Capítulo 16: Paludismo (malaria)

El paludismo es la enfermedad parasitaria más importante en el mundo y, con excepción de la tuberculosis, es la que más decesos provoca cada año. El organismo que produce el paludismo es un protozoario del género Plasmodium perteneciente al phylum Apicomplexa. La característica que lo define en este subfilo es la compleja disposición de estructuras apicales conocidas como complejo apical, formado principalmente por roptrias y micronemas, las cuales participan en la entrada del parásito a su célula blanco y desaparecen en las etapas que no son invasivas. Hasta la fecha se conocen más de 100 especies de Plasmodium que infectan a mamíferos, aves y reptiles (Organización Mundial de la Salud [OMS], 2008).

Reseña histórica

Los acontecimientos que marcan el descubrimiento del paludismo como enfermedad parasitaria se refieren a investigadores como Laveran, Marchiafava y Ross. En 1870 el médico francés Charles Louis Alphonse Laveran fue enviado a Bône, Argelia, y durante cinco años trabajó para explicar el paludismo. Laveran relata que después de haber tratado a muchos pacientes con fiebres palustres (paludismo), después de su fallecimiento les practicó autopsias en las que observaba formación de pigmentos negros a los que en esa época se les denominaba melanesia, hasta que el 6 de noviembre de 1880 observó, en leucocitos “melaníferos”, algo que se movía; dicho en sus propias palabras:

En 1881 lo publicó con el título siguiente: Nature parasitaire des accidentes de l’impaludisme. Description d’un nouveau parasite trouvé dans le sang des maladies atteints de fiebre palustre. Laveran relata la experiencia con más de 400 enfermos de paludismo. De este modo describe por primera vez la presencia de los parásitos en el interior de los glóbulos rojos. Sin embargo, el gran anatomopatólogo italiano Ettore Marchiafava contradijo las observaciones de Laveran, pensando que el causante de las fiebres es un micrococo. No obstante, en 1887 reconoce la presencia de parásitos y no de bacterias.

Laveran era apoyado por observaciones de Pasteur y Metchnikoff, pero no cabe duda de que Marchiavafa era demasiado escéptico, lo que condujo a realizar experimentos que hoy resultarían poco éticos: tomaba la sangre de pacientes con fiebres palúdicas e inoculaba a enfermos mentales —que consideraba, en sus propias palabras, como “desechables”— y pocos días después adquirieron las fiebres palúdicas.

El otro acontecimiento importante fue el de Ronald Ross, médico indio con afición literaria quien, impelido por su padre hacia el estudio de la Medicina y graduado en Inglaterra, comenzó los estudios del paludismo en 1892. En 1894 Ross estaba convencido de que el paludismo se transmitía de persona a persona a través de la participación de un mosquito, por lo que criaba mosquitos y los colocaba sobre la piel de personas que tenían paludismo; después y día tras día examinaba los estómagos y el resto de sus estructuras. Con eso demostró en 1897 que la hembra de Anopheles era la portadora de los parásitos. Para 1898 era claro que en sus glándulas salivales estaba el parásito y se infería que a través de la picadura del insecto se transmitía el agente causal.

Todo lo anterior señala la importancia de ser tenaz en la investigación. Estos ejemplos demuestran que, a pesar de la época, la observación microscópica y la experimentación condujeron a los hallazgos de su descubrimiento. Quizá es cuestionable la ética de los experimentos de Manchiafava en personas, sin embargo, es indudable que contribuyeron al conocimiento de la transmisión, descubrimientos que permitieron dilucidar hechos como el de que la transfusión sanguínea es otro medio de transmisión.

