Capítulo 4: Fisiología de la reproducción en las mujeres

Este capítulo se ocupa del funcionamiento del sistema reproductivo femenino desde el nacimiento, durante la pubertad y edad adulta y, por último, hasta la menopausia.

Después del nacimiento, las gónadas están en reposo hasta que las activan las gonadotropinas provenientes de la hipófisis para lograr la maduración final del sistema reproductivo; este periodo de maduración final se conoce como adolescencia. A menudo se le llama pubertad, aunque en términos estrictos, es el periodo cuando las funciones endocrinas y gametógenas de las gónadas se desarrollan al punto donde es posible la reproducción.

Después de la maduración sexual, existen cambios periódicos regulares del sistema reproductivo femenino que ocurren en preparación para el embarazo. Los cambios cíclicos se dividen principalmente en el ciclo ovárico y uterino, a través de cambios que también se pueden observar en el cuello uterino, vagina y mamas. El control del ciclo se ejerce a través de la regulación de las hormonas hipotalámicas, hipofisarias y ováricas.

A medida que se avanza en edad, estos ciclos se vuelven irregulares y cesan en el periodo que se conoce como menopausia. Los folículos ováricos responden menos a la regulación central y ocurre un descenso agudo en las concentraciones de estrógeno, lo cual puede conducir a síntomas vasomotores, estado de ánimo lábil y muchos cambios en el aparato reproductivo de la mujer.

La edad en que se presenta la pubertad es variable. En Europa y EU ha ido disminuyendo a la tasa de 1 a 3 meses por década durante más de 175 años. En EU, en los últimos años la pubertad ha estado ocurriendo en general entre las edades de 8 y 13 años en las niñas, y entre los 9 y 14 años en los varones, dependiendo de sus antecedentes étnicos.

Otro suceso que ocurre en los humanos al momento de la pubertad es un incremento en la secreción de andrógenos suprarrenales (figura 2-1). El inicio de este incremento se conoce como adrenarquia. Es típico que suceda en varones y mujeres antes del inicio de la pubertad, entre los 8-10 años, en las niñas, y los 10-12 años, en los varones. Las concentraciones de dehidroepiandrosterona (DHEA) llegan al máximo alrededor de los 25 años de edad, y son ligeramente mayores en los hombres. Después disminuyen poco a poco a valores bajos después de los 60 años.

El incremento en la secreción de andrógenos suprarrenales durante la adrenarquia ocurre sin ningún cambio en la secreción de cortisol o de corticotropina (ACTH). Es probable que la adrenarquia se deba a una elevación en la actividad de la liasa de una 17α-hidroxilasa. Más adelante se presenta un descenso gradual en esta actividad, a medida que la secreción de andrógenos suprarrenales en plasma disminuye a valores bajos en la vejez.

En las niñas, el primer suceso de la pubertad es la telarquia, que es el desarrollo de mamas, las cuales se desarrollan por la influencia de las hormonas ováricas estradiol y progesteronas, donde el estradiol es responsable sobre todo del crecimiento de los conductos y la progesterona influye en el crecimiento de los lóbulos y alveolos. A la telarquia le sigue la pubarquia, que es el desarrollo de vello axilar y púbico. Por último se presenta la menarquia, que es la primera menstruación. En general, los periodos iniciales son anovulatorios, en tanto que la ovulación regular inicia alrededor de un año después.

La secuencia de cambios que ocurren durante la pubertad en las niñas se resume en la figura 4-2.

Control del inicio de la pubertad

Muchos factores pueden influir en el momento de inicio de la pubertad, incluyendo salud general, influencias genéticas, nutrición y ejercicio. No obstante, se piensa que existe un mecanismo neural que es el principal responsable del inicio de la pubertad, el cual depende del funcionamiento normal del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. En los niños, las gonadotropinas estimulan las gónadas, la hipófisis contiene las gonadotropinas y el hipotálamo la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH); sin embargo, las gonadotropinas no se secretan. En los monos hembra inmaduros pueden conseguirse ciclos menstruales normales a través de la inyección pulsátil de GnRH y los ciclos persisten siempre y cuando se continúe con esas inyecciones. Además, en las adultas, la secreción de GnRH es pulsátil. De este modo, parece evidente que durante el periodo desde el nacimiento hasta la pubertad, opera un mecanismo neural que previene la liberación pulsátil normal de la GnRH. Se desconoce la naturaleza del mecanismo que inhibe al generador de pulsos de GnRH. Se han sugerido varias teorías acerca de este mecanismo, incluyendo un reciente estudio en el que se utilizaron seres humanos y ratones, el cual proporcionó evidencia de que el GPR54, un gen de los receptores acoplados a la proteína G, participa en la regulación del procesamiento o secreción de GnRH del hipotálamo.

Relación con la leptina

Desde hace cierto tiempo se ha afirmado que por lo normal debe alcanzarse un peso corporal crítico para que ocurra la pubertad. Así, por ejemplo, las jóvenes que realizan ejercicios intensos pierden peso y dejan de menstruar; lo mismo se observa en niñas que tienen anorexia nerviosa. Si estas niñas empiezan a comer y suben de peso, vuelven a menstruar; es decir, “atraviesan de nuevo por la pubertad”. Ahora parece ser que la leptina, la hormona que produce la saciedad y que secretan las células grasas, puede ser el vínculo entre el peso corporal y la pubertad. Se ha mostrado que el tratamiento con leptina induce la pubertad precoz en ratas hembra inmaduras. Sin embargo, los estudios más recientes han sugerido que la leptina tiene más un papel permisivo en el inicio de la pubertad, en lugar de ser un activador. Las observaciones de la administración de leptina recombinante en niñas mayores con deficiencia de leptina, pero no en las más jóvenes, produjo un aumento en la actividad pulsátil de la gonadotropina. Falta aún por establecerse la función de la leptina en el control de la pubarquia.

Precocidad sexual

La precocidad sexual es el desarrollo puberal que ocurre antes de los ocho años en las niñas, y antes de los 9 en los varones. Las principales causas de desarrollo sexual precoz en los humanos se listan en el cuadro 4-1. El desarrollo inicial de las características sexuales secundarias sin gametogénesis ocurre por exposición anormal a los andrógenos, en el caso de los varones inmaduros, o al estrógeno en las mujeres. Este síndrome debería denominarse seudopubertad precoz, para distinguirlo de la verdadera pubertad precoz, la cual se debe a un patrón puberal temprano, pero normal, en la secreción hipofisaria de gonadotropina (figura 4-3).

En muchos casos, la pubertad precoz fue el síntoma endocrino más frecuente de enfermedad hipotalámica. Es interesante que, en animales experimentales y en humanos, la lesión del hipotálamo ventral cerca del infundíbulo induce una pubertad precoz. El efecto de las lesiones puede deberse a una interrupción de las vías neurales que producen la inhibición del generador de pulsos de GnRH o una liberación local de factores que causan la activación prematura de dicho generador de pulsos. A veces, los tumores en la glándula pineal se asocian con pubertad precoz, pero existe evidencia de que estos tumores sólo están relacionados cuando existe un daño secundario al hipotálamo. Es probable que la precocidad que se debe a ésta y a otras formas de daño hipotalámico ocurra con la misma frecuencia en ambos sexos, aunque la forma constitucional de pubertad precoz es más común en las niñas. Además, ahora se ha comprobado que la gametogénesis y esteroidogénesis precoz pueden ocurrir sin un patrón puberal de secreción de gonadotropina (precocidad independiente de la gonadotropina). Cuando menos en algunos casos de este trastorno, la sensibilidad de los receptores de la hormona luteinizante (LH) a las gonadotropinas aumenta debido a la mutación activadora en la proteína G que fija la adenililciclasa a los receptores.

Los estudios observacionales recientes han propuesto una relación entre el bajo peso al nacer, el aumento de peso durante la infancia, los cambios en sensibilidad a la insulina y los cambios hormonales subsiguientes, como una pubarquia temprana. Aunque la asociación sigue siendo de tipo especulativo, dichos estudios sugieren una adaptación programada a las mejorías en el estado nutricional posnatal que detonan una vía de crecimiento y desarrollo sexual secundario rápidos.

