Capítulo 40: Desarrollo de nuevos fármacos en parasitología

A pesar de los avances del mundo moderno, las enfermedades parasitarias todavía son un problema de salud que afecta la calidad de vida de gran parte de la población mundial, sobre todo en los países en vías de desarrollo. Aunque estas enfermedades no son exclusivas de tales países, también afectan en menor medida a otras poblaciones que tienen diferentes condiciones de vida. Básicamente, los problemas de salud que provocan parásitos tienen que ver con la falta de medidas sanitarias adecuadas, o bien, por falta de comprensión respecto de seguir las medidas higiénicas pertinentes.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) indica que el control de las enfermedades parasitarias mediante vacunas, o la práctica de estrategias de educación para la salud, son medidas que podrían adoptarse con éxito, sólo que a largo plazo, y aun cuando fuese factible adaptarlas, podrían no llenar las necesidades que se requieren para el control de las parasitosis. Sin embargo, también por recomendaciones de la OMS, se indica que a corto y mediano plazos la mejor alternativa para el control de estas enfermedades debe basarse en el tratamiento quimioterapéutico (Fairlamb et al., 2003), tanto para enfermedades que provocan protozoarios como helmintos.

A la fecha, hay enfermedades producidas por protozoarios para las que no hay tratamientos efectivos; además, en caso de que sean aplicados, los fármacos causan efectos secundarios graves. La situación en las parasitosis que ocasionan algunos helmintos se ha vuelto compleja, sobre todo en el caso de medicina veterinaria, ya que el empleo masivo e indiscriminado de los fármacos genera casos de resistencia por parte de los parásitos y se estima que lo mismo podría suceder en la medicina humana (Wolstenholme et al., 2004).

La falta de fármacos eficientes, la resistencia que generan, el hecho de que grandes núcleos de población no tienen acceso a los medicamentos y, en algunos casos, el costo elevado de los tratamientos quimioterapéuticos, son factores que empujan hacia la búsqueda y desarrollo de fármacos antiparasitarios más potentes, menos tóxicos, de espectro amplio y de fácil acceso a la población (WHO, 1997). En caso de lograr la obtención, producción y aplicación de fármacos con tales características, cabría la posibilidad de que se lograse contener y tratar mejor los problemas de salud que generan los parásitos (Fairlamb et al., 2003).

Desde hace más de 30 años los fármacos antiparasitarios que existen en el mercado no han experimentado una mejoría sustancial. Esto es de llamar la atención, porque a la fecha hay mejor entendimiento sobre la patología de las enfermedades parasitarias, las relaciones huésped-parásito, la fisiología y bioquímica de los parásitos, y ya se aplica el diseño racional de fármacos mediante la química medicinal. La industria farmacéutica es, sin duda, una de las más grandes industrias en el mundo, tiene un mercado en expansión, pero se enfrenta a una creciente presión para liberar cada año nuevas entidades químicas que constituyan la innovación de medicamentos con nuevos mecanismos de acción para las distintas necesidades médicas; sin embargo, el campo del descubrimiento y desarrollo de fármacos no es tan eficiente como se esperaba. La poca atención que ponen las compañías farmacéuticas en el desarrollo de los medicamentos podría tener como base los motivos comerciales o presiones de tipo político a los que se enfrentan, y ello quizá se deba a que la mayor parte de los enfermos por parasitosis viven en la pobreza.

La administración de los fármacos antiparasitarios debe tener un bajo costo, lo cual no es redituable para las compañías que los producen; las empresas anteponen que en la preparación, desarrollo y práctica de tales fármacos se ha tenido que desplegar mucha infraestructura y elevados costos. Un recuento de los productos farmacéuticos contra parásitos que existen en la actualidad permite ver que en realidad son pocos (el cuadro 40-1 muestra los que se comercializan en México) y es ilusorio esperar que con tal cantidad de productos farmacéuticos se brinde una real ayuda para curar las enfermedades parasitarias. Hay casos, como el de Estados Unidos, donde parece prevalecer la tendencia a reducir aún más la cantidad de fármacos antiparasitarios, tal y como sucedió entre 1990 y 2000 (Fairlamb et al., 2003; White, 2003).