El paludismo, enfermedad que afecta al humano, es causada por cuatro especies del género Plasmodium: P. vivax, P. malariae, P. ovale y P. falciparum, esta última causante de las formas más graves de la enfermedad. Este parásito se transmite de persona a persona a través de la picadura de la hembra del mosquito Anopheles. Plasmodium tiene un ciclo de vida complejo que alterna entre dos huéspedes, un vertebrado y un mosquito, en los que tienen lugar etapas de desarrollo muy diferenciadas. En el huésped vertebrado (humano) se llevan a cabo dos tipos de ciclos asexuales (figura 16-1): el primero se observa cuando el esporozoíto, que es la fase infectante para las personas, es inoculado durante la picadura del mosquito y llega al hígado. Ahí los parásitos se introducen en los hepatocitos gracias a que su parte anterior está constituida por su complejo apical; una vez intracelulares, se reproducen asexualmente mediante el proceso de reproducción denominado esquizogonia, en el cual un parásito se divide por fisión múltiple, generando millares de nuevos microorganismos; cuando éstos maduran, destruyen la célula huésped.

En el caso del ciclo hepático de P. vivax y P. ovale, algunos parásitos detienen su desarrollo en el hígado en forma de hipnozoítos, una forma del parásito que permanece latente y que puede activarse por factores aún no determinados. Cuando estos hipnozoítos se reactivan, continúan su desarrollo y producen nuevos merozoítos, lo que provoca la recaída de los pacientes en los que aparentemente se había eliminado la enfermedad. Los merozoítos son capaces en ese momento de infectar los glóbulos rojos, con lo que inicia el segundo ciclo asexual.

Una vez en el torrente sanguíneo, el merozoíto invade al glóbulo rojo de la misma manera en que infectó al hepatocito, con lo que comienza la fase eritrocítica. En el interior del glóbulo rojo, el merozoíto se diferencia en una forma joven conocida como anillo; a continuación forma un trofozoíto que da origen al esquizonte eritrocítico (célula multinucleada resultante de la esquizogonia) que al madurar libera de ocho a 32 merozoítos a la circulación sanguínea. Estos merozoítos pueden invadir a otros eritrocitos sanos e iniciar de nuevo la esquizogonia. Tras la invasión del eritrocito, algunos parásitos pueden diferenciarse a gametocitos masculino y femenino (gametocitogénesis o gametogénesis) denominados microgametocitos o macrogametocitos, respectivamente, que son las formas sexuales del parásito e infectantes para la hembra del mosquito (Anopheles), tras la picadura de éste a un individuo infectado con Plasmodium. Después de estos eventos los gametocitos continúan su diferenciación en el interior del intestino del mosquito hasta convertirse en gametos, microgametos o macrogametos, según sea el caso.

Más tarde se realiza la fecundación entre los gametos, lo que originará un cigoto que se transformará en oocineto, forma móvil capaz de atravesar la pared intestinal del mosquito para que en la parte externa del intestino se diferencie en ooquiste. En el ooquiste se lleva a cabo la síntesis del DNA seguida de una gran cantidad de divisiones celulares que generan miles de esporozoítos, los cuales migran hacia la glándula salival del mosquito, donde sufren modificaciones que los preparan para infectar al siguiente huésped: el humano. Adicionalmente al ciclo de vida del parásito, Plasmodium también puede infectar a la gente a través de transfusiones de sangre, ya que el parásito es capaz de sobrevivir hasta por dos semanas en la sangre refrigerada. En estos casos se transmiten las formas eritrocitarias, por lo que las personas infectadas no tendrán ciclo exoeritrocitario, denominado hepático.

Otra forma de transmisión, aunque poco probable, es que el mosquito anofelino sea transportado de un lugar a otro (p. ej., en un avión procedente de una zona endémica) y sea llevado a una región en la que no existía la enfermedad, con su consecuente expansión (Miller et al., 1994; Clark, Schofield, 2000). Es posible que ocurra la transmisión congénita, pues una mujer embarazada con parasitemia puede transmitir al feto los parásitos intraeritocíticos vía trasplacentaria.

La morbilidad y mortalidad relacionadas con el paludismo se deben en buena medida a las propiedades de adhesión que adquieren los eritrocitos infectados (EI) por P. falciparum. Los EI son capaces de unirse a las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos mediante un fenómeno de adhesión conocido como citoadherencia; de esta forma los EI quedan secuestrados en el endotelio vascular.