Retraso o ausencia de la pubertad

La variación normal en la edad a la que ocurren los cambios de la adolescencia es tan amplia que no se puede considerar que exista una demora patológica hasta que, en las niñas, ocurra una ausencia de desarrollo sexual secundario para los 14 años y una falta de aparición de la menarquia para los 17 años. La falta de maduración a causa de panhipofisismo se asocia con enanismo y evidencia de otras anormalidades endocrinas. Las pacientes con el patrón cromosómico XO y disgenesia gonadal también presentan enanismo. En algunas pacientes hay demora en la pubertad y la menarquia no ocurre (amenorrea primaria), a pesar de la presencia de las gónadas y de que las otras funciones endocrinas sean normales.

Ciclo menstrual

En el capítulo 1 se describe la anatomía del aparato reproductor de la mujer adulta. A diferencia del aparato reproductor del hombre, el de la mujer muestra cambios cíclicos regulares que se pueden considerar en sentido teleológico como la preparación periódica para la fertilización y el embarazo. En los primates, éste es un ciclo menstrual y su característica más evidente es el sangrado vaginal cíclico que ocurre con el desprendimiento de la mucosa del útero (menstruación). La longitud del ciclo es variable, pero la cifra promedio es de 28 días, desde el inicio de una menstruación hasta el inicio de la siguiente. Según el uso común, los días del ciclo se identifican por número, iniciando con el primer día.

Ciclo ovárico

Desde el momento del nacimiento, existen muchos folículos primordiales debajo de la cápsula ovárica. Cada uno contiene un óvulo inmaduro (figura 4-4). Al principio de cada ciclo, varios de estos folículos crecen y se forma una cavidad alrededor del óvulo (formación del antro); esta cavidad se llena de líquido folicular. En las mujeres, uno de estos folículos en un ovario empieza a crecer con rapidez alrededor del sexto día y se convierte en el folículo dominante. Los otros sufren una regresión y forman folículos atrésicos. No se sabe qué determina que un folículo se desarrolle durante la fase folicular del ciclo menstrual, pero parece relacionarse con la capacidad del folículo para producir estrógeno, que es necesario para la maduración final. En modelos animales se ha demostrado secreción de estrógeno incluso antes de que el folículo emerja como aquel que es morfológicamente dominante. En teoría, dependiendo de la posición del folículo respecto a la irrigación sanguínea, existe un gradiente de exposición a diferentes cantidades de hormonas, factores de crecimiento y otras moléculas señalizadoras. En consecuencia, es probable que el folículo que más responde a la hormona estimulante de los folículos (FSH) sea el primero en producir estradiol.

En la figura 4-4 se presenta la estructura de un folículo ovárico maduro (folículo de Graaf). Las células de la teca interna del folículo son la principal fuente de estrógenos circulantes. El líquido folicular tiene un elevado contenido de estrógeno y gran parte de esta hormona proviene de las células de la granulosa.

Alrededor del décimo cuarto día del ciclo, el folículo distendido se rompe y se expulsa el óvulo hacia la cavidad abdominal; ese es el proceso de ovulación. Las fimbrias de las trompas uterinas (trompas de Falopio) recogen el óvulo y lo transportan dentro del útero. A menos que ocurra la fertilización, el óvulo se degenera o atraviesa el útero y sale por la vagina.

El folículo que se rompe al momento de la ovulación se llena rápido de sangre y forma lo que a veces se conoce como cuerpo hemorrágico. La hemorragia menor del folículo hacia la cavidad abdominal puede causar irritación del peritoneo y un dolor pasajero en la parte inferior del abdomen (“mittelschmerz”). Las células de la granulosa y de la teca que recubren el folículo empiezan a proliferar pronto y la sangre coagulada se reemplaza rápido con las células lúteas, ricas en lípidos y con un color amarillento, que forma el cuerpo lúteo; se trata de la fase lútea del ciclo menstrual, durante el cual las células lúteas secretan estrógeno y progesterona. El crecimiento del cuerpo lúteo depende de que desarrolle un suministro sanguíneo adecuado. Existe evidencia de que el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es esencial para este proceso a través de la regulación que ejerce el factor de transcripción HIF-1α en condiciones de hipoxia o por condiciones de estimulación de la gonadotropina. Si ocurre el embarazo, el cuerpo lúteo persiste y ya no se presentan más ciclos menstruales hasta después del parto. Si no ocurre el embarazo, el cuerpo lúteo empieza a degenerar aproximadamente cuatro días antes de la siguiente menstruación (día 24 del ciclo) y más tarde lo reemplaza un tejido fibroso que forma un cuerpo blanco.

En los humanos no se forman nuevos óvulos después del nacimiento. Durante el desarrollo fetal, los ovarios contienen más de 7 millones de células germinales; no obstante, muchos atraviesan por una involución antes del nacimiento y otros se pierden después de éste. Al momento del parto, existen alrededor de 2 millones de folículos primordiales que contienen óvulos, pero cerca de 50% de ellos son atrésicos. El millón restante de óvulos pasan por la primera división meiótica en ese momento y quedan en reposo en etapa de profase hasta la edad adulta. La atresia sigue ocurriendo durante el desarrollo y el número de óvulos en ambos ovarios al momento de la pubertad es menor a 300 000 (figura 4-5). Por lo general, en un ciclo sólo se estimula la maduración de uno de estos óvulos (o alrededor de 400-500 en el curso de una vida reproductiva); el resto degenera. Justo después de la ovulación se completa la primera división meiótica. Una de las células hijas, el ovocito secundario, recibe la mayoría del citoplasma, en tanto que la otra, el primer cuerpo polar, se fragmenta y desaparece. De inmediato, el ovocito secundario empieza la segunda división meiótica, pero esta división se detiene en metafase y termina sólo cuando un espermatozoide penetra el ovocito. En ese momento se desecha el segundo cuerpo polar y el óvulo fertilizado continúa formando a un nuevo individuo.

Ciclo uterino

Los sucesos que ocurren en el útero durante el ciclo menstrual terminan con el flujo menstrual. Para el final de cada periodo menstrual, se descama todo el endometrio, excepto la capa profunda. Debido a la influencia del estrógeno que secretan los folículos en desarrollo, el endometrio se regenera a partir de la capa profunda y aumenta rápido de espesor durante el periodo, desde el quinto hasta el décimo sexto día del ciclo menstrual. A medida que aumenta el espesor, las glándulas uterinas se prolongan, de modo que se estiran (figura 4-6), pero no se retuercen ni presentan cualquier grado de secreción. Estos cambios endometriales se denominan proliferativos, y es por ello que esta fase del ciclo menstrual se conoce a veces como fase proliferativa; también se le denomina fase preovulatoria o folicular del ciclo. Después de la ovulación, el endometrio presenta una elevada vascularización y un ligero edema, por la influencia del estrógeno y la progesterona del cuerpo lúteo. Las glándulas se enrollan y tienen una apariencia retorcida (figura 4-6) y empiezan a secretar un líquido claro. En consecuencia, esta fase del ciclo se llama fase secretora o lútea. Al final de la fase lútea, el endometrio, al igual que la hipófisis anterior, produce prolactina. Aún no se ha determinado la función de esta prolactina endometrial, aunque se ha sugerido que quizá esté implicada en la implantación.

Dos tipos de arterias irrigan el endometrio. Los dos tercios superficiales del endometrio, el estrato funcional, se deshecha durante la menstruación y recibe irrigación de las arterias espirales largas y retorcidas. La capa profunda, que no se elimina, se conoce como estrato basal y recibe irrigación de las arterias basilares que son cortas y rectas.

Cuando el cuerpo lúteo presenta regresión, se pierde el apoyo hormonal del endometrio, lo cual provoca espasmos vasculares en la arteria espiral que, por último, conducen a isquemia endometrial. El endometrio adelgaza, lo cual aumenta el torcimiento de las arterias espirales. La infiltración de leucocitos dentro del estroma endometrial inicia la descomposición de la matriz extracelular en la capa funcional. Aparecen focos de necrosis en el endometrio y en las paredes de las arterias espirales, que se fusionan y conducen al manchado hemorrágico que después confluye y produce el flujo menstrual.

El vasoespasmo de la arteria espinal sirve para limitar la pérdida de sangre durante la menstruación y es probable que ocurra por la liberación local de prostaglandinas. Existe gran cantidad de prostaglandinas en el endometrio secretor y en el flujo menstrual. Las infusiones de prostaglandina F_2a (PGF_2a) producen necrosis endometrial y sangrado. Una teoría del inicio de la menstruación afirma que en las células endometriales necróticas se rompen las membranas lisosómicas y liberan enzimas proteolíticas que fomentan la formación de prostaglandinas de los fosfolípidos celulares, al tiempo que se promueve una destrucción adicional del tejido local.