Los fármacos antiparasitarios de uso actual no se elaboraron con base en un diseño racional de fármacos; para una gran parte de ellos aún se desconoce cuál es su mecanismo de acción o su sitio blanco y, por tales causas, asociadas con su uso indiscriminado e irracional, se generan problemas importantes relacionados con la resistencia e inefectividad que algunos presentan. Es grave la situación de que no estén disponibles los fármacos necesarios para atender parasitosis específicas y que haya lentitud en su diseño, evaluación y producción; basta ver casos como el de la enfermedad de Chagas —donde no hay tratamiento quimioterapéutico— o como en la leishmaniasis —en la que a pesar de que se producen nuevos fármacos con formulaciones de vanguardia, resultan muy agresivos para los pacientes— (Croft et al., 2006).

Todos son aspectos que demandan urgencia, atención y aplicación del conocimiento de vanguardia para el desarrollo de nuevos medicamentos (Nwaka, 2007). En este sentido y ante la falta de interés de las grandes compañías farmacéuticas, es de suma importancia el empuje que realizan instituciones como el Training in Tropical Diseases (TDR, Programa de investigaciones sobre enfermedades tropicales) de la OMS, como lo hecho para el paludismo, en lo cual pronto habría éxito en su control y tratamiento (http://www.who.int/tdr/); sin embargo, aun cuando ya se tienen compuestos diseñados de manera racional, aún no se aplican de manera que muestren su esperada acción terapéutica significativa.

De los fármacos que se emplean en México para la atención de la salud humana (PLM, 2006), según se presentan en el cuadro 40-1, hay 18 principios activos principales que se utilizan en el mercado; tres de ellos son medicamentos antiparasitarios de amplio espectro (albendazol [ABZ], mebendazol [MBZ] y nitazoxanida [NTZ]); 10, específicos para protozoarios; tres para paludismo (fosfato de cloroquina, pirimetamina y sulfato de hidroxicloroquina); uno para nematodos (clorhidrato de levamisol), y uno para cestodos (praziquantel [PZQ]). Al parecer, los productos con mayor acción terapéutica son los que se derivan de dos tipos de moléculas diferentes: dos, de la molécula del bencimidazol (ABZ y MBZ), y dos, de los 5-nitroheterociclos (MTZ y NTZ).

Sin embargo, dado que los fármacos que se muestran en el cuadro 40-1 no cumplen con todas las expectativas que se espera de ellos, se han hecho otros en los que se mezclaron diferentes principios activos; la idea de ello es lograr un mejor espectro de acción por adición de los efectos de los compuestos, con lo que se considera que se obtienen tratamientos más efectivos y agresivos contra cierto tipo de parásitos. Estos medicamentos, como se muestran en el cuadro 40-2 (PLM, 2006), existen como 12 mezclas. De todos ellos, el metronidazol (MTZ) es el principio activo que más se utiliza, porque está presente en cinco de los compuestos; nueve tienen un nitroheterociclo y siete de ellos se emplean sólo en el tratamiento de protozoarios.