Unas pequeñas protuberancias electrodensas, conocidas como knobs, median esta adhesión y se encuentran en la superficie de los eritrocitos infectados por trofozoítos y esquizontes. Los knobs están ausentes en los eritrocitos infectados por las formas de anillo del parásito, por lo que éste es el único estadio que se encuentra en sangre circulante. La citoadherencia de los EI a la célula endotelial del humano confiere dos ventajas de supervivencia del parásito: a) un ambiente microaerofílico ideal para su maduración y b) elusión de la acción del bazo para no ser destruido. Además del fenómeno de secuestro, los EI pueden adherirse a través de los knobs con eritrocitos no infectados para formar rosetas, o bien unirse a otros EI y constituir complejos de autoaglutinación.

El secuestro de los EI, el de las rosetas y el de los complejos de autoaglutinación a los receptores presentes en las células endoteliales de los capilares que irrigan ciertos órganos conducen a trombos que ocasionan la alteración del flujo sanguíneo, lo que promueve las disfunciones metabólicas que producen las principales manifestaciones de la enfermedad. Por ejemplo, si este secuestro ocurre en la placenta, se desarrolla el paludismo maternal; si se presenta en el pulmón, da origen al edema pulmonar, y si sucede en el endotelio del cerebro, conduce al desarrollo de paludismo cerebral (Craig, Scherf, 2001; Scherf et al., 2008) (figura 16-2).

Ligandos de citoadherencia de los eritrocitos infectados a las células endoteliales

Debido a su papel central en la patogenia, la citoadherencia ha sido objeto de muchos estudios. Se sabe que la unión de los EI a las células endoteliales se realiza de manera específica mediante la unión entre moléculas derivadas del parásito, que se encuentran en los knobs (ligandos), y las proteínas que se expresan sobre la superficie de las células endoteliales (receptores). Algunos ejemplos de estos receptores son ICAM-1, CD36, CSA, TSP y VCAM-1. El ligando es una proteína de membrana presente en la superficie del eritrocito infectado por P. falciparum denominada PfEMP-1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1). Dicha proteína tiene peso molecular variable, es insoluble en detergente y altamente sensible a la digestión con tripsina. Además, PfEMP-1 tiene función dual, ya que interviene en la citoadherencia y la variación antigénica; es decir, P. falciparum evade la respuesta inmune de su huésped al variar en cada punto máximo de parasitemia a la proteína PfEMP-1.

Recientemente se han identificado tres nuevas proteínas transmembranales denominadas rifinas, stevor y Pfmc-2TM en la superficie del eritrocito infectado, las cuales, al igual que PfEMP-1, varían en cada pico de parasitemia. Ello sugiere que esas nuevas proteínas están sujetas a una presión inmune directa y, por tanto, participan en la variación antigénica (Scherf A et al., 2008).

Las infecciones por Plasmodium inducen un amplio espectro de síntomas en el humano, desde parasitemias asintomáticas hasta enfermedades graves con resultados fatales. P. vivax, P. ovale y P. malariae causan con frecuencia las enfermedades menos peligrosas. Hasta la fecha, prácticamente toda la mortalidad en el mundo se vincula a P. falciparum. Las manifestaciones clínicas que se producen en personas que por primera vez adquieren la infección son similares al inicio de otros procesos de infección generalizada, como fiebre, malestar general, cefalea, nauseas y vómito, por lo que difícilmente en esta etapa el médico sospecha de una infección producida por Plasmodium.