Desde el punto de vista del funcionamiento endometrial, la fase proliferativa del ciclo menstrual representa la restauración del epitelio a partir de la menstruación anterior, mientras que la fase secretora representa la preparación del útero para la implantación del óvulo fertilizado. La extensión de la fase secretora es notablemente constante, alrededor de 14 días. Las variaciones que se observan en la longitud del ciclo menstrual se deben en la mayoría de los casos a diferencias en la extensión de la fase proliferativa. Cuando no ocurre la fertilización durante la fase secretora, se desecha el endometrio y comienza un nuevo ciclo.

Menstruación normal

La sangre menstrual es sobre todo arterial, sólo 25% de ella proviene de un origen venoso. Contiene desechos de tejido, prostaglandinas y cantidades grandes de fibrinolisina del tejido endometrial. La fibrinolisina descompone los coágulos por lisis, de modo que la sangre menstrual no contiene coágulos, a menos que el flujo sea excesivo.

La duración normal del ciclo menstrual es de 3 a 5 días, pero el flujo puede durar desde 1 hasta 8 días en mujeres sanas. La cantidad normal de pérdida de sangre es de 30 ml, pero es normal que abarque desde un ligero manchado hasta 80 ml. La pérdida de más de 80 ml es anormal. Como es obvio, diversos factores pueden afectar la cantidad del flujo e incluyen no sólo el espesor del endometrio, sino también el uso de medicamentos y enfermedades que afectan los mecanismos de coagulación. Después de la menstruación, el endometrio se regenera a partir del estrato basal.

Ciclos anovulatorios

En algunos casos, no ocurre ovulación durante el ciclo menstrual. Estos ciclos anovulatorios son comunes durante los primeros 12 a 18 meses después de la menarquia y, de nuevo, antes del inicio de la menopausia. Cuando no ocurre ovulación, no se forma cuerpo lúteo y no hay efectos de la progesterona sobre el endometrio. Empero, los estrógenos siguen causando crecimiento y el endometrio proliferativo engrosa lo suficiente como para romperse y comenzar a desecharse. El tiempo que se requiere para que ocurra el sangrado es variable, pero en general ocurre en menos de 28 días después del último periodo menstrual. El flujo también es variable y abarca desde escaso hasta relativamente profuso.

Cambios cíclicos en el cuello uterino

Aunque está contiguo al cuerpo del útero, el cuello uterino es diferente en varios sentidos. La mucosa del cuello no sufre descamación cíclica, pero sí presenta cambios regulares en el moco cervical. El estrógeno causa que el moco se diluya y sea más alcalino, lo cual promueve la supervivencia y transporte de los espermatozoides. La progesterona lo vuelve espeso, tenaz y celular. El moco es más líquido al momento de la ovulación y aumenta su elasticidad, o filancia, de modo que para la mitad del ciclo, una gota se puede estirar para formar un filamento largo y delgado que puede ser de 8 a 12 cm o más de longitud. Además, se seca formando un patrón arborescente, parecido a un helecho, cuando se extiende en una delgada capa sobre un portaobjetos (figura 4-7). Después de la ovulación y durante el embarazo, se vuelve delgado y no forma el patrón de helecho.

Ciclo vaginal

Debido a la influencia de los estrógenos, el epitelio vaginal se queratiniza y es posible identificar estas células epiteliales queratinizadas en un frotis; por influencia de la progesterona, se secreta moco espeso y el epitelio prolifera y se infiltra con leucocitos. Se conocen especialmente bien los cambios cíclicos en el frotis vaginal de ratas. Los cambios en las mujeres y en otras especies son similares, pero por desgracia no son tan evidentes. No obstante, el incremento en las células epiteliales queratinizadas es aparente cuando, por ejemplo, se compara el frotis vaginal de una mujer adulta en la fase folicular del ciclo menstrual con el frotis tomado de una mujer prepubescente.

Cambios cíclicos en las mamas

Aunque la lactación no ocurre normalmente sino hasta el final del embarazo, existen cambios cíclicos en las mamas durante el ciclo menstrual. Los estrógenos causan la proliferación de conductos mamarios, mientras que la progesterona provoca el crecimiento de lóbulos y alveolos (véase Acciones de la progesterona). Las mamas se inflaman, se vuelven sensibles y es probable que el dolor que sufren muchas mujeres durante los 10 días previos a la menstruación se deba a la distensión de los conductos, hiperemia y edema del tejido intersticial de las mamas. Todos estos cambios disminuyen, junto con los síntomas, durante la menstruación.

Cambios cíclicos en otras funciones corporales

Además de la turgencia y sensibilidad cíclica de las mamas, en general hay un pequeño incremento en la temperatura corporal durante la fase lútea del ciclo menstrual. Este cambio en la temperatura corporal (véase Indicadores de ovulación) quizá se debe al efecto termógeno de la progesterona.

Cambios durante el coito

Durante la excitación sexual, las paredes de la vagina se humedecen como resultado de la transudación de líquido a través de la membrana mucosa. Las glándulas vestibulares secretan un moco lubricante. La parte superior de la vagina es sensible al estiramiento, en tanto que la estimulación táctil de los labios menores y del clítoris aumenta la excitación sexual. Los estímulos se refuerzan mediante la estimulación táctil de las mamas y, en los varones, por estímulos visuales, auditivos y olfatorios. Es posible alcanzar un aumento progresivo o clímax que se conoce como orgasmo. Durante éste ocurre contracción rítmica de la pared vaginal que se debe a mediación autónoma. Los impulsos también viajan por los nervios pudendos para provocar las contracciones rítmicas de los músculos bulbocavernosos e isquiocavernosos. Es posible que las contracciones vaginales ayuden en el transporte de los espermatozoides, pero no son esenciales para ello, ya que la fertilización del óvulo no depende de un orgasmo.

Indicadores de la ovulación

Es importante saber el momento del ciclo menstrual en que ocurre la ovulación para aumentar la fertilidad o, por el contrario, con propósitos de anticoncepción. Un indicador conveniente, aunque retrospectivo, del momento de la ovulación es la elevación de la temperatura basal (figura 4-8). Se pueden obtener temperaturas precisas por medio de un termómetro que mida la temperatura entre 35.56 y 37.78 °C (96-100°F). La mujer debe tomarse la temperatura bucal, vaginal o rectal por las mañanas, antes de levantarse. Se desconoce la causa del cambio en temperatura durante la ovulación, pero es probable que se deba a la secreción de progesterona, ya que esta hormona es termógena. Durante la elevación de la LH circulante que causa la ovulación aumenta la LH en la orina. Este aumento se puede medir y utilizar como otro indicador de la ovulación. Existen pruebas que utilizan tiras reactivas o pruebas sencillas de color para detectar la LH en orina y que se pueden utilizar en casa.

Por lo general, la ovulación ocurre cerca de 9 h después del aumento máximo de LH a mitad del ciclo (figura 4-8). El óvulo vive cerca de 72 h después de salir del folículo, pero es probable que su capacidad de fertilización sea menor a la mitad de ese periodo. En un estudio sobre la relación entre el coito aislado y el embarazo, 36% de las mujeres tuvieron un embarazo detectado después de haber tenido coito el día de la ovulación, pero cuando el coito ocurrió días después de ésta, el porcentaje fue de cero. El coito aislado durante el primero y segundo días posteriores a la ovulación condujo a embarazo en alrededor de 36% de las mujeres. El coito aislado en los días 3, 4 o 5 antes de la ovulación produjo algunos embarazos, aunque el porcentaje fue menor; es decir, 8% en el 5º día antes de la ovulación. De este modo, es posible que algunos espermatozoides sobrevivan en el aparato genital femenino y produzcan fertilización hasta 120 h antes de la ovulación, pero es evidente que el periodo más fértil es 48 h antes de la ovulación. Sin embargo, para aquellos interesados en el “método del ritmo” para la anticoncepción, debería señalarse que existen casos raros, pero documentados, de embarazo que es resultado de coito aislado en todos los días del ciclo.