Según la experiencia obtenida en los tratamientos quimioterapéuticos con estas mezclas de principios activos, la tendencia es que al mezclarlos en una combinación adecuada que permita la estabilidad de las mezclas, se obtiene éxito en el tratamiento antiparasitario; por ello, para otras parasitosis en las que el tratamiento quimioterapéutico no es eficiente, se continúan evaluando, en forma experimental, otras mezclas de principios activos. Un ejemplo de ello es la búsqueda de mayor eficiencia en el tratamiento de la neurocisticercosis, en la cual, base en el empleo del modelo experimental murino de Taenia crassiceps cepa ORF, se valora la combinación del sulfóxido de ABZ y el PZQ (Palomares et al., 2006), así como del sulfóxido de ABZ y tizoxanida que se deriva del metabolismo de la NTZ (Palomares et al., 2007). Según lo obtenido en estos estudios, los daños encontrados en los tejidos de los parásitos son graves y ello podría presentarse de manera semejante en los cisticercos T. solium, lo cual podría ser importante para el tratamiento quimioterapéutico de la neurocisticercosis. Sin embargo, aún se requiere evaluar las mezclas en los parásitos, en los pacientes y establecer si ello en realidad tiene impacto en el tratamiento farmacológico de esta parasitosis.

Otras alternativas para los tratamientos antiparasitarios mediante el empleo de los principios activos de uso actual en el mercado se basan en la experiencia clínica obtenida por su uso. Se considera que la forma tradicional de administración, aunque eficiente, tiene efecto menor al esperado y ello conduce a buscar la optimización de varios aspectos, como dosis, intervalos entre las dosis, mantenimiento de sus concentraciones séricas y uso de vehículos durante su administración. Por ejemplo, se encontró que una posibilidad de aumentar la concentración sérica del PQZ en el torrente circulatorio podría ser la coadministración del fármaco con grasas (González-Esquivel et al., 2005), o bien, se buscaron otros tipos de vehículos que podrían incrementar la cantidad de fármaco a nivel sistémico mediante su administración dentro de liposomas. El caso de anfotericina B liposómica para el tratamiento de la leishmaniosis es una de estas situaciones (Croft et al., 2006).

Sin embargo, es claro que aun cuando se tenga la experiencia de muchos años en el manejo de principios activos en contra de parásitos, y de que existan posibilidades de combinarlos de manera eficiente, o de recurrir a nuevas estrategias de administración para lograr una mejor absorción y distribución de los fármacos, el problema de las parasitosis persiste en las poblaciones afectadas porque los costos no bajan, al contrario, se incrementan por la combinación de los principios activos y no alcanzan a cubrir a toda la población afectada. En todo ello están presentes poderosos intereses económicos, mismos que impiden que la industria farmacéutica pierda interés alguno en el desarrollo de nuevos fármacos y de su introducción al mercado. Además, como se ha encontrado para algunas enfermedades parasitarias, los índices de resistencia hacia algunos de los fármacos antiparasitarios de uso actual parecen alcanzar a la población humana y, de acuerdo con ello, en pocos años tales medicamentos (aun en combinación) podrían llegar a ser ineficaces en el tratamiento de enfermedades parasitarias. Por todas estas causas es necesario que se abra la oportunidad de encontrar o rediseñar nuevas estructuras químicas con potencial antiparasitario que puedan convertirse en una medida alternativa de tratamiento para dichas enfermedades. Sin embargo, esto no es fácil por múltiples factores que se describen más adelante, pero que aun así no son impedimento alguno para que se busquen otros fármacos mejores.

El descubrimiento y desarrollo de medicamentos es un proceso complejo, largo, costoso y riesgoso.

Complejo porque requiere de la integración del conocimiento de muchas áreas, que van desde la química, la biología, la genética, la robótica y las ciencias de la información. Costoso y largo porque se requiere de una importante inversión económica que debe sustentarse durante el mucho tiempo que lleva la investigación y el desarrollo del fármaco; a una compañía farmacéutica le toma en promedio 15 años de diseño, investigación y una inversión de alrededor de 880 millones de dólares (Estados Unidos) tan sólo para generar un medicamento exitoso, de modo que si una compañía farmacéutica lanza en promedio menos de un medicamento al año, con ventas de más de 350 millones de dólares (Estados Unidos), parece no ser un negocio redituable. Riesgoso, porque de 10 moléculas que entran en la fase de experimentación clínica, una sola podrá ser exitosa.

