DMD presentan debilidad muscular proximal y seudohipertrofia de los músculos de la pantorrilla entre los cinco y seis años. Los pacientes son incapaces de caminar a la edad de 13 años. Las concentraciones séricas de cinasa de creatina tienen una elevación notoria. Los niños con DMD mueren con frecuencia en la tercera década de la vida por efecto de insuficiencia respiratoria y disfunción cardiaca. El pronóstico de la BMD es más variable. Pese a que los corticoesteroides son útiles para mantener la fuerza, no reducen la progresión del trastorno.

El gen de la distrofina es muy largo y es blanco frecuente de mutaciones. Es posible la detección de deleciones largas o duplicaciones en el gen de la distrofina en 65% de los casos. Se han desarrollado métodos para la identificación de mutaciones pequeñas e incluso puntuales. El análisis de mutaciones y la valoración clínica cuidadosa han sustituido a la biopsia muscular para el establecimiento del diagnóstico de la DMD.

Una tercera parte de los casos de DMD se presenta sin antecedentes familiares y es probable que corresponda a mutaciones nuevas. La asesoría genética se complica por el hecho de que en alrededor de 15 a 20% de las familias se presenta mosaicismo de mutaciones de líneas germinales en el gen de la distrofina. Por consiguiente, si se reconoce una mutación en un caso índice, se ofrece diagnóstico prenatal sistemático a la madre cualquiera que sea su condición aparente de portadora. También resulta necesario buscar mutaciones en todas las hermanas de los niños afectados. Debido a que en la actualidad se detectan mutaciones en la mayor parte de los casos de DMD, existe una necesidad considerablemente menor de llevar a cabo cálculos de riesgo de portación con base en las concentraciones de cinasa de creatina o mediante la utilización de vinculación genética para el diagnóstico prenatal. No obstante, la asesoría y el diagnóstico prenatal son todavía complejos en algunas familias. (En el capítulo 23 se presenta información adicional sobre las distrofias musculares.)

2. Hemofilia

La hemofilia tipo A es un trastorno hemorragíparo recesivo ligado al cromosoma X que se debe a una deficiencia de la actividad del factor VIII de la coagulación. Los individuos afectados desarrollan un fenotipo variable de hemorragia dentro de las articulaciones y los músculos, facilidad para la formación de equimosis y sangrado prolongado a través de las heridas. El trastorno se debe a mutaciones heterogéneas en el gen del factor VIII, que se localiza en Xq28. La detección de portadores y el diagnóstico prenatal pueden efectuarse mediante la detección directa de mutaciones específicas, en especial las inversiones, que constituyen el cambio genético más común, así como análisis de vinculación indirecta. La restitución del factor VIII se realiza con distintas preparaciones obtenidas a partir del plasma humano o mediante técnicas recombinantes. Si bien la terapia de restitución es eficaz en la mayor parte de los casos, entre 10 y 15% de los individuos que reciben tratamiento desarrolla anticuerpos neutralizantes que reducen su eficacia. (Véase el capítulo 28 de este texto para consultar una revisión adicional.)

3. Trastornos metabólicos

Algunos errores innatos importantes se heredan como trastornos ligados al cromosoma X, como la adrenoleucodistrofia. (Véanse descripciones más detalladas en el capítulo 32 de este texto.)

TRASTORNOS DE LA IMPRONTA

1. Síndrome de Beckwith-Wiedemann

La relación entre macrosomía (aumento de la dimensión corporal), macroglosia (mayor tamaño de la lengua) y onfalocele constituye el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS); en la actualidad se sabe que este trastorno se vincula con la expresión anormal de genes localizados en el cromosoma 11p15. Otros hallazgos concomitantes son dismorfias faciales leves (hipertelorismo, fisuras auriculares inusuales), hipoglucemia durante la infancia debida a la hiperinsulinemia transitoria, alteraciones congénitas múltiples (paladar hendido e irregularidades genitourinarias frecuentes), e incremento del riesgo de ciertas afecciones malignas, en especial tumor de Wilms (7 a 10%).

Se presenta impronta en un gen de un factor de crecimiento, el IGF2, de tal manera que el alelo materno no se expresa casi nunca durante el desarrollo intrauterino. Las anomalías cromosómicas que afectan la expresión de este gen, tales como la duplicación de la región 11p15 del cromosoma paterno o UPD paterna, se vinculan con BWS. La UPD paterna también puede conducir a la pérdida de la expresión de un gen de supresión tumoral (H19), que habitualmente se interpreta a partir del homólogo materno, lo cual contribuye al incremento de la predisposición al cáncer que se observa en este trastorno. En alrededor de 10% de los pacientes con BWS se documenta impronta paterna, que conforma la evidencia que apoya la función de la impronta en el BWS, situación que también explica que alrededor de 70% de los pacientes con BWS y tumor de Wilms muestra una pérdida de la impronta de los genes que codifican IGF2 y H19. Los niños afectados por el síndrome deben someterse a protocolos de vigilancia tumoral, incluida la realización de ultrasonido abdominal cada tres meses hasta alcanzar la edad de siete años, toda vez que el diagnóstico de enfermedad maligna en una fase temprana conduce a una mejoría significativa de la evolución.

2. Síndrome de Prader-Willi

El síndrome de Prader-Willi se debe a una carencia de expresión de varios genes con impronta, entre ellos el SNRPn, que se localiza en el cromosoma 15q11. Las características clínicas incluyen hipotonía intensa durante la infancia, que exige por lo regular la colocación de una sonda de gastrostomía para alimentación. En niños mayores, la facies característica evoluciona con el transcurso del tiempo, e incluye ojos almendrados y estrabismo frecuente. En la actualidad se cree que la talla baja, la obesidad, el hipogenitalismo y la dimensión pequeña de manos y pies con dedos en cuña se vinculan con deficiencia de la hormona del crecimiento. La hiperfagia obsesiva (inicio habitual, tres a cuatro años) y la diabetes mellitus tipo 2 (con inicio en la vida adulta) constituyen características comunes.

Se ha notificado que existen reacomodos y mutaciones cromosómicos múltiples que interrumpen la expresión de los genes que contribuyen a este síndrome. Entre éstos, la deleción del alelo de herencia paterna del cromosoma 15q11 (que se detecta mediante FISH) es la anomalía cromosómica más común que induce el síndrome, seguida por UPD materna, que se diagnostica mediante estudios de metilación del DNA.