Química, biosíntesis y metabolismo de los estrógenos

Los estrógenos naturales son 17β-estradiol, estrona y estriol (figura 4-9). Son esteroides C₁₈, es decir, no tienen un grupo metilo angular unido a la posición 10 o una configuración Δ⁴-3-ceto en el anillo A. Los secretan principalmente las células de la granulosa y de la teca de los folículos ováricos, cuerpo lúteo y placenta. La vía de biosíntesis involucra su aromatización a partir de los andrógenos. La aromatasa (CYP19) es la enzima que cataliza la conversión de la androstenediona en estrona (figura 4-9). También cataliza la conversión de testosterona en estradiol.

Las células de la teca interna tienen muchos receptores de LH y esta hormona actúa sobre ellas a través del 3, 5-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) para aumentar la conversión del colesterol en androstenediona. Parte de la androstenediona se convierte en estradiol, que ingresa a la circulación. Las células de la teca interna también proveen androstenediona a las células de la granulosa; éstas sólo fabrican estradiol cuando reciben andrógenos (figura 4-10) y secretan el estradiol que producen hacia el líquido folicular. Tienen muchos receptores de FSH y esta hormona facilita la secreción de estradiol actuando a través del cAMP para incrementar la actividad de la aromatasa en estas células. Las células maduras de la granulosa también adquieren receptores de LH y dicha hormona estimula la producción de estradiol.

El tejido del estroma ovárico también puede producir andrógenos y estrógenos. No obstante, es probable que lo haga en cantidades insignificantes en las mujeres premenopáusicas normales. El 17β-estradiol, el principal estrógeno secretado, está en equilibrio con la estrona dentro de la circulación. La estrona se metaboliza de manera adicional para convertirse en estriol (figura 4-9), lo cual es probable que ocurra sobre todo en el hígado. El estradiol es el estrógeno más potente de los tres y el estriol es el menos potente.

Un 2% del estradiol circulante es libre. El restante se enlaza con proteínas: 60% con albúmina y 38% con la misma globulina fijadora de esteroides gonadales (GBC) que fija la testosterona (cuadro 4-2).

En el hígado, los estrógenos se oxidan o convierten en conjugados de glucurónido y sulfato. Cantidades apreciables se secretan en la bilis y se reabsorben en el torrente sanguíneo (circulación enteropática). Existen cuando menos 10 metabolitos diferentes de estradiol en la orina humana.

Secreción de estrógenos

La concentración plasmática de estradiol durante el ciclo menstrual se muestra en la figura 4-8. Casi todos los estrógenos provienen del ovario. Existen cuando menos dos picos de secreción: uno justo antes de la ovulación y uno a la mitad de la fase lútea. La tasa de secreción de estradiol es de 36 μg/día (133 nmol/día) en la fase folicular temprana, 380 μg/día justo antes de la ovulación y 250 μg/día a la mitad de la fase lútea (cuadro 4-3). Después de la menopausia, la secreción de estrógeno declina a bajos niveles. En contraste, la tasa de producción de estradiol en los varones es cercana a 50 μg/día (184 nmol/día).

Efectos sobre los genitales femeninos

Los estrógenos facilitan el crecimiento de los folículos ováricos y aumentan la motilidad de las trompas uterinas; su función en los cambios cíclicos del endometrio, cuello uterino y vagina se analizaron antes. Aumentan el flujo sanguíneo en el útero y tienen importantes efectos sobre su musculatura lisa. En las mujeres inmaduras o sometidas a ovariectomía, el útero es pequeño y el miometrio tiene atrofia y está inactivo. Los estrógenos aumentan las cantidades de músculo uterino y su contenido de proteínas contráctiles. Por influencia de los estrógenos, el miometrio se vuelve más activo y excitable, y aumentan los potenciales de acción en las fibras musculares individuales. El útero “dominado por estrógenos” también es más sensible a la oxitocina.

El tratamiento prolongado con estrógenos causa hipertrofia endometrial. Cuando se discontinúa la terapia, existe cierto grado de esfacelo y hemorragia por supresión. También puede ocurrir sangrado intermenstrual durante este tipo de tratamiento prolongado.

Efectos sobre los órganos endocrinos

Los estrógenos reducen la secreción de FSH. En algunas circunstancias, inhiben la secreción de LH (retroalimentación negativa); en otros aumenta la secreción de LH (retroalimentación positiva). Los estrógenos también incrementan el tamaño de la hipófisis. A veces, las mujeres reciben grandes dosis de estrógeno durante 4 a 6 días para prevenir la anticoncepción durante el periodo fértil (anticoncepción poscoital o “del día siguiente”). En este caso, es probable que el embarazo se prevenga por interferencia con la implantación del óvulo fertilizado, más que por cambios en la secreción de gonadotropina.

Los estrógenos causan aumento en la secreción de angiotensina y globulina fijadora de hormona tiroidea. También causan cierre epifisiario en humanos. En el ganado, ejercen un importante efecto anabólico, quizá al estimular la secreción de andrógenos de las glándulas suprarrenales; los estrógenos se han utilizado comercialmente para aumentar el peso de los animales domésticos.

Efectos sobre el sistema nervioso central

Los estrógenos son responsables del estro en los animales y es posible que incrementen la libido en los humanos. En apariencia, ejercen su acción a través de un efecto directo sobre ciertas neuronas del hipotálamo (figura 4-11).

Los estrógenos incrementan la proliferación de dendritas en las neuronas y el número de botones sinápticos en las ratas. En humanos, se ha informado que disminuyen el progreso de la enfermedad de Alzheimer, pero sigue habiendo polémica en cuanto a esta función del estrógeno.

Efectos sobre las mamas

Los estrógenos producen crecimiento de los conductos mamarios y son responsables en gran medida del crecimiento de las mamas durante la pubertad en las niñas. El crecimiento mamario que ocurre cuando se aplican cremas locales que contienen estrógenos se debe a la absorción del estrógeno, aunque también se produce un ligero efecto local. Los estrógenos son responsables de la pigmentación de las areolas; en general, ésta se vuelve más intensa durante el primer embarazo que en la pubertad.

Efectos sobre los caracteres sexuales secundarios en las mujeres

Los cambios corporales que se desarrollan en las niñas durante la pubertad —además del crecimiento de las mamas, útero y vagina— se deben en parte a los estrógenos, que son las “hormonas feminizantes”, y en parte debido a la ausencia de andrógenos testiculares. Las mujeres tienen hombros más estrechos, muslos convergentes y brazos divergentes (ángulo de carga amplio); esta configuración del cuerpo de las mujeres, además de la distribución de grasa en las mamas y nalgas, también se observa en varones castrados. En las mujeres, la laringe conserva sus proporciones prepuberales y la voz es aguda. Tienen menos vello corporal y más pelo en el cuero cabelludo y, en general, el vello púbico tiene un patrón plano característico en la parte superior (distribución escutiforme de triángulo invertido). El crecimiento del vello púbico y axilar en las mujeres se debe principalmente a los andrógenos más que a los estrógenos, aunque el tratamiento con estrógenos puede causar cierto crecimiento del vello. Los andrógenos se producen en la corteza suprarrenal y, en menor grado, en los ovarios.

Otras acciones de los estrógenos

Las mujeres normales retienen sal y agua y suben de peso poco antes de la menstruación. Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de sal y agua; sin embargo, la secreción de aldosterona se eleva poco en la fase lútea, y esto también contribuye a la retención de líquidos durante el periodo premenstrual.

Los estrógenos vuelven más líquidas las secreciones de las glándulas sebáceas y, en consecuencia, contrarrestan el efecto de la testosterona e inhiben la formación de comedones (“puntos negros”) y acné. El eritema palmar, las telangiectasias y el ligero aumento del tamaño de las mamas que se observan en la enfermedad hepática avanzada se deben al aumento en los estrógenos circulantes. Este incremento parece deberse a una disminución en el metabolismo hepático de la androstenediona, lo cual permite que haya más andrógeno para convertirse en estrógenos.