A este respecto, para llegar al desarrollo del medicamento exitoso habrían de haberse recorrido etapas diferentes, como las que se muestran en la figura 40-1; si se parte de cerca de 10⁴⁰ moléculas, la eliminación de muchas de ellas tendrá que llevarse a cabo mediante varias estrategias, como la química de combinación en la que se podrían evaluar de 10⁴ a 10⁵ moléculas, muchas de las cuales, por las decisiones que se tomaron en relación con la química medicinal, así como las pruebas in vitro e in vivo, llegarían a evaluarse hasta 10 moléculas, de las que una de ellas llegará a ser un medicamento útil (Revah, 2002). Este largo recorrido se debe a que existen diferentes “cuellos de botella” a lo largo del proceso, lo cual es un impedimento significativo para alcanzar el desarrollo de nuevos fármacos.

Entre los obstáculos destacan toxicidad, mutagenicidad, poca solubilidad, fácil metabolización, etc.; sin embargo, se considera que estos tiempos de diseño, conocimiento, síntesis y valoración de compuestos con potencial antiparasitario podrían verse disminuidos con base en la cantidad de conocimientos que se obtuvieron de 20 años a la fecha (Chapal et al., 2004), en la comprensión de la bioquímica y la biología celular y molecular de los patógenos (Fairlamb et al., 2003), así como en la obtención de conocimientos nuevos por la utilización de tecnologías de vanguardia dentro de los campos de la farmacología molecular, biología celular, genómica, proteómica, quimioinformática y modelaje molecular. Además de integrar los conocimientos que ofrecen los campos de estudio mencionados, dentro de ellos tendrá que buscarse la manera de asociar la experiencia lograda, tanto para el desarrollo como para la aplicación de los fármacos de uso clínico actual (Nwaka, 2007).

La posibilidad de mejorar los fármacos que se usan en la actualidad se relaciona con el desconocimiento del mecanismo de acción de varios de ellos; de hecho, para algunos aún se desconoce el sitio exacto de su acción o su proteína blanco (por ejemplo, PZQ y NTZ); esto implica que muchos de los compuestos y derivados que se preparan sólo contemplaban resolver problemas que se vinculan con su solubilidad, estabilidad, presentación y forma de administración, y no se ha buscado a conciencia cuál es su blanco farmacológico o si existe otro alternativo en el que la eficiencia del fármaco sea mejor. Eso implica que muchos fármacos antiparasitarios de uso actual en clínica se empleen, de manera empírica, sólo basados en ese tipo de experiencia.

Independientemente de si lo que se busca es rediseñar un compuesto con acción farmacológica antiparasitaria o desarrollar uno nuevo diferente, es preciso aplicar conocimientos nuevos y tecnología de vanguardia como lo ya mencionado. Ya es posible determinar mediante modelos experimentales la manera en que se establecen algunas de las relaciones huésped-parásito; se pueden evaluar en forma directa los efectos de los compuestos sobre los parásitos completos y vivos; asimismo, mediante sistemas de videomicroscopia es posible vigilar los cambios que se presentan en los parásitos; con técnicas como microscopia confocal o de luz se puede determinar qué estructuras de los tejidos de los parásitos sufren cambios por los compuestos; es factible determinar el daño a nivel ultraestructural del efecto que se produce en los parásitos y, recientemente, con la introducción del análisis proteómico (estudio de la expresión de todas las proteínas en un momento determinado), se puede establecer qué cambios en la expresión de las proteínas se presentan por los efectos de los compuestos.

Sumado a ello, la determinación del tipo de proteínas que están implicadas en la acción de los fármacos y de la identificación de las mismas mediante integraciones del conocimiento que se hayan hecho para los parásitos; en relación con su genoma, se podría determinar qué proteínas son el blanco farmacológico de los compuestos en estudio y qué cambios se inducen en ellas por los tratamientos. De hecho, con los estudios de farmacoproteómica, la combinación entre la farmacología y la proteómica, se pueden determinar cuántas y qué tipo de interacciones de proteínas se puede establecer por acción de los compuestos evaluados y con ello definir de manera exacta los sitios de acción.

