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Química, biosíntesis y metabolismo de los estrógenos
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Los estrógenos naturales son 17β-estradiol, estrona y estriol (figura 4-9). Son esteroides C18, es decir, no tienen un grupo metilo angular unido a la posición 10 o una configuración Δ4-3-ceto en el anillo A. Los secretan principalmente las células de la granulosa y de la teca de los folículos ováricos, cuerpo lúteo y placenta. La vía de biosíntesis involucra su aromatización a partir de los andrógenos. La aromatasa (CYP19) es la enzima que cataliza la conversión de la androstenediona en estrona (figura 4-9). También cataliza la conversión de testosterona en estradiol.
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Las células de la teca interna tienen muchos receptores de LH y esta hormona actúa sobre ellas a través del 3, 5-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) para aumentar la conversión del colesterol en androstenediona. Parte de la androstenediona se convierte en estradiol, que ingresa a la circulación. Las células de la teca interna también proveen androstenediona a las células de la granulosa; éstas sólo fabrican estradiol cuando reciben andrógenos (figura 4-10) y secretan el estradiol que producen hacia el líquido folicular. Tienen muchos receptores de FSH y esta hormona facilita la secreción de estradiol actuando a través del cAMP para incrementar la actividad de la aromatasa en estas células. Las células maduras de la granulosa también adquieren receptores de LH y dicha hormona estimula la producción de estradiol.
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El tejido del estroma ovárico también puede producir andrógenos y estrógenos. No obstante, es probable que lo haga en cantidades insignificantes en las mujeres premenopáusicas normales. El 17β-estradiol, el principal estrógeno secretado, está en equilibrio con la estrona dentro de la circulación. La estrona se metaboliza de manera adicional para convertirse en estriol (figura 4-9), lo cual es probable que ocurra sobre todo en el hígado. El estradiol es el estrógeno más potente de los tres y el estriol es el menos potente.
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Un 2% del estradiol circulante es libre. El restante se enlaza con proteínas: 60% con albúmina y 38% con la misma globulina fijadora de esteroides gonadales (GBC) que fija la testosterona (cuadro 4-2).
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En el hígado, los estrógenos se oxidan o convierten en conjugados de glucurónido y sulfato. Cantidades apreciables se secretan en la bilis y se reabsorben en el torrente sanguíneo (circulación enteropática). Existen cuando menos 10 metabolitos diferentes de estradiol en la orina humana.
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Secreción de estrógenos
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La concentración plasmática de estradiol durante el ciclo menstrual se muestra en la figura 4-8. Casi todos los estrógenos provienen del ovario. Existen cuando menos dos picos de secreción: uno justo antes de la ovulación y uno a la mitad de la fase lútea. La tasa de secreción de estradiol es de 36 μg/día (133 nmol/día) en la fase folicular temprana, 380 μg/día justo antes de la ovulación y 250 μg/día a la mitad de la fase lútea (cuadro 4-3). Después de la menopausia, la secreción de estrógeno declina a bajos niveles. En contraste, la tasa de producción de estradiol en los varones es cercana a 50 μg/día (184 nmol/día).
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Efectos sobre los genitales femeninos
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Los estrógenos facilitan el crecimiento de los folículos ováricos y aumentan la motilidad de las trompas uterinas; su función en los cambios cíclicos del endometrio, cuello uterino y vagina se analizaron antes. Aumentan el flujo sanguíneo en el útero y tienen importantes efectos sobre su musculatura lisa. En las mujeres inmaduras o sometidas a ovariectomía, el útero es pequeño y el miometrio tiene atrofia y está inactivo. Los estrógenos aumentan las cantidades de músculo uterino y su contenido de proteínas contráctiles. Por influencia de los estrógenos, el miometrio se vuelve más activo y excitable, y aumentan los potenciales de acción en las fibras musculares individuales. El útero “dominado por estrógenos” también es más sensible a la oxitocina.
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El tratamiento prolongado con estrógenos causa hipertrofia endometrial. Cuando se discontinúa la terapia, existe cierto grado de esfacelo y hemorragia por supresión. También puede ocurrir sangrado intermenstrual durante este tipo de tratamiento prolongado.
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Efectos sobre los órganos endocrinos
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Los estrógenos reducen la secreción de FSH. En algunas circunstancias, inhiben la secreción de LH (retroalimentación negativa); en otros aumenta la secreción de LH (retroalimentación positiva). Los estrógenos también incrementan el tamaño de la hipófisis. A veces, las mujeres reciben grandes dosis de estrógeno durante 4 a 6 días para prevenir la anticoncepción durante el periodo fértil (anticoncepción poscoital o “del día siguiente”). En este caso, es probable que el embarazo se prevenga por interferencia con la implantación del óvulo fertilizado, más que por cambios en la secreción de gonadotropina.