Los estrógenos tienen una importante acción en la reducción del colesterol en plasma. Producen vasodilatación e inhiben la proliferación de musculatura lisa vascular, tal vez al aumentar la producción local de óxido nítrico (NO). También se ha mostrado que el estrógeno previene la expresión de factores importantes al inicio de la ateroesclerosis. Es posible que estas acciones expliquen la baja frecuencia de infartos de miocardio u otras complicaciones de las enfermedades vasculares ateroescleróticas en las mujeres premenopáusicas. Existe evidencia de que pequeñas dosis de estrógeno pueden reducir la frecuencia de enfermedades cardiovasculares después de la menopausia; sin embargo, ciertos datos que se han publicado en fechas recientes no sustentan esta conclusión, y se requiere de investigaciones adicionales. Las dosis altas de estrógeno oral también promueven la trombosis, en apariencia debido a que las concentraciones elevadas de estrógeno que llegan al hígado en la sangre portal alteran la producción hepática de factores de coagulación.

Mecanismos de acción

Los dos tipos principales de receptores nucleares de estrógeno son el receptor de estrógenos α (ER-α), que codifica un gen en el cromosoma 6, y el receptor de estrógenos β (ER-β), que codifica un gen en el cromosoma 14. Ambos son miembros de una superfamilia de receptores nucleares, que incluye a receptores para muchos esteroides diferentes. Después de fijar el estrógeno, los receptores nucleares se dimerizan y se enlazan con el DNA, alterando su transcripción (figura 4-12). Algunos tejidos contienen un tipo o el otro, pero también existe una superposición, en la que algunos tejidos contienen tanto ER-α como ER-β. Los ER-α se encuentran sobre todo en el útero, riñones, hígado y corazón, en tanto que los ER-β están primordialmente en los ovarios, próstata, pulmones, tracto gastrointestinal, sistema hematopoyético y sistema nervioso central. Los receptores también forman heterodímeros, en los que el ER-α se fija al ER-β. Los ratones knockout machos y hembras en los que se ha eliminado el gen para ER-α son estériles, desarrollan osteoporosis y siguen creciendo debido a que sus epífisis no se cierran. Los ratones knockout hembra para el gen del ER-β son infértiles, pero los machos son fértiles, aunque sí presentan próstatas hiperplásicas y pérdida de grasa. De este modo, las acciones de los receptores de estrógeno son complejas, múltiples y diversas. No obstante, esto no sorprende, ya que ahora se sabe que ambos receptores existen en varias isoformas y, al igual que los receptores tiroideos, pueden fijarse a diversos factores activadores y estimuladores.

La mayoría de las acciones de los estrógenos son genómicas; es decir, ocurren por mediación de las acciones del núcleo. No obstante, algunos efectos son tan rápidos que es difícil creer que existe intermediación a través de un aumento en la expresión de los mRNA, entre los cuales se cuentan efectos sobre la descarga neuronal en el cerebro y tal vez efectos de retroalimentación sobre la secreción de gonadotropina. Su existencia ha conducido a la hipótesis de que, además de las acciones genómicas, existen efectos no genómicos del estrógeno que se supone ocurren por mediación de los receptores de membrana. Es posible que estos receptores también produzcan los efectos rápidos similares de la progesterona, testosterona y aldosterona.

Estrógeno sintético

El derivado etinilo del estradiol (figura 4-13) es un potente estrógeno. A diferencia de los estrógenos que ocurren de manera natural, éste es relativamente activo cuando se administra por vía oral, debido a que tiene un grupo etinilo en la posición 17, lo cual lo vuelve resistente al metabolismo hepático. Las hormonas que ocurren en forma natural tienen baja actividad cuando se administran por esta vía, debido a que el drenaje venoso portal del intestino las transporta al hígado, donde se inactivan en gran medida antes de que puedan llegar a la circulación general. Algunas sustancias no esteroideas y unos cuantos compuestos que se encuentran en las plantas tienen actividad estrógena. Los fitoestrógenos rara vez afectan a los humanos, pero pueden tener efectos indeseables en los animales de granja. El dietilestilbestrol (figura 4-13) y varios compuestos relacionados son estrógenos fuertes, quizá debido a que se convierten dentro del organismo en estructuras de anillo parecidas a las de los esteroides.

El estradiol reduce los bochornos y otros síntomas de la menopausia, y previene el desarrollo de osteoporosis. Puede reducir el inicio y progreso de la ateroesclerosis y la frecuencia de infartos de miocardio; sin embargo, también estimula el crecimiento del endometrio y de las mamas y puede conducir a cáncer del útero y de mama. En consecuencia, se ha dado una activa búsqueda de estrógenos “hechos a la medida” que tengan los efectos óseos y cardiovasculares del estradiol, pero que carezcan de los efectos estimuladores del crecimiento en el útero y la mama. Dos de los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM), tamoxifeno y raloxifeno, parecen ser prometedores en ese sentido. Ninguno combate los síntomas de la menopausia, pero ambos tienen los efectos de conservación ósea del estradiol. También es posible que tengan efectos cardioprotectores, pero no se ha establecido la importancia clínica de esos efectos. Además, el tamoxifeno no estimula la mama y el raloxifeno no estimula la mama o el útero. Los usos clínicos de estos dos fármacos se analizan en otro sitio de este libro.

Química, biosíntesis y metabolismo de la progesterona

La progesterona (figura 4-14) es un esteroide C₂₁ que secretan en grandes cantidades el cuerpo lúteo y la placenta. Es un importante intermediario en la biosíntesis de esteroides en todos los tejidos que secretan dichas hormonas y pequeñas cantidades ingresan a la circulación desde los testículos y la corteza suprarrenal. Los derivados 20α y 20β-hidroxilados de la progesterona se forman en el cuerpo lúteo. Cerca de 2% de la progesterona circulante está libre (cuadro 4-2), en tanto que 80% se fija a la albúmina y 18% se une a la globulina fijadora de corticosteroide. La progesterona tiene una vida media breve, y en el hígado se convierte en pregnandiol, que se conjuga con el ácido glucurónico y se excreta en la orina (figura 4-14).

Secreción de la progesterona

La concentración plasmática de progesterona en las mujeres durante la fase folicular del ciclo menstrual es de alrededor de 0.9 ng/ml (3nmol/L), en tanto que en los varones se acerca a 0.3 nm/mL (1 nmol/L). La diferencia se debe a que los folículos ováricos secretan pequeñas cantidades de progesterona. Durante la fase lútea, la mayor cantidad que secreta el cuerpo amarillo causa que la secreción ovárica aumente cerca de 20 veces. El resultado es un incremento en la progesterona plasmática que alcanza un valor máximo de 18 ng/ml (60 nmol/L) (figura 4-8).

El efecto estimulante de la LH sobre la secreción de progesterona por parte del cuerpo lúteo se debe a la activación de la adenililciclasa, e implica un paso subsiguiente que depende de la síntesis de proteínas.

Acciones de la progesterona

Los principales órganos blanco de la progesterona son útero, mamas y cerebro. Esta hormona es responsable de los cambios progestacionales en el endometrio y de los cambios cíclicos en el cuello uterino y en la vagina que se describieron antes. Tiene efectos antiestrógenos sobre las células del miometrio, disminuyendo su excitabilidad, su sensibilidad a la oxitocina y su actividad eléctrica espontánea, al tiempo que incrementan su potencial de membrana. La progesterona disminuye la cantidad de receptores de estrógeno en el endometrio y aumenta la tasa de conversión del 17β-estradiol en estrógenos menos activos.

En la mama, la progesterona estimula el desarrollo de lóbulos y alveolos. Induce la diferenciación del tejido de los conductos preparado por los estrógenos y apoya la función secretora de la mama durante la lactación.

Los efectos de retroalimentación de la progesterona son complejos y se ejercen tanto al nivel hipotalámico como al hipofisario. Las dosis altas de progesterona inhiben la secreción de LH y potencian los efectos inhibitorios del estrógeno, con lo cual previenen la ovulación.

La progesterona es termógena y es probable que sea responsable de la elevación en la temperatura basal al momento de la ovulación (figura 4-8). Esta hormona estimula la respiración, y a ella se atribuye el hecho de que la presión parcial de dióxido de carbono (Pco₂) alveolar de las mujeres durante la fase lútea del ciclo menstrual sea menor que en los varones. Durante el embarazo, la Pco₂ alveolar desciende a medida que se eleva la secreción de progesterona.

Las grandes dosis de progesterona producen natriuresis, lo cual es probable que se deba al bloqueo de la acción de la aldosterona sobre los riñones. La hormona no tiene un efecto anabólico importante.