La aplicación de la información que se recopila en diferentes bases de datos, en las cuales se encuentran no sólo los genomas de los organismos, sino también de los posibles blancos farmacológicos (como lo propuesto para enfermedades infecciosas tropicales: http://tdrtargets.org/), asociados con el avance y tecnología que se logró para el desarrollo de la química medicinal, el uso del modelaje computacional que se vincula con la cristalografía y la reconstrucción tridimensional de imágenes a través de poderosas supercomputadoras, son elementos que aumentan el potencial de generar medicamentos con un diseño racional adecuado de fármacos. Es definitivo que al aplicar toda la tecnología y conocimientos indicados, los objetivos centrales se dirigen a encontrar e identificar los genes específicos que codifican, para las proteínas blanco, el procesamiento del ácido ribonucleico (RNA) al cual se somete el material genético implicado y el establecimiento de los perfiles proteicos producidos. Estos conocimientos podrían favorecer para encontrar qué genes y proteínas son los que requieren los parásitos para producir enfermedades y las patogénesis asociadas con ellas, pero también la forma de atacarlos y producir alteraciones en los mismos, de tal suerte que ya no produzcan enfermedad y puedan eliminarse.

El desarrollo de fármacos en contra de parásitos no tendría que venir del conocimiento de posibles blancos parasitarios; más bien, podría derivarse de los conocimientos que se tienen de otros campos de enfermedades no parasitarias y las experiencias desarrolladas en estos campos podrían trasladarse y adaptarse para combatir a los parásitos. Una muestra de lo que podría lograrse con ello es la reciente introducción de fármacos que se utilizan para curar la tripanosomiosis africana y la leishmaniosis visceral, ya que éstos se desarrollaron para tratar problemas de cáncer (Nwaka, 2007). En este sentido, podrían considerarse como posibles blancos aquellas proteínas que se encontraron alteradas o afectadas por medicamentos definidos en rutas metabólicas, enzimas o proteínas estructurales, como las que constituyen al citoesqueleto de los parásitos, porque se ha demostrado que se pueden expresar específicamente en diferentes fases de desarrollo de los parásitos, como en el caso de la miosina II de T. solium (González-Malerva et al., 2004).

Por otra parte, una estrategia que podría llevar mucho tiempo para el desarrollo de un fármaco antiparasitario es el descubrimiento de novo de una nueva entidad química y en la cual habría que echar mano de métodos de tecnología compleja como la evaluación virtual mediante quimioinformática, cristalografía de rayos X, que podrían ofrecer una aproximación al desarrollo racional de fármacos. En este sentido, la industria farmacéutica es líder en este tipo de desarrollos y estudios los cuales, en los últimos años, se han aplicado en ambientes más académicos. El desafío del descubrimiento de fármacos diseñados es generar medicamentos con formas novedosas de acción que no se habían explorado (Nwaka, 2007).

Por lógica, emprender los métodos de estudio mencionados en busca de blancos efectivos de los parásitos no es una empresa fácil; se requiere la integración y el trabajo de grandes equipos multidisciplinarios que lo lleven a cabo (Fairlamb et al., 2003). Tales equipos, en conjunto, podrían lograr un óptimo control de las parasitosis, mejorar el conocimiento básico de la biología de los parásitos, generar mayor entendimiento de la acción de los fármacos, evitar los brotes de resistencia sabiendo qué y cómo se desarrolla mediante la ejecución de pruebas de evaluación molecular y biológica que la hagan notoria, como lo propuesto para infecciones producidas por helmintos (Wolstenholme et al., 2004).