Después de algunos días empiezan a ocurrir los accesos palúdicos durante un determinado momento del día y tienen una duración de aproximadamente 60 minutos: en un inicio, el paciente siente una sensación de frío intenso que le provoca escalofríos, adopta una posición fetal, castañetea los dientes y necesita abrigo. Este periodo dura pocas horas y se acompaña de una caída de la presión, aceleración del pulso, cefalea, náuseas y vómito. A esto le sigue una sensación de calor; de hecho, se han presentado temperaturas de más de 38 °C; el enfermo puede delirar y presentar sed intensa. Finalmente aparece el sudor generalizado y sensación de alivio; la orina se torna amarilla cetrina y el paciente queda con una sensación de debilidad. Todo el acceso puede extenderse de 8 a 12 horas. Cada acceso palúdico ocurre en tiempos variables, según las especies; así P. vivax, P. falciparum y P. ovale producen accesos cada 48 horas, por lo que se les denomina fiebres tercianas, en tanto que a la producida por P. malariae se le llama cuartana, pues ocurre cada 72 horas.

El hecho de que los EI tienden a adherirse al endotelio presente en los vasos sanguíneos conduce a que, además de los accesos palúdicos, ocurran manifestaciones cerebrales, renales, anemia grave y otras, por lo que en este momento el paciente ya presenta un cuadro de paludismo grave o complicado y requiere de un manejo terapéutico apropiado (Miller et al., 1994; Clark, Schofield, 2000). Esto se presenta en las infecciones por Plasmodium falciparum, por lo que a la fiebre producida por esta especie se le conoce como fiebre maligna, a diferencia por la producida por las otras tres especies, a la cual se denomina fiebre benigna.

Anemia grave

Es la complicación secundaria más común a Plasmodium y se debe a la destrucción del eritrocito infectado en las fases tardías del ciclo asexual y las afecciones en bazo o médula ósea, o ambas cosas. De esta forma la lisis masiva eritrocitos infectados (EI) conduce a la disminución de los eritrocitos.

Paludismo cerebral

Dicha enfermedad surge como efecto de la unión de los EI a las células endoteliales del cerebro. Los pacientes con paludismo cerebral muestran cantidades elevadas de ICAM-1, receptor de trombina y CD36, a los que se unen los EI y ello ocasiona hipoxia local, convulsiones, estupor y coma.

Complicaciones metabólicas

Las complicaciones metabólicas producidas por infección con P. falciparum son la acidosis respiratoria y la hipoglucemia, sobre todo en pacientes tratados con quinina. En la mayoría de los casos la acidosis metabólica se acompaña de altos niveles de lactato. Desde el punto de vista clínico, los factores que parecen ser importantes en esta afección son la reducción de volumen de eritrocitos circulantes y, por tanto, menor capacidad de transportar oxígeno.

Insuficiencia renal

Los cambios patológicos de la insuficiencia renal en infecciones producidas por P. falciparum provocan necrosis tubular aguda; esto es más común en personas tratadas con quinina.

Edema pulmonar

El edema pulmonar semeja el cuadro observado por una sepsis consecutiva a bacterias gramnegativas.

Paludismo maternal

Esta anomalía se explica en parte por la infección local en la placenta, dado que los EI quedan secuestrados en ella a través del receptor condroitín sulfato A (CSA), muy enriquecido en este órgano. La consecuencia de este secuestro es un pobre crecimiento fetal que conduce a que los bebés tengan bajo peso corporal al nacer o a que las madres sufran abortos espontáneos. Se ha señalado parasitemia elevada en gestantes, sobre todo en primíparas, en el tercer trimestre del embarazo, lo que guardaría atenuación con la respuesta inmunitaria durante la gestación.

El aborto y el parto prematuros suelen estar relacionados con los accesos palúdicos. La placenta por lo general contiene vasos congestivos con glóbulos rojos parasitados, lo cual puede alterar la función del feto y ser causante de muerte fetal o aborto: estas alteraciones son notorias en el lado maternal de la placenta, pues en su lado fetal no se observan parásitos.

Durante el ciclo eritrocítico, productos solubles de Plasmodium spp. actúan como toxinas y estimulan a los macrófagos para liberar citocinas proinflamatorias (p. ej., el factor de necrosis tumoral α [TNF-α] e IL-1). Estas moléculas inciden sobre muchos otros sistemas celulares, como el endotelio vascular. Además, antígenos del parásito estimulan a las células T para que produzcan interferón γ (IFN-γ) y otras citocinas que otra vez conducen a la producción de TNF-α. Ambas citocinas, IFN-γ y TNF-α, tienen función importante en el desarrollo de la anemia diseritropoyética y la sobreexpresión del receptor endotelial ICAM-1. El incremento de la expresión de ICAM-1 en el cerebro conduce a un mayor secuestro de los EI, hipoxia, coma y muerte por paludismo cerebral. Con base en lo anterior, se ha propuesto que el paludismo grave es resultado de varios sucesos: a) inducción de las citocinas a través de las toxinas liberadas por el parásito; b) incremento de la expresión y redistribución de los receptores endoteliales, ya sea por el parásito per se o a través de las citocinas; c) bloqueo del flujo sanguíneo, y d) daño grave en el órgano afectado (Miller et al., 1994; Clark, Schofield, 2000).

Si bien el secuestro de los EI a las células endoteliales es un mecanismo importante que le permite sobrevivir en su huésped y evitar su eliminación en el bazo, P. falciparum desarrolló un segundo mecanismo para mejorar su supervivencia y proliferación en el huésped. Se trata de la variación antigénica, una modalidad que diversos organismos (bacterias, virus y parásitos) emplean para contrarrestar la reacción inmunitaria de su huésped al reemplazar de manera regular los antígenos que exponen en su superficie, con lo que eluden el ataque del sistema inmunitario del huésped.

Cabe preguntar, sin embargo, ¿por qué un parásito intracelular revela su presencia al sistema inmunitario del huésped al insertar sus propias proteínas en la membrana del eritrocito que infecta? Esta acción, aparentemente suicida, no lo es; al contrario, es indispensable para que a través de PfEMP-1 los EI reconozcan al receptor endotelial y de esta forma queden secuestrados, con lo que evitan su destrucción en el bazo. La proteína PfEMP-1 varía en una proporción de 2% por generación, tasa de recambio suficiente para impedir su reconocimiento y subsecuente destrucción. Esto produce elevaciones de parasitemia caracterizadas por la presencia de una proteína PfEMP-1 diferente.

Tal variación no ocurre sólo durante la infección en el huésped, sino también de modo espontáneo en un cultivo de parásitos in vitro en ausencia de presión del sistema inmunitario. Los mecanismos moleculares que controlan la variación antigénica han comenzado a dilucidarse y se sabe que a la proteína PfEMP-1 la codifica una familia multigénica denominada var. Los 60 miembros de esta familia están distribuidos en las regiones centrales de los 14 cromosomas del parásito, pero principalmente en su región subtelomérica. La regulación de la expresión de los genes var ocurre a nivel transcripcional, en donde un solo gen se encuentra transcripcionalmente activo, mientras que los 59 restantes no. La expresión de estos genes no requiere rearreglos genómicos, es decir, la activación ocurre in situ, sin importar cuál sea su ubicación en el cromosoma (Kyes S. et al., 2001; Scherf A. et al., 2008).

El paludismo es considerado como la primera parasitosis a nivel mundial debido a que todos los años causa la muerte de 1.5 a 2.7 millones de personas en todo el mundo (OMS, 2008). La mortalidad secundaria al paludismo se explica porque el diagnóstico es poco acertado y sus principales manifestaciones clínicas (como fiebre, cefalea y náuseas) se confunden con los síntomas de otros padecimientos, como el resfriado común. Si esta enfermedad no se diagnostica bien, sobre todo la que produce P. falciparum, puede progresar a formas más graves que pueden ser fatales. Por esta razón, el establecimiento y empleo de métodos que permitan establecer un diagnóstico rápido y certero son prioritarias.

El método más utilizado para el diagnóstico del paludismo es la técnica del frotis de sangre; para esta modalidad se coloca una gota de sangre infectada en un portaobjetos limpio. Con una segunda lámina se esparce una película muy fina de sangre, debe dejarse secar, fijarse, colorearse con Giemsa y observarla al microscopio. Este método permite conocer el grado de parasitemia del individuo y mediante análisis morfológico de los parásitos presentes en las muestras se puede diagnosticar la especie.