Mecanismo de acción

Los efectos de la progesterona, al igual que aquellos de los demás esteroides, ocurren por una acción sobre el DNA que inicia la síntesis de nuevo mRNA. El receptor de progesterona se fija a una proteína de choque térmico en ausencia del esteroide y la fijación de la progesterona libera la proteína de choque térmico, lo cual expone el dominio de fijación al DNA en el receptor. El esteroide sintético mifepristona (RU-486) se fija al receptor, pero no libera la proteína de choque térmico y bloquea la fijación de la progesterona. Como la conservación del embarazo temprano depende del efecto estimulador de la progesterona sobre el crecimiento del endometrio y su inhibición de la contractilidad uterina, la mifepristona causa un aborto. En algunos países, la mifepristona combinada con una prostaglandina se utiliza para producir abortos electivos.

Dos isoformas del receptor de progesterona se producen mediante procesamiento diferencial de un solo gen en el cromosoma 11. El receptor de progesterona A (PR_A) es una forma truncada que, al activarse, tiene la capacidad de inhibir algunas de las acciones del receptor de progesterona B (PR_B). Se ha identificado una tercera isoforma en los humanos, el PR_C, que se piensa que modula la actividad transcripcional de PR_A y PR_B. Sin embargo, aunque falta establecer la importancia fisiológica de la existencia de las isoformas, se ha sugerido que tienen respuestas diferentes a la progesterona que son específicas de los tejidos.

Las sustancias que imitan la acción de la progesterona se conocen a veces como agentes progestacionales, gestágenos o progestinas. Se les utiliza junto con estrógenos sintéticos en los anticonceptivos orales.

La relaxina es una hormona polipeptídica que secreta el cuerpo lúteo en las mujeres y la próstata en los varones. Durante el embarazo, relaja la sínfisis del pubis y otras articulaciones pélvicas, al tiempo que suaviza y dilata el cuello uterino, con lo cual facilita el parto. También inhibe las contracciones del útero y puede representar una función en el desarrollo de las glándulas mamarias. En las mujeres no embarazadas, la relaxina se encuentra en el cuerpo lúteo y el endometrio durante la fase secretora del ciclo menstrual, pero no en la fase proliferativa. Se desconoce cuál es su función en esos casos, pero se ha postulado que es posible que represente una función en el desarrollo folicular, ovulación, implantación, o en todos ellos. En la actualidad no existe evidencia de que la relaxina endógena contribuya a los procesos reproductivos de cualquier especie.

En la mayoría de las especies sólo existe un gen de relaxina, pero en los humanos hay dos genes en el cromosoma 9 que codifican dos polipéptidos estructuralmente diferentes con actividad de relaxina; sin embargo, sólo uno de estos genes está activo en el ovario y en la próstata. La estructura del polipéptido que se produce en estos dos tejidos se presenta en la figura 4-15.

Tanto los ovarios como los testículos producen polipéptidos que se denominan inhibinas y que inhiben la secreción de FSH. Existen dos inhibinas que se forman a partir de tres subunidades polipeptídicas: una subunidad α glucosilada, con un peso molecular de 18 000, y dos subunidades β no glucosiladas, β_A y β_B, cada una de las cuales tiene un peso molecular de 14 000. Las subunidades se forman a partir de proteínas precursoras (figura 4-16). La subunidad α se combina con β_A para formar un heterodímero y con β_B para formar otro heterodímero, con enlaces disulfuro entre las subunidades. Tanto αβ_A (inhibina A) como αβ_B (inhibina B) impiden la secreción de FSH por acción directa sobre la hipófisis, aunque ahora parece ser que la inhibina B es la hormona reguladora de FSH en los adultos. En los varones, las células de Sertoli son las que producen inhibinas, en tanto que en las mujeres la producción se encuentra en las células de la granulosa.

El heterodímero, β_Aβ_B, y los homodímeros, β_Aβ_A y β_Bβ_B, estimulan más que inhibir la secreción de FSH y, en consecuencia, se conocen como activinas. No se ha establecido su función en la reproducción. Sin embargo, las inhibinas y activinas son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento β de los factores de crecimiento diméricos. En esta superfamilia también se incluye la sustancia inhibidora mülleriana (MIS), que es importante para el desarrollo embrionario de las gónadas. Se han clonado dos receptores de actitina que parecen ser serinas cinasas. Las inhibinas y activinas no sólo se encuentran en las gónadas, sino también en el cerebro y en muchos otros tejidos. En la médula ósea, las activinas participan en el desarrollo de los leucocitos. En la vida embrionaria, las activinas participan en la formación del mesodermo. Todos los ratones en los que se ha realizado una deleción específica en el gen de inhibina α crecieron primero en forma normal, pero luego desarrollaron tumores del estroma gonadal, con lo cual se determinó el papel de este gen como supresor de tumores.

En el plasma, la macroglobulina α₂ fija las activinas e inhibinas. En los tejidos, las inhibinas se unen a una familia de cuatro glucoproteínas denominadas folistatinas. La fijación de las activinas anula su actividad biológica, que puede implicar la regulación de la producción de FSH de las células gonadotropas en la hipófisis anterior. No obstante, sigue sin determinarse la relación de las folistatinas con las inhibinas y su funcionamiento fisiológico.

La secreción de los ovarios depende de la acción de hormonas que se secretan en la glándula hipófisis anterior; esta glándula secreta seis hormonas establecidas: ACTH, hormona del crecimiento, tirotropina (TSH), FSH, LH y prolactina (figura 4-17). También secreta una aparente hormona: la β-lipotropina (β-LPH).

La hipófisis posterior difiere de la anterior en que sus neuronas secretan las hormonas, oxitocina y arginina vasopresina directo a la circulación sistémica.

Las gonadotropinas FSH y LH actúan juntas para regular la secreción cíclica de las hormonas ováricas. Son glucoproteínas que se forman de subunidades α y β. Las subunidades α tienen la misma composición de aminoácidos que las subunidades α de las glucoproteínas, TSH y gonadotropina coriónica humana (hCG). La especificidad de estas cuatro hormonas glucoproteicas se imparte a través de las diferentes estructuras de sus subunidades β. Los carbohidratos en las moléculas de gonadotropina aumentan la potencia de las hormonas haciendo que su metabolismo sea más lento. La vida media de la FSH humana es cercana a los 170 minutos; la vida media de la LH es de alrededor de 60 min.

Los receptores de FSH y LH son receptores en serpentín, acoplados con la adenilil ciclasa a través de la proteína G_S. Además, cada uno tiene un dominio extracelular glucosilado extendido.

La secreción de las hormonas de la hipófisis anterior se regula a través de las hormonas hipofisiotrópicas hipotalámicas; estas sustancias son producidas por las neuronas e ingresan a los vasos portales de la hipófisis (figura 4-18), un grupo especial de vasos sanguíneos que llevan directo las sustancias desde el hipotálamo hasta la glándula hipófisis anterior. Las acciones de estas hormonas se resumen en la figura 4-19; se conocen las estructuras de seis hormonas hipofisiotrópicas establecidas (figura 4-20). No se ha aislado e identificado ninguna hormona específica que libere prolactina. No obstante, en el hipotálamo se han encontrado varios polipéptidos que pueden incrementar la secreción de prolactina, y es posible que uno o más de ellos estimulen la secreción de dicha hormona en condiciones fisiológicas.

Las hormonas de la hipófisis posterior se producen en los cuerpos celulares de neuronas que se localizan en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y se transportan a través de los axones de estas hormonas hasta sus terminaciones en el lóbulo posterior de la hipófisis. Las hormonas se liberan de las terminaciones hacia la circulación cuando los potenciales de acción atraviesan por los axones y llegan a dichas terminaciones. En la figura 4-21 se presentan las estructuras de las hormonas.

La FSH de la hipófisis es responsable de la maduración inicial de los folículos ováricos, en tanto que la FSH y la LH son responsables conjuntas de la maduración final. Una descarga de secreción de LH (figura 4-8) activa la ovulación y la formación inicial del cuerpo lúteo. También se presenta una descarga menor de FSH a mitad del ciclo, cuya importancia todavía es incierta. La LH estimula la secreción de estrógeno y progesterona del cuerpo lúteo.