Como se aprecia en los cuadros 40-1 y 40-2, los fármacos con amplio espectro de acción son los que se derivan del bencimidazol y los nitroheterociclos. Estas moléculas han sido utilizadas por varias de sus propiedades: han demostrado ser eficaces en el tratamiento de las enfermedades parasitarias, son sencillas de sintetizar, es posible modificarlas con éxito y, con ello, se podría mejorar su capacidad de acción antiparasitaria, son estables y el costo de su producción es algo barato. Debido a estas características, en la presente revisión se tomó la decisión de ampliar más lo que se conoce y se hace respecto de los derivados de estas moléculas.

Bencimidazoles (BZM). Hasta el momento, su mayor utilidad se refleja en el uso de los fármacos antihelmínticos ABZ, MBZ y, en menor uso, tiabendazol (figura 40-2). Sin embargo, a pesar de su amplio espectro antiparasitario y baja toxicidad, estos fármacos tienen graves limitantes: pobre solubilidad y absorción; además, en casos en que se les emplea para tratar infecciones sistémicas se requiere su administración en altas dosis que incluyen largos tratamientos. Estos BZM, por sus cualidades de espectro amplio antihelmíntico, alta actividad contra larvas y adultos de nematodos y cestodos, y su aplicación sencilla en humanos, junto con otros antihelmínticos, se consideran como esenciales por parte de la OMS para el tratamiento de las helmintiosis. Los que se derivan de los BZM no sólo tienen acción sobre helmintos; ABZ, MBZ, además del flubendazol y el fenbendazol, son fármacos que inhiben el crecimiento in vitro de T. vaginalis y G. intestinalis. El ABZ es tan efectivo como el metronidazol, el cual es un fármaco de elección para el tratamiento de la giardiosis, pero es poco efectivo contra E. histolitica y L. donovani. Otros BZM, como tiabendazol, cambendazol y triclabendazol también se utilizan contra G. intestinalis y T. vaginalis.

Las propiedades que posee el núcleo bencimidazólico —cuya estructura química se muestra en el cuadro 40-3— no sólo se relacionan con su actividad antihelmíntica y antiprotozoaria, sino también tienen actividades antibacterianas, anticancerígenas, insecticidas y antimicóticas. Su versatilidad es muy amplia y aún despierta interés para ser estudiado y explotado. Este tipo de núcleo, en lo que se refiere a su actividad antiparasitaria, puede sufrir modificaciones estructurales como las que se muestran en el cuadro 40-3.

Son numerosos los estudios en los que se efectuaron importantes modificaciones en las posiciones A, B, C y D del núcleo bencimidazólico, con la finalidad de encontrar la relación estructural que permita obtener fármacos con mejor actividad antiparasitaria y amplio espectro de acción; varios fueron los resultados que se obtuvieron, que indican que es posible mejorar la solubilidad y la absorción de los compuestos, como en el caso del triclabendazol, o bien, que se pueden hacer modificaciones en la misma molécula que permitan obtener derivados con acción en parásitos resistentes, como en el caso del compuesto ALFA, que actúa in vitro (McConville et al., 2007) sobre fasciolas inmaduras resistentes al triclabendazol (figura 40-3). Se encontraron otras modificaciones, como las realizadas en el compuesto CDRI-87-144 (también en la figura 40-3), que permiten evitar el metabolismo del derivado y aumentar la actividad antihelmíntica in vitro, tanto en el tracto gastrointestinal como en aquéllos de diseminación sistémica (Gupta et al., 1990).

Otras sustituciones de los compuestos bencimidazólicos en la posición B, con adiciones de halógenos en el anillo bencenoide, dan como resultado derivados con un alto índice antiprotozoario, también en ensayos in vitro (Navarrete et al., 2001). Todas estas modificaciones, que usaron como base el núcleo del bencimidazol, son una muestra de que otras modificaciones y evaluaciones de las mismas con modelos de parásitos definidos podrían permitir encontrar otras moléculas con actividades antiparasitarias.