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Los estrógenos causan aumento en la secreción de angiotensina y globulina fijadora de hormona tiroidea. También causan cierre epifisiario en humanos. En el ganado, ejercen un importante efecto anabólico, quizá al estimular la secreción de andrógenos de las glándulas suprarrenales; los estrógenos se han utilizado comercialmente para aumentar el peso de los animales domésticos.
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Efectos sobre el sistema nervioso central
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Los estrógenos son responsables del estro en los animales y es posible que incrementen la libido en los humanos. En apariencia, ejercen su acción a través de un efecto directo sobre ciertas neuronas del hipotálamo (figura 4-11).
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Los estrógenos incrementan la proliferación de dendritas en las neuronas y el número de botones sinápticos en las ratas. En humanos, se ha informado que disminuyen el progreso de la enfermedad de Alzheimer, pero sigue habiendo polémica en cuanto a esta función del estrógeno.
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Efectos sobre las mamas
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Los estrógenos producen crecimiento de los conductos mamarios y son responsables en gran medida del crecimiento de las mamas durante la pubertad en las niñas. El crecimiento mamario que ocurre cuando se aplican cremas locales que contienen estrógenos se debe a la absorción del estrógeno, aunque también se produce un ligero efecto local. Los estrógenos son responsables de la pigmentación de las areolas; en general, ésta se vuelve más intensa durante el primer embarazo que en la pubertad.
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Efectos sobre los caracteres sexuales secundarios en las mujeres
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Los cambios corporales que se desarrollan en las niñas durante la pubertad —además del crecimiento de las mamas, útero y vagina— se deben en parte a los estrógenos, que son las “hormonas feminizantes”, y en parte debido a la ausencia de andrógenos testiculares. Las mujeres tienen hombros más estrechos, muslos convergentes y brazos divergentes (ángulo de carga amplio); esta configuración del cuerpo de las mujeres, además de la distribución de grasa en las mamas y nalgas, también se observa en varones castrados. En las mujeres, la laringe conserva sus proporciones prepuberales y la voz es aguda. Tienen menos vello corporal y más pelo en el cuero cabelludo y, en general, el vello púbico tiene un patrón plano característico en la parte superior (distribución escutiforme de triángulo invertido). El crecimiento del vello púbico y axilar en las mujeres se debe principalmente a los andrógenos más que a los estrógenos, aunque el tratamiento con estrógenos puede causar cierto crecimiento del vello. Los andrógenos se producen en la corteza suprarrenal y, en menor grado, en los ovarios.
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Otras acciones de los estrógenos
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Las mujeres normales retienen sal y agua y suben de peso poco antes de la menstruación. Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de sal y agua; sin embargo, la secreción de aldosterona se eleva poco en la fase lútea, y esto también contribuye a la retención de líquidos durante el periodo premenstrual.
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Los estrógenos vuelven más líquidas las secreciones de las glándulas sebáceas y, en consecuencia, contrarrestan el efecto de la testosterona e inhiben la formación de comedones (“puntos negros”) y acné. El eritema palmar, las telangiectasias y el ligero aumento del tamaño de las mamas que se observan en la enfermedad hepática avanzada se deben al aumento en los estrógenos circulantes. Este incremento parece deberse a una disminución en el metabolismo hepático de la androstenediona, lo cual permite que haya más andrógeno para convertirse en estrógenos.
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Los estrógenos tienen una importante acción en la reducción del colesterol en plasma. Producen vasodilatación e inhiben la proliferación de musculatura lisa vascular, tal vez al aumentar la producción local de óxido nítrico (NO). También se ha mostrado que el estrógeno previene la expresión de factores importantes al inicio de la ateroesclerosis. Es posible que estas acciones expliquen la baja frecuencia de infartos de miocardio u otras complicaciones de las enfermedades vasculares ateroescleróticas en las mujeres premenopáusicas. Existe evidencia de que pequeñas dosis de estrógeno pueden reducir la frecuencia de enfermedades cardiovasculares después de la menopausia; sin embargo, ciertos datos que se han publicado en fechas recientes no sustentan esta conclusión, y se requiere de investigaciones adicionales. Las dosis altas de estrógeno oral también promueven la trombosis, en apariencia debido a que las concentraciones elevadas de estrógeno que llegan al hígado en la sangre portal alteran la producción hepática de factores de coagulación.