Componentes hipotalámicos

El hipotálamo tiene una función esencial en el control de la secreción de gonadotropina. El control hipotalámico se ejerce a través de la secreción de GnRH hacia los vasos portales hipofisarios. La GnRH estimula la secreción tanto de FSH como de LH y es poco probable que exista una hormona adicional independiente que libere hormona estimulante de los folículos (FRH).

La GnRH se secreta por lo general en descargas episódicas (secreción circahoraria); estas descargas son esenciales para la secreción normal de gonadotropinas, que también se liberan en forma pulsátil (figura 4-22). Si se administra GnRH mediante infusión constante, varios receptores de GnRH en la hipófisis anterior disminuyen (regulación descendente), y la secreción de LH cae a concentraciones bajas. No obstante, si la GnRH se administra de manera episódica a una tasa de un pulso por hora, se estimula la secreción de LH; esto ocurre incluso cuando se ha impedido la secreción endógena de GnRH debido a una lesión en el hipotálamo ventral.

Es evidente que esta naturaleza episódica de la secreción de GnRH no sólo es un fenómeno importante, sino que las fluctuaciones en frecuencia y amplitud de las descargas de esta hormona también son importantes para generar los otros cambios hormonales responsables del ciclo menstrual. Los estrógenos aumentan la frecuencia, y la progesterona y la testosterona la disminuyen. La frecuencia aumenta al final de la fase folicular del ciclo, culminando con un pico de LH. Durante la fase secretora, la frecuencia disminuye como resultado de la acción de la progesterona, pero cuando la secreción de estrógeno y progesterona disminuyen al final del ciclo, aumenta de nuevo la frecuencia.

Al momento del pico de LH a mitad del ciclo, la sensibilidad de los gonadotropos a la GnRH aumenta en gran medida debido a su exposición a la frecuencia de pulsos que presenta esta hormona en ese momento. Este efecto de autoinducción de la GnRH es importante para producir una respuesta máxima de LH.

Aún no se establece la naturaleza y la localización exacta del generador de pulsos de GnRH en el hipotálamo; sin embargo, se sabe que la noradrenalina y quizá la adrenalina aumentan las frecuencias de pulsos de GnRH. Por el contrario, los péptidos opioides, como las encefalinas y las β-endorfinas, reducen la frecuencia de esos pulsos.

La regulación descendente de los receptores hipofisarios y la disminución posterior en la secreción de LH que producen las constantes concentraciones elevadas de GnRH ha conducido al uso de agonistas de GnRH de acción prolongada para inhibir la secreción de LH en la pubertad precoz, endometriosis, leimiomas y cáncer de próstata.

Efectos de retroalimentación

Los cambios en las concentraciones plasmáticas de LH, FSH, esteroides sexuales e inhibina B durante el ciclo menstrual se presentan en la figura 4-8, y sus relaciones de retroalimentación se muestran en el diagrama de la figura 4-23. Al inicio de la fase folicular, la concentración de inhibina B es baja y los valores de FSH se elevan de manera moderada, lo cual fomenta el crecimiento folicular. El efecto de retroalimentación negativa de la elevación en la concentración plasmática de estrógenos mantiene en control a la secreción de LH. Entre 36 a 48 h antes de la ovulación, el efecto de retroalimentación del estrógeno se vuelve positivo, lo cual inicia la descarga de secreción de LGH (pico de LH) que produce la ovulación. Ésta ocurre cerca de 9 h después del máximo de LH. La secreción de FSH también llega al máximo, a pesar de la pequeña elevación en el nivel de inhibina B, quizá debido a la fuerte estimulación de la GnRH sobre los gonadotropos. Durante la fase lútea, la secreción de LH y FSH es baja, debido a las concentraciones elevadas de estrógeno, progesterona e inhibina B.

Debe enfatizarse que una concentración moderada y constante de estrógenos circulantes ejerce un efecto de retroalimentación negativa sobre la secreción de LH, en tanto que un nivel elevado de estrógeno ejerce una retroalimentación positiva y estimula la secreción de LH. En monos se ha demostrado que existe también un tiempo mínimo en que deben elevarse las concentraciones de estrógeno para producir la retroalimentación positiva. Cuando la concentración de estrógeno circulante se aumentó alrededor de 300% en 24 h, sólo se observó retroalimentación negativa, pero cuando se aumentó cerca de 300% durante un periodo de 36 h o más, a la breve disminución en la secreción de LH le siguió una descarga de LH parecida a la que ocurre a mitad del ciclo. Cuando las concentraciones de progesterona circulante eran altas, se inhibió el efecto de retroalimentación positiva. Se ha encontrado evidencia de que, en los primates, los efectos de retroalimentación tanto positiva como negativa se ejercen en el hipotálamo medio basal a través de los receptores ER-α. El mecanismo de “conmutación” entre la retroalimentación negativa y positiva sigue siendo desconocido.

Control del ciclo menstrual

La regresión del cuerpo lúteo (luteólisis), que comienza 3 a 4 días antes de la menstruación es la clave del ciclo menstrual. Al parecer, la PGF_2a es una luteolisina fisiológica, pero esta prostaglandina sólo está activa cuando las células endoteliales producen endotelina 1 (ET-1). En consecuencia, parece ser que, cuando menos en algunas especies, la luteólisis se produce por la acción combinada de PGF_2a y ET-1. En algunos animales domésticos, la oxitocina que secreta el cuerpo amarillo parece ejercer un efecto luoteolítico local, tal vez al causar la liberación de prostaglandinas. Una vez que inicia la luteólisis, descienden las concentraciones de estrógeno y progesterona, seguido de un aumento en la secreción de FSH y LH. Se desarrolla un nuevo grupo de folículos y luego madura un solo folículo dominante como resultado de la acción de estas dos hormonas. Cerca de la mitad del ciclo, hay una elevación de estrógeno del folículo. Esta elevación aumenta la respuesta de la hipófisis a la GnRH y activa una descarga en la secreción de LH. A la ovulación resultante le sigue la formación de un cuerpo lúteo. Al principio ocurre un descenso súbito en la secreción de estrógeno, pero luego tanto el estrógeno como la progesterona aumentan al mismo tiempo, junto con la inhibina B. Las concentraciones elevadas inhiben durante un tiempo la secreción de FSH y LH, pero luego ocurre de nuevo la luteólisis e inicia un nuevo ciclo.

Ovulación refleja

Las hembras de gato, conejo, visón y otros animales, tienen largos periodos de estro, o celo, durante el cual sólo ovulan después de la cópula. Tal ovulación refleja ocurre por impulsos aferentes que provienen de los genitales y ojos, oídos y nariz, y que convergen en el hipotálamo ventral y provocan la liberación de LH en la hipófisis, la cual induce la ovulación. En especies como ratas, monos y seres humanos, la ovulación es un fenómeno periódico espontáneo, pero los impulsos aferentes que convergen en el hipotálamo también pueden ejercer efectos. En las ratas es posible demorar la ovulación durante 24 h al administrar pentobarbital u otro fármaco neuralmente activo 12 h antes del tiempo esperado de ruptura del folículo. En las mujeres, los estímulos emocionales pueden influir de manera notable los ciclos menstruales.

Anticoncepción

Los métodos que se emplean para prevenir el embarazo, junto con sus tasas de fracaso, se enumeran en el cuadro 4-4. La anticoncepción se trata en detalle en el capítulo 58. Aquí se revisa de manera breve porque las técnicas que se emplean son excelentes ejemplos de los principios fisiológicos que se analizan en este capítulo.

Entre los anticonceptivos que más se utilizan se encuentran los estrógenos, las progestinas, o ambos, en dosis y combinaciones diversas. Interfieren con la secreción o implantación gonadotrópica y, en algunos casos, inhiben la unión del espermatozoide con el ovario.

Una vez ocurrida la concepción, es posible producir el aborto mediante el uso de agonistas de la progesterona, como la mifepristona.

La implantación de cuerpos extraños en el útero causa cambios en la duración del ciclo sexual en varias especies de mamíferos. En los humanos, tales cuerpos extraños no alteran el ciclo menstrual, pero sí actúan como dispositivos anticonceptivos eficaces. Los dos dispositivos intrauterinos (IUD) disponibles en EU son aquellos en forma de T que contienen cobre o progestina. Allí ocurre la producción de una reacción inflamatoria local y estéril secundaria a la presencia del cuerpo extraño en la cavidad uterina, que se considera que actúa como un espermicida que inhibe la capacitación, penetración y supervivencia de los espermatozoides. El IUD de progestina engrosa el moco cervical y puede causar alteraciones endometriales que impiden la implantación.

