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Desde la penetración de las cercarias hasta el estadio adulto ocurren una serie de eventos fisiopatológicos que condicionan las manifestaciones clínicas de la enfermedad. La penetración de la piel por las cercarias y su inmediata transformación en esquistosómulos se expresa como una respuesta de tipo alérgica denominada dermatitis cercariana (fase inicial). Esta reacción es más intensa con las especies de aves, en las que hay muerte de las cercarias/esquistosómulo en la piel sin haber progresión ulterior al estadio adulto. La fase de maduración del esquistosómulo al estadio adulto (fase prepatente) por lo general no se traduce en patología, excepto cuando se trata de infecciones masivas en las cuales los antígenos de excreción-secreción circulantes de los esquistosómulos y de los huevos al comienzo de la oviposición condicionan una respuesta inmunitaria que se traduce en fiebre, fatiga, malestar general y tos, denominada fiebre de Katayama.
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Si bien los vermes adultos llegan a consumir cantidades considerables de sangre, uno de los condicionantes de la anemia, su función patogénica es secundaria. Los huevos son los principales causantes de la patología, al condicionar la formación del granuloma bilharziano (figura 26-3), evento central de la inmunopatología de la esquistosomosis y cuya expresión clínica dependerá de los tejidos más afectados: intestino (esquistosomosis intestinal), hígado (esquistosomosis hepatointestinal y hepatoesplénica), sistema genitourinario (esquistosomosis genitourinaria), y con menor frecuencia alteraciones pulmonares y neurológicas. Una vez depositados por las hembras, los huevos tienen tres destinos: pasar a la luz intestinal o vesical para cumplir la función de dispersión y transmisión, quedarse atrapados en la mucosa de estos órganos o ser embolizados al hígado.
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En la fase aguda se observa formación de microabscesos en pared intestinal o vesical, los cuales se rompen liberando los huevos a la luz, acompañándose de cuadros de diarreas sanguinolentas y disentería o hematuria, las cuales van cediendo de manera progresiva. En el hígado ocurre la mayor patología de la infección parasitaria. La obstrucción derivada de la presencia de los huevos no sólo se debe a su atascamiento en la circulación portal intrahepática y consiguiente formación de granulomas, sino además a la flebitis de los vasos cercanos a los granulomas y su progresiva fibrosis, que condiciona la llamada “fibrosis en tallo de pipa” o “fibrosis de Zimmer”, típica de la esquistosomosis. El impacto es mayor a nivel hepático ante la sumatoria de granulomas que van bloqueando la circulación portal y el drenaje de las venas colaterales (esplénica, mesentéricas, esofágicas y hemorroidales), con lo que se establece la hipertensión portal en la fase crónica.
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El granuloma inicialmente está conformado por un infiltrado eosinofílico (TH2), el cual es progresivamente invadido por linfocitos, células gigantes y fibroblastos (TH1); estos últimos producen colágeno y otras moléculas de la matriz extracelular, provocando la fibrosis de los tejidos infestados. Al pasar el tiempo, el volumen del granuloma se reduce por mecanismos inmunorregulatorios inducidos por el propio parásito, disminuyendo los eventos inmunopatológicos y permitiendo una mayor sobrevida del hospedador. A diferencia de la cirrosis hepática, en la esquistosomosis no existe la retracción de las fibras de colágeno. Al no retraerse las “cicatrices”, se altera poco la arquitectura hepática, persistiendo el flujo arterial y la nutrición de los hepatocitos y, por ende, el funcionalismo de este órgano, a diferencia de la cirrosis, que conlleva a la insuficiencia hepática de modo temprano.
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Respuesta inmune protectora
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Hay evidencias experimentales y epidemiológicas de la existencia de mecanismos protectores en la esquistosomosis. Los animales infectados son resistentes a nuevas infecciones. El proceso denominado “inmunidad concomitante” consiste en la incapacidad para destruir los gusanos ya instalados, mientras que se eliminan los nuevos estadios larvarios que tratan de invadir al hospedador infectado. Algo similar se ha observado en personas expuestas a reinfecciones, particularmente postratamiento. Esta resistencia es mayor en los adultos, en quienes por lo común tanto las prevalencias como las cargas parasitarias son menores que en los niños. Si bien existen mecanismos de defensa no bien conocidos, en general se acepta que la inmunidad protectora está dirigida principalmente contra los esquistosómulos, siendo el periodo de mayor susceptibilidad al ataque de la respuesta inmune protectora hasta 72 horas tras la penetración de las cercarias, pues de allí en adelante el esquistosómulo desarrolla una serie de mecanismos de evasión que le permiten continuar su ciclo evolutivo (figura 26-4).
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En el caso de los vermes adultos sólo se ha podido demostrar una inmunidad antifecundidad, que al decrecer la producción de huevos disminuye la patología. La respuesta inmunoprotectora es predominantemente TH2. Los elementos participantes de esta respuesta son anticuerpos de las clases IgG (IgG1 e IgG3), IgM, IgE e IgA. Las IgM e IgG tienen una función dual, ya que pueden actuar como anticuerpo protector y como bloqueador, como en el caso de los isotipos IgG2 e IgG4, que funcionan como anticuerpos bloqueadores y que corresponden a los isotipos predominantes en niños, lo que justifica su mayor susceptibilidad. El complemento vinculado con algunos de estos isotipos ayuda a lesionar el tegumento de los esquistosómulos. Las células participantes son los eosinófilos, macrófagos, plaquetas, mastocitos y neutrófilos. Este proceso se denomina mecanismo de citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos (ADCC, del inglés antibody dependent cell citotoxicity). Ciertos mediadores dependientes de una respuesta de tipo TH1, TNF-alfa y óxido nítrico producido por las células endoteliales (en especial pulmón) parecen desempeñar una función secundaria en la destrucción de los esquistosómulos en su tránsito desde la piel hasta el hígado.
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Mecanismos de evasión de la respuesta inmune
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Este hemoparásito es uno de los organismos que ha desarrollado los mecanismos más sofisticados de evasión conocidos, lo cual le permite vivir por años (hasta 30 o más) en el lecho vascular, rodeado de todo el arsenal inmunológico. A partir de las 72 horas de la penetración, el esquistosómulo adquiere las siguientes propiedades que lo hacen casi invulnerable: adquisición de una doble membrana plasmática, producción de PG2 (prostaglandina que inmoviliza las células de Langerhans que pretenden atacarlo) y la producción de dos enzimas: la glutatión-peroxidasa y la superóxido dismutasa, neutralizadoras de los radicales de oxígeno tóxicos para el tegumento de este estadio.
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En su periodo adulto este parásito exhibe un arsenal defensivo muy eficiente conformado por los siguientes mecanismos: secreción-excreción de antígenos solubles consumidores de anticuerpos, los cuales al dispersarse no lo afectan; disfraz antigénico que produce moléculas similares a las de su hospedero y toma de él moléculas (grupos sanguíneos, fibronectina, albúmina, etc.) con las que se recubre y esconde elementos esenciales para el parásito; doble membrana plasmática (heptalaminar), que le permite desprender su capa externa cuando se fijan anticuerpos y así evitar su perforación al fijar complemento; disponer de proteasas en su superficie con capacidad de digerir los anticuerpos que se fijen en la membrana plasmática y, por último, un grupo de enzimas (glutatión-peroxidasa, superóxido-dismutasa, etc.) con capacidad de neutralizar los radicales de oxígeno, tóxicos para el verme adulto.
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A pesar de todas las estrategias defensivas del parásito, se trabaja sobre blancos potenciales para el desarrollo de vacunas. La glutatión-S-transferasa, la triosa-fosfato-isomerasa, la asparaginil-endopeptidasa, la gliceraldehído-3-fosfato-dehidrogenasa, la proteína de unión a los ácidos grasos, la paramiosina y la tioredoxina, entre otras, son moléculas funcionales en estudio (en su mayor parte enzimas), algunas con moderada capacidad protectiva.