Hay evidencias claras que indican que los blancos farmacológicos específicos de los derivados de los bencimidazoles son las tubulinas ß de los parásitos; estas proteínas son importantes en el ensamblaje de los microtúbulos, los cuales tienen un papel significativo en eventos celulares, como la formación del huso acromático durante la división celular y el tráfico vesicular intracelular (Dayan, 2003). La interacción es tan efectiva que aun cuando los mamíferos presentan un tipo de tubulina semejante, la interacción entre la de los parásitos y el BZM es mucho más específica.

La diferencia radica en la composición distinta de aminoácidos de las tubulinas, los cuales también están implicados en el desarrollo de resistencia que los parásitos ofrecen a este tipo de fármacos (Wolstenholme et al., 2004). Al parecer, otros blancos de los derivados de los bencimidazoles son algunos componentes que se asocian con el metabolismo de la glucosa, como la fumarato reductasa, lo cual podría explicar por qué los parásitos sufren parálisis al momento del tratamiento con este tipo de fármacos. Es una enzima única en los parásitos y por esa causa también podría ser un excelente blanco para la quimioterapia. También se considera que los bencimidazoles pueden interferir con la ruta energética de los helmintos por inhibición de la malato deshidrogenasa citoplasmática y mitocondrial, o bien pueden actuar como conductores protónicos liposolubles, lo cual podría provocar una considerable caída de los niveles celulares de ATP.

Nitroheterociclos. Los 5-nitroimidazoles poseen una estructura heterocíclica consistente en un núcleo de imidazol con un grupo nitro en posición 5 (figura 40-4). Estos compuestos son los agentes terapéuticos más efectivos y usados para el control de G. intestinalis y los únicos disponibles para el tratamiento de infecciones por T. vaginalis. Los 5-nitroimidazoles que más se usan son MTZ y tinidazol; sin embargo, aun cuando se utilizaron por más de 20 años, producen efectos adversos, lo cual genera incertidumbre en su utilización. De hecho, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer considera el MTZ como agente que induce carcinogenicidad en animales de experimentación. El tinidazol, aunque es un antiprotozoario (cuadro 40-1), también se emplea contra infecciones por bacterias anaeróbicas, como agente profiláctico en pacientes que se sometieron a cistectomía o cirugía colorrectal.

En cuanto al mecanismo de acción del MTZ en los parásitos anaerobios, el fármaco sufre reducción por la enzima piruvato-ferredoxina oxidorreductasa, la cual transfiere un electrón al grupo nitro y forma un radical nitro anión, el cual resulta tóxico para el parásito. Este nuevo compuesto rompe los puentes disulfuro de proteínas, causa ruptura de cadenas de DNA con lo que ocasiona daños celulares múltiples que llevan a la muerte del parásito (Petri, 2003). Ese nivel de modificación de los nitroimidazoles, en el que hay cambios en el orden de los genes del parásito, podría relacionarse con cambios en el transporte de electrones y que, a su vez, tendría que asociarse con disminución de la activación del grupo nitro, ocasiona que se presenten fallas en el tratamiento quimioterapéutico durante la giardiosis y la tricomoniosis (Liu et al., 2000).

De la molécula nitroimidazol clásica se seleccionó el anillo de nitrotiazol, porque se encontró que en estudios de toxicidad no generaba efecto mutagénico por el cambio y, por ello, dado que el átomo de azufre reemplazó al del nitrógeno en el anillo, se encontró que esto era suficiente para producir aumentos en su espectro de acción, en su eficacia y disminución de toxicidad. Estos cambios dieron origen a la NTZ (figura 40-4), la cual se considera como un derivado del 5-nitrotiazol (Dayan, 2003). La NTZ es un fármaco antiparasitario con amplio espectro de acción, porque abarca efecto desde protozoarios hasta helmintos (cuadro 40-1). La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense la aprobó para el tratamiento de giardiosis en niños y su ventaja sobre el metronidazol es que se puede administrar mediante formulaciones líquidas. De lo que hasta el momento se conoce del mecanismo de acción de la NTZ se establece que, al parecer, interfiere con el metabolismo de la glucosa del parásito; hay alteración de las sustancias secretadas por el aparato de Golgi (acetilcolinesterasa) y el consumo de glucosa, lo cual crea agotamiento del glucógeno, acidosis láctica y, por último, la muerte (White, 2003).