Dicha información es importante en el momento de precisar el diagnóstico e indicar el tratamiento de la enfermedad. Una desventaja es su escasa sensibilidad, puesto que se requiere una parasitemia mínima de 50 parásitos/µl de sangre. En un intento por mejorar la detección de parásitos en un frotis, se han ideado las técnicas de inmunofluorescencia, en las cuales se le añaden al frotis colorantes fluorescentes que tienen afinidad por los ácidos nucleicos; algunos ejemplos de estos colorantes son el naranja de acridina y la purina de benzocarboxilo. Este método funciona muy bien para P. falciparum, pero no para las otras especies que infectan al humano (López et al., 2001).

La técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) no es un método rápido de diagnóstico, ya que consume más de una hora en comparación con el frotis, que sólo requiere de 20 minutos. Sin embargo, su ventaja radica en su sensibilidad porque con ella se pueden detectar cinco o menos parásitos/µl de sangre. Otra ventaja de esta técnica es que modificaciones de ésta, como la PCR anidada o la PCR múltiple, permiten determinar con bastante certeza la especie de Plasmodium al amplificar la subunidad grande DEL rna ribosómico y el gen de la proteína del circunesporozoíto (Bouergeois et al., 2009).

En fechas recientes salieron al mercado técnicas de diagnóstico rápidas (PDR) no microscópicas, como los Dipstick (tira reactiva). Entre ellas se incluyen las inmunocromatografías ICT-Malaria, OptiMAL y Determine. Todas estas pruebas se basan en la detección de la proteína rica en histidina (HRP) específicas de las infecciones producidas por P. falciparum o la enzima deshidrogenasa láctica o aldolasa, las cuales están presentes en las cuatro especies que causan el paludismo en el humano.

Recientemente se han desarrollado algunos métodos de Dipstick para diagnosticar a las otras especies de Plasmodium, pero hasta ahora los resultados no son del todo alentadores. La ventaja del empleo de estas pruebas es que son muy fáciles de realizar en lugares en donde por problemas de infraestructura no es posible llevar a cabo la prueba de gota gruesa, quizá porque no es factible el uso de un microscopio. Pero de ninguna forma sustituyen al frotis, pues se ha encontrado que la prueba de Dipstick en ocasiones da falsos negativos y no es cuantitativa, de modo que pueden pasar inadvertidos casos de paludismo, lo cual retrasa el diagnóstico (Moody, 2002; Arrópide et al., 2006; Perkins, Bell, 2008).

La detección de anticuerpos anti-P. falciparum en el suero de los pacientes tiene una baja sensibilidad para el diagnóstico del paludismo. Se utiliza en determinados casos en los que la microscopia es negativa por la toma de medicamentos o en los bancos de sangre. La técnica habitual es una inmunofluorescencia (P. falciparum-spot IF) (Arrópide et al., 2006).

Algunos de los fármacos antipalúdicos incluyen doxiciclina, proguanilo, pirimetamina y primaquina, que destruyen a los parásitos que se encuentran en el hígado. Por su parte, cloroquina (CQ), quinina, sulfadoxipirimetamina (SP) y meflo quina (MFQ) actúan sobre los parásitos que infectan a los glóbulos rojos (Eastman, Fidock, 2009). Sin embargo, Plasmodium ha desarrollado resistencia a estos agentes químicos. La consecuencia de esto ha sido una nueva elevación en los índices de morbilidad y mortalidad de la enfermedad a nivel mundial, por lo que se ha enfatizado la necesidad de buscar fármacos efectivos contra el parásito y establecer nuevas conductas que permitan erradicar esta parasitosis. La OMS recomienda que cualquier país que enfrente la resistencia a su terapia antipalúdica de primera línea de un solo fármaco, la cambie por la terapia combinada, de preferencia usando artemisinina (ART), sustancia extraída de la planta Artemisia annua, empleada en la medicina tradicional china.

La ART ha mostrado una eliminación más rápida de las formas parasitarias en sangre; este compuesto es una lactona sesquiterpénica que se cree que produce daños mediados por radicales libres al microorganismo que causa el paludismo. Algunos derivados de la ART son el artemeter (ATM, artemether), el artesunato (AS) o la dihidroartemisina (DHA) y, en el humano, todas estas sustancias alcanzan rápidamente un nivel plasmático elevado que conduce a la eliminación del parásito en un periodo de una a tres horas. Sin embargo, es necesario que el efecto antimalárico se conserve por más tiempo en los pacientes por lo que actualmente se ha implementado una terapia que combina el uso de ART o alguno de sus derivados con fármacos que presentan un efecto de mayor duración, aunque menos efectivo contra el parásito en el organismo. A este tipo de tratamiento se le llama terapia combinada basada en artemisina (TCA). En la actualidad se recomiendan cuatro esquemas de TCA: artemeter-lumefantrina (Coartem ®), amodiaquina artesunato, artesunato-SP y mefloquina-artesunato (Perkins, Bell, 2008; Eastman, Fidock, 2009).

Sin embargo, los cambios en las políticas farmacológicas son lentos y costosos. La mayor desventaja de la adopción de la TCA como tratamiento antipalúdico de primera línea en la mayoría de los países, ha sido que su costo es ocho a 10 veces más alto que sólo la cloroquina o el SP. A fin de eliminar el paludismo en zonas en donde la enfermedad es producida por P. vivax o P. ovale, se requiere del desarrollo de pruebas que detecten hipnozoítos; esto ayudaría a un mejor empleo de la droga 8-aminoquinolona que los destruye (Eastman, Fidock, 2009) (cuadro 16-1).

En áreas donde hay infecciones con P. vivax y éste es resistente a cloroquina, el tratamiento es con mefloquina o atovaquona/proguanil, seguido de fosfato de primaquina, 30 mg/día por 14 días, y en los niños 0.6 mg/kg/día por 14 días. Como tratamiento alternativo, cloroquina a 25 mg/kg en tres dosis durante 48 horas en adultos y en niños; o bien sulfato de quinina a 650 mg c/8 h por tres a siete días, y en niños es de 30 mg/kg/día en tres dosis, de tres a siete días más doxiciclina a 100 mg/día por siete días, o en niños 4 mg/kg/día en dos dosis por siete días. Como tratamiento preventivo se administra atovaquona/proguanil, doxiciclina, mefloquina o fosfato de primaquina. En casos de recaídas se administra fosfato de primaquina.

El control del paludismo se ha realizado sobre todo a dos niveles: a) empleo de medicamentos antipalúdicos que actúan de manera directa sobre el parásito para prevenir el comienzo de la enfermedad, detener su avance en pacientes infectados y atenuar la transmisión de la enfermedad en las poblaciones, y b) aplicación de insecticidas que dañan al vector (OMS, 2008).

A fin de evitar el riesgo de adquirir el paludismo se han instituido tres medidas: a) eliminar los cuerpos de agua o los charcos en los cuales se pueden desarrollar las larvas del mosquito Anopheles; b) erradicar las larvas mediante el empleo de larvicidas químicos o métodos biológicos, por ejemplo, el uso de pescados larvívoros, como Gambusia o Lebistes, y c) reducir el contacto de las personas con el mosquito mediante la utilización de ropa protectora, repelentes y uso de mallas de alambre fino o mosquiteros en las camas (OMS, 2008).

En cuanto a los viajeros a zonas en donde el paludismo es endémico y cuya estancia será prolongada (meses), se recomienda un régimen profiláctico que debe comenzar una a dos semanas antes de viajar (un día antes si se trata del proguanil y doxiciclina), y debe continuar durante todo el tiempo que permanezca en la zona palúdica, además de prolongarlo durante cuatro semanas después de su retorno. Los viajeros de estancias cortas y muy frecuentes, como los periodistas, negociantes, tripulaciones aéreas, etc., pueden beneficiarse más de seguir las medidas de protección y autotratamiento que una profilaxis regulada (Turriente, López-Vélez, 2000).

Según el riesgo de aparición de resistencia a los antipalúdicos, la OMS ha establecido diversas áreas geográficas, denominadas A, B y C (figura 16-3). La zona A comprende áreas palúdicas que están libres de resistencia a la cloroquina. Los países incluidos en la zona B son aquellos donde sí se ha descrito esta resistencia. Por último, la zona C se refiere a áreas con multirresistencia a los antipalúdicos. La OMS recomienda cloroquina para la zona A, cloroquina-proguanil para la zona B y mefloquina, cloroquina-proguanil o doxiciclina (en la frontera de Tailandia-Camboya-Myanmar) para la zona C. El Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda cloroquina para la zona A, mefloquina para la zona B y mefloquina o doxiciclina (en la frontera de Tailandia/Camboya/Myanmar) para la zona C. En cualquiera de las zonas donde el riesgo de transmisión sea muy bajo (urbes de América Central y del Sur y Asia) no se recomienda ninguna profilaxis. Es rara la presencia de P. falciparum multirresistente fuera de la frontera ya mencionada. Se ha descrito P. vivax resistente a cloroquina en Papúa-Nueva Guinea, Irian Jaya, Vanuatu, Myanmar y Guayana (Turriente, López-Vélez, 2000).

El paludismo es considerado como la zoonosis más común y grave del mundo; en el pasado la enfermedad se encontraba extremadamente dispersa en el planeta. Ahora está confinada a las áreas tropicales más pobres de África, Asia y América Latina. El paludismo es endémico en 91 países, con pequeñas áreas de transmisión en ocho países más. De las cuatro especies de Plasmodium que infectan al humano, P. vivax es el que posee mayor diseminación y el que se localiza más a menudo en regiones templadas del mundo. P. falciparum produce las formas más graves de paludismo y es el más extendido en África, el sur del Sahara y los trópicos. P. ovale se localiza casi de manera exclusiva en África tropical; por último, P. malariae está presente en África, Sudamérica y un área de Nueva Guinea.

De acuerdo con la OMS, alrededor de la mitad de la población mundial (3 300 millones de personas) está en riesgo de contraer la enfermedad. Durante 2006 se registraron 247 millones de casos agudos de paludismo en el mundo, de los cuales 86% ocurrieron en África. El reporte mundial de esta enfermedad registró que de todos estos casos que ocurrieron durante 2006, 91% (230 millones) fue ocasionado por P. falciparum. Es un parásito que provocó 881 000 muertes, de las cuales 85% correspondieron a niños menores de cinco años. Aunque el continente africano es el más afectado (particularmente en la región subsahariana), se calcula que más de un tercio de los casos de paludismo clínico se producen en Asia y un 3% en el continente americano. El costo aproximado para controlar de manera eficaz este padecimiento en los 109 países endémicos a esta enfermedad es de 3 200 millones de dólares (Estados Unidos) por año (Breman, 2004; Snow et al., 2005; Conway, 2007; Collins, Jeffery, 2007).

En el continente americano, aproximadamente tres de cada 10 habitantes presentan algún riesgo de contraer paludismo y la incidencia de la enfermedad durante 2004 fue de 882 361 casos agudos y 156 defunciones (Organización Panamericana de la Salud [OPS], 2006).

En México, 58% de la superficie del territorio nacional corresponde a zonas endémicas al paludismo. Las áreas de alto riesgo comprenden los estados de Chiapas, Tabasco, Campeche, Quintana Roo, Sinaloa, Chihuahua, Durango y Sonora. Durante las pasadas dos décadas el número de casos reportados en México disminuyó en 97%, de tal manera que en 2004 sólo se reportaron 3 406 casos, de los cuales 98.5% correspondió a P. vivax y sólo 1.5% a P. falciparum (OPS, 2006).