3. Síndrome de Angelman

En el síndrome de Angelman también interviene la impronta y se debe a diversas mutaciones que inactivan al gen de la ligasa ubicuitina-proteína, UBE3A, que se localiza en la misma región del cromosoma 15 que SNRPn, el gen con impronta materna referido en el síndrome de Prader-Willi (véase la sección precedente). El UBE3A presenta impronta paterna y durante el desarrollo normal el alelo materno se expresa sólo en el cerebro. El fenotipo típico incluye retraso mental profundo con prognatismo, convulsiones y retraso profundo para el desarrollo de objetivos de motricidad, marcha anormal y postura similares a las de una marioneta, desarrollo deficiente del lenguaje, y risa y protrusión lingual paroxísticas.

Las más de las veces, el síndrome de Angelman se debe a la deleción de secuencias en la región 15q11 del alelo materno, detectables mediante FISH. La UPD15 paterna es la causa menos común. Las mutaciones del UBE3A inducen el trastorno una cuarta parte de las veces. Los errores de impronta, que podrían vincularse con técnicas avanzadas para la reproducción, también tienen potencial para inducir el síndrome de Angelman.

4. Disomía uniparental del cromosoma 7

Ahora se sabe que ciertos genes en el cromosoma 7 presentan impronta. Se ha informado que la UPD7 produjo fibrosis quística en un niño que heredó dos copias de la deleción ∆F508 de uno de sus progenitores. Este niño también cursaba con síndrome de Russell-Silver, vinculado con retraso del crecimiento intrauterino y enanismo. Podría confirmarse que las alteraciones por impronta y la UPD se relacionan con problemas del crecimiento.

TRASTORNOS VINCULADOS CON LA ANTICIPACIÓN

1. Distrofia miotónica (autosómica dominante)

La mayor parte de los casos de distrofia miotónica, una afección autosómica dominante que se caracteriza por debilidad muscular y espasmos musculares miotónicos (miotonía) junto con hipogonadismo, calvicie frontal, alteraciones de la conducción cardiaca y cataratas, se presenta en adultos. Este trastorno se desarrolla cuando ocurre expansión de 50 o más copias de una repetición CTG en el gen DMPK en el cromosoma 19. Los individuos normales cuentan con cinco a 35 copias de la secuencia de repetición CTG. Quienes poseen 35 a 49 repeticiones no tienen casi nunca síntomas, pero las repeticiones mayores de 35 copias adquieren inestabilidad durante la meiosis y tienden a expandirse en mayor grado al transferirse a generaciones subsecuentes. Los individuos con 50 a 100 copias pueden tener afección leve (p. ej., cataratas). La mayoría de los individuos con más de 100 copias de repetición cursa con síntomas o miotonía eléctrica durante la edad adulta.

Al tiempo que los alelos inestables se multiplican y las copias se aproximan a 400, los síntomas se tornan evidentes durante la niñez. La expansión que supera las 1 000 copias produce enfermedad fetal y neonatal, que puede ser letal. La expansión de 200 a 400 copias de repetición induce síntomas leves, muchas veces sin detección clínica, en tanto que en cifras altas (800 a 2 000) se vincula con manifestaciones en el feto (polihidramnios y artrogriposis). Esto ocurre con más frecuencia cuando las repeticiones inestables las transmite la madre afectada. Por consiguiente, un componente esencial del estudio del lactante con hipotonía o debilidad es una valoración neurológica cuidadosa de los dos progenitores, para reconocer signos de debilidad o miotonía. Los análisis moleculares que cuantifican el número de repeticiones CTG tienen capacidad diagnóstica clínica y prenatal. (Véase una revisión adicional en el capítulo 23).

2. Ataxia de Friedreich (autosómica recesiva)

Los síntomas de la ataxia de Friedreich incluyen pérdida de la coordinación (disfunción cerebelosa), con hallazgos motores y sensitivos que se manifiestan por vez primera en la preadolescencia y progresan en forma característica durante la adolescencia. El gen afectado, el FDRA, se localiza en el cromosoma 9. Los individuos normales portan entre siete y 33 repeticiones GAA en este locus. Cerca de 96% de los pacientes afectados tiene expansión homocigota de repeticiones en exceso de 66 copias. No obstante, también se verifican mutaciones puntuales en el gen. La inestabilidad meiótica de las repeticiones GAA es más variable que la observada en otras, y en comparación es más frecuente que ocurran contracciones que expansiones. Las relaciones entre el genotipo y el fenotipo también son más complejas. El análisis para diagnóstico molecular necesita una interpretación cuidadosa respecto del pronóstico y los riesgos reproductivos. (Véase una revisión adicional en el capítulo 23.)

3. Síndrome del cromosoma X frágil (ligado al cromosoma X)

El síndrome del cromosoma X frágil, presente en cerca de 1 de 1 000 varones, es la causa más común de discapacidades cognitivas (retraso mental) en personas de ese sexo. El gen causante es FMR1, que tiene repeticiones CGG inestables en su extremo 5´. Los individuos normales cuentan hasta con 50 repeticiones. Los sujetos con 51 a 200 repeticiones CGG tienen una premutación y podrían manifestar síntomas que incluyen alteraciones del desarrollo, la conducta y la constitución física, insuficiencia ovárica prematura en un subgrupo de mujeres, y deterioro neurológico progresivo en varones mayores denominado FXTAS (fragile X-associated tremor-ataxia syndrome, síndrome de temblor-ataxia relacionado con el cromosoma X frágil). Las personas afectadas con síndrome del cromosoma X frágil (mutación completa) tienen más de 200 repeticiones CGG y también hipermetilación de la expansión CGG y un islote CpG adyacente. Esta metilación inactiva al gen FMR1. El análisis del DNA, más que las pruebas citogenéticas, constituye el método de elección para confirmar el diagnóstico de síndrome del cromosoma X frágil.

Características clínicas

Gran parte de los varones con síndrome del cromosoma X frágil muestra discapacidades intelectuales, facies ovalada con pabellones auriculares grandes, y testículos grandes, en especial después de la pubertad. Otros signos físicos incluyen los que sugieren un trastorno del tejido conectivo (p. ej., hiperelasticidad articular o prolapso de la válvula mitral). Muchos sujetos afectados son hiperactivos y padecen autismo infantil o comportamiento similar al autista.

