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El descubrimiento y desarrollo de medicamentos es un proceso complejo, largo, costoso y riesgoso.
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Complejo porque requiere de la integración del conocimiento de muchas áreas, que van desde la química, la biología, la genética, la robótica y las ciencias de la información. Costoso y largo porque se requiere de una importante inversión económica que debe sustentarse durante el mucho tiempo que lleva la investigación y el desarrollo del fármaco; a una compañía farmacéutica le toma en promedio 15 años de diseño, investigación y una inversión de alrededor de 880 millones de dólares (Estados Unidos) tan sólo para generar un medicamento exitoso, de modo que si una compañía farmacéutica lanza en promedio menos de un medicamento al año, con ventas de más de 350 millones de dólares (Estados Unidos), parece no ser un negocio redituable. Riesgoso, porque de 10 moléculas que entran en la fase de experimentación clínica, una sola podrá ser exitosa.
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A este respecto, para llegar al desarrollo del medicamento exitoso habrían de haberse recorrido etapas diferentes, como las que se muestran en la figura 40-1; si se parte de cerca de 1040 moléculas, la eliminación de muchas de ellas tendrá que llevarse a cabo mediante varias estrategias, como la química de combinación en la que se podrían evaluar de 104 a 105 moléculas, muchas de las cuales, por las decisiones que se tomaron en relación con la química medicinal, así como las pruebas in vitro e in vivo, llegarían a evaluarse hasta 10 moléculas, de las que una de ellas llegará a ser un medicamento útil (Revah, 2002). Este largo recorrido se debe a que existen diferentes “cuellos de botella” a lo largo del proceso, lo cual es un impedimento significativo para alcanzar el desarrollo de nuevos fármacos.
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Entre los obstáculos destacan toxicidad, mutagenicidad, poca solubilidad, fácil metabolización, etc.; sin embargo, se considera que estos tiempos de diseño, conocimiento, síntesis y valoración de compuestos con potencial antiparasitario podrían verse disminuidos con base en la cantidad de conocimientos que se obtuvieron de 20 años a la fecha (Chapal et al., 2004), en la comprensión de la bioquímica y la biología celular y molecular de los patógenos (Fairlamb et al., 2003), así como en la obtención de conocimientos nuevos por la utilización de tecnologías de vanguardia dentro de los campos de la farmacología molecular, biología celular, genómica, proteómica, quimioinformática y modelaje molecular. Además de integrar los conocimientos que ofrecen los campos de estudio mencionados, dentro de ellos tendrá que buscarse la manera de asociar la experiencia lograda, tanto para el desarrollo como para la aplicación de los fármacos de uso clínico actual (Nwaka, 2007).
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La posibilidad de mejorar los fármacos que se usan en la actualidad se relaciona con el desconocimiento del mecanismo de acción de varios de ellos; de hecho, para algunos aún se desconoce el sitio exacto de su acción o su proteína blanco (por ejemplo, PZQ y NTZ); esto implica que muchos de los compuestos y derivados que se preparan sólo contemplaban resolver problemas que se vinculan con su solubilidad, estabilidad, presentación y forma de administración, y no se ha buscado a conciencia cuál es su blanco farmacológico o si existe otro alternativo en el que la eficiencia del fármaco sea mejor. Eso implica que muchos fármacos antiparasitarios de uso actual en clínica se empleen, de manera empírica, sólo basados en ese tipo de experiencia.
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Independientemente de si lo que se busca es rediseñar un compuesto con acción farmacológica antiparasitaria o desarrollar uno nuevo diferente, es preciso aplicar conocimientos nuevos y tecnología de vanguardia como lo ya mencionado. Ya es posible determinar mediante modelos experimentales la manera en que se establecen algunas de las relaciones huésped-parásito; se pueden evaluar en forma directa los efectos de los compuestos sobre los parásitos completos y vivos; asimismo, mediante sistemas de videomicroscopia es posible vigilar los cambios que se presentan en los parásitos; con técnicas como microscopia confocal o de luz se puede determinar qué estructuras de los tejidos de los parásitos sufren cambios por los compuestos; es factible determinar el daño a nivel ultraestructural del efecto que se produce en los parásitos y, recientemente, con la introducción del análisis proteómico (estudio de la expresión de todas las proteínas en un momento determinado), se puede establecer qué cambios en la expresión de las proteínas se presentan por los efectos de los compuestos.