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Los dos tipos principales de receptores nucleares de estrógeno son el receptor de estrógenos α (ER-α), que codifica un gen en el cromosoma 6, y el receptor de estrógenos β (ER-β), que codifica un gen en el cromosoma 14. Ambos son miembros de una superfamilia de receptores nucleares, que incluye a receptores para muchos esteroides diferentes. Después de fijar el estrógeno, los receptores nucleares se dimerizan y se enlazan con el DNA, alterando su transcripción (figura 4-12). Algunos tejidos contienen un tipo o el otro, pero también existe una superposición, en la que algunos tejidos contienen tanto ER-α como ER-β. Los ER-α se encuentran sobre todo en el útero, riñones, hígado y corazón, en tanto que los ER-β están primordialmente en los ovarios, próstata, pulmones, tracto gastrointestinal, sistema hematopoyético y sistema nervioso central. Los receptores también forman heterodímeros, en los que el ER-α se fija al ER-β. Los ratones knockout machos y hembras en los que se ha eliminado el gen para ER-α son estériles, desarrollan osteoporosis y siguen creciendo debido a que sus epífisis no se cierran. Los ratones knockout hembra para el gen del ER-β son infértiles, pero los machos son fértiles, aunque sí presentan próstatas hiperplásicas y pérdida de grasa. De este modo, las acciones de los receptores de estrógeno son complejas, múltiples y diversas. No obstante, esto no sorprende, ya que ahora se sabe que ambos receptores existen en varias isoformas y, al igual que los receptores tiroideos, pueden fijarse a diversos factores activadores y estimuladores.
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La mayoría de las acciones de los estrógenos son genómicas; es decir, ocurren por mediación de las acciones del núcleo. No obstante, algunos efectos son tan rápidos que es difícil creer que existe intermediación a través de un aumento en la expresión de los mRNA, entre los cuales se cuentan efectos sobre la descarga neuronal en el cerebro y tal vez efectos de retroalimentación sobre la secreción de gonadotropina. Su existencia ha conducido a la hipótesis de que, además de las acciones genómicas, existen efectos no genómicos del estrógeno que se supone ocurren por mediación de los receptores de membrana. Es posible que estos receptores también produzcan los efectos rápidos similares de la progesterona, testosterona y aldosterona.
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El derivado etinilo del estradiol (figura 4-13) es un potente estrógeno. A diferencia de los estrógenos que ocurren de manera natural, éste es relativamente activo cuando se administra por vía oral, debido a que tiene un grupo etinilo en la posición 17, lo cual lo vuelve resistente al metabolismo hepático. Las hormonas que ocurren en forma natural tienen baja actividad cuando se administran por esta vía, debido a que el drenaje venoso portal del intestino las transporta al hígado, donde se inactivan en gran medida antes de que puedan llegar a la circulación general. Algunas sustancias no esteroideas y unos cuantos compuestos que se encuentran en las plantas tienen actividad estrógena. Los fitoestrógenos rara vez afectan a los humanos, pero pueden tener efectos indeseables en los animales de granja. El dietilestilbestrol (figura 4-13) y varios compuestos relacionados son estrógenos fuertes, quizá debido a que se convierten dentro del organismo en estructuras de anillo parecidas a las de los esteroides.
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El estradiol reduce los bochornos y otros síntomas de la menopausia, y previene el desarrollo de osteoporosis. Puede reducir el inicio y progreso de la ateroesclerosis y la frecuencia de infartos de miocardio; sin embargo, también estimula el crecimiento del endometrio y de las mamas y puede conducir a cáncer del útero y de mama. En consecuencia, se ha dado una activa búsqueda de estrógenos “hechos a la medida” que tengan los efectos óseos y cardiovasculares del estradiol, pero que carezcan de los efectos estimuladores del crecimiento en el útero y la mama. Dos de los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM), tamoxifeno y raloxifeno, parecen ser prometedores en ese sentido. Ninguno combate los síntomas de la menopausia, pero ambos tienen los efectos de conservación ósea del estradiol. También es posible que tengan efectos cardioprotectores, pero no se ha establecido la importancia clínica de esos efectos. Además, el tamoxifeno no estimula la mama y el raloxifeno no estimula la mama o el útero. Los usos clínicos de estos dos fármacos se analizan en otro sitio de este libro.