Cerca de la mitad de las mujeres con la mutación del cromosoma X frágil completa posee inteligencia normal, pero puede sufrir discapacidades leves del aprendizaje y problemas del comportamiento. A diferencia de otros trastornos ligados al cromosoma X en los que las mujeres heterocigotas son asintomáticas, la mitad de las afectadas con la mutación completa tiene IQ menor que se ubica en el intervalo del retraso mental, así como problemas conductuales más notorios. Las mujeres tienen cambios fenotípicos más discretos que los varones. La expresión clínica del cromosoma X frágil difiere en los descendientes de ambos sexos según sea el padre que transmite el gen. La premutación puede transformarse en una mutación completa sólo si se transmite a través de la mujer. La identificación de la amplificación anómala del DNA mediante análisis directo puede confirmar el diagnóstico de cromosoma X frágil en un individuo afectado y permite reconocer a los portadores asintomáticos del gen de ambos sexos. En consecuencia, el análisis del DNA constituye una prueba confiable para el diagnóstico prenatal y posnatal del síndrome del cromosoma X frágil y facilita el consejo genético. (En el capítulo 2 se incluyen consideraciones sobre el tratamiento de pacientes con síndrome del cromosoma X frágil.)

TRASTORNOS RELACIONADOS CON HERENCIA MITOCONDRIAL

Se han identificado más de 100 mutaciones puntuales y reacomodos en el mtDNA relacionados con un número amplio de enfermedades humanas. Los síntomas por trastornos mitocondriales son secundarios a una deficiencia de las enzimas de la cadena respiratoria de la fosforilación oxidativa, que aporta energía a todas las células. Los trastornos mitocondriales suelen ser progresivos y manifestarse por disfunción neurológica que incluye hipotonía, retraso del desarrollo y convulsiones. Algunos de los muchos problemas que pueden manifestar las personas afectadas por este tipo de trastorno son oftálmicos, auditivos, disfunción gastrointestinal con retraso del crecimiento, renales, endocrinos, cardiacos y disfunción autonómica. A continuación se presentan tres de los trastornos más comunes.

1. MELAS

MELAS es un acrónimo que corresponde a las siglas en inglés de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios que semejan irregularidades vasculares cerebrales. Los síntomas se manifiestan en niños e incluyen episodios recurrentes que semejan una alteración vascular cerebral (ceguera, parálisis), cefalea, vómito, debilidad de músculos proximales, y elevación del lactato en sangre. (Nota: el lactato puede tener elevación falsa secundaria a problemas técnicos para la obtención de una muestra de sangre con flujo libre, o retraso de la cuantificación en el laboratorio.) La mutación más común para MELAS afecta al gen tRNA^Leu (A3243G).

2. MERRF

MERRF es un acrónimo que corresponde a las siglas en inglés de epilepsia mioclónica con fibras musculares rojas rasgadas. Los niños con MERRF manifiestan síntomas neurológicos diversos, que incluyen mioclonías, sordera, debilidad muscular y convulsiones. Ochenta por ciento de los casos se debe a una mutación de sentido erróneo en el gen mitocondrial tRNA^Lys (A8344G).

3. Encefalomielopatía necrosante subaguda de Leigh

Existen múltiples alteraciones distintas de la función de la cadena respiratoria que conducen al desarrollo de la enfermedad de Leigh, un trastorno muy grave que se vincula con pérdida progresiva de los objetivos del desarrollo, junto con síntomas extrapiramidales y disfunción del tallo cerebral. Los episodios de deterioro se relacionan a menudo con alguna enfermedad febril intercurrente. Los síntomas incluyen hipotonía, movimientos coreoatetósicos inusuales de las manos, disfunción para la alimentación con detención del crecimiento y el desarrollo, y convulsiones. Los hallazgos típicos en la MRI son lesiones necróticas focales en el tallo cerebral y el tálamo. Se han identificado mutaciones mitocondriales que afectan la cadena respiratoria, en especial en los complejos I, II y IV, así como mutaciones del DNA nuclear que afectan al complejo II y que desencadenan enfermedad de Leigh.

LABIO Y PALADAR HENDIDOS

Generalidades

Desde la perspectiva genética, el labio hendido con o sin paladar hendido constituye una anomalía distinta del paladar hendido aislado. Si bien las dos malformaciones pueden coincidir en una sola familia, en particular junto con ciertos síndromes, este patrón es inusual. El antecedente racial incide en la frecuencia de presentación de defectos del cierre facial. Entre asiáticos, caucásicos y personas de raza negra, su incidencia es de 1.61, 0.9 y 0.31 por 1 000 nacidos vivos, respectivamente.

Manifestaciones clínicas

El labio hendido puede ser unilateral o bilateral, así como completo o incompleto. Puede presentarse como un defecto total del paladar o afectar tan sólo el paladar primario (hendidura anterior y gingival) o el secundario (posterior). El paladar hendido aislado puede dañar sólo al paladar blando o a ambos, blando y duro. Puede tener conformación de V o semejar una herradura amplia o en U. Cuando el defecto palatino se relaciona con micrognatia y glosoptosis (desplazamiento de la lengua hacia la parte posterior, que provoca dificultad respiratoria o para la alimentación) se denomina secuencia o anomalía de Pierre Robin. Entre quienes presentan hendiduras faciales (con más frecuencia las vinculadas con paladar hendido aislado), la incidencia de otras alteraciones congénitas se eleva e incluso hasta 60% se relaciona con otras alteraciones o síndromes. La incidencia de cardiopatía congénita, por ejemplo, es de 1 a 2% en recién nacidos vivos, pero en caso de secuencia de Pierre Robin puede incrementarse hasta 15%. Deben buscarse anomalías concomitantes durante el periodo inmediato al nacimiento y antes de la operación.

Diagnóstico diferencial

Es posible que se desarrolle un defecto de cierre facial en muchas circunstancias. Puede tratarse de una anomalía aislada o parte de un síndrome más generalizado. Su pronóstico, el tratamiento y la definición precisa de los riesgos de recurrencia dependen de la naturaleza del diagnóstico. Al valorar a un niño con un defecto de cierre facial, el médico debe determinar si es o no una malformación sindromática.