En la actualidad, los implantes hechos principalmente de progestinas se están utilizando en algunas partes del mundo. Estos implantes se insertan bajo la piel y tienen una eficacia de tres años. Los dos mecanismos de acción más importantes incluyen la inhibición de la ovulación y la restricción de la penetración del esperma a través del moco cervical. A menudo producen amenorrea, pero en otros sentidos parecen tener buena tolerancia. Sin embargo, un efecto secundario común es el sangrado intermenstrual.

Química de la prolactina

La prolactina es otra hormona de la hipófisis anterior que tiene funciones importantes en la reproducción y el embarazo. La molécula de prolactina en el ser humano contiene 199 residuos aminoácidos y tres enlaces disulfuro (figura 4-24), y tiene considerable semejanza estructural con la hormona del crecimiento y la somatomamotropina coriónica humana (hCS). La vida media de la prolactina, como la de la hormona del crecimiento, es de cerca de 20 min. El endometrio y la placenta secretan prolactina con una estructura similar.

Receptores

El receptor de prolactina en los humanos se asemeja al receptor de hormona del crecimiento. Es un miembro de la superfamilia de receptores que incluye a aquellos de hormona del crecimiento y de muchas citocinas y factores de crecimiento hematopoyético. Se dimeriza y activa el JAK-STAT y otras cascadas de enzimas intracelulares.

Acciones

La prolactina causa la secreción de leche de la mama después de la inducción de estrógeno y progesterona. Su efecto sobre la mama aumenta la producción de caseína y lactoalbúmina. No obstante, la acción de la hormona no se ejerce sobre el núcleo de la célula y la impiden los inhibidores de microtúbulos. La prolactina también inhibe el efecto de las gonadotropinas, quizá por una acción al nivel del ovario. En consecuencia, es un “anticonceptivo natural” que espacia los embarazos al impedir la ovulación en las mujeres en lactación. La función de la prolactina en los varones normales aún no se establece, pero el exceso de esta sustancia causa impotencia masculina. Una acción de la prolactina que se ha utilizado en el pasado como base para un bioanálisis para la evaluación de esta hormona es la estimulación del crecimiento y la “secreción” del buche de palomas y otras aves. Los pares de buches son evaginaciones del esófago que forman, por descamación de sus capas celulares internas, un material nutritivo (“leche”) que las aves dan a sus crías. Sin embargo, la prolactina, la FSH y la LH se miden a través de radioinmunoanálisis.

Regulación de la secreción de prolactina

La concentración plasmática normal de prolactina es de casi 5 ng/ml en varones y 8 ng/ml en mujeres. El hipotálamo causa inhibición tónica de la secreción de prolactina y un corte del tallo hipofisario conduce a un aumento en la prolactina circulante. De este modo, el efecto de la dopamina, la hormona inhibidora de la prolactina (PIH) en el hipotálamo, es mayor que el efecto de la supuesta hormona liberadora de prolactina. En los humanos, la secreción de prolactina aumenta por la estimulación del pezón, por ejercicio y por estrés quirúrgico o psicológico (cuadro 4-5). La concentración plasmática de esta hormona se eleva durante el sueño, con un aumento que inicia después de comenzar y que persiste durante todo el periodo de sueño. La secreción aumenta durante el embarazo y llega a un máximo en la época cercana al alumbramiento. Después del parto, la concentración en plasma desciende a valores semejantes a los del estado sin embarazo en el curso de ocho días. El amamantamiento produce un rápido aumento de secreción, pero la magnitud de ésta desciende en forma gradual después de que la mujer ha estado amamantando más de tres meses.

La L-dopa disminuye la secreción de prolactina al aumentar la producción de dopamina. La bromocriptina y otros agonistas de la dopamina inhiben la secreción debido a que estimulan los receptores de dopamina. La cloropromazina y fármacos relacionados que bloquean esos receptores aumentan la secreción de prolactina. La hormona liberadora de tirotropina (TRH) estimula la secreción de prolactina además de TSH, amén de que existen polipéptidos liberadores de prolactina adicionales en el tejido hipotalámico. Los estrógenos producen un aumento de desarrollo lento en la secreción del prolactina como resultado de una acción directa sobre las células lactotropas.

No se ha establecido si la prolactina facilita la secreción de dopamina en la eminencia mediana. De este modo, la prolactina actúa sobre el hipotálamo como un mecanismo de retroalimentación negativa que inhibe su propia secreción.

Hiperprolactinemia

Hasta 70% de los pacientes con adenomas cromófobos de la hipófisis anterior tienen elevación en las concentraciones plasmáticas de prolactina. En algunos casos, el aumento puede deberse a daño al tallo hipofisario, pero en la mayoría, son las células tumorales las que secretan la hormona. La hiperprolactinemia puede causar galactorrea, pero en muchos individuos no existen anormalidades demostrables. En realidad, la mayoría de las mujeres con galactorrea tienen concentraciones normales de prolactina; en menos de un tercio de los pacientes con este padecimiento se encuentran elevaciones definidas.

Otra observación interesante es que de 15 a 20% de las mujeres con amenorrea secundaria tienen concentraciones elevadas de prolactina, y cuando se reduce la secreción de esta hormona, retorna la fertilidad y los ciclos menstruales normales. Parece ser que la prolactina induce la amenorrea al bloquear la acción de las gonadotropinas en los ovarios, pero la confirmación definitiva de esta hipótesis debe esperar a que se realicen más investigaciones. El hipogonadismo que ocurre por la presencia de prolactinomas se asocia con osteoporosis debida a deficiencia de estrógenos.

En los varones, la hiperprolactinemia se asocia con impotencia e hipogonadismo que desaparecen cuando se reduce la producción de prolactina.

El ovario en las mujeres deja de responder en forma gradual a las gonadotropinas a medida que aumenta la edad y su función disminuye hasta que desaparecen los ciclos sexuales y la menstruación (menopausia); esta falta de respuesta se asocia con una disminución en el número de folículos primordiales y es probable que esto mismo sea su causa (figura 4-5). Los ovarios ya no secretan progesterona y 17β-estradiol en cantidades apreciables. La estrona se forma por aromatización de androstenediona en los tejidos grasos y de otro tipo, pero las cantidades son pequeñas. El útero y la vagina se atrofian de manera gradual. A medida que se reduce el efecto de retroalimentación negativa de los estrógenos y progesterona, aumenta la secreción de FSH y LH, y las concentraciones plasmáticas de estas dos últimas hormonas aumentan a concentraciones altas. Las hembras de ratón y rata seniles tienen periodos de diestro y concentraciones más altas de secreción de gonadotropina, pero en apariencia no se ha descrito una “menopausia” evidente en animales experimentales.

En las mujeres, la menstruación se vuelve irregular y cesa entre las edades de 45 y 55 años. La edad promedio de inicio de la menopausia ha aumentado desde inicios del siglo, y en la actualidad es cercana a los 51 años.

Las sensaciones de calor que se extienden del tronco hacia el rostro (“bochornos”), la sudoración nocturna y las fluctuaciones de estado de ánimo son comunes después de que cesa la función ovárica. Se dice que los bochornos ocurren en 75% de las mujeres menopáusicas, y que pueden durar hasta 40 años; se les previene con la administración de estrógenos. Estos síntomas vasomotores no siempre son específicos de la menopausia; también pueden ocurrir en mujeres premenopáusicas y en varones cuyas gónadas se extirpan mediante cirugía o sufren destrucción a causa de enfermedades. En consecuencia, los síntomas vasomotores son resultado del retiro agudo de estrógenos. Sin embargo, se ha demostrado que coinciden con elevaciones repentinas en la secreción de LH. La LH se secreta en descargas episódicas a intervalos de 30-60 min o más (secreción circahoraria) y, en ausencia de hormonas gonadales, estas descargas son grandes. Cada bochorno comienza con el inicio de una de esas descargas. No obstante, la LH en sí no es responsable de los síntomas, ya que pueden continuar después de extirpar la hipófisis. Más bien, parece ser que cierto suceso en el hipotálamo inicia tanto la liberación de LH como el episodio de bochorno. En el capítulo 49 se analiza el tema de la menopausia y el manejo clínico de las pacientes sintomáticas.