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Química, biosíntesis y metabolismo de la progesterona
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La progesterona (figura 4-14) es un esteroide C21 que secretan en grandes cantidades el cuerpo lúteo y la placenta. Es un importante intermediario en la biosíntesis de esteroides en todos los tejidos que secretan dichas hormonas y pequeñas cantidades ingresan a la circulación desde los testículos y la corteza suprarrenal. Los derivados 20α y 20β-hidroxilados de la progesterona se forman en el cuerpo lúteo. Cerca de 2% de la progesterona circulante está libre (cuadro 4-2), en tanto que 80% se fija a la albúmina y 18% se une a la globulina fijadora de corticosteroide. La progesterona tiene una vida media breve, y en el hígado se convierte en pregnandiol, que se conjuga con el ácido glucurónico y se excreta en la orina (figura 4-14).
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La concentración plasmática de progesterona en las mujeres durante la fase folicular del ciclo menstrual es de alrededor de 0.9 ng/ml (3nmol/L), en tanto que en los varones se acerca a 0.3 nm/mL (1 nmol/L). La diferencia se debe a que los folículos ováricos secretan pequeñas cantidades de progesterona. Durante la fase lútea, la mayor cantidad que secreta el cuerpo amarillo causa que la secreción ovárica aumente cerca de 20 veces. El resultado es un incremento en la progesterona plasmática que alcanza un valor máximo de 18 ng/ml (60 nmol/L) (figura 4-8).
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El efecto estimulante de la LH sobre la secreción de progesterona por parte del cuerpo lúteo se debe a la activación de la adenililciclasa, e implica un paso subsiguiente que depende de la síntesis de proteínas.
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Los principales órganos blanco de la progesterona son útero, mamas y cerebro. Esta hormona es responsable de los cambios progestacionales en el endometrio y de los cambios cíclicos en el cuello uterino y en la vagina que se describieron antes. Tiene efectos antiestrógenos sobre las células del miometrio, disminuyendo su excitabilidad, su sensibilidad a la oxitocina y su actividad eléctrica espontánea, al tiempo que incrementan su potencial de membrana. La progesterona disminuye la cantidad de receptores de estrógeno en el endometrio y aumenta la tasa de conversión del 17β-estradiol en estrógenos menos activos.
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En la mama, la progesterona estimula el desarrollo de lóbulos y alveolos. Induce la diferenciación del tejido de los conductos preparado por los estrógenos y apoya la función secretora de la mama durante la lactación.
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Los efectos de retroalimentación de la progesterona son complejos y se ejercen tanto al nivel hipotalámico como al hipofisario. Las dosis altas de progesterona inhiben la secreción de LH y potencian los efectos inhibitorios del estrógeno, con lo cual previenen la ovulación.
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La progesterona es termógena y es probable que sea responsable de la elevación en la temperatura basal al momento de la ovulación (figura 4-8). Esta hormona estimula la respiración, y a ella se atribuye el hecho de que la presión parcial de dióxido de carbono (Pco2) alveolar de las mujeres durante la fase lútea del ciclo menstrual sea menor que en los varones. Durante el embarazo, la Pco2 alveolar desciende a medida que se eleva la secreción de progesterona.
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Las grandes dosis de progesterona producen natriuresis, lo cual es probable que se deba al bloqueo de la acción de la aldosterona sobre los riñones. La hormona no tiene un efecto anabólico importante.
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Los efectos de la progesterona, al igual que aquellos de los demás esteroides, ocurren por una acción sobre el DNA que inicia la síntesis de nuevo mRNA. El receptor de progesterona se fija a una proteína de choque térmico en ausencia del esteroide y la fijación de la progesterona libera la proteína de choque térmico, lo cual expone el dominio de fijación al DNA en el receptor. El esteroide sintético mifepristona (RU-486) se fija al receptor, pero no libera la proteína de choque térmico y bloquea la fijación de la progesterona. Como la conservación del embarazo temprano depende del efecto estimulador de la progesterona sobre el crecimiento del endometrio y su inhibición de la contractilidad uterina, la mifepristona causa un aborto. En algunos países, la mifepristona combinada con una prostaglandina se utiliza para producir abortos electivos.
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Dos isoformas del receptor de progesterona se producen mediante procesamiento diferencial de un solo gen en el cromosoma 11. El receptor de progesterona A (PRA) es una forma truncada que, al activarse, tiene la capacidad de inhibir algunas de las acciones del receptor de progesterona B (PRB). Se ha identificado una tercera isoforma en los humanos, el PRC, que se piensa que modula la actividad transcripcional de PRA y PRB. Sin embargo, aunque falta establecer la importancia fisiológica de la existencia de las isoformas, se ha sugerido que tienen respuestas diferentes a la progesterona que son específicas de los tejidos.
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Las sustancias que imitan la acción de la progesterona se conocen a veces como agentes progestacionales, gestágenos o progestinas. Se les utiliza junto con estrógenos sintéticos en los anticonceptivos orales.