A. Defecto no sindromático

En el pasado, el labio o paladar hendidos no sindromáticos se consideraban ejemplo prototípico de herencia poligénica o multifactorial. A pesar de ello, en fecha más reciente se cuestionó este tipo de herencia y varios estudios sugieren la participación de uno o más loci autosómicos principales, tanto recesivos como dominantes (o codominantes). No obstante, desde el punto de vista empírico, el riesgo de recurrencia se mantiene en el intervalo de 2 a 3%, debido a la falta de penetrancia o la presencia de otros genes contribuyentes.

B. Defecto sindromático

El labio hendido, con o sin defecto palatino, y el paladar hendido aislado pueden presentarse en diversos síndromes con origen ambiental, cromosómico, monogénico o desconocido (cuadro 35-3). Su pronóstico y riesgo de recurrencia precisos dependen de un diagnóstico correcto.

Complicaciones

Los problemas que se vinculan con los defectos del cierre facial incluyen dificultad temprana para la alimentación, que puede ser grave; obstrucción de la vía respiratoria que requiere traqueostomía; otitis media serosa recurrente relacionada con fluctuación de la audición y retraso del desarrollo del lenguaje; problemas del habla, como retraso del desarrollo del lenguaje, hipernasalidad y articulación deficiente; así como complicaciones dentales y de ortodoncia.

Tratamiento

A. Tratamiento médico

En condiciones idóneas, el control a largo plazo debe ser provisto por una clínica multidisciplinaria para paladar hendido.

B. Asesoría genética

La asesoría genética apropiada depende del diagnóstico preciso y la diferenciación entre los defectos sindromáticos y los no sindromáticos. Deben obtenerse antecedentes familiares completos y tanto el paciente como sus dos progenitores deben explorarse. La elección de estudios de laboratorio se guía con base en la presencia de otras alteraciones y sospechas clínicas y puede incluir análisis cromosómico, FISH, exploración oftalmológica y estudios radiológicos. Las hendiduras que afectan labio y paladar pueden identificarse mediante un ultrasonido prenatal cuidadoso.

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

Generalidades

Los defectos del tubo neural comprenden distintas malformaciones, entre ellas anencefalia, encefalocele, espina bífida (meningomielocele), agenesia sacra y otras disrafias vertebrales. Los datos sugieren que el tubo neural se desarrolla por efecto de fusión en varios y no sólo dos puntos de cierre, y que el cierre de cada sitio está mediado por distintos genes y lo alteran teratógenos diferentes. Es frecuente que la hidrocefalia que se relaciona con la malformación de Arnold-Chiari tipo II coincida con meningomielocele. La agenesia sacra, también denominada síndrome de regresión caudal, se presenta más a menudo en recién nacidos de madres diabéticas.

Manifestaciones clínicas

Al nacer, los defectos del tubo neural pueden corresponder a raquisquisis (lesión abierta) evidente, o bien a una lesión más sutil cubierta por piel. En este último caso es necesario recurrir a la MRI para definir en mejor grado el defecto anatómico. La intensidad del déficit neurológico depende del nivel de la lesión y puede acompañarse de pie equino varo aducto, luxación de la cadera o parálisis flácida total distal a la lesión. Es posible que exista hidrocefalia evidente desde el nacimiento o puede desarrollarse tras la reparación quirúrgica. Es común observar vejiga e intestino neurógenos. Pueden ocurrir otras anomalías del SNC, así como de corazón o riñones.

Diagnóstico diferencial

Los defectos del tubo neural pueden ser aislados (no sindromáticos) o formar parte de un síndrome genético. Pueden derivar de la exposición teratógena al alcohol o al anticonvulsivo valproato. Cualquier recién nacido con características dismórficas u otras malformaciones mayores coincidentes con el defecto del tubo neural debe valorarlo un genetista y someterse a un análisis cromosómico.

Tratamiento

A. Medidas neuroquirúrgicas

Los recién nacidos con algún defecto abierto del tubo neural deben colocarse en decúbito ventral y la lesión debe mantenerse humedecida con cubiertas estériles. El cierre neuroquirúrgico debe llevarse a cabo en el transcurso de 24 a 48 h tras el nacimiento para reducir el riesgo de infección. El paciente debe vigilarse de manera estrecha para detectar signos de hidrocefalia. En alrededor de 85% de los casos de meningomielocele se necesitan derivaciones, que tienen complicaciones propias como problemas de funcionamiento e infecciones. Los síntomas de la malformación de Arnold-Chiari II incluyen disfunción para la alimentación, parálisis del nervio motor ocular externo, parálisis de las cuerdas vocales con estridor y apnea. La disfunción de la derivación puede causar intensificación de los síntomas de Arnold-Chiari e incluso poner en riesgo la vida.

B. Medidas ortopédicas

La capacidad del niño para caminar varía de acuerdo con el nivel de la lesión. Los niños con lesiones lumbares bajas o sacras pueden caminar con apoyo mínimo, en tanto que quienes presentan lesiones lumbares altas y torácicas rara vez tienen deambulación funcional. Es necesaria la corrección ortopédica para los defectos del pie y la escoliosis. Existe indicación para recurrir a servicios de terapia física.

C. Medidas urológicas

La vejiga neurógena tiene presentaciones variables. Se recomienda la práctica de estudios de urodinamia en una fase temprana para definir la función vesical y los resultados guían el tratamiento. Muchas veces es posible lograr la continencia mediante el uso de agentes anticolinérgicos o simpaticomiméticos, sondeo vesical intermitente y distintos procedimientos urológicos. Es necesario vigilar la función renal en forma regular y efectuar exploraciones ultrasonográficas periódicas. Las infecciones sintomáticas deben recibir tratamiento.

Los síntomas de intestino neurógeno incluyen incontinencia y estreñimiento crónico y se controlan mediante la combinación de ajustes en la dieta, laxantes, ablandadores fecales y estimulación rectal. Es posible recomendar un procedimiento quirúrgico denominado enema para continencia anterógrada (ACE, antegrade continence enema) a pacientes con estreñimiento intenso que no responde al tratamiento conservador.

D. Asesoría genética

La mayor parte de los defectos aislados del tubo neural es poligénica, con riesgo de recurrencia de 2 a 3% en embarazos posteriores. El riesgo de recurrencia para hijos de hermanos de los progenitores y los pacientes es de 1 a 2%. Un sujeto con espina bífida tiene una posibilidad de 5% de tener un niño afectado. Es posible el diagnóstico prenatal. En los fetos con defectos abiertos del tubo neural, las concentraciones de fetoproteína α a las 16 a 18 semanas de gestación se encuentran elevadas. También lo están en el líquido amniótico, tanto como las de la esterasa de acetilcolina. La ultrasonografía aislada puede detectar cerca de 90% de los defectos del tubo neural.

La administración profiláctica de ácido fólico puede reducir en grado considerable las tasas de incidencia y recurrencia de defectos del tubo neural, si se inicia por lo menos tres meses antes de la concepción y continúa durante el primer mes del embarazo, con una dosis de 4 mg/día para las mujeres con riesgo elevado. En las mujeres con capacidad reproductiva y sin antecedente familiar de defectos del tubo neural, la dosis es de 0.4 mg/día cuando el riesgo es elevado. La complementación con ácido fólico anterior a la concepción también puede reducir la incidencia de otras malformaciones congénitas, como los defectos cardiacos conotruncales.

Alteraciones especiales y pronóstico

Todos los niños que necesitan procedimientos quirúrgicos múltiples (p. ej., individuos con espina bífida o anomalías de las vías urinarias) tienen riesgo significativo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad tipo I (mediada por IgE) al látex. Por esta causa, ahora se utilizan productos médicos sin látex en forma regular cuando se atiende a pacientes con defectos del tubo neural.

La mayoría de los individuos con espina bífida tiene capacidad cognitiva normal, pero es común que cursen con discapacidades para el aprendizaje. Los sujetos con encefalocele u otras malformaciones del SNC tienen casi siempre un pronóstico intelectual mucho más deficiente. Las personas con defectos cerrados de la médula espinal (p. ej., lipomas sacros) sufren problemas más leves en general y su inteligencia suele ser normal. Los problemas en pacientes mayores incluyen el desarrollo de atrapamiento de la médula espinal, que se manifiesta en la forma de dorsalgia, escoliosis progresiva y cambios de la función intestinal o vesical. Por lo regular, esto exige intervenciones neuroquirúrgicas.

Los pacientes con defectos del tubo neural tienen problemas médicos durante toda su vida y necesitan atención por un equipo médico multidisciplinario. En Estados Unidos, la Spina Bifida Association suministra buen apoyo a las familias en toda la nación, a través del sitio electrónico siguiente: http://www.sbaa.org.

El texto siguiente describe varios síndromes humanos en los que existen malformaciones graves y frecuentes. Las mejores ilustraciones de estos síndrome se encuentran en el Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. Es posible consultar un sitio de Internet excelente del University of Kansas Medical Center para obtener información adicional: http://www.kumc.edu/gec/support.

1. Artrogriposis múltiple

La artrogriposis múltiple se debe a la carencia de movimiento fetal. Con más frecuencia, las causas son limitación externa, desarrollo inadecuado o lesión del SNC, así como trastornos neuromusculares. Muchas veces existe polihidramnios a consecuencia de la falta de deglución fetal. También puede existir hipoplasia pulmonar, que es reflejo de la carencia de respiraciones fetales. Su estudio incluye la obtención de imagenología cerebral, una evaluación cuidadosa en búsqueda de enfermedades metabólicas, consulta neurológica y, en algunos casos, estudios electrofisiológicos y biopsia muscular. Los progenitores deben explorarse y los antecedentes familiares deben revisarse de manera cuidadosa para identificar hallazgos como debilidad muscular o presencia de calambres, cataratas y cardiopatía de inicio temprano, que pueden sugerir distrofia miotónica.

2. Síndrome de Goldenhar

El síndrome de Goldenhar, también conocido como síndrome vertebroauriculofacial, es una agrupación de anomalías múltiples que afectan la cabeza y el cuello. El fenotipo habitual incluye microsomía hemifacial (un lado de la cara es más pequeño que el otro) y anormalidades auriculares en el mismo lado, con sordera concomitante. Las alteraciones auriculares pueden ser bastante graves e incluir anotia. Es frecuente que se presente un tumor de tejido graso benigno característico en la parte externa del ojo, que se conoce como dermoide epibulbar, al igual que apéndices preauriculares. Son comunes los trastornos vertebrales, en especial de las vértebras cervicales. Una anomalía concomitante frecuente es la malformación de Arnold-Chiari tipo I (herniación del cerebelo hacia el canal vertebral cervical). Las alteraciones cardiacas y la hidrocefalia se observan en casos más graves. La mayoría de los pacientes con síndrome de Goldenhar tiene inteligencia normal. Su causa se desconoce; empero, existe una sobreposición significativa con el síndrome de Townes-Brocks, que ahora se sabe que es consecutivo a mutaciones en el gen SALL1.

3. Síndrome de Kabuki

El síndrome de Kabuki es un trastorno de causa desconocida que se caracteriza por un aspecto facial distintivo (hipertelorismo con hendiduras palpebrales alargadas y lóbulos auriculares grandes), retraso del desarrollo y pérdida auditiva. La mayor parte de los casos es esporádica, pese a que se refiere que algunos tienen transmisión dominante. En ocasiones pueden presentarse anomalías cardiacas y del sistema genitourinario.

4. Secuencia de oligohidramnios (secuencia Potter)

Este padecimiento se presenta en recién nacidos en la forma de dificultad respiratoria grave debida a hipoplasia pulmonar que se vincula con deformidades de posición de las extremidades, por lo general pie equino varo aducto bilateral, y una facies típica reconocible por hundimientos infraorbitarios, depresión de la punta nasal y lóbulos auriculares de implantación baja, así como retrognatia. La secuencia puede deberse a una carencia prolongada de líquido amniótico. Las más de las veces se debe a fuga de líquido, agenesia renal o uropatía obstructiva grave.

5. Síndrome de Opitz G/BBB

La alteración del desarrollo de las estructuras de la línea media es una característica de varios síndromes de malformación superpuestos, algunos de los cuales son hereditarios. Entre los rasgos más comunes figuran hipertelorismo (aumento de la distancia entre los ojos), anomalías del cerebro medio (agenesia del cuerpo calloso), defectos cardiacos del tabique y anomalías genitourinarias (hipospadias). La terminología genética clínica actual hace referencia a estas alteraciones como síndrome de Opitz G/BBB. La hipotonía y los problemas para la deglución, así como el reflujo gastroesofágico, son síntomas elementales. La función mental es casi siempre inferior a la normal. Se ha documentado herencia autosómica dominante y ligada al cromosoma X. Los estudios de vinculación identificaron en fecha reciente un gen probable denominado M101 en el cromosoma X. En varios pacientes con el síndrome también se ha demostrado la existencia de deleciones 22q11 mediante FISH. Algunos recursos adicionales incluyen la Opitz Family Network y la Opitz G/BBB Family Network, así como el sitio electrónico siguiente: http://www.opitznet.org/joinus.html.

6. Síndromes con crecimiento excesivo

Los síndromes con crecimiento excesivo se reconocen cada vez más como alteraciones graves que afectan a la niñez. Pueden presentarse en el momento del nacimiento y se caracterizan por macrocefalia, retraso motor (hipotonía de origen cerebral) y, en muchos casos, asimetría de las extremidades. La edad ósea puede ser mayor que la correspondiente. El síndrome de crecimiento excesivo más común es el síndrome de Sotos. Los pacientes con síndrome de Sotos tienen una facies típica con frente prominente y hendiduras palpebrales con inclinación antimongólica. La causa del síndrome se desconoce. Los sujetos muestran un incremento ligero del riesgo de cáncer.

Otros síndromes con crecimiento excesivo incluyen el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), que se describe en una sección previa, y dos trastornos monogénicos, el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel y el de Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Los pacientes con síndrome de Simpson-Golabi-Behmel muestran un fenotipo similar al del BWS, pero tienen anomalías adicionales que incluyen polidactilia y dismorfias faciales más acentuadas. A diferencia de los pacientes con BWS, que presentan inteligencia normal, los individuos con este síndrome suelen tener retraso del desarrollo. Este trastorno está ligado al cromosoma X. Los pacientes con síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba presentan macrosomía, macrocefalia y un patrón inusual de pecas en el pene. Tienen problemas leves del desarrollo y pueden cursar con autismo. Pueden desarrollar lesiones hemangiomatosas o linfangiomatosas y tienen una predisposición al desarrollo de afecciones malignas intestinales. La causa del síndrome se estableció en fecha reciente como una mutación del gen PTEN, que se encuentra implicado en el síndrome de Cowden, que se caracteriza por la existencia de poliposis intestinal con potencial maligno.

7. Síndrome de Rubinstein-Taybi

El síndrome de Rubinstein-Taybi es un trastorno genético de origen desconocido, identificable por retraso del desarrollo, detención del crecimiento y dismorfias faciales distintivas, como microcefalia, nariz prominente y barbilla pequeña. Son comunes los problemas para la alimentación. Alrededor de 25% de los pacientes presenta una microdeleción del cromosoma 16 que puede detectarse mediante FISH, pero casi todos poseen cariotipo normal.

8. Talla baja sindromática

La talla baja sindromática es un componente notorio de síndromes numerosos, si bien puede tratarse de un hallazgo aislado. En ausencia de deficiencias nutricionales, anomalías endocrinas, evidencia de displasia esquelética (crecimiento desproporcionado con radiografías anormales) o antecedentes familiares positivos, la talla baja puede deberse a una UPD. El fenotipo del síndrome de Russell-Silver, esto es, talla baja con crecimiento normal de la cabeza (seudohidrocefalia), desarrollo normal y características dismórficas discretas (en especial, clinodactilia del quinto dedo), se relaciona en algunos casos con UPD7 materna.

9. Relación VACTERL

Se trata de un trastorno esporádico y algunos de los defectos pueden poner en riesgo la vida. El pronóstico es bueno en cuanto a un desarrollo normal. Su causa se desconoce, pero su ocurrencia frecuente en gemelos monocigotos sugiere un mecanismo tan temprano como, quizá, la blastogénesis. En fecha reciente se sugirió que una disfunción de la vía metabólica del erizo sónico (sonic hedgehog) podría participar en el mecanismo para su desarrollo, de acuerdo con un modelo en ratones.

La exploración cuidadosa y el seguimiento son importantes a causa de que existen muchos otros síndromes con características sobrepuestas, tales como la mutación SALL4 que conduce al desarrollo del síndrome de Okihiro, el síndrome de Duane-rayo radial y el síndrome IVIC, cuyo riesgo de recurrencia es de 50%. Por otra parte, necesitan excluirse el síndrome de Feingold, que se debe a una mutación del gen MYCN, y un síndrome nuevo denominado STAR debido a una alteración de un gen de identificación reciente en el cromosoma X. Son obligados los estudios cromosómicos y la asesoría genética.

En 8% de la población existen discapacidades cognitivas o retraso del desarrollo. Los trastornos que se vinculan con síntomas de retraso del desarrollo son heterogéneos, pero con frecuencia incluyen componentes hereditarios. La valoración debe ser multidisciplinaria; en el cuadro 35-4 se listan las características principales del retraso del desarrollo al tiempo que se hace énfasis en cuestiones clínicas y genéticas de importancia. (En el capítulo 2 se presenta información adicional sobre el retraso del desarrollo, tanto como de la discapacidad intelectual y el retraso mental.)

La obtención de un historial clínico detallado, que incluya antecedentes prenatales y perinatales pertinentes, es un elemento crítico. Los problemas para la alimentación y el ritmo lento para el crecimiento se observan en muchos trastornos genéticos que inducen retraso del desarrollo. La evolución del desarrollo, y en particular el antecedente de pérdida de habilidades, constituyen indicios importantes, debido a que esta última situación puede revelar un trastorno metabólico con un componente neurodegenerativo. Los antecedentes familiares pueden aportar indicios que sugieran un origen genético posible, en particular si existe consanguinidad o un patrón familiar con otros individuos afectados.

La exploración física suministra claves útiles. La referencia a un genetista clínico está indicada siempre que se detecten rasgos inusuales. Cuando existe indicación, es necesario solicitar consultas neurológica, oftalmológica y audiológica. La imagenología cerebral debe solicitarse en casos que muestren desviaciones inexplicables del patrón de crecimiento normal de la cabeza. Los estudios de neuroimagen y del esqueleto también pueden estar indicados cuando existen características dismórficas.

También pueden estar indicados los procedimientos metabólicos y el análisis genético distintos de los que se listan en el cuadro 35-4.

Interpretación y seguimiento

La experiencia clínica indica que en alrededor de la mitad de los pacientes valorados a partir del protocolo que se presenta aquí es posible establecer diagnósticos específicos. Junto con el diagnóstico preciso se conocen el pronóstico, los tratamientos probables y una previsión de los riesgos de recurrencia. También es posible el diagnóstico prenatal.

El seguimiento es importante tanto para los pacientes en quienes se establece un diagnóstico como para aquellos en los que esto no es posible. La información genética se acumula con rapidez y puede traducirse en diagnósticos nuevos y una comprensión más precisa al llevar a cabo una revisión periódica de los casos clínicos.

Autismo

El autismo es un trastorno del desarrollo que compromete la función anormal en tres dominios: desarrollo del lenguaje, desarrollo social y comportamiento. La mayoría de los pacientes con autismo también tiene discapacidad cognitiva y ésta puede evaluarse de manera apropiada con base en las recomendaciones ya descritas. Sin embargo, dado el enorme aumento de la prevalencia del autismo durante la década pasada, vale la pena analizar de manera independiente su valoración genética.

Se conocen causas genéticas numerosas del autismo. Los avances en el diagnóstico molecular, la comprensión de las disfunciones metabólicas y las tecnologías como la FISH permiten identificar trastornos genéticos específicos en un número cada vez mayor de pacientes autistas. Esto hace posible una asesoría genética más detallada en cuanto al riesgo de recurrencia, así como la aplicación de intervenciones específicas que pueden mejorar el pronóstico.

En consideración de lo anterior, las recomendaciones para la valoración genética de un niño con autismo incluyen:

1. Referencia a un servicio de genética en caso de que existan características dismórficas o anomalías cutáneas (p. ej., manchas hipopigmentadas como las observadas en pacientes con esclerosis tuberosa).

2. Análisis de laboratorio que incluya:

   1. Cromosomas con bandeo de alta resolución.

   2. Pruebas moleculares para detección del síndrome del cromosoma X frágil.

   3. Análisis FISH para detección de deleciones 22q y desacomodos 15q.

   4. Pruebas de metilación para detección de UPD15 si el fenotipo sugiere síndrome de Angelman.

   5. Cuantificación de colesterol y de 7-deshidrocolesterol en presencia de sindactilia del segundo y tercer dedos del pie, para descartar una variante menor del síndrome de Smith-Lemli-Opitz.

   6. Análisis de MECP2 en caso de evolución clínica que sugiera síndrome de Rett (es decir, evolución neurodegenerativa, microcefalia progresiva y convulsiones en una paciente de sexo femenino).

Los trastornos del espectro del autismo se analizan con más detalle en el capítulo 2 de este texto.

TERATÓGENOS

1. Abuso de drogas y síndrome alcohólico fetal

El síndrome alcohólico fetal se debe a una exposición excesiva al alcohol durante la gestación y afecta a 30 a 40% de los hijos de madres que consumen de manera cotidiana más de 90 ml de alcohol. Las características del síndrome incluyen talla baja, crecimiento deficiente de la cabeza (que puede tener inicio posnatal), retraso del desarrollo, hipoplasia del macizo facial medio que se caracteriza por filtrum largo con desarrollo deficiente, hendiduras palpebrales pequeñas, y nariz chata con anteroversión de las narinas. Los rasgos faciales pueden ser sutiles, pero las mediciones cuidadosas y su comparación con estándares (fig. 35-11) son de utilidad. Las alteraciones estructurales se presentan en la mitad de los niños afectados. Las anomalías cardiacas y del tubo neural se observan con frecuencia. Las malformaciones genitourinarias son habituales. También se presentan efectos neuroconductuales y son posibles características estereotípicas con juicio deficiente, así como interacciones sociales inapropiadas como inexistencia de ansiedad ante la presencia de extraños en niños pequeños. Los problemas del comportamiento pueden presentarse sin otras características comunes del síndrome alcohólico fetal.

El abuso materno de drogas y otras sustancias psicoactivas también se vincula con aumento del riesgo de problemas perinatales, entre ellos aborto espontáneo, parto prematuro, retraso del crecimiento y riesgo incrementado de lesión al SNC en desarrollo. La metanfetamina y la cocaína en piedra parecen ser en especial peligrosas. El abuso materno de sustancias inhalables como los pegamentos parece relacionarse con hallazgos semejantes a los del síndrome alcohólico fetal. En el caso de la mayor parte de las sustancias de abuso es menos factible identificar con claridad el vínculo entre la exposición y las evoluciones adversas específicas respecto del caso del alcohol. Es posible que participen factores múltiples y es necesario reconocer que el abuso de sustancias muchas veces implica el consumo de más de una droga.

Es preciso incluir una valoración cuidadosa para detectar otros síndromes y trastornos cromosómicos en el estudio de los lactantes expuestos. Las alteraciones del comportamiento de niños mayores pueden deberse a las sustancias de las que abusó la madre, pero también pueden reflejar trastornos psiquiátricos en evolución. Los padecimientos psiquiátricos, muchos reconocidos como hereditarios, afectan a un gran número de hombres y mujeres con problemas de abuso de sustancias. Las anomalías del espectro del síndrome alcohólico fetal se analizan con más detalle en el capítulo 2.

2. Efectos del consumo materno de anticonvulsivos

La exposición a fármacos anticonvulsivos durante el embarazo se vincula con evolución adversa en alrededor de 10% de los niños que son hijos de mujeres tratadas con estas sustancias. Un síndrome que se caracteriza por circunferencia cefálica pequeña, anteroversión de las narinas, labio y paladar hendidos (en ocasiones) e hipoplasia digital distal se describió por vez primera en relación con el consumo materno de fenitoína, pero también se presenta junto con otros anticonvulsivos, incluida la carbamazepina. Los riesgos de espina bífida se incrementan, en especial en embarazos en los que existe exposición al ácido valproico.

3. Embriopatía por ácido retinoico

La vitamina A y sus análogos son morfógenos potentes que tienen potencial teratógeno considerable. La toxicidad sobre el desarrollo se presenta alrededor de una tercera parte de los embarazos en los que existe exposición al retinoide sintético isotretinoína durante el primer trimestre, que muchas veces se prescribe para el tratamiento del acné. La exposición altera la migración de las células de la cresta neural en dirección rostral y produce un desarrollo inadecuado del SNC, en especial de la fosa posterior, anomalías auriculares (con frecuencia ausencia de los pabellones), cardiopatía congénita (alteraciones de los grandes vasos) y fístula traqueoesofágica. Estos hallazgos constituyen una fenocopia parcial del síndrome de DiGeorge y demuestran la continuidad entre factores genéticos y epigenéticos que contribuyen a la morfogénesis. En la actualidad se reconoce que la misma vitamina A, cuando se utiliza como ácido retinoico activo en dosis mayores de 25 000 UI/día durante el embarazo, puede ocasionar problemas fetales similares. Por seguridad, el consumo de vitamina A debe limitarse a 10 000 UI/día de ácido retinoico. A pesar de esto, la ingestión materna de dosis altas de vitamina A en forma de retinol durante el embarazo no incrementa los riesgos, debido a que la conversión de este precursor en ácido retinoico activo tiene regulación interna.

REPRODUCCIÓN ASISTIDA

Las tecnologías de reproducción asistida, que incluyen fecundación in vitro, contribuyen ahora de manera significativa a la reproducción humana. Si bien se acepta que el resultado usual de la aplicación exitosa de estos procedimientos lo constituyen los nacidos vivos sanos, comienzan a surgir preguntas acerca de los riesgos de efectos adversos sobre el desarrollo. Se reconoce con claridad la elevación de las tasas de embarazos gemelares, monocigotos y dicigotos, en tanto que la posibilidad de aumento de las tasas de defectos congénitos es todavía controversial. Al parecer, un proceso anormal de impronta se relaciona con la fecundación in vitro. La evidencia apoya una prevalencia mayor del síndrome de Beckwith-Wiedemann y Angelman entre los niños que se conciben a partir de embarazos in vitro.

DIAGNÓSTICO PRENATAL

La detección prenatal de los defectos congénitos se ofrece en la actualidad de manera sistemática a las mujeres embarazadas de todas las edades. El diagnóstico prenatal de trastornos genéticos específicos tiene indicación en 7 a 8% de todos los embarazos. El diagnóstico prenatal da cabida a opciones de atención, entre ellas la terminación de embarazos anormales, la preparación de atención perinatal especializada y, en algunos casos, las terapias fetales.

La valoración prenatal del feto incluye técnicas que se basan en estudios de detección en sangre materna, imagenología del feto y obtención de muestras de los tejidos fetales y placentarios (cuadro 35-5).

Análisis de la sangre materna

Las concentraciones elevadas de fetoproteína α en el suero materno se correlacionan con los defectos del tubo neural abiertos, pero sus concentraciones bajas se vinculan con síndrome de Down y otras alteraciones cromosómicas. La cuantificación de PAPA (pregnancy-associated plasma protein A) durante el primer trimestre y la subunidad β libre de la gonadotropina coriónica humana permiten la detección de las trisomías 21 y 18. Durante el segundo trimestre, la combinación de detección de fetoproteína α, gonadotropina coriónica humana, estradiol no conjugado e inhibina en el suero de la madre hacen posible calcular los riesgos de trisomías 21 y 18. Las cifras bajas de estradiol también predicen los casos de síndrome de Smith-Lemli-Opitz, un trastorno autosómico recesivo devastador que se analizó con anterioridad.

Las células fetales, incluidos linfocitos, células del trofoblasto y eritrocitos nucleados, circulan con poca frecuencia en la sangre materna y pueden suministrar en ocasiones información directa sobre el embrión.

Análisis de muestras fetales

A. Amniocentesis

Mientras las concentraciones de sustancias en la sangre materna se estudian para identificar anomalías fetales, la amniocentesis genética se aplica para establecer diagnósticos específicos. En este procedimiento se toman muestras del líquido que circunda al feto; las células que se obtienen se cultivan para someterlas a análisis citogenéticos, moleculares o metabólicos. También se cuantifican fetoproteína α y otros marcadores químicos. Se trata de un procedimiento seguro, con una tasa de complicaciones (en particular aborto espontáneo) menor de 1% cuando lo lleva a cabo una persona experimentada.

B. Muestreo de vellosidades coriónicas (placenta)

La obtención de muestras de vellosidades coriónicas se encuentra disponible en la actualidad en la mayor parte de los centros de atención perinatal y por lo general se practica entre las semanas 11 y 12 de gestación. El tejido que se obtiene de la muestra de vellosidades coriónicas proporciona DNA para análisis molecular y contiene células en división (del citotrofoblasto) a partir de las cuales puede obtenerse un cariotipo con rapidez. Sin embargo, las preparaciones citogenéticas directas pueden tener una pobre calidad. Además, las alteraciones cromosómicas que se reconocen mediante esta técnica pueden limitarse a la placenta (mosaicismo placentario confinado). Es posible que las preparaciones obtenidas mediante cultivo permitan conseguir resultados más relevantes.

C. Sangre y tejido fetal

Las muestras de sangre fetal pueden tomarse de manera directa durante la gestación tardía por medio de la extracción percutánea de sangre del cordón umbilical, guiada con ultrasonido. Es posible aplicar una serie amplia de pruebas diagnósticas, desde las bioquímicas hasta las citogenéticas. La orina fetal tomada a partir de la vejiga o estructuras proximales dilatadas puede aportar información importante sobre la función renal del feto.

En ocasiones es necesario obtener especímenes de biopsia de tejidos fetales como hígado o músculo, con el objetivo de establecer un diagnóstico prenatal preciso; empero, estos procedimientos sólo están disponibles en muy pocos centros de atención perinatal.

D. Biopsia del embrión

Con el advenimiento de las técnicas de PCR con una sola célula, así como la FISH de interfase, ahora es posible establecer diagnósticos genéticos en embriones humanos antes de la implantación, al extraer y analizar células del blastocisto. Aún debe definirse la utilidad y aceptación de esta técnica.

Imagenología del feto

El ultrasonido y la MRI del feto se han convertido en procedimientos cada vez más comunes durante el embarazo; por su parte, la radiología se utiliza en casos aislados. El ultrasonido se unió a la obtención de muestra de la sangre materna para constituir una técnica y detectar aneuploidías cromosómicas comunes, defectos del tubo neural y otras malformaciones estructurales. Los embarazos con riesgo elevado de anomalías del SNC, displasias esqueléticas y defectos estructurales del corazón y riñones deben vigilarse en forma estrecha mediante exploración sonográfica. Si bien la MRI tiene aplicación limitada en la actualidad, al parecer tendrá un lugar preciso en la definición de trastornos del cerebro fetal.