Dadas las evidencias de que los principios activos pueden combinarse para generar mezclas con mayor espectro de acción (como se indicó para ABZ, NTZ y PZQ), así como la facilidad con la que los núcleos de los bencimidazoles, de los 5-nitroimidazoles y de los 5-nitrotiazoles pueden modificarse químicamente, se considera que los compuestos pueden fusionarse y así mantener sus propiedades antiparasitarias originales, logrando con ello compuestos híbridos con mejor espectro de acción. Este tipo de modificaciones moleculares se basa en la toma de sustancias químicas de actividad biológica conocida (prototipo), el diseño de la molécula híbrida, su síntesis y evaluación, comparando sus congéneres, homólogos o análogos estructurales. Se trata de uno de los métodos más utilizados y el que podría generar nuevos fármacos (Korolkovas, 1998) pues, se piensa, ofrece varias ventajas, las cuales se presentan como sigue:

• Grandes probabilidades de congéneres homólogos y análogos, obteniendo compuestos con propiedades farmacológicas similares a las de los prototipos.

• Probabilidad de que la producción de los nuevos fármacos sea más económica.

• Síntesis similar a la de los prototipos, lo cual implica que se ahorre tiempo y dinero.

• Determinación de las relaciones estructura-actividad generada por los datos que se hayan reunido al respecto.

• Uso de los mismos métodos biológicos de ensayos para los prototipos.

Este método tiene dos objetivos: a) descubrir el grupo farmacofórico esencial, el cual es el rasgo de la molécula que proporciona la acción farmacológica y b) obtener fármacos que tengan mejores propiedades que el prototipo (mayor potencia, menor toxicidad, mayor especificidad, mayor duración de acción, que sea de fácil aplicación o administración, mayor estabilidad y que tenga menor costo de producción). Las estrategias que se siguen incluyen varios tipos de modificaciones, como la simplificación molecular o disociación, misma que consiste en la síntesis sistemática y evaluación de análogos simples del compuesto líder y la asociación molecular, la cual involucra la síntesis y evaluación de análogos más complejos que el prototipo. Estos análogos incorporan ciertas características del compuesto líder o todas ellas.

Resultados de estudios no publicados hasta el momento, que se llevan a cabo con equipos multidisciplinarios de las Facultades de Medicina y Química de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas (ENCB) del Instituto Politécnico Nacional (IPN), el Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (CINVESTAV) y el Hospital de Pediatría, del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), con apoyos del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)-México (43629) y de la Dirección General de Asuntos del Personal Académico (DGAPA)-UNAM (IN216107), revelan que la síntesis y diseño por química medicinal de derivados de los BZM y de los 5-nitrotiazoles, así como de los híbridos (que mostraron poder antiparasitario in vitro mejor que las moléculas de las que se partió para su diseño; figura 40-5), la evaluación in vitro de los compuestos en diferentes modelos de parásitos híbridos, el análisis de la expresión de proteínas mediante análisis de tipo proteómico y la evaluación del efecto de los compuestos en los tejidos de los parásitos mediante microscopia confocal y electrónica de barrido abren nuevas oportunidades de encontrar, diseñar, rediseñar, sintetizar y evaluar candidatos antiparasitarios con amplio espectro de acción y con propiedades que quizá permitan elaborarlos a un bajo costo, que tengan menor toxicidad y reacciones adversas y que sea posible aplicarlos para tratar afecciones parasitarias en la población que lo requiera.