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Sumado a ello, la determinación del tipo de proteínas que están implicadas en la acción de los fármacos y de la identificación de las mismas mediante integraciones del conocimiento que se hayan hecho para los parásitos; en relación con su genoma, se podría determinar qué proteínas son el blanco farmacológico de los compuestos en estudio y qué cambios se inducen en ellas por los tratamientos. De hecho, con los estudios de farmacoproteómica, la combinación entre la farmacología y la proteómica, se pueden determinar cuántas y qué tipo de interacciones de proteínas se puede establecer por acción de los compuestos evaluados y con ello definir de manera exacta los sitios de acción.
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La aplicación de la información que se recopila en diferentes bases de datos, en las cuales se encuentran no sólo los genomas de los organismos, sino también de los posibles blancos farmacológicos (como lo propuesto para enfermedades infecciosas tropicales: http://tdrtargets.org/), asociados con el avance y tecnología que se logró para el desarrollo de la química medicinal, el uso del modelaje computacional que se vincula con la cristalografía y la reconstrucción tridimensional de imágenes a través de poderosas supercomputadoras, son elementos que aumentan el potencial de generar medicamentos con un diseño racional adecuado de fármacos. Es definitivo que al aplicar toda la tecnología y conocimientos indicados, los objetivos centrales se dirigen a encontrar e identificar los genes específicos que codifican, para las proteínas blanco, el procesamiento del ácido ribonucleico (RNA) al cual se somete el material genético implicado y el establecimiento de los perfiles proteicos producidos. Estos conocimientos podrían favorecer para encontrar qué genes y proteínas son los que requieren los parásitos para producir enfermedades y las patogénesis asociadas con ellas, pero también la forma de atacarlos y producir alteraciones en los mismos, de tal suerte que ya no produzcan enfermedad y puedan eliminarse.
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El desarrollo de fármacos en contra de parásitos no tendría que venir del conocimiento de posibles blancos parasitarios; más bien, podría derivarse de los conocimientos que se tienen de otros campos de enfermedades no parasitarias y las experiencias desarrolladas en estos campos podrían trasladarse y adaptarse para combatir a los parásitos. Una muestra de lo que podría lograrse con ello es la reciente introducción de fármacos que se utilizan para curar la tripanosomiosis africana y la leishmaniosis visceral, ya que éstos se desarrollaron para tratar problemas de cáncer (Nwaka, 2007). En este sentido, podrían considerarse como posibles blancos aquellas proteínas que se encontraron alteradas o afectadas por medicamentos definidos en rutas metabólicas, enzimas o proteínas estructurales, como las que constituyen al citoesqueleto de los parásitos, porque se ha demostrado que se pueden expresar específicamente en diferentes fases de desarrollo de los parásitos, como en el caso de la miosina II de T. solium (González-Malerva et al., 2004).
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Por otra parte, una estrategia que podría llevar mucho tiempo para el desarrollo de un fármaco antiparasitario es el descubrimiento de novo de una nueva entidad química y en la cual habría que echar mano de métodos de tecnología compleja como la evaluación virtual mediante quimioinformática, cristalografía de rayos X, que podrían ofrecer una aproximación al desarrollo racional de fármacos. En este sentido, la industria farmacéutica es líder en este tipo de desarrollos y estudios los cuales, en los últimos años, se han aplicado en ambientes más académicos. El desafío del descubrimiento de fármacos diseñados es generar medicamentos con formas novedosas de acción que no se habían explorado (Nwaka, 2007).
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Por lógica, emprender los métodos de estudio mencionados en busca de blancos efectivos de los parásitos no es una empresa fácil; se requiere la integración y el trabajo de grandes equipos multidisciplinarios que lo lleven a cabo (Fairlamb et al., 2003). Tales equipos, en conjunto, podrían lograr un óptimo control de las parasitosis, mejorar el conocimiento básico de la biología de los parásitos, generar mayor entendimiento de la acción de los fármacos, evitar los brotes de resistencia sabiendo qué y cómo se desarrolla mediante la ejecución de pruebas de evaluación molecular y biológica que la hagan notoria, como lo propuesto para infecciones producidas por helmintos (Wolstenholme et